division ciencias de la salud departamento de salud
TRANSCRIPT
1
DIVISION CIENCIAS DE LA SALUD
DEPARTAMENTO DE SALUD PÚBLICA
PROYECTO DE GRADO II
Monografía para optar al título de médico.
DEPRESIÓN RESISTENTE AL TRATAMIENTO: UN CONCEPTO
DISGREGADO Y EL MÁS INFORTUNADO DIAGNÓSTICO EVOLUTIVO
DE LA DEPRESIÓN.
Presentado por:
Melani Sarai Caballero Alonso
Vileth Johana Franco Torres
Juan Camilo Marchán Cárdenas
Alonso Joseph Montagut Vargas
Asesor metodológico: Martha Peñuela Espalza, MD.
Asesor científico: Laura Páez Brochero, MD.
Barranquilla, Colombia
25 de Mayo, 2020
2
DIVISIÓN CIENCIAS DE LA SALUD
PROYECTO DE GRADO II
DEPRESIÓN RESISTENTE AL TRATAMIENTO: UN CONCEPTO
DISGREGADO Y EL MÁS INFORTUNADO DIAGNÓSTICO EVOLUTIVO
DE LA DEPRESIÓN.
Monografía para optar al título de médico
Barranquilla, Colombia.
25 de Mayo, 2020.
Asesor Científico:
i
Asesor Metodológico:
__________________________________
Jurado:
i
3
AGRADECIMIENTOS
Realizar el trabajo de grado, más allá del esfuerzo angustioso de terminar un largo
y tedioso informe, más allá de las estresantes entregas de avances y las noches
interminables con el café como único aliado, es la representación figurada de la
cara asomada de un estudiante cansado de correr una larga carrera, con una cinta
de colores en su frente que lleva escrito con letras doradas “el título de Médico
está cerca”.
Los estudiantes de hogaño, tenemos un reto nuevo que sortear, aprender en
medio de una Pandemia. Este desacierto ha representado un cambio radical en la
realización de nuestro trabajo de grado, pero nos enseñó a restituirnos ante la
dificultad. Por este motivo el primer agradecimiento será a lo que llamamos
“destino” y al creador de todas las cosas, por permitirnos demostrar que somos
grandes y capaces.
Ahora es el turno de agradecer a nuestras familias, originales y adoptivas, por
brindarnos su apoyo inagotable, en todos los sentidos imaginables, desde
preparar café con galletas a media noche hasta vernos llorar por el miedo a
fracasar. Por ustedes es nuestro esfuerzo. ¡Los amamos!
Nuestros docentes, evidentemente, han sido pieza fundamental en nuestra
formación. Para efectos de este trabajo, merecen un reconocimiento especial
nuestros asesores, quienes con paciencia y empeño nos guiaron todos estos
meses: Dra. Martha Peñuela, Profe Víctor Flórez, infinitas gracias.
Los amigos también han hecho mérito, más que por su colaboración en este
trabajo, por correr con nosotros esta agotadora carrera; con sus ocurrencias y
apoyo incondicional, han hecho más llevadero el camino.
Hay personas que representan la razón de ser de todo esto, ellos son las
innumerables víctimas a nivel mundial de la Depresión Resistente al Tratamiento.
4
Si alguno de ustedes lee esto, queremos que sepa que a ustedes va dedicado
nuestro sacrificio.
Finalmente, nuestro agradecimiento más emotivo. A nuestras mascotas, que
vivieron, literalmente en nuestros pies, todo el esfuerzo. Algunos de ellos ya no
están con nosotros, se subieron al puente del arcoíris, se han ido al cielo de
animalitos: Salvatore, Chopito y muchos otros, todos los ángeles aplauden con
cada recuerdo lindo que, de ustedes, hace latir fuertemente nuestro corazón.
¡A todos, gracias!
5
TABLA DE CONTENIDO
INTRODUCCIÓN. ................................................................................................. 13
CAPITULO I. TRATAMIENTO DEL TRASTORNO DEPRESIVO. ......................... 15
1.1. Tratamiento Farmacológico......................................................................... 15
1.1.1. Antidepresivos tricíclicos (ATC) ............................................................ 17
1.1.2. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ......................... 17
1.1.3. Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) o
antidepresivos duales: venlafaxina y duloxetina. ............................................ 19
1.1.4. Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). ...................................... 20
1.1.5. Selección del antidepresivo .................................................................. 22
1.2. Tratamiento no farmacológico de la Depresión. .......................................... 24
1.2.1. Psicoterapia: ......................................................................................... 24
1.2.1.1. Terapia de Aceptación y compromiso:............................................ 25
1.2.1.2. Terapia cognitiva: .......................................................................... 25
1.2.1.3 Terapia cognitivo-conductual: .......................................................... 26
1.2.1.4. Terapia interpersonal: ..................................................................... 27
1.2.1.5. Terapia psicodinámica: ................................................................... 27
1.2.2. Medicina alternativa. ............................................................................. 28
1.2.2.1. Acupuntura. .................................................................................... 28
1.2.2.2. Ácidos grasos omega-3. ................................................................. 28
1.2.2.3. S-adenosil- L metionina (SAM-e). ................................................... 28
1.2.2.4. Hierba de San Juan. ....................................................................... 29
1.2.3. Otras alternativas. ................................................................................. 29
CAPITULO II. DEPRESIÓN RESISTENTE AL TRATAMIENTO. .......................... 30
2.1. Concepto, definición operativa de Depresión Resistente al Tratamiento y
términos asociados. ........................................................................................... 30
2.1.1. Método de falla en la medicación.......................................................... 32
2.1.2. Método del modelo de estadificación. ................................................... 32
2.1.3. Remisión de la depresión: .................................................................... 33
2.1.4. Recaída y recurrencia de la Depresión: ................................................ 35
2.1.5. Pseudo-resistencia: .............................................................................. 35
6
2.2. Estadificación y niveles de resistencia de la Depresión Resistente al
Tratamiento. ....................................................................................................... 35
2.3 Diagnósticos diferenciales ........................................................................... 42
CAPÍTULO III. FACTORES DE RIESGO Y FISIOPATOLOGÍA DE LA DRT. ....... 47
3.1. Mecanismos fisiopatológicos de resistencia. .............................................. 47
3.1.1. Mecanismos relacionados al complejo neuroendocrino y respuesta
inmune. ........................................................................................................... 47
3.1.1.1 Papel de la prolactina. ..................................................................... 50
3.1.1.2 Papel de la Somatostatina. .............................................................. 50
3.1.2. Disfunción neurobiológica. .................................................................... 51
3.1.3. Componente genético. .......................................................................... 52
3.1.4. Disfunción de neurotransmisores.......................................................... 54
3.1.5. Clínica y componente psicosocial. ........................................................ 56
3.1.6. Asociado a psicofármacos. ................................................................... 57
CAPÍTULO IV. ESTRATEGIAS PARA EL MANEJO DE DRT. ............................. 62
4.1 Estrategias farmacológicas en la DRT. ........................................................ 62
4.1.1. Aumento de dosis .............................................................................. 62
4.1.2. Cambio de Antidepresivo. .................................................................. 63
4.1.2.1. Cambio directo ............................................................................ 64
4.1.2.2. Cambio simultáneo ..................................................................... 65
4.1.2.3. Cambio solapado ........................................................................ 65
4.1.2.4. Cambio secuencial ...................................................................... 65
4.1.3. Combinación. ..................................................................................... 66
4.1.4. Potenciación. ..................................................................................... 67
4.1.4.1 Litio: ................................................................................................. 67
4.1.4.2 Antipsicóticos de segunda generación ............................................ 68
4.1.4.3 Anticonvulsivantes. .......................................................................... 68
4.1.4.4 Tirosina ............................................................................................ 68
4.1.4.5 Buspirona ........................................................................................ 69
4.1.4.6 Pindolol ............................................................................................ 69
4.2. Estrategias no farmacológicas en la DRT. .................................................. 69
4.2.1. Terapia electroconvulsiva (TEC): .......................................................... 69
7
4.2.2. Estimulación Magnética transcraneal repetitiva. ................................... 72
4.2.3. Estimulación del nervio vago (ENV). ..................................................... 73
4.2.4. Estimulación cerebral profunda ............................................................ 74
4.2.5. Psicoterapia. ......................................................................................... 75
4.2.6. Psicocirugía. ......................................................................................... 76
CONCLUSIONES .................................................................................................. 76
RECOMENDACIONES ......................................................................................... 79
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS. ..................................................................... 80
INDICE DE ILUSTRACIONES Y TABLAS
Ilustración 1. Fases de la depresión. ................................................................... 34
Ilustración 2. Administracion de TEC bilateral ..................................................... 71
Ilustración 3. Aplicación de EMTr mediante bobina electromagnética ................. 72
Ilustración 4. Implantacion de dispositivo estimulador para ENV ........................ 74
Tabla 1. Antidepressant Treatment History Form (ATHF) ..................................... 36
Tabla 2. Escala de Thase y Rush ......................................................................... 38
Tabla 3. Escala MGH−S ....................................................................................... 39
Tabla 4. Escala MSMS ......................................................................................... 40
Tabla 5. Diagnósticos diferenciales del trastorno depresivo mayor ...................... 44
Tabla 6. Factores de riesgo e hipótesis fisiopatológicas de la DRT. ..................... 60
8
ABREVIATURAS
Abreviatura Significado
5-HTT Transportador de Serotonina
5-HTTLPR Región promotora del Transportador de Serotonina
ACT Acceptance and Commitment Therapy
ACV Accidente cerebrovascular
ATC Antidepresivos tricíclicos
ATHF Antidepressant Treatment History Form
BDNF Factor neurotrófico derivado del cerebro
CEA Abuso emocional infantil
COMT Catecol-O-Metil Transferasa
CPA Abuso físico infantil
CSA Abuso sexual infantil
CTE Eventos traumáticos
CYP Citocromo P450
DA Dopamina
DHA Ácido docosahexaenoico
DRT Depresión resistente al tratamiento
DSM V Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, 5th
edición
ECA Ensayo clínico aleatorizado
ECP Estimulación Cerebral Profunda
EMTr Estimulación Magnética Transcraneal repetitiva
ENV Estimulación del Nervio Vago
GABA ácido gamma-aminobutírico
GSRD Grupo para el Estudio de la Depresión Resistente
HPA eje hipotalamo-hipofisis-adrenal
ICD-10 International Classification of Disease, 10th edition
IL Interleucina
IMC Indice de Masa Corporal
9
IMAO Inhibidores de la monoaminooxidasa
IRN Inhibidor de la recaptación de noradrenalina
IRSN Inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina
ISRS Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina
KYNA Kynurenic acid
LCR Líquido Cefalo-Raquídeo
MAO Monoaminooxidasa
MDD Trastorno Depresivo Mayor
MGH-S Modelo del Hospital general de Massachusetts
MSM Maudsley staging model
MSMS Maudsley staging model Score
NA Noradrenalina
NICE National Institute for Health
NMDA Acido N-metil-D-aspártico
OMS Organización mundial de la salud
PCR Proteína C Reactiva
PET Tomografía con Emición de Positrones
PSN polimorfismo de un solo nucleótido
QUIN Quinolinic acid
RIMA Inhibidores irreversibles de la monoaminooxidasa
RM Resonancia magnética
SAM-e S-adenosil- L metionina
SNC Sistema nervioso central
SPECT Tomografía computarizada de emisión monofotónica
sTNFR Soluble tumour necrosis factor receptors
TA Tensión arterial
TAB Trastorno Afectivo Bipolar
TDDEA Trastorno de desregulación disruptiva del estado de ánimo.
TEC Terapia Electroconvulsiva
TNF-a Factor de Necrosis Tumoral Alfa
TOC Trastorno obsesivo compulsivo
10
TDM Monitoreo terapéutico de medicamentos
TDM Trastorno Depresivo Mayor
TR-S Thase and Rush Score
11
RESUMEN
La depresión es uno de los más siniestros enemigos que ha enfrentado la
humanidad. Hoy, la OMS la cataloga como la principal causa de discapacidad y
segunda causa de muerte en jóvenes. Casi el 50%, de los escasos pacientes que
reciben tratamiento, no responde a las medidas convencionales; a esta forma
grave de la enfermedad se le denomina Depresión resistente al tratamiento (DRT).
El más trascendental inconveniente para el manejo de la DRT es la carencia de
una definición operativa universal y la disgregación de la información existente.
Motivado por tal contrariedad, este trabajo busca unificar el conocimiento actual
para el correcto abordaje diagnóstico y terapéutico de la DRT.
En aras de expresar minuciosamente la información, en esta obra se muestran 4
grandes secciones. La primera de ellas versa sobre el tratamiento convencional de
la depresión, sobre el cual la DRT ejerce la resistencia. La segunda y la tercera
son un apartado prolijo sobre el concepto global de DRT, su diagnóstico, la
fisiopatología y factores de riesgo, además la cuantificación del nivel de
resistencia. El cuarto, representa la mayor utilidad clínica del trabajo, ya que
muestra las estrategias más novedosas a nivel farmacológico, de estimulación
cerebral, de psicoterapia y neurocirugía.
Si bien la DRT es la forma evolutiva más grave de la depresión y no existe una
definición operativa universal que permita su diagnóstico eficaz, hay prometedoras
esperanzas: los factores de riesgo para DRT pueden ser usados como predictores
que permitan intervenir de forma precoz la resistencia; las estrategias de manejo
son muy eficaces y seguras, y aunque el estigma hacia estas medidas
terapéuticas limita su uso, información como la aquí presentada es el medio para
romper tal barrera.
Palabras claves: Depresión, Depresión resistente al tratamiento, antidepresivos.
12
ABSTRACT
Depression is one of the most sinister enemies that humanity has dealt with.
Nowadays, the World Health Organization (WHO) considers it as the main cause
of disability and second cause of death in youth. Almost 50% of the scarce patients
that receive treatment do not respond to conventional therapies. This severe form
of the illness is referred as Treatment Resistant Depression (TRD). The most
transcendent inconvenience to manage TRD is the lack of an universal operative
definition and the disgregation of existent information. Motivated by such
difficulties, this work wants to unificate actual knowledge in order to get correct
diagnostic and therapeutic approach of the TRD.
For the sake of expressing information minutely, this work comprises 4 four big
sections. The first of them treats about conventional treatment of depression, on
which the TRD exerts resistance. Second and third sections refer to TRD global
concept, its diagnose, pathophysiology and risk factors, besides the quantification
of the resistance level. The fourth one represents the greatest clinical utility of the
work, since it shows innovate pharmacological strategies, brain stimulation,
psychotherapy and neurosurgery.
Although TRD is the most serious evolutive form of depression and there is no
universal operative definition that allows its effective diagnose, there are promising
hopes: TRD risk factors can be used as predictors that allow early intervention of
resistance; management strategies are efficient and safe, and although stigma to
these therapeutic measures limits its use, information as it is presented here
contributes to breaking these barriers.
Keywords: Depression, treatment resistant depression, antidepressants.
13
INTRODUCCIÓN.
“(…) La depresión podría definirse como un hundimiento vital, como la vivencia
existencial de la muerte. En la depresión se sufre en todo el cuerpo, se sufre por
vivir. La depresión es quizá, la única enfermedad en la que se desea morir; el
depresivo se tutea con la muerte, la desea como forma de poner fin a su
sufrimiento” decía, acertadamente, Ángel Aguirre, uno de los más influyentes
psicólogos y antropólogos de Barcelona [1].
Con esta funesta e innegable definición de la depresión, se da inicio a este trabajo,
que versa sobre uno de los peores escenarios evolutivos de la enfermedad, la
denominada Depresión resistente al tratamiento (DRT).
La depresión, en su visión general, sin hacer subclasificaciones, se ha
considerado la enfermedad del siglo XXI, ya que afecta aproximadamente al 4,4%
de la población mundial y es la principal causa de discapacidad, según la
Organización Mundial de la Salud. Sólo entre el 2005 y el 2015, una década, la
depresión ha aumentado su incidencia en un 18,4% en todo el mundo [2].
En Colombia, el trastorno mental afecta al 4,7% de la población, superando el
porcentaje mundial [3]. En el 2018, en el país se registraron, según el SIVIGILA,
27.649 casos de intentos de suicidio, de los cuales el 43,1% corresponden a
personas diagnosticadas con trastorno depresivo [4].
En Barranquilla, una de cada veinte personas tiene una patología mental grave. La
depresión y la ansiedad son las mayores causas de trastorno, pues concentran el
9% de casos [5]. En la ciudad, durante el año 2017, se atendieron alrededor de
1.500 episodios depresivos agudos. Se registraron 703 intentos de suicidio, que
corresponden al 88,2% del total de casos registrados en el departamento del
Atlántico [6].
Si esto, aún visto de lejos, es un grave problema, lo que viene a continuación
maximiza a gran escala la situación: entre el 30 a 50% de los pacientes con
trastorno depresivo no responden a medicamentos antidepresivos [7]. A la
14
depresión que no cede ante los antidepresivos (en monoterapia o combinados,
usados durante un de tiempo adecuado, a una dosis adecuada y cumpliendo a
cabalidad las recomendaciones de uso), se refiere el término depresión resistente
al tratamiento.
Este término, surgió en 1974 y, desde esa fecha, han sido pocos los estudios
grandes y con resultados relevantes que se han hecho para mejorar el horizonte
de la DRT. En la historia, solo figura un estudio prospectivo de calidad sobre el
tema, se trata del STAR*D del Instituto de Salud Mental de los Estados Unidos de
América [8]. Tanto es el desconocimiento de esta entidad, que no existe un
consenso universal sobre su definición operativa, dificultando con ello el
diagnóstico y privando de una estrategia terapéutica a muchos individuos.
Actualmente, la investigación mundial se centra en descubrir factores predictores
de la DRT, dado que su manejo nos ha sido difícil como humanidad.
La crisis mundial y local que se vive debido a la prevalencia significativa de la
depresión, sumada al gran porcentaje de esta que avanza a DRT, su difícil manejo
y, sobretodo, lo poco que se sabe “a ciencia cierta” de tal entidad, son los
principales motivos de realización de este trabajo. Cuya finalidad o propósito, es
brindar una cantidad de herramientas bibliográficamente dispersas en un escrito
unificado, para mejorar el conocimiento de la DRT y con ello colaborar en el
avance del manejo de los pacientes.
A continuación, se presenta una revisión del tratamiento farmacológico y no
farmacológico actual del trastorno depresivo, incluyendo las líneas futuras de
investigación. Se analiza posteriormente el apartado correspondiente a la
depresión resistente al tratamiento (DRT), que abarca su definición operativa y
términos asociados a esta, los niveles de resistencia, y sus diagnósticos
diferenciales. También una breve exposición de los mecanismos fisiopatológicos
de la DRT y sus factores de riesgo asociados. Por último, las estrategias de
manejo farmacológicas y no farmacológicas a seguir en el caso de la DRT.
15
CAPITULO I. TRATAMIENTO DEL TRASTORNO DEPRESIVO.
El tratamiento del trastorno depresivo puede llegar a ser todo un reto e incluso
frustrante tanto para el profesional de la salud como para el mismo paciente. Este
se basa en medidas psicoterapéuticas y farmacológicas. Otras estrategias clínicas
incluyen a la terapia electroconvulsiva, la estimulación del nervio vago, la
estimulación cerebral profunda o la estimulación magnética transcraneal. [9]
Lo primero en el tratamiento de estos pacientes es realizar una apropiada
valoración para hacer correctamente el diagnostico, descartando cualquier otra
patología ya sea médica o psiquiátrica. Éste debe incluir un plan individualizado en
el que la medicación nunca podrá ser un elemento único. Además, es fundamental
la creación de una alianza terapéutica con el paciente, puede lograse haciéndole
comprender que su situación es afortunadamente temporal, que constituye una
enfermedad y no atribuible a su debilidad o derivada de su conducta y por tanto es
posible ser tratada médicamente. Es necesario informar al paciente sobre de la
existencia de un período de latencia antes de iniciarse la mejoría clínica, los
posibles efectos secundarios que puedan aparecer en las primeras semanas y su
carácter transitorio, esto en la mayoría de los casos puede ayudar a fomentar el
cumplimiento y evitar abandonos. [10]
1.1. Tratamiento Farmacológico.
Los fármacos antidepresivos son la primera elección terapéutica, se reserva para
los episodios moderados a severos (y en algunos casos específicos para los
leves) [11]. Sin embargo, su eficacia es limitada ya que en promedio la tercera
parte de los pacientes no responden a él [9].
Tradicionalmente, estos compuestos se han llamado «antidepresivos», aunque la
mayoría de estos son eficaces también en el tratamiento otros trastornos como los
de ansiedad (como la angustia y el trastorno obsesivo-compulsivo [TOC]) y otras
afecciones [12].
16
Desde la introducción de la Imipramina y de la Iproniacida, desarrollados
inicialmente como antihistamínico, y antimicrobiano, respectivamente, comienza el
desarrollo de numerosos antidepresivos [13].
En general, podemos afirmar que todos estos fármacos antidepresivos exhiben
una eficacia similar, y se diferencian principalmente en su perfil de efectos
colaterales, en sus cualidades farmacocinéticas, en su eficacia en otras patologías
psiquiátricas o en sus mecanismos de acción [13].
Ciertas sustancias químicas del cerebro denominadas «neurotransmisores» se
relacionan con la depresión, en especial, la serotonina, la noraprenalina (NA) y la
dopamina (DA). Se cree que la mayoría de los antidepresivos alivian la depresión
al afectar estos neurotransmisores, («efectos inmediatos»), si bien estos no la
curan, pueden reducir los síntomas.
Los mecanismos exactos por los cuales los antidepresivos ejercen sus efectos
terapéuticos aún se desconocen y aunque se sabe bastante de sus «efectos
inmediatos» en el sistema nervioso, lo que aún se desconoce es el modo en que
estas interacciones iniciales producen una respuesta terapéutica. Las verdaderas
acciones terapéuticas de los antidepresivos proceden, sin embargo, de respuestas
adaptativas más lentas en las neuronas a estas perturbaciones bioquímicas
iniciales («efectos descendentes»), cambios moleculares y celulares en la función
nerviosa que son desencadenados por la administración crónica de estos
fármacos [12].
Los estudios sobre los receptores han tenido utilidad para comprender y predecir
algunos de los efectos secundarios de los antidepresivos actuales. Por ejemplo, la
afinidad de los antidepresivos a los receptores colinérgicos muscarínicos tiene una
relación directa con la prevalencia de algunos efectos secundarios durante el
tratamiento (p. ej., sequedad de boca, estreñimiento, dificultad para iniciar la
micción, problemas de concentración) [14]. De forma similar, parece más probable
que el tratamiento con fármacos que tienen altas afinidades por los receptores de
17
histamina H1 (p. ej., doxepina y amitriptilina) produzca sedación y aumento del
apetito [12].
Las principales categorías de antidepresivos usados actualmente en la clínica
psiquiátrica se han clasificado más habitualmente, según sus efectos en los
sistemas de neurotransmisores de la monoamina. A continuación, se discuten
brevemente las características de los antidepresivos de uso común.
1.1.1. Antidepresivos tricíclicos (ATC)
Los ATC producen a corto plazo una reducción de la recaptación de la serotonina
(5-HT) y noradrenalina (NA), bloqueando además los receptores colinérgicos
muscarínicos y los histaminérgicos (H1 y H2) [10]. Con la excepción de la
clomipramina, y a diferencia de los Inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (IRSN), los ATC inhiben la recaptación de noradrenalina con más
potencia que la recaptación de serotonina [12].
La administración mantenida induce una disminución en el número de receptores
(regulación a la baja) betaadrenérgicos y 5-HT-2 que se correlaciona con el inicio
de su efecto clínico. [10]
Los ADT presentan una vida media larga que permite su administración en dosis
única diaria. Se metabolizan a través del complejo enzimático P450, y en concreto
del CYP2D6. Sus efectos anticolinérgicos son frecuentes. Una complicación
psiquiátrica potencial es la inducción de manía en pacientes con predisposición
bipolar. Los ADT pueden ser letales en sobredosis. [10]
1.1.2. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
En esta categoría destacan la fluoxetina, la sertralina, el citalopram, el
escitalopram, la paroxetina y la fluvoxamina. Han demostrado eficacia en
numerosos trastornos psiquiátricos, siendo la depresión mayor su principal
indicación [13].
18
Su mecanismo de acción consiste en producir inhibición de la recaptación
presináptica de serotonina, por parte de la neurona presináptica, de modo que
aumenta inicialmente la disponibilidad de serotonina en el espacio sináptico, lo
que posteriormente produce una regulación "cuesta abajo" de los mismos
receptores, incrementando finalmente la transmisión neta serotoninérgica sin
efecto significativo sobre la NA o DA [10,13]. Algunos como la Sertralina muestra
una inhibición moderada de la recaptación de dopamina, y la Paroxetina y la
Fluoxetina provocan una inhibición también modesta de la recaptación de
noradrenalina, este último también posee, el isómero R, una ligera actividad
agonista de 5-HT2A y 5-HT2C [12].
Se han descrito también efectos no monoaminérgicos para algunos de los ISRS, lo
que incluye efectos moderados y selectivos en la expresión y edición de los
receptores de glutamato [12].
Su eficacia antidepresiva carece de los efectos indeseables y la toxicidad de los
ATC, lo que los hace más seguros en los casos de sobredosificación. Esto es
debido a que tienen una afinidad mínima o nula por los receptores muscarínicos
colinérgicos, histaminérgicos y adrenérgicos, con la excepción de la paroxetina
(que es un débil antagonista de los receptores colinérgicos), el citalopram (un
antagonista débil del receptor de la histamina H1) y la sertralina (con afinidad débil
por los receptores α1). [12]
Características farmacocinéticas como la vida media varían entre ellos de tal
forma que la fluoxetina alcanza las 72 horas con la presencia añadida de un
metabolito activo de hasta 10 días de vida media. Los restantes ISRS acortan su
vida media en torno a las 20 horas, permitiendo su administración en dosis única
diaria [10]. Tienen un período de latencia antidepresiva similar al de los agentes
tricíclicos. [13]
Los ISRS se metabolizan en el hígado a través del complejo enzimático P450. La
paroxetina presenta mayor riesgo de interacciones ya que se metaboliza a través
del CYP2D6, así como la fluoxetina y fluvoxamina.
19
Existe la posibilidad de elevar el riesgo de sangrado en pacientes tratados con
anticoagulantes sin que se refleje en el tiempo de protrombina. Tampoco deben
administrarse con L-triptófano por la posibilidad de inducir un síndrome
serotoninérgico. [10]
Los efectos adversos son similares para todos ellos, siendo los más frecuentes de
tipo gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarreas, dispepsias); A nivel del SNC los
más frecuentes son cefalea, nerviosismo, insomnio, somnolencia y aumento de la
ansiedad, que aparece sobre todo al inicio del tratamiento [10]. Estos efectos
colaterales son dosis dependientes y generalmente van disminuyendo luego de la
primera semana de tratamiento. [13]
En el tratamiento de mantenimiento los efectos adversos derivados de la
disfunción sexual son seguramente los más inconvenientes, pudiendo alcanzar el
70% en el caso de la paroxetina. Se han detectado también algunos casos de
hiponatremia, sobre todo con fluoxetina y paroxetina [10].
1.1.3. Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) o
antidepresivos duales: venlafaxina y duloxetina.
A diferencia de los ATC, los IRSN inhiben la recaptación de serotonina de forma
más potente que la recaptación de noradrenalina [12]
Los pacientes con depresiones leves tienden a responder a dosis bajas de
venlafaxina, mientras que los pacientes con depresiones más severas responden
a dosis más elevadas. Esta diferencia se explicaría por el desigual mecanismo de
acción que presenta esta droga en diferentes dosis de administración. La
venlafaxina es un inhibidor potente de la recaptación de serotonina y
norepinefrina; a su vez, es un inhibidor moderado de la recaptación de dopamina;
en dosis bajas la inhibición de la recaptación de serotonina es considerable. En
dosis más elevadas la inhibición de la recaptación de noradrenalina se hace más
significativa. En altas cantidades produce un efecto antidepresivo por inhibición de
la recaptura dopaminérgica [13]
20
El perfil de efectos colaterales de la venlafaxina es muy similar al de los agentes
serotoninérgicos, incluyendo síntomas gastrointestinales, disfunciones sexuales y
riesgo de síndrome serotoninérgico. Como resultado de la recaptura de NA puede
aparecer sudoración, retención urinaria y aumento de la presión intraocular En
general, se recomienda monitorizar la presión arterial debido a algunos casos de
aumento de la presión diastólica media [13].
La dosis recomendada es de 75 a 450 mg por día. Aunque se metaboliza a través
del CYP2D6, ejerce una acción inhibitoria sobre este muy inferior a la de los ISRS,
por lo que la posibilidad de interacciones es menor. Su unión a proteínas es del
27% lo cual es significativamente menor que otros agentes antidepresivos.
Presenta una vida media de 4 a 10 horas, contando con su metabolito activo O-
desmetilvenlafaxina. [10,13]
La duloxetina tiene una actividad equilibrada sobre ambas monoaminas y parece
tener eficacia sobre síntomas físicos en los que exista un componente emocional.
los estudios indican que el tratamiento crónico con el IRSN duloxetina no solo
produce una acusada regulación ascendente del ARNm de BDNF y las proteínas,
sino que además puede afectar a la redistribución subcelular de la neurotrofina,
para mejorar potencialmente la plasticidad sináptica [10,12].
1.1.4. Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO).
Después de su recaptación desde la sinapsis en la neurona presináptica, la
noradrenalina, la serotonina y la dopamina se cargan en vesículas para su
posterior nueva liberación o son descompuestas por la MAO, presente en dos
formas (MAOA y MAOB), que difieren en su preferencia por el sustrato, las
especificidades del inhibidor, la expresión tisular y la distribución celular. MAOA se
encarga de la metabolización de la NA y 5-HT, mientras que la MAOB lo hace de
la feniletilamina. La dopamina y las aminas de la dieta (exógenas), la tiramina y la
triptamina, son sustratos para las dos formas de MAO. [10,12]
21
Los IMAO presentan su mayor utilidad en las depresiones atípicas y resistentes
[10] y como su nombre indica, inhiben la monoamino-oxidasa tanto en su forma A
como B. La fenelzina y la tranilcipromina actúan de forma no selectiva sobre la
MAO, aunque su efecto antidepresivo se correlaciona con el grado de inhibición de
la MAOA [10].
Además de esta acción, algunos IMAO como la tranilcipromina tienen cierto efecto
inhibitorio sobre la recaptación de 5-HT y NA, así como una acción
simpaticomimética directa [10].
El consumo de determinados alimentos (que contienen altos valores de aminas de
la dieta) a la vez que se toma un IMAO puede precipitar las crisis hipertensivas,
Por ello, los pacientes en tratamiento con IMAO deben realizar una dieta evitando
estos alimentos como habas, quesos, vinos, cervezas, ahumados, patés, entre
otros. La administración concomitante con los ISRS, debido a concentraciones
tóxicas de la serotonina en el SNC, puede producir un síndrome serotoninérgico
caracterizado por alteraciones en la cognición (p. ej., desorientación y confusión),
la conducta (p. ej., agitación e inquietud), la función del sistema nervioso
autónomo (p. ej., fiebre, escalofríos, diaforesis y diarrea) y la actividad
neuromuscular (p. ej., ataxia, hiperreflexia y mioclonía). [10-12]
La actividad enzimática de la MAO requiere unos 14 días para su restauración
completa, estos alimentos o medicaciones deben evitarse durante 2 semanas
después de la suspensión de un IMAO irreversible («período de lavado del
IMAO»), antes de iniciar con un segundo antidepresivo. [12]
Los efectos adversos más frecuentes que se observan con los IMAO son la
hipotensión ortostática, aumento de peso, edemas, insomnio y disfunción sexual,
La fenelzina y la iproniazida se han asociado en algunas ocasiones con la
aparición de hepatitis tóxica. A diferencia de los ADT, los IMAO son menos
cardiotóxicos, pero también inducen con frecuencia manías. [10]
22
La Moclobemida es un inhibidor reversible de la monoamino-oxidasa (RIMA),
desaparece en tan sólo 8 horas a nivel intestinal. De esta forma se evita la
absorción de tiramina no metabolizada y con ello el temido efecto vasopresor de
ésta. Los efectos adversos más frecuentes de la Moclobemida son las náuseas y
ocasionalmente efectos anticolinérgicos, aunque en menor grado que los ADT.
[10]
Existen otros antidepresivos con mecanismos de acción algo distintos, como el
Bupropión (inhibe dopamina y noradrenalina y es activador), la Mianserina y la
Mirtazapina (actúan sobre serotonina y noradrenalina, son sedantes y provocan
sobrepeso), la Reboxetina (inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina)
y la agomelatina (que actúa sobre los ritmos circadianos). La Vortioxetina tiene un
mecanismo multimodal. [15]
La Quetiapina, un antipsicótico con efectos antidepresivo, ha demostrado la
disminución rápida y significativa en la sintomatología depresiva tras su
administración; es un fármaco que actúa como antagonista de receptores tipo
NMDA de glutamato y está aprobada para depresiones que no responden bien a
otras estrategias farmacológicas como tratamiento adyuvante. [15,16]
1.1.5. Selección del antidepresivo
Con la evidencia actual, las guías de tratamiento sugieren que la decisión entre los
distintos antidepresivos debe basarse en las características sintomáticas del
cuadro depresivo, comorbilidades, efectos secundarios, interacciones
farmacológicas y disponibilidad en el medio [17]. En cualquier caso, hay que
intentar buscar el antidepresivo que fue eficaz en episodios previos o bien el que
se ha utilizado con éxito en familiares con depresión [10]. El tratamiento de un
primer episodio depresivo debe durar entre 6 y 12 meses posterior a la remisión
de los síntomas para evitar la recurrencia [11].
23
Hay cierta evidencia respecto a la mayor utilidad de los ADT y la venlafaxina en
pacientes con características melancólicas [18].
Por el contrario, la presencia de síntomas atípicos se correlaciona con una mayor
eficacia de los IMAO frente a los ADT, si bien los inconvenientes derivados de las
restricciones en la dieta y los efectos adversos de estos fármacos permiten
considerar a los ISRS como el tratamiento de primera elección en estos casos [19]
Cuando aparecen síntomas psicóticos se debe añadir al tratamiento antidepresivo
un antipsicótico, sin olvidar que en aquellos casos con riesgo de suicidio u otras
complicaciones se debe considerar también la terapia electroconvulsiva (TEC)
Como la asociación de síntomas de ansiedad y depresión es relativamente
frecuente, se debe añadir una benzodiacepina que mejorará los síntomas de
forma más rápida y aumentará la adherencia al tratamiento [10].
En el caso de presentarse la depresión asociada al abuso de sustancias es
preciso realizar una desintoxicación que en muchos casos aliviará per se los
síntomas depresivos, además de evitar las posibles interacciones. Existen datos
que apoyan la utilización de los ISRS en el tratamiento de mantenimiento de la
deshabituación alcohólica, evitando así las recaídas [20]
Los ADT están contraindicados en alteraciones cardíacas graves, tales como
arritmias, alteraciones de la conducción, prolongaciones del espacio QT o historia
reciente de infarto de miocardio. Los ISRS presentan un perfil de seguridad mayor
en estos pacientes. La Venlafaxina tampoco induce alteraciones en la conducción
cardíaca, pero a dosis superiores a 300 mg/día debe monitorizarse la TA por
inducir elevaciones en el 10% de los casos. Los IMAO no afectan a la conducción
o contracción cardíaca, pero pueden inducir hipotensión ortostática. En el caso de
epilepsia también se recomienda la utilización de ISRS por la tendencia a
disminuir el umbral convulsivógeno de los ADT. Los efectos anticolinérgicos de los
ADT contraindican su utilización en muy diversas situaciones como el glaucoma
de ángulo estrecho o el prostatismo. Los ISRS son también más seguros en estos
casos, si bien algunos como la Paroxetina presentan cierto efecto anticolinérgico.
24
En el caso de insuficiencia hepática o renal se pueden utilizar los ISRS, teniendo
la precaución de alcanzar aproximadamente la mitad de dosis en aquellos casos
de alteración grave de estas funciones [10].
1.2. Tratamiento no farmacológico de la Depresión.
Son varios los enfoques de tratamiento que se pueden administrar para mejorar
los síntomas y ayudar al paciente depresivo. Entre ellos el farmacológico,
ampliamente usado y descrito en detalle en el subcapítulo anterior. Pero, si hay
tantos enfoques terapéuticos, ¿cuáles son los otros?
Dentro del grupo de terapia no farmacológica figuran la psicoterapia, la medicina
alternativa y el ejercicio. Las intervenciones psicológicas utilizadas para tratar la
depresión incluyen la terapia de aceptación y compromiso, terapia cognitiva,
terapia cognitiva conductual, terapia interpersonal y terapia psicodinámica [21].
Los tratamientos alternativos incluyen acupuntura, meditación, ácidos grasos
omega-3, S-adenosil-Lmetionina, hierba de San Juan y yoga. El ejercicio incluye
una amplia gama de actividades que se pueden realizar para diferentes
duraciones, en clases o de forma informal, en grupo o individual [22].
A continuación, se detalla cada una de ellas y se compara su eficiencia, basada en
evidencia científica, con la terapia farmacológica.
1.2.1. Psicoterapia:
Según la American Psychological Association, la Psicoterapia es un “tratamiento
colaborativo basado en la relación entre un individuo y un psicoterapéuta.
Asentada en el diálogo, proporciona un entorno de apoyo que le permite al
paciente hablar abiertamente con alguien objetivo, neutral y sin prejuicios.” [23]
Existen varios tipos de psicoterapia y no solo la realiza el psicólogo o el psiquiatra,
también pueden realizarla trabajadores sociales, enfermeras psiquiátricas y otro
tipo de profesionales con licencia [24].
25
Se ha confirmado que la terapia farmacológica combinada con psicoterapia supera
a la terapia farmacológica en monoterapia durante el manejo de la fase aguda de
la depresión (entre 0 y 12 semanas). Además, su efecto modulador del afecto es
más duradero y prolongado [25].
1.2.1.1. Terapia de Aceptación y compromiso:
Abreviada como ACT (por las siglas inglesas de Acceptance and Commitment
Therapy), la terapia de Aceptación y compromiso se basa en modelos filosóficos y
teorías psicológicas para postular la necesidad de dejar a un lado los esfuerzos
para deshacerse de las sensaciones o sentimientos negativos y empezar, más
bien, a aceptarlos tal cómo son. Parece una paradoja, porque precisamente el
comportamiento más natural de todos es luchar contra aquello que nos afecta,
pero esta actitud contraria que propone la terapia, se justifica en la idea de que la
lucha estéril contra el malestar paraliza la vida del paciente y le impiden identificar
y lograr objetivos importantes para este [25,27].
Aunque el principio de aceptación es clave en muchas formas de psicoterapia,
incluso en varias religiones, la única terapia que la ha tomado como pilar
fundamental para cambiar la vida de personas, es la ACT.
1.2.1.2. Terapia cognitiva:
Fue creada por Aaron Beck, tras la creciente insatisfacción que tenía con los
postulados psicoanalíticos de la depresión. Para llegar a ella, también postuló el
modelo cognitivo de la depresión, que busca cambiar el paradigma de que la
depresión responde a un esquema clásico estímulo-respuesta, en el que la
emoción evocada determina los pensamientos y conductas del sujeto, por una
nueva idea basada en que la generación de emociones y conductas es
dependiente de la evaluación cognitiva del significado de la información ambiental.
Beck sugiere que en la depresión sucesos estresantes infantiles estimulan la
generación de estructuras o "esquemas" cognitivos estables negativos [28,29].
26
La terapia cognitiva, tiene generalmente una duración corta, y se focaliza en
comprender esos esquemas disfuncionales idiosincráticos latentes que, unidos a
ciertas vulnerabilidades, generan los síntomas depresivos. El paciente es
estimulado a tratar sus creencias como hipótesis que necesitan ser probadas,
siendo su propia conducta la prueba de su certeza [28,29].
1.2.1.3 Terapia cognitivo-conductual:
Es una de las terapias psicológicas más usadas en la actualidad, acepta la tesis
conductista que dice que la conducta humana es aprendida, pero tal aprendizaje
consiste en un vínculo entre las relaciones interpersonales, los esquemas
cognitivos y las reglas. Los aspectos cognitivos, afectivos y conductuales están
íntimamente ligados, por lo que al fallar uno, fallan los otros dos [30].
Con frecuencia se habla de terapia cognitivo-conductual para referirse a la terapia
cognitiva, pero no son lo mismo, aunque tienen una mezcla más o menos
armoniosa, ya que la terapia cognitivo –conductual apropia el modelo cognitivo; sin
embargo, también tiene en cuenta la terapia racional emitivo conductual, que
busca resolver problemas emocionales y conductuales mediante el uso de la
secuencia ABC (A representa los acontecimientos observados por el sujeto, B su
forma de interpretarlos y C las consecuencias de estos) [31].
La evidencia científica dice que no hay diferencia estadísticamente significativa
entre el uso de terapia farmacológica y terapia cognitivo conductual en
Monoterapia. Empero, algunos ensayos clínicos con baja evidencia, afirman que la
combinación de antidepresivos con terapia cognitivo-conductual ofrece mejores
resultados que la terapia farmacológica en monoterapia [32]. Además, esta terapia
es más efectiva en adultos mayores y jóvenes que el resto de terapias
psicológicas [33].
27
1.2.1.4. Terapia interpersonal:
La terapia interpersonal se basa en la teoría del apego y los roles sociales. Tiene
en cuenta las vivencias del individuo, no solo pasadas o de la infancia, también las
actuales como un factor desencadenante de síntomas depresivos. De lo anterior,
usa como fundamento sobretodo el funcionamiento del núcleo familiar, ya que se
ha visto que en el hogar de un depresivo hay serios problemas de cohesión, de
afecto y comunicación familiar. A su vez, el trastorno lleva a un retraimiento y
consecuente lejanía del individuo a su círculo social [34,35].
La terapia sucede en tres fases. La fase inicial el terapeuta evalúa la historia o los
antecedentes que el paciente vincula con los síntomas. Durante la fase
intermedia, el terapeuta plantea posibles soluciones al problema interpersonales
que motiva los síntomas. En la fase final, el terapeuta apoya los cambios
independientes que ha decidido tomar el paciente [34,35].
Un estudio sobre su eficacia proporciona un bajo nivel de evidencia al no mostrar
diferencias entre la terapia farmacológica y la terapia interpersonal en monoterapia
[36]. Por otro lado, se ha afirmado que se obtine mayor efectividad de los
antidepresivos en monoterapia que combinados con la terapia interpersonal [32].
1.2.1.5. Terapia psicodinámica:
Esta terapia para la depresión ha tomado gran acogida empírica y se puede decir,
con poca evidencia, que es eficaz [37]. Se basa en la idea de que todo acto
humano tiene un sentido y una finalidad, que puede o no conocer el individuo. El
método derivado de esta idea, surge del psicoanálisis y apunta a explorar el
mundo interno que desconocemos y da base a la depresión. Para hacer
consciente lo inconsciente, usa como herramienta la interpretación [38].
No se ha encontrado diferencia entre el uso de fármacos o terapia psicodinámica
en monoterapia, tampoco de su combinación respecto al fármaco solo [35].
28
1.2.2. Medicina alternativa.
Dentro del gran arsenal que existe para tratar la depresión, se encuentran terapias
y fármacos de medicina alternativa, que constituyen una opción que en la mayoría
de las veces no es indicada por el profesional psiquiátrico.
1.2.2.1. Acupuntura.
El tratamiento con acupuntura implica la inserción de agujas finas en múltiples
partes del cuerpo, en aras de corregir un desequilibrio energético interno [39].
Una revisión de la base de datos de Cochrane afirma que la acupuntura puede
provocar una reducción moderada de la gravedad de la depresión en comparación
con el tratamiento habitual/sin tratamiento. La evidencia es de baja calidad [40].
1.2.2.2. Ácidos grasos omega-3.
Los ácidos grasos omega-3, incluyen el DHA, el ácido eicosapentanoico y el ácido
linoleico. Su consumo en pacientes depresivos y ansiosos, se ha hecho muy
popular últimamente, sobre todo en países como Estados Unidos, donde comprar
sin receta este tipo de productos es mucho más fácil [41].
No se ha demostrado eficacia de los ácidos grasos omega 3 como tratamiento de
la depresión mayor [42].
1.2.2.3. S-adenosil- L metionina (SAM-e).
La S-adenosil- L metionina es una sustancia fisiológica de producción hepática,
que actúa como sustrato en diferentes vías bioquímicas, interviniendo en la
transferencia de grupos metilo. Para obtenerlo como medicamento, se usan
bacterias que pueden producirlo [43].
Numerosos estudios han confirmado que SAM-e puede afectar la regulación de
varios componentes críticos de la neurotransmisión monoaminérgica involucrados
en la fisiopatología de la depresión mayor [44].
29
1.2.2.4. Hierba de San Juan.
La hierba de San Juan es un mecanismo natural usado empíricamente para tratar
la depresión y modular el afecto. Se encuentra disponible en el mercado, su
nombre científico es Hypericum perforatum. Se examinaron los extractos,
obtenidos de preparaciones para la depresión y se confirmó que inhiben la función
de CYP-450 a nivel hepático, por lo cual está en duda su eficacia en combinación
con medicamentos antidepresivo, ya que puede bloquear el metabolismo de estos
o tener interacciones peligrosas [45].
Echium, es otra hierba, que ha demostrado reducción en la puntuación de
Hamilton para depresión, respecto al placebo [46].
1.2.3. Otras alternativas.
Otras alternativas eficientes en la liberación de estrés y en la modulación del
afecto son el ejercicio, la meditación y el yoga.
30
CAPITULO II. DEPRESIÓN RESISTENTE AL TRATAMIENTO.
2.1. Concepto, definición operativa de Depresión Resistente al Tratamiento y
términos asociados.
La depresión, según la Organización Mundial de la Salud (OMS), es un trastorno
mental frecuente que afecta a más de 300 millones de personas, y en el peor de
los casos, puede terminar en el suicidio. Anualmente, cerca de 800.000 personas
se suicidan, ubicándose como la segunda causa de muerte en jóvenes y adultos
jóvenes (edades entre 15 y 29 años). En muchos países, casi el 90% de los
afectados no recibe tratamiento, este y otros motivos han hecho de la depresión
un problema serio, que demanda gran esfuerzo por parte del personal médico [47].
Sin embargo, entre las personas que reciben tratamiento, se ha visto un problema
aún mayor, se trata de la persistencia de la depresión, debida, en efecto, a un
flagelo que erróneamente se ha creído bien conocido, llamado Depresión
resistente al tratamiento.
El término Depresión resistente al tratamiento, en su definición más simple, se
refiere al trastorno depresivo mayor, el tratamiento del trastorno y la imposibilidad
de obtener un resultado "aceptable" tras este [48].
A pesar de la común ocurrencia de la depresión resistente al tratamiento y su
evolución clínica altamente incapacitante, no existe un consenso universal sobre
su definición operativa, situación que ha generado gran dificultad para diagnosticar
y tratar adecuadamente a los pacientes. Tanto así, que el tratamiento dirigido a
este espectro no cumple con los criterios de medicina basada en la evidencia, sino
que se hace manejo casi empírico y se toman estrategias poco funcionales [49,
50, 51].
En una revisión sistemática realizada en el 2018, se evaluaron las definiciones
operativas de DRT desde 1995 hasta 2017, sus criterios y qué tanto estos eran
seguidos para hacer el diagnóstico de DRT y elegir participantes en ensayos
clínicos realizados desde el 2005 hasta la fecha de la revisión, teniendo en cuenta
31
que existen muchas definiciones, con criterios distintos. Confirmaron que sólo el
17% de los estudios usaron algún criterio definitorio de DRT para escoger la
población elegible [52]. Estos resultados corroboran que la inexistencia de un
conceso sobre la definición operativa de DRT, es un factor altamente limitante
para el avance científico y clínico que la patología demanda.
Históricamente, se han planteado muchas definiciones operativas de Depresión
resistente al tratamiento. Las siguientes son alagunas:
- Ananth (1998): Carencia de respuesta a dos o más pruebas de tratamiento
en monoterapia, administradas de forma separada, durante el tiempo
correcto y con dosis adecuadas [53].
- Sackeim (2001): Administración de una dosis adecuada de un
antidepresivo, durante tiempo suficiente y con cumplimiento terapéutico, sin
lograr respuesta o remisión. También implica recaída o recurrencias [54].
- Fava (2003): Respuesta inadecuada a una terapia antidepresiva correcta en
pacientes que sufren un trastorno depresivo unipolar [55].
- Sharma, Khan y Smith (2005): Falta de respuesta a dos ensayos
adecuados con antidepresivos, entendiendo como “ensayo adecuado” a
una dosis de Imipramina mayor o igual a 250mg, Fenelzina igual o mayor
de 60 mg durante al menos de 6 semanas y Fluoxetina mayor o igual a 20
mg durante al menos 8 semanas [56].
- Podawiltz y Culpepper (2010): Depresión que no remite después de dos
ensayos con antidepresivos de perfil farmacológico diferente, administradas
a una dosis adecuada, durante un tiempo apropiado y con buen
cumplimiento de las medidas terapéuticas [57].
Estas definiciones muestran carencia de cuantificación mediante escalas, claridad
y consenso sobre el número de ensayos terapéuticos usados y ausencia de un
período de tiempo apropiado para definir si hubo remisión o persistencia de los
síntomas.
32
En los esfuerzos por mejorar el horizonte del padecimiento, múltiples instituciones
y personas han creado una serie de métodos para crear una definición operativa
adecuada para la depresión resistente al tratamiento, y que son los usados y
avalados actualmente para el diagnóstico de la DRT. Aquí los más usados y de
mayor relevancia clínica:
2.1.1. Método de falla en la medicación.
Este método busca establecer el número mínimo y el tipo de fracaso de
tratamientos antidepresivos que permiten definir e identificar con certeza la DRT.
Entre las pautas propuestas se encuentran una falta de respuesta a una dosis
adecuada de uno de los siguientes: un único antidepresivo tricíclico, inhibidor de la
monoaminoxidasa (IMAO) o cualquier tratamiento antidepresivo adecuado; ≥3
ensayos adecuados de tratamiento, incluído en un antidepresivo tricíclico; ≥5
tratamientos adecuados, sea cual sea; ≥ 1 ensayo de terapia electroconvulsiva; y
un solo ensayo con un antidepresivo heterocíclico [58].
Para determinar el fracaso del tratamiento, se usa la evaluación estandarizada de
la evolución de los síntomas.
2.1.2. Método del modelo de estadificación.
Se rige por pautas similares al método de falla de la medicación, con una
diferencia fundamental, la idea de que el número de medicamentos usados sin
respuesta es un indicador de severidad de la DRT, es decir, a mayor número de
medicamentos fallidos, mayor es la severidad de la resistencia [59].
Existen 4 modelos de estadificación, que se revisarán en detalle en el subcapítulo
siguiente sobre niveles de resistencia. Estos modelos son:
- Modelo de Thase y Rush: Indica que los niveles de resistencia, así como la
identificación de la DRT, dependen del tipo de medicamento usado.
Sugieren una jerarquía de medicamentos, en la que los inhibidores de la
recaptación de serotonina son menos efectivos que los antidepresivos
33
tricíclicos, y ambos son menos efectivo que los IMAO; es decir que el fallo
del tratamiento a un IMAO es un criterio de gran peso para el diagnóstico
de DRT, y también una resistencia a estos es mucho más severa.
- Modelo del Hospital general de Massachusetts (MGH-S): Este modelo tiene
en cuenta el número de ensayos fallidos para establecer el nivel de
resistencia. Pero, en general, no aporta criterios de importancia en la
definición de DRT.
- Modelo de estadificación Europeo: Según este modelo, los pacientes se
consideran resistentes al tratamiento después de no responder a 2 ensayos
de diferentes antidepresivos de dosis y duraciones adecuadas, definida
duración adecuada como un período de 6 a 8 semanas.
- Modelo de estadificación de Maudsley: Considera que la duración del
tratamiento fallido, es el principal criterio predictor de severidad de la
resistencia. Es el más reciente de los modelos e, igual que el MGH-S, no
ofrece criterios para definir DRT.
Hoy día, además, se están introduciendo terminologías alternativas para DRT
como Trastorno depresivo mayor resistente a terapia múltiple. Esto refleja la
frustración del personal de salud y de pacientes respecto al concepto de DRT y su
abordaje diagnóstico y terapéutico [49].
Todo lo anterior aplica para la depresión unipolar. Para el caso de la depresión
bipolar, estudios recientes, han concluido definirla como la incapacidad de
alcanzar una remisión sintomática sostenida durante 8 semanas consecutivas
después de dos ensayos de tratamiento diferentes, a dosis terapéuticas
adecuadas, con al menos dos tratamientos de monoterapia recomendados o al
menos un tratamiento de monoterapia y otro tratamiento combinado [60, 61].
2.1.3. Remisión de la depresión:
La remisión de la depresión se puede entender como un estado menos
sintomático o de mejoría de la depresión, respecto a lo que fue anteriormente en
34
cada paciente. Este término, si bien no se refiere directamente a la DRT, usándolo
se puede concluir si hay o no fallo de la terapia antidepresiva [62].
Para medir la remisión, se usa la escala de Depresión de Hamilton, la cual tiene
una presentación con 17 ítems, otra con 21 ítems, y una no muy conocida con 6.
Fue publicada por primera vez por Max Hamilton en 1960, pero se ha revisado
muchas veces. El cuestionario, diseñado para adultos, se realizó para evaluar la
gravedad del bajo estado afectivo, el insomnio, el grado de ansiedad, el
autoconcepto del padecimiento, entre otras [63, 64].
Se considera remisión a una puntuación final menor o igual a 10 puntos en la
escala de Hamilton de 17 ítems, o una puntuación final menor o igual a 8 puntos
en la escala de Hamilton de 21 ítems. No se ha establecido un tiempo exacto de
tratamiento para el cual pueda definirse remisión con escala de Hamilton, ya que
los estudios realizados son inconsistentes en el umbral [65]. Sin embargo, como
se puede ver en la figura 1, la remisión se concreta en la semana 12 de
tratamiento, desde ese momento, al no haber remisión, empieza a considerarse la
recaída.
Ilustración 1. Fases de la depresión.
Adaptada de: Gartlehner G, Gaynes BN, Amick HR, Asher G, Morgan LC, Coker-
Schwimmer M, et al. Nonpharmacological Versus Pharmacological Treatments for
35
Adult Patients With Major Depressive Disorder. Comparative effectiveness review
no. 161. Agency for Healthcare Research and Quality; 2015.
2.1.4. Recaída y recurrencia de la Depresión:
Otros conceptos importantes de definir, porque guardan una relación estrecha con
la DRT, son la recaída y la recurrencia, desde hace casi dos décadas existe
evidencia de que, a más episodios de recaída o recurrencia, más grave será la
resistencia [66].
Se considera recaída cuando seis meses antes de haberse resuelto el episodio
depresivo previo, se presenta un nuevo episodio que cumple los criterios del DSM-
V para depresión mayor [67]. Recurrencia se considera al episodio que cumple los
criterios de DSM-V para depresión mayor y se presenta después de al menos 6
meses del episodio previo [68].
2.1.5. Pseudo-resistencia:
Justo cuando se cree que un individuo está padeciendo DRT, aparece otro
concepto importante, a tener en cuenta, porque puede ser un factor confusor, la
pseudo-resistencia. Esto es la carencia de respuesta al tratamiento antidepresivo,
luego de uno o más ensayos terapéuticos, pero debido al uso de dosis y duración
del tratamiento del antidepresivo inadecuadas, niveles plasmáticos insuficientes,
incumplimiento del paciente con respecto a la ingesta de medicamentos o
relevantes comorbilidades psiquiátricas y/o somáticas [69,70].
2.2. Estadificación y niveles de resistencia de la Depresión Resistente al
Tratamiento.
Tan importante como diagnosticar la Depresión Resistente al tratamiento, es
establecer el grado de resistencia que el individuo ha generado al medicamento,
ya que puede variar el tipo de estrategia a usar para el manejo y la intensidad de
la misma. Además, no es lo equiparable, generar resistencia un solo ensayo en
monoterapia, que a varios ensayos con combinaciones de antidepresivos.
36
Debido a lo anterior, para estadificar el grado o nivel de resistencia de la DRT, se
han usado desde hace varias décadas algunas escalas, que se comentarán en
este subcapítulo, incluyendo sus beneficios y posibles limitaciones.
La primera escala fue la Antidepressant Treatment History Form (ATHF), diseñada
originalmente para identificar el poder de la Terapia electro-convulsiva. Sin
embargo, tiempo después, empezó aplicarse para evaluar otras terapias
farmacológicas, generando una clasificación del 0 al 5, donde 0 corresponde a
ausencia de tratamiento y 5 a dosis altas de Litio o Controyodotironina-T3. Con el
pasar de los años, inició su uso para clasificar la resistencia, inicialmente dando
una puntuación entre 0 y 34, que luego se simplificó a 5 puntos que corresponden
a la clasificación del poder de la terapia farmacológica [71].
Tabla 1. Antidepressant Treatment History Form (ATHF)
Nivel Tratamiento
0 Sin tratamiento o con fármacos sin acción psicótica conocida
1 Cualquier antidepresivo usado por lo menos durante 4 semanas con una
dosis diaria mínima adecuada.
Entre 1 y 3 sesiones de aTEC
En bTDM con psicosis, cualquier antidepresivo potenciado con un
equivalente a 400 mg /diarios de clorpromazina o utilizado durante < 3
semanas.
2 Cualquier antidepresivo usado durante más de 4 semanas a una dosis
diaria adecuada.
Entre 4 y 6 sesiones de aTEC
En bTDM con psicosis, si usa un equivalente a 400 mg /día de
clorpromazina o durante < 3 semanas o en monoterapia con
antipsicótico a dosis equivalente a >400 mg/día de clorpromazina o
durante >3 semanas
3 Cualquier fármaco utilizado durante más de 4 semanas como mínimo a
37
una dosis diaria adecuada.
Entre 7 y 9 sesiones de aTEC unilateral
En bTDM con psicosis, potenciación con un equivalente a 400 mg /día
de clorpromazina o durante > 3 semanas.
4 Cualquier fármaco utilizado > 4 semanas a la dosis máxima o cualquier
fármaco del nivel 3 potenciado con litio durante >2 semanas.
Entre 10 y 12 sesiones de aTEC unilateral o entre 7y 9 sesiones
bilaterales.
En bTDM con psicosis, potenciación con un equivalente a 400 mg /día
de clorpromazina o durante > 3 semanas.
5 Cualquier fármaco del nivel 4 potenciado con litio durante >2 semanas.
Más de 13 sesiones de aTEC unilateral o más de 10 sesiones
bilaterales.
En bTDM con psicosis, potenciación con un equivalente a 400 mg /día
de clorpromazina o durante > 3 semanas.
aTEC: Terapia electroconvulsiva. bTDM: Trastorno depresivo mayor.
Adaptada de: Ontiveros J. Resistant Depression: Antidepressants-
Preclinical, Clinical and Translational Aspects. IntechOpen; 2019.
Esta escala tiene como ventaja permitir obtener un índice de respuesta para cada
tratamiento, lo que facilita su uso. Además, es muy clara en establecer el tipo de
fármaco y su dosis, incluso, hace una diferencia entre los fármacos para depresión
con y sin síntomas psicóticos. Su principal desventaja es no contemplar terapias
no farmacológicas como la psicoterapia y otras.
Una de las más aceptadas por la sociedad médica y científica es la Escala de
Thase y Rush, de la cual se habló superficialmente en el capítulo anterior, porque
permite, además de estadificar la resistencia, definir los criterios para DRT. Como
se dijo, para definir DRT, el modelo propone darle más peso a un grupo de
antidepresivos que a otros, es decir, unos son más proclives a generar resistencia
porque son menos efectivos. Para establecer de resistencia, intenta clasificar la
resistencia como “Resistencia relativa”, “Resistencia propiamente dicha” y
38
“Refractariedad”, mediante una escala continua de cinco niveles de resistencia
que va desde la resistencia a un único ensayo en monoterapia (nivel I) hasta la
resistencia a múltiples antidepresivos y la TEC bilateral (nivel V) [72]. Los detalles
de esta escala se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2. Escala de Thase y Rush
Nivel Tratamiento
0 Ausencia de tratamiento adecuado
1 Ausencia de respuesta a un tratamiento adecuado (monoterapia)
2 Ausencia de respuesta a dos tratamientos adecuados de diferente perfil
farmacológico
3 Nivel 2+ fracaso de una estrategia de potenciación de un solo
antidepresivo
4 Nivel 3+ fracaso de una segunda potenciación
5 Nivel 4+ fracaso de aTEC
aTEC: Terapia electroconvulsiva
Adaptada de: Ontiveros J. Resistant Depression: Antidepressants-Preclinical,
Clinical and Translational Aspects. IntechOpen; 2019.
Una desventaja de esta escala, motivo de crítica, es que no tiene en cuanta el
grado de intensidad de cada terapia en dosis y tiempo de duración, o sea que la
falla a un ensayo a dosis muy bajas sería igualable a un ensayo a dosis muy altas
que dura más tiempo. Otra es que este modelo, considera que hay menor
resistencia a la combinación de dos medicamentos de diferente familia, o sea, que
indirectamente afirma que el cambio de un antidepresivo por otro de una familia
distinta es mejor que cambiarlo por uno de la misma familia, premisa que no está
demostrada científicamente [73].
Investigadores del Massachusetts General Hospital (MGH-s) han creado un
modelo de estadificación, también citado anteriormente, que lleva el nombre del
39
hospital. Este modelo, se creó basado en el modelo de Thase y Rush, pero a
diferencia de este, considera el número de ensayos, la intensidad y optimización
(aumento de dosis o combiación) de cada uno de ellos, sin crear jerarquías entre
ellos. Sin embargo, la puntuación más alta, dada a la TEC no está lo
suficientemente explicada [74,75]. Los detalles de esta escala se muestran en la
Tabla 3.
Tabla 3. Escala MGH−S
Nivel Tratamiento
1 La ausencia de respuesta a cada ensayo adecuado (al menos 6
semanas de antidepresivo a dosis adecuada) genera un punto en la
escala de resistencia (un punto por ensayo)
2 Cada optimización de la dosis, optimización de la duración y
potenciación o combinación en cada ensayo con antidepresivos
aumenta la puntuación (0,5 punto por estrategia)
3 El uso de la aTEC aumenta la puntuación total en 3 puntos
aTEC: Terapia electroconvulsiva.
Adaptada de: Ontiveros J. Resistant Depression: Antidepressants-Preclinical,
Clinical and Translational Aspects. IntechOpen; 2019.
Un estudio, comparó el modelo de Thase y Rush con el MGH-s, en busca de
saber cuál predice mejor la resistencia, los resultados de la regresión logística
indicaron que mayores puntajes de MGH-S, pero no puntajes de TR-S, predijeron
la no remisión [75].
El tercer modelo de estadificación, que, igual que Thase and Rush aporta criterios
de valor para definición operativa de DRT y para la estadificación de la resistencia,
es el Método de estadificación Europeo, que en este segundo sentido, sugiere
clasificar al paciente como “No respondedores”, “pacientes con DRT” y “pacientes
con DRT crónica”. Los que no responden se definen como pacientes que no
responden a un método de tratamiento. Se consideran DRT si muestran una
40
respuesta insuficiente a dos ensayos de tratamiento con diferentes clases de
antidepresivos a una dosis adecuada durante un período de 6 a 8 semanas. DRT
crónica se define como un episodio resistente o refractario que dura más de un
año a pesar de las intervenciones terapéuticas apropiadas [73,76].
La principal ventaja de esta escala es que sugiere un tiempo de uso del
medicamente o de duración de cada ensayo, sin formar jerarquías entre unos y
otros. Algunas deficiencias radican en que la definición de DRT o de DRT crónica
son arbitrarias, carecen de base en la evidencia científica, además, la DRT crónica
no considera medidas farmacológicas como la psicoterapia o la TEC [72].
Finalmente, Fedaku, et al. proponen en el 2009 el Maudsley staging model (MSM)
el cual califica el nivel de resistencia con una puntuación entre 3 y 15 puntos,
ordenando los estadíos en tres niveles: leve cuando la puntuación está entre 3 y 6
puntos, moderado entre 7 y 10 puntos, y grave de 11 hasta 15 puntos [77, 78]. Los
detalles de esta escala se muestran en la Tabla 5.
Tabla 4. Escala MSMS
Parámetros /
Dimensiones
Especificaciones de los
parámetros
Puntuación
Duración Agudo = 0 a 12 meses 1
Subagudo = 13 a 24
meses
2
Crónico > 24 meses 3
Subsindrómico 1
Sindrómico
Gravedad de los
síntomas
Leve 2
Moderado 3
Grave sin psicosis 4
41
Grave con psicosis 5
Nivel 1: 1−2 aAD 1
Tratamientos fallidos con
antidepresivos
Nivel2:3−4 aAD 2
Nivel 3: 5−6 aAD 3
Nivel 4: 7−10 aAD 4
Nivel 5: >10 aAD 5
Potencializaciones No utilizadas 0
Utilizadas 1
Terapia electroconvulsiva No Utilizada 0
Utilizada 1
Total 3−15
aAD: Fármacos antidepresivos.
Adaptada de: Ontiveros J. Resistant Depression: Antidepressants-Preclinical,
Clinical and Translational Aspects. IntechOpen; 2019.
Una ventaja del MSM es que incluye dos criterios, que no ha tenido en cuenta
ningún modelo anterior, la duración y la intensidad del Episodio depresivo mayor.
Adicionalmente, considera que el cambio de medicamento entre diferentes grupos
de antidepresivos y entre el mismo grupo tiene el mismo puntaje. Es una de las
escalas más fáciles de usar [79].
Este modelo también tiene desventajas, entre ellas que no debería tener en
cuenta la sustitución de medicamentos, sino la optimización de estos.
Adicionalmente, que haga una división arbitraria de la duración de cada episodio
depresivo. Según Ruhé (2012) el modelo debería incluir el funcionamiento del
individuo y sus estroses psicosociales [79].
Para concluir este capítulo, se muestran los resultados de un estudio realizado
para evaluar el valor predictivo positivo de los métodos a la hora de predecir el
nivel de resistencia: “En general, los métodos MSM (87.5%) y MGH-s (82%)
42
exhibieron potencialmente un valor predictivo relevante hacia una falta de mejoría
temprana” [80].
2.3 Diagnósticos diferenciales
Tiene relevancia considerar otros trastornos clínicos relacionados con el estado de
ánimo depresivo u otros síntomas de depresión refractarios al tratamiento
convencional, como diagnóstico diferencial de DRT, puesto que tienen un
pronóstico y tratamiento distinto [81].
Los principales diagnósticos diferenciales a tener en cuenta son otros trastornos
psiquiátricos (p.ej., trastornos del estado de ánimo y de ansiedad, entre otros
descritos en el DSM V), dado que son los diagnósticos que erróneamente se
catalogan como DRT la mayoría de las veces [82]. Ante un paciente con trastorno
del estado de ánimo refractario al tratamiento siempre se debe considerar que sea
secundario a algún factor extrínseco (drogas, sedantes, tranquilizantes,
antihipertensivos, anticonceptivos orales o glucocorticoides) [83]. Por otro lado, se
encuentran las condiciones médicas no psiquiátricas; aproximadamente del 10% a
un 15% de los casos de depresión son causados por estas, ya que participan de
forma directa e indirecta en los mecanismos fisiopatológicos en el desarrollo de
depresión. En casos un poco más raros, algunas condiciones médicas no
diagnosticadas previamente, se manifiestan como depresión (p.ej., hipotiroidismo,
hipertiroidismo, hipercalcemia, enfermedad de Huntington, infección por VIH o
neurosífilis). Estos se describen en la tabla 5 [84].
Los procesos emocionales y cognitivos se basan en la estructura y fisiología del
cerebro. Cualquier enfermedad, toxina, fármaco o proceso que afecte a una región
cerebral en particular es de esperarse que muestre cambios en el
comportamiento, mediados por los circuitos dentro de esa región, y aplican como
anomalías neuropsiquiátricas. El sistema límbico y los circuitos fronto-
subcorticales están más comúnmente implicados en los síntomas
neuropsiquiátricos. En algunos casos, los cambios de comportamiento
43
representan una respuesta psicológica a la discapacidad subyacente; en otros, las
anormalidades neuropsiquiátricas se manifiestan como resultado de alteraciones
intrínsecas del neurocircuito causadas por la enfermedad misma. Por ejemplo, los
estudios han demostrado que la apatía en la enfermedad de Parkinson (EP)
probablemente esté relacionada con el proceso subyacente de la enfermedad, en
lugar de ser una reacción psicológica a la discapacidad o la depresión, y está
estrechamente asociada con el deterioro cognitivo [85].
Este marco conceptual neuroanatómico puede proporcionar información útil para
la localización y, por lo tanto, para el diagnóstico diferencial. Las condiciones
neurológicas deben considerarse en el diagnóstico diferencial de cualquier
trastorno con síntomas psiquiátricos [85].
Las entidades orgánicas y médicas no psiquiátricas mencionados pueden
confundirse con la DRT cuando se presentan de manera constante y prolongada
con síntomas depresivos que no responden al tratamiento convencional para
depresión; dicha falla terapéutica se debe, precisamente, a que no se deben tratar
como depresión, porque no lo son.
El estado de ánimo disfórico a menudo es más apático o vacío en la esquizofrenia,
mientras que en la depresión suele experimentarse como muy doloroso, y
presentan un deterioro más grave del funcionamiento que los sujetos con
depresión. La depresión psicótica grave a veces es difícil de distinguir de la
esquizofrenia de inicio agudo [83].
Las personas con duelo pueden tener muchos síntomas sin cumplir con los
criterios completos para un episodio depresivo, después de eventos estresantes
de la vida, lo que se reconoce como una respuesta normal esperada, sin embargo,
pueden llegar a experimentarlos por un tiempo suficiente para cumplir los criterios
del DSM-5 de un episodio depresivo. El factor diferenciador de estos pacientes
con la DRT es que no evolucionan tórpidamente, a estos individuos se les
diagnostica depresión mayor y tienen buena respuesta a antidepresivos [84].
44
El International Classification of Disease-10th edition (ICD-10) especifica que en
una persona que tiene antecedentes de trastorno afectivo bipolar, no se debe
hacer un diagnóstico de "episodio depresivo", incluso si el paciente cumple con los
criterios para un episodio depresivo. En cambio, debe hacerse el diagnóstico de
"episodio afectivo bipolar, episodio actual de depresión leve, moderada o severa"
[82].
El episodio depresivo mayor (no mania o hipomanía) es la presentación clínica
más común en pacientes con trastorno bipolar [86]. Hay que saber diferenciar la
depresión bipolar resistente al tratamiento, de la unipolar, ya que usa escalas y
criterios diagnósticos distintos a la unipolar, además que las estrategias de manejo
deben administrarse con precaución por el riesgo de ciclar a manía [82]. Los
síntomas de un episodio depresivo bipolar en sí mismos no son consistentemente
diferentes de los síntomas de cualquier otro episodio de depresión. Por lo tanto, la
distinción se basa en una historia previa de tratamiento para el trastorno bipolar o
depende de la obtención de una historia de episodios maníacos o hipomaníacos.
Tabla 5. Diagnósticos diferenciales del trastorno depresivo mayor
Otros trastornos psiquiátricos Condiciones medicas
1. Trastornos del estado de animo
I. Otros trastornos depresivos
− TDDEA1
− Distimia
− Trastorno disfórico
premestrual
II. Trastorno bipolar
Colágeno (Fibromialgia.
Polimialgia reumática)
Endocrino (Síndrome de
Cushing. Hiperparatiroidismo.
Disfunción tiroidea. Infección.
SIDA / VIH. Mononucleosis
infecciosa. Sífilis terciaria)
45
− ciclotimia
2. Trastornos de ansiedad
3. Trastorno obsesivo compulsivo
4. Trastornos relacionados con traumas y
factores de estrés
5. Trastornos de adaptación
6. Trastornos de personalidad
− Borderline
− Histriónico
− narcisista
7. Esquizofrenia
8. Delirium
9. Abuso de Alcohol y drogas
10. Abstinencia de anfetaminas o cocaína
Neoplásico (Carcinomatosis
diseminada. Cáncer de
páncreas)
Neurológico (Demencias.
Síndrome del lóbulo frontal.
Enfermedad de Huntington.
Enfermedad de Parkinson.
Enfermedad periventricular de
vasos pequeños. ACV.
Síndrome postconcusivo.
Apneas del sueño)
Renal (Falla renal terminal)
Cardiaca (Enfermedad cardiaca)
Toxicidad (Corticosteroides.
Anticonceptivos. Ciclosporina.
Bloqueadores H2 (p.ej.,
ranitidina). Metildopa.
Metoclopramida. Reserpina)
46
Deficiencia vitamínica de B12, C,
Folato, Niacina, Tiamina
1Trastorno de desregulación disruptiva del estado de ánimo. 2Accidente
cerebrovascular
47
CAPÍTULO III. FACTORES DE RIESGO Y FISIOPATOLOGÍA DE LA
DRT.
3.1. Mecanismos fisiopatológicos de resistencia.
En la actualidad la etiología de la Depresión Resistente al Tratamiento no es
certera, debido a que la depresión es un desorden heterogéneo, y para muchos
pacientes que padecen DRT es probable que se deba a una combinación de
diferentes factores de riesgo. Dichos factores contribuyen al trastorno depresivo de
base, por medio de diversos mecanismos, cada uno necesita de un abordaje
integral y la omisión de alguno de ellos podría resultar en la falla del tratamiento.
La falta de consistencia en los datos obtenidos puede llegar a una mala
clasificación entre aquellos que tienen DRT y los que no, dado que la presencia de
estas características podría alertar o colaborar a predecir la probabilidad de que el
paciente desarrolle DRT. Es por eso que resaltamos la necesidad en la evaluación
de los factores de riesgo, los cuales resultan de gran importancia para guiar a los
profesionales en salud mental a la hora de diseñar un plan de manejo adecuado
para pacientes con trastorno depresivo refractario.
La fisiopatología de la DRT no está totalmente dilucidada. Sin embargo, se
tratarán aquellas hipótesis que han sido más estudiadas, cada una con ciertos
factores de riesgos asociados y relacionados entre ellos, teniendo en cuenta la
complejidad de esta patología.
3.1.1. Mecanismos relacionados al complejo neuroendocrino y respuesta
inmune.
Diversos factores clínicos se han relacionado con la falta de respuesta al
tratamiento, incluidas las comorbilidades psiquiátricas, los trastornos de ansiedad,
los trastornos de la personalidad, el TAB, además de la obesidad y los
antecedentes de maltrato infantil. De igual manera, padecimientos médicos como
enfermedades cardiovasculares, diabetes y cáncer también se han relacionado
48
con una respuesta disminuida al tratamiento antidepresivo. Curiosamente, dichos
factores clínicos están implicados con la inflamación [87]. Se cree que existe una
relación recíproca entre inflamación y depresión. Se ha prestado especial atención
a las citocinas proinflamatorias [88].
Existen varios métodos por los cuales la inflamación puede aportar a la carencia
de respuesta al tratamiento antidepresivo. Gran parte de los antidepresivos
convencionales (por ejemplo, los ISRS) ejercen su efecto clínico al inhibir la
recaptación de serotonina por el transportador de serotonina (5-HTT). Se ha
demostrado que las citocinas proinflamatorias, entre ellas el TNF, evaden este
mecanismo de acción al aumentar la expresión y la función de los transportadores
de monoaminas, especialmente los 5-HTT. Precisamente, se ha confirmado que el
TNF y la IL-1beta aumentan la expresión y la actividad de los transportadores de
monoaminas a través de la activación de la proteína quinasa activada por
mitógeno p38, resultando en un aumento de la recaptación de serotonina en el
terminal presináptico, disminuyendo así la disponibilidad de serotonina en la
sinapsis [87].
Los esfuerzos para reconocer la disfunción neuroendocrina e inmune en esta
enfermedad se han centrado en las alteraciones en la regulación del eje HPA y
otros cambios neuroendocrinos, como los niveles elevados de cortisol y una
función inmune anormal [88]. Asimismo, se ha comprobado que las citocinas
proinflamatorias modulan la actividad de las enzimas involucradas en la síntesis
de monoaminas, entre ellas la indolamina 2,3 dioxigenasa, lo que lleva a una
disminución en la síntesis y disponibilidad de neurotransmisores. Junto con la
regulación de la neurotransmisión de monoamina, también se ha comprobado que
las citocinas proinflamatorias bloquean al BDNF y a la neurogénesis, que se
piensa juega un papel en los efectos de los antidepresivos en algunos
comportamientos depresivos [87].
Se teoriza que la hiperactividad del eje HPA se activa por el aumento de citocinas
proinflamatorias y se cree que conduce a la liberación del cortisol. El cortisol tiene
una asociación antigua con la depresión, con cortisol reportado como elevado en
49
pacientes deprimidos. Además, esta hiperactividad del eje en la depresión está
apoyada por hallazgos que sugieren que el tratamiento crónico con Imipramina
(ATC) regula a la baja los niveles plasmáticos de hormonas importantes
involucradas en este eje, lo que resalta el su papel en la depresión y la mala
función inmune [88]. A pesar de la disponibilidad de muchas terapias
farmacológicas y no farmacológicas, cerca del 35% de los pacientes continúan
resistentes al tratamiento. Además, la terapia adecuada lleva a la normalización de
la hiperactividad del eje; Se ha demostrado que los antidepresivos inhiben la
actividad del eje en estudios en humanos y animales [89].
Participantes de múltiples pruebas fallidas de tratamiento en episodios recientes
(indicador de resistencia), exhibieron concentraciones plasmáticas más altas de
TNF, sTNFR2, IL-6 y PCR en comparación con pacientes deprimidos sin
tratamiento previo o tratamiento con un solo tratamiento correcto. Controlando el
IMC y su posterior corrección para múltiples comparaciones, el TNF, sTNF-R2 e
IL-6 fueron los más significativamente relacionados con el número de intentos de
tratamiento fallidos. Infortunadamente, pocos estudios han relacionado
marcadores de inflamación con antecedentes de falta de respuesta al tratamiento.
En un estudio, el 45% de los pacientes reclutados por múltiples fracasos de
tratamiento en el episodio actual mostraron una PCR>3mg/L, considerada
inflamación alta según las pautas de la American Heart Association con respecto
al riesgo cardíaco [87].
Finalmente, la inflamación se ha asociado con un metabolismo alterado del
glutamato en el MDD, manifestado por un aumento de glutamato en regiones
específicas asociado con un aumento de la PCR plasmática. Los estudios in vitro
e in vivo han demostrado que las citocinas proinflamatorias pueden llevar a los
astrocitos a aumentar la liberación de glutamato mientras disminuyen la expresión
de los transportadores de glutamato, responsables de su recaptación [87].
50
3.1.1.1 Papel de la prolactina.
Un efecto secundario habitual de la terapia antidepresiva es la hiperprolactinemia,
pero hay pocos datos disponibles sobre este efecto. La hiperprolactinemia
inducida por fármacos después del tratamiento antipsicótico está bien
documentada, pero la aparición de este fenómeno luego del tratamiento
antidepresivo es menos conocida, aunque ocasionalmente se ha informado con
varias clases de medicamentos. Los antidepresivos con actividad serotoninérgica,
incluidos los ISRS, pueden causar hiperprolactinemia al mejorar la actividad de la
serotonina al inhibir su recaptación neuronal. Los IMAO y algunos ATC también
pueden elevar los niveles de prolactina al disminuir las catecolaminas en el
hipotálamo. Además, algunas de las manifestaciones clínicas de la
hiperprolactinemia son ansiedad y depresión [89].
Es posible que los niveles reducidos de prolactina representen un aumento del
ciclo dopaminérgico, lo que sensibiliza a los pacientes a niveles bajos de triptófano
y hace que sea menos probable que respondan al tratamiento. Por otro lado, la
respuesta al tratamiento con antidepresivos se asoció con un aumento en la
respuesta de prolactina, contrario a lo que ocurrió en quienes no. El mecanismo
del posible vínculo entre el tratamiento antidepresivo y la hiperprolactinemia aún
no se ha aclarado por completo [89].
3.1.1.2 Papel de la Somatostatina.
Existe evidencia de que este neurotransmisor pueda estar involucrado en
procesos emocionales como la ansiedad y la depresión. La administración
intracerebral de somatostatina a animales produce efectos ansiolíticos y
antidepresivos en las pruebas de comportamiento. El efecto antidepresivo puede
ser el resultado de sus efectos positivos sobre la liberación de serotonina,
mientras que los efectos ansiolíticos parecen ser el resultado de efectos
inhibitorios generales de este neuropéptido [89].
Algunos estudios sugieren un desequilibrio de la excitación/inhibición en el MDD
mediado potencialmente por una disminución del contenido de ácido gamma-
51
aminobutírico (GABA), los resultados obtenidos recientemente indican una
regulación negativa de los niveles de somatostatina en la corteza cingulada
anterior, la corteza prefrontal dorsolateral y la amígdala. Como ciertos estudios
muestran que la Imipramina aumenta los niveles de somatostatina en la corteza
cingulada, la reducción de receptores de somatostatina en ratas sometidas a
estrés leve crónico que no responden a la Imipramina podría indicar su
participación en los mecanismos de resistencia a los medicamentos en estos
animales [89].
3.1.2. Disfunción neurobiológica.
La base biológica de la DRT se mantiene inconclusa. Se menciona que el BDNF
contribuye a diferentes procesos neurales, desde el neurodesarrollo a plasticidad
sináptica y el mantenimiento de la homeostasis del SNC y periférico en la adultez
[89]. Aunque, también, se han planteado diferencias estructurales y funcionales en
pacientes con DRT y sin DRT [90].
Alteraciones del eje HPA más exposición prolongada a glucocorticoides y/o
reducciones inducidas por estrés en factores neurotróficos pueden dar como
resultado un volumen reducido del hipocampo, dato relacionado con la depresión.
Además, un volumen reducido o un hipocampo pequeño también se ha
identificado como factor de riesgo para la DRT. El volumen de otras estructuras
cerebrales como la corteza entorrinal, la cual se relaciona con el hipocampo,
también se ha asociado con la DRT, sin embargo, este efecto solo se encontró en
mujeres y no en hombres [88].
En un estudio, utilizando técnicas de imagen, comparó las concentraciones de
materia gris en tres grupos de personas (DRT, no-DRT y sanos). Tanto los
pacientes con DRT como aquellos sin DRT mostraron anormalidades significativas
en la materia gris en la corteza temporal media derecha y el caudado bilateral.
Además, los patrones de conectividad funcional en estado de reposo en estas
áreas fueron diferentes entre los grupos. Se encontraron alteraciones en la
conectividad funcional en diferentes regiones del cerebro entre pacientes con DRT
52
y pacientes sin DRT. En particular, las regiones con conectividad aberrante se
ubicaron principalmente en la red límbica-cortical-estriada-pálida-talámica, red
asociada con la memoria episódica, reflejos y modulación emocional. Este
hallazgo proporciona evidencia de la probable participación de la red en la
fisiopatología de la depresión [89].
En otro estudio similar, usando técnicas de imagen similares al primero, se
buscaba diferenciar a los grupos de pacientes ya mencionados. Se encontraron
ligeros cambios en los volúmenes de materia gris y blanca en todos los grupos, sin
embargo, al tratarse de cambios sutiles, en realidad no está claro qué papel
juegan dichas redes en la respuesta al tratamiento. No obstante, está claro que los
métodos sensibles de neuroimagen pueden tener una mayor utilidad para
identificar en la red estos cambios asociados con la respuesta al tratamiento [88].
3.1.3. Componente genético.
Las diferencias genéticas influyen en la respuesta antidepresiva y tienen el
potencial para determinar el tratamiento más apropiado individualmente [91]. Ya
que la característica esencial de la DRT es la no respuesta a los antidepresivos,
diversos estudios han planteado el posible papel de los polimorfismos de las
enzimas del citocromo P450 (CYP) [92], así como la genética del 5-HTT ubicado
en la neurona presináptica como una forma de investigar el sistema
serotoninérgico. Se estima que la respuesta al tratamiento en la depresión está
asociada con la señalización a través del receptor 5-HT1A y con la neurogénesis
en el hipocampo. Variaciones en la respuesta al tratamiento han sido relacionadas
con polimorfismos en la región promotora del 5-HTT (5HTTLPR) [88].
El CYP humano consta de 57 enzimas, que metabolizan hasta el 75% de los
medicamentos introducidos al cuerpo humano. Por ende, los polimorfismos de
cada enzima CYP correspondientes a los diferentes antidepresivos pueden influir
en el metabolismo del fármaco. Las personas con enzimas CYP afines
metabolizarían rápidamente los medicamentos, mientras que las personas con
enzimas CYP no afines los metabolizarían lentamente. Esta disparidad en el
53
metabolismo afectaría la efectividad y los efectos adversos de antidepresivos
específicos, y algunas personas susceptibles de tener polimorfismos de la enzima
CYP pueden mostrar resistencia a los antidepresivos típicos. No obstante,
estudios recientes han informado consistentemente que los polimorfismos de la
enzima CYP no tienen asociación con la respuesta antidepresiva o la DRT [92].
Otro candidato cautivador que ha surgido recientemente es TREK1, que codifica
un canal de potasio neuronal. TREK1 es inhibido por los ISRS, y los ratones
carentes del gen TREK1 muestran un fenotipo resistente a la depresión.
Últimamente, TREK1 también se ha asociado con DRT [91]. La presencia de
factores ambientales específicos, más una expresión específica de genes, podría
hacer que los individuos sean vulnerables a la depresión y a una mala respuesta
al tratamiento. El Grupo para el Estudio de la Depresión Resistente (GSRD)
realizó un gran estudio de genes candidatos para evaluar fenotipos relacionados
con la respuesta al tratamiento antidepresivo [88].
Un polimorfismo de un solo nucleótido (PSN), rs20755865, se relacionó con la
respuesta al tratamiento antidepresivo en la muestra del GSRD. Se encontraron
diversos fenotipos de respuesta al tratamiento en la muestra GSRD en los genes
del BDNF (rs10501087 y rs6265), 5HTR2A (rs7997012) y CREB1 (rs7569963)
[87]. Varios estudios han sugerido que algunos PSN de genes clave en la etiología
del MDD, como el ya mencionado BDNF, la triptófano hidroxilasa 2 (TPH2) y la
catecol-O-metiltransferasa (COMT), mostraron relación con la respuesta al
tratamiento en el MDD [92]. El gen BDNF es un candidato relevante para la
investigación, ya que el BDNF se ha visto asociado en la plasticidad cerebral y la
respuesta al tratamiento antidepresivo. Se teoriza que los niveles séricos de BDNF
aumentan en respuesta al tratamiento antidepresivo. De igual manera, se cree que
el BDNF funciona a través de su receptor de tirosina quinasa neurotrófica de alta
afinidad, receptor 2 (NTRK2) [92].
Se han encontrado interacciones entre el BDNF (rs6265) y NTRK2 (rs1387923,
rs2769605 y rs1565445), lo que otorga un soporte adicional de que los niveles de
BDNF en el cerebro pueden desempeñar un papel importante en la respuesta al
54
tratamiento antidepresivo [88]. La identificación de variantes genéticas
relacionadas con la resistencia a los antidepresivos, la eficacia y la tolerancia a los
efectos secundarios podría llevar al uso de pruebas genéticas de rutina para guiar
la selección de la terapia antidepresiva para un paciente en específico [91]. Como
muchos antidepresivos van dirigidos hacia la recaptación de serotonina, el 5-HTT
es un sitio popular para investigar el papel que juega la genética en la respuesta al
tratamiento [87].
Por lo tanto, mientras que varios estudios informan sobre el posible papel de las
variaciones genéticas, como los polimorfismos del BDNF, HTR1A, COMT y
NMDAR en las respuestas al tratamiento en DRT, se deben acumular más y más
pruebas y los resultados disponibles hasta la fecha deben interpretarse
cuidadosamente [92].
3.1.4. Disfunción de neurotransmisores.
La principal explicación que se le ha dado a la eficacia de los ISRS es el déficit de
neurotransmisores monoaminérgicos. Ha habido estudios donde se ha medido el
ácido 5-hidroxindolacético en líquido cefalorraquídeo lumbar en pacientes con
depresión mayor y estos no hallaron una disminución significativa en comparación
con voluntarios sanos [93]. Por lo que hoy la hipótesis del déficit monoaminérgico
ha pasado a ser una teoría que consiste en la interacción de diferentes factores
como lo son los eventos estresantes y polimorfismos genéticos [88].
Además, el modelo inflamatorio de la depresión proporciona apoyo para la
depresión que induce la neurotransmisión baja en serotonina. Las citocinas
proinflamatorias, como el interferón-γ, el TNF-α, la IL-6 y otras, desvían el
triptófano de la biosíntesis de serotonina hacia la producción de ácido quinolínico a
través de la vía del ácido quinurénico, reduciendo así la producción de serotonina
[92]. En el último escenario, se implica una disminución generalizada de
serotonina, pero esta visión se dificulta por otros factores.
55
Los antidepresivos actuales actúan sobre múltiples neurotransmisores de
monoamina y poseen efectos específicos sobre la función neurotransmisora. A
pesar de ello, la respuesta a estos antidepresivos convencionales es tardía y, a
menudo, insuficiente. La débil respuesta a los antidepresivos ha llevado a sugerir
que la teoría de la monoamina de la depresión no explica completamente la
disfunción neurotransmisora en la depresión [88]. Igualmente, el modelo
inflamatorio solo se aplica a un subgrupo de pacientes, lo que plantea la
interrogante de por qué ha sido tan difícil demostrar un estado de déficit de
serotonina en la depresión "no inflamatoria" [93].
Esta distribución asimétrica de serotonina está respaldada por hallazgos en
víctimas suicidas completadas. Más bien, los autores se esfuerzan por
conceptualizar la DRT como una distribución regional aberrante de serotonina, con
una reducción final en la neurotransmisión de serotonina en sitios críticos de
proyección serotoninérgica [93]. Por ejemplo, otros neurotransmisores y sistemas
pueden aportar a la disfunción y la resistencia al tratamiento percibida. En
particular, el sistema glutamatérgico ha llamado mucha atención. El GABA es el
neurotransmisor inhibidor principal en el SNC y equilibra la excitabilidad neuronal
producida por el glutamato; se han encontrado niveles bajos de GABA en corteza
occipital en pacientes con DRT. [88].
Por lo tanto, los marcados déficits GABAérgicos pueden ser característicos de la
DRT, lo que sugiere la posible utilidad de las estrategias terapéuticas
encaminadas a potenciar el GABA cortical en pacientes con DRT (por ejemplo,
aumento de lamotrigina, la TEC y estimulación magnética transcraneal).
Asimismo, hay evidencia creciente de la utilidad potencial de la ketamina, un
antagonista del receptor de glutamato NMDA que funciona en parte a través de la
liberación del neurotransmisor en el receptor AMPA, como tratamiento para la
DRT [88].
56
3.1.5. Clínica y componente psicosocial.
Existe evidencia que sugiere que la DRT está asociada con el subtipo de
depresión “melancólica”, ya que se ha evidenciado una alta prevalencia del
subtipo en pacientes con DRT. El subtipo de melancolía se ha distinguido
históricamente de otros tipos de depresión por alteraciones en el afecto, que son
desproporcionadas o sin causa, retraso psicomotor, deterioro cognitivo y
disfunción vegetativa. Los pacientes clasificados con el subtipo melancólico son
menos propensos a responder a placebos y psicoterapias y son más sensibles a
los ATC y la TEC. Además, dos estudios recientes encontraron que la DRT se
relacionó con un perfil sintomático similar al del subtipo melancólico, con síntomas
como anhedonia, pensamientos suicidas, dificultades de concentración, trastornos
autónomos y trastornos del sueño que caracterizan la DRT, comparado con los
controles o la depresión sensible al tratamiento [87].
Se ha evidenciado que los pacientes con DRT experimentan un mayor número de
eventos estresantes de la vida, incluyendo la inmigración, la muerte de un familiar,
problemas de relaciones interpersonales, pérdida de trabajo, estrés financiero,
condiciones graves de salud y situaciones que amenazan la vida [88]. También se
documentó que aquellos con antecedentes de CEA se calificaron a sí mismos
como más deprimidos que los que no, pero no se evidenciaron diferencias en los
puntajes calificados por el médico. Se han dado a conocer previamente
calificaciones subjetivas más altas, pero no objetivas, de gravedad de la depresión
en DRT [94].
Un estudio reveló que el maltrato infantil fue común y se produjo en casi dos
tercios (62%) de esta muestra. En segundo lugar, los tipos particulares de maltrato
se asocian diferencialmente con un curso de enfermedad más grave,
caracterizado por un inicio más joven de la enfermedad, una mayor recurrencia,
episodios más largos y una mayor gravedad de la depresión autoevaluada.
Tercero, el maltrato infantil y una historia de CTE fueron altamente predictivos de
intentos de suicidio de por vida. Cuarto, el CPA fue altamente predictivo de la
psicosis de por vida. Ahora consideraremos estos hallazgos a su vez. [94]
57
El trauma infantil se asoció con cambios en la metilación de genes relacionados
tanto con el eje HPA como con el sistema inmunitario, lo que puede estar
relacionado con cambios en la expresión genética y los problemas de salud mental
y médicos resultantes. Por lo tanto, el trauma infantil se considera un riesgo
asociado a las secuelas biológicas, como la inflamación crónica, los trastornos del
sueño y el acortamiento de los telómeros, que son mediadores potenciales de los
efectos negativos del trauma infantil en el TAB [95].
También se replicaron los hallazgos de una asociación entre CSA y psicosis, pero
se encontró una asociación más fuerte con CPA. De hecho, diferentes
investigadores sugieren que la asociación entre CSA y psicosis en realidad podría
deberse a un CPA concurrente. Hallazgos relacionados con la psicosis en una
muestra de pacientes con DRT son importantes al considerar que las
características psicóticas se han relacionado con resultados de tratamiento más
pobres en la depresión crónica [94].
Un estudio que usó el modelo de DRT Thase y Rush para definir la resistencia al
tratamiento reportó niveles altos de trauma y abuso emocional en pacientes con
DRT en comparación con pacientes sin DRT. Los autores concluyen que el trauma
temprano puede terminar en una mayor vulnerabilidad a los estresores de la vida
en pacientes con DRT [88].
La identificación de un perfil de personalidad único o un funcionamiento de
personalidad desadaptativa en DRT podría ayudar a identificar a los pacientes con
DRT en la práctica clínica, proporcionar información sobre el inicio y el
mantenimiento de la DRT y ayudar a los médicos a adaptar los tratamientos
psicológicos para este grupo de pacientes gravemente afectados [87].
3.1.6. Asociado a psicofármacos.
Los antidepresivos son usados para tratar hasta 2/3 de los pacientes con ansiedad
y trastornos depresivos, y un número creciente de pacientes usan antidepresivos a
58
largo plazo. Frecuentemente se supone que la respuesta a los antidepresivos en
pacientes se mantiene estable con el tiempo, pero hay observaciones de que este
no es el caso [96].
En primer lugar, durante el tratamiento continuo con un antidepresivo, su efecto
puede disminuir. Un estudio sugiere que este fenómeno es más prominente en los
ISRS que en los IRSN y los ATC [96]. Las características clínicas evidentes
durante los intentos de medicación pueden predecir la futura falla de respuesta de
los ISRS. Se puede obtener información de las observaciones realizadas durante
lo que se ha denominado la prueba de "desafío de los ISRS". Por lo tanto, un
paciente puede "fallar" el "desafío" impuesto por la administración de ISRS [93].
El primer resultado fallido, y el más obvio, es la manía inducida por antidepresivos,
ocurre al administrar un ISRS para una presunta depresión unipolar e induce
manía, hipomanía, ciclotimia o estados mixtos [93,96]. En la DRT, un ISRS puede
producir hipomanía o manía al aumentar excesivamente la salida distal de
serotonina porque el sistema de "freno", compuesto por autorreceptores 5-HT1A,
se modula a la baja después del agonismo crónico. Esta idea está respaldada por
imágenes por tomografía por emisión de positrones, que evidencian que una
forma familiar de trastorno unipolar exhibe una unión ligando reducida de los
receptores 5-HT1A del rafe [96].
En segundo lugar, la respuesta a los antidepresivos puede disminuir con la
exposición repetitiva. Dos ensayos clínicos informaron que en pacientes con MDD
o TAB, el número de exposiciones previas a antidepresivos se relaciona
negativamente con la respuesta al tratamiento en pruebas posteriores con
antidepresivos [96]. La literatura detalla la existencia de una posible "inhibición
depresiva" en el TAB que se torna en un estado hipomaníaco [93]. También se
encontraron indicaciones para este fenómeno en el estudio STAR*D. Se encontró
que la respuesta al tratamiento fue menor en pacientes que habían recibido
tratamiento previo en comparación con los pacientes que no habían recibido
tratamiento [96].
59
En tercer lugar, la falla de respuesta puede presentarse cuando un antidepresivo
inicialmente efectivo se suspende luego de la remisión de los síntomas y se
restablece después de la reaparición de los síntomas. Esta situación es habitual
en la práctica clínica diaria porque: (a) la ansiedad y los trastornos depresivos son
altamente prevalentes, (b) hasta 2/3 de los pacientes reciben antidepresivos, (c)
muchos pacientes alcanzan la remisión mientras toman medicamentos
antidepresivos, (d) guías de tratamiento aconsejan la interrupción después de un
período de remisión sostenida, y (e) 36 a 41% de los pacientes con trastornos de
ansiedad o trastornos depresivos respectivamente, experimentan síntomas
después de la interrupción del antidepresivo [96].
Una hipótesis alternativa, sugerida por 2 estudios, fue que los pacientes habían
desarrollado una "tolerancia" a los antidepresivos con el tiempo y, por lo tanto, ya
no respondían después de reestablecerlo. Ya que los posibles mecanismos
farmacológicos subyacentes no fueron explicados por los autores y no se han
estudiado sistemáticamente, continúan siendo especulativos [97]. Además, el fallo
de la respuesta también podría ser el resultado de la progresión de la enfermedad.
Para los trastornos depresivos, es conocido que, con un número creciente de
episodios, la probabilidad de aparición de síntomas también aumenta, lo que
puede dar lugar a un curso crónico con una sintomatología más grave. Por lo
tanto, la efectividad de los antidepresivos puede permanecer sin cambios, pero el
trastorno subyacente puede volverse más grave y ya no se puede tratar de
manera efectiva [96].
El cuarto escenario es cuando el paciente experimenta muy poca o nula respuesta
a una prueba con un ISRS adecuado, lo que indica que el intento de aumentar la
serotonina sináptica distal ha fallado como estrategia. En muchos casos, la falta
de respuesta se ha observado en varias ocasiones, como fue el caso en el
STAR*D. Se ha proporcionado un modelo biológico de resistencia al tratamiento
con ISRS en serie basado en la sobrecarga de serotonina inducida por
glutamatérgicos que activa los autorreceptores 5-HT1A [93]. La falta de respuesta
también podría resultar de la transición del trastorno a otro. En pacientes con MDD
60
que son resistentes al tratamiento antidepresivo, el diagnóstico cambia más
frecuentemente de MDD a TAB en comparación con pacientes sin resistencia a los
antidepresivos. La transición del MDD al TAB no explica por qué el fracaso de la
respuesta también se observa en el TOC y la fobia social, y el período de tiempo
de los estudios incluidos es limitado para la observación de la transición [96].
Además de los mecanismos farmacodinámicos y los factores relacionados con la
enfermedad, cambios en la farmacocinética de los antidepresivos a través del
tiempo pueden contribuir al fallo de la respuesta durante episodios posteriores de
depresión o ansiedad. Concretamente, un aumento del metabolismo del fármaco
en episodios posteriores en comparación con el episodio actual puede disminuir
sus concentraciones plasmáticas y, en consecuencia, su eficacia. La inducción del
CYP relacionada con la comedicación u otros factores como el tabaquismo
podrían influir en el metabolismo de los fármacos y es de particular relevancia para
aquellos metabolizados por el CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 y el CYP2C19. Gran
parte de los antidepresivos asociados con una falta de respuesta son
metabolizados principalmente por el CYP2D6. Dado que generalmente se acepta
que el CYP2D6 no es inducible, no se espera que los cambios farmacocinéticos
contribuyan sustancialmente al fracaso de la respuesta posterior a los
antidepresivos [96].
A continuación, en la Tabla 6, se muestran los principales factores de riesgo y la
hipótesis fisiopatológica a la que están asociados.
Tabla 6. Factores de riesgo e hipótesis fisiopatológicas de la DRT.
Hipótesis Factores de riesgo asociados
Observaciones Fuente
Complejo Neuroendocrino y Respuesta Inmune
- Estado proinflamatorio
- Sobrepeso u obesidad
[88, 97, 98, 99]
Disfunción Neurobiológica y componente genético
- Volumen del hipocampo reducido
- Polimorfismos en
- CREB1 codifica para cyclic AMP-responsive element binding protein 1.
[88, 90, 91, 100]
61
CREB1 - Polimorfismos en HTR1A
- Polimorfismos en BDNF
- Polimorfismos en NTRK2
- HTR1A codifica para el receptor 5-HT 1ª.
- BDNF codifica para el factor neurotrófico derivado del cerebro, implicado en la plasticidad cerebral.
- NTRK2 codifica para receptor neurotrófico de tirosina quinasa 2.
Disfunción de Neurotransmisores
- Niveles de GABA bajos en corteza occipital y corteza cingulada anterior
[88, 90]
Clínica y componente psicosocial
- Otros trastornos psiquiátricos
- Inicio temprano - Episodios
frecuentes - Severidad (MDD
moderado y severo)
- Comorbilidad somática
- Bajo nivel educativo
- Sin remisión o remisión parcial del episodio depresivo anterior
- Trauma en la infancia
- Perdida de funcionalidad
- Trastornos del sueño
- Uso de drogas recreativas
- Ideación suicida - Vivir solo - Edad mayor a 50
- Los trastornos psiquiátricos más asociados a DRT son los trastornos de ansiedad, de personalidad y trastorno afectivo bipolar. Este factor de riesgo se encuentra además asociado con riesgo suicida.
- El uso de drogas recreativas, comorbilidades psiquiátricas y/o somáticas, trauma en la infancia y el najo nivel educativo se han relacionado con riesgo suicida.
- El vivir solo se ha visto asociado con tener baja red de apoyo.
- Las comorbilidades somáticas están asociadas al componente inflamatorio de la DRT.
[88, 90, 94, 95, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103]
Asociada a psicofármacos
- Mayor número de antidepresivos prescritos anteriormente
[100, 103, 104]
62
CAPÍTULO IV. ESTRATEGIAS PARA EL MANEJO DE DRT.
4.1 Estrategias farmacológicas en la DRT.
Múltiples factores están involucrados en la resistencia al tratamiento, por lo que,
para adoptar un tratamiento eficaz, es necesario una completa evaluación de los
pacientes con DRT, buscando descartar la psudoresistencia. Al elegir entre las
diferentes estrategias de tratamiento hay que tener presente algunos factores
como la respuesta farmacológica anterior (es importante distinguir la respuesta
parcial de la no respuesta para el curso futuro del tratamiento), las diferencias en
el perfil de efectos adversos, trastornos médicos concomitantes y la terapia
farmacológica concurrente. También se deben considerar las variaciones
genéticas y metabólicas que pueden hacer que la biología del paciente sea única y
que contribuya a una mala respuesta a los medicamentos [105].
La remisión completa de los síntomas y el retorno de la función psicosocial óptima,
con una carga mínima de efectos secundarios, es el objetivo clínico del
tratamiento de la depresión resistente a la profilaxis. Así como, la detección
temprana y el tratamiento vigoroso de los síntomas residuales, seguido de un
tratamiento de mantenimiento continuo, deben ser la base para controlar la DRT
[105].
Luego de diagnosticar la resistencia, evaluar el nivel de resistencia y excluir la
pseudoresistencia, se debe iniciar el manejo. Existe actualmente una variedad de
medicamentos y estrategias de tratamiento farmacológico. Las cuales incluyen:
4.1.1. Aumento de dosis.
El aumento de la dosis del antidepresivo, lleva consigo el riesgo inevitable de
aumentar la posibilidad de efectos adversos y síntomas similares a la abstinencia
tras su interrupción. Sin embargo, respecto a la resistencia, ha mostrado
aparentes efectos favorables. La evidencia que respalda los beneficios de
63
aumentar la dosis o cambiar el antidepresivo es estrecha; los médicos deben tener
expectativas realistas y entereza para hacer frente a las ambivalencias [106].
Resultados de estudios recientes sugieren que la eficacia del aumento de la dosis
depende en primer lugar del tipo de antidepresivos. Por ejemplo, hay hallazgos
positivos para una relación dosis-respuesta de los ATC (antidepresivos tricíclicos)
[107]; esta es la razón por la cual el monitoreo terapéutico de medicamentos
(TDM, por sus siglas en inglés) es altamente recomendado solo para esta clase de
antidepresivos [108]. Además, hay evidencia positiva para el Inhibidor irreversible
de la MAO, la Tranilcipromina, que indica un aumento de la eficacia a dosis altas,
probablemente debido a un efecto anfetaminérgico adicional [109].
La aplicación de TDM plantea la posibilidad de identificar pacientes que
probablemente podrían beneficiarse de la medicación de dosis altas [108]. Por
ejemplo, los pacientes con polimorfismos en el sistema enzimático del citocromo
P450, que provocan una eliminación acelerada de fármacos (metabolizadores
ultrarrápidos), requieren probablemente dosis más altas de su antidepresivo para
lograr una respuesta clínica.
4.1.2. Cambio de Antidepresivo.
El cambio está indicado cuando no hay respuesta al tratamiento inicial, existe mala
tolerancia, respuesta adversa precoz a un tratamiento recién introducido o en
síndromes atípicos [110].
Cambiar a un antidepresivo con distinto mecanismo de acción tiene una tasa de
respuesta más eficaz, respecto a cambiar a uno de la misma clase. Se han
documentado tasas de remisión del 28% para el cambio de clase cruzada, versus
23.5% para el cambio en una misma clase. Este resultado también indica que, en
conjunto, solo una baja proporción de pacientes se beneficia al cambiar el
medicamento antidepresivo [107].
Debido a que los Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
son variables a nivel molecular, cambiar de un ISRS a otro es lógico. El cambio de
64
un agente antidepresivo tricíclico a uno alternativo ha demostrado una mejor
eficacia [105].
En caso de cambio de clase, se debe verificar la vida media del primer
antidepresivo, en busca de la necesidad de un periodo de “lavado” (tiempo entre la
eliminación de un fármaco y la administración de otro) de al menos 2 semanas (5
para Fluoxetina, por su semivida larga) y evitar interacciones [105].
Vale la pena considerar Inhibidores de la recaptación de serotonina y
Noradrenalina (IRSN) si falla un ISRS [105]. The World Federation of Societies of
Biological Psychiatry (WFSBP) aconsejan explícitamente que el cambio de un
ISRS a Venlafaxina o Tranilcipromina está justificado [111]. Otro ensayo reveló,
que los que no respondieron al Citalopram lograron tasas de remisión entre 17.6%
y 24.8% después de cambiar a Bupropión, Sertralina o Venlafaxina sin identificar
diferencias significativas. En un ensayo prospectivo aleatorizado, se comparó el
cambio a Vortioxetina por un lado, y a Agomelatina por otro lado, en pacientes con
respuesta inadecuada a monoterapia con ISRS/IRSN y revelaron una superioridad
significativa de Vortioxetina sobre la Agomelatina [107].
Hay cuatro tipos principales de estrategias de cambio de antidepresivo que se
pueden aplicar:
4.1.2.1. Cambio directo:
El antidepresivo actual del paciente se detiene bruscamente y el nuevo
antidepresivo se inicia al día siguiente.
La ventaja de este método es que es rápido y simple, aun cuando existe el riesgo
de síntomas de retirada o interacciones medicamentosas. Esta opción puede ser
adecuada si el primer antidepresivo se ha estado tomando poco tiempo (menos de
6 semanas) y es poco probable que cause síntomas de discontinuación. La
interrupción brusca también puede ser aceptable cuando se cambia a un fármaco
con un modo de acción similar [112, 113].
65
4.1.2.2. Cambio simultáneo:
La dosis del primer antidepresivo se reduce gradualmente mientras que
simultáneamente la dosis del segundo se ajusta hasta su objetivo; de lo contrario,
puede provocar síntomas de abstinencia que se pueden malinterpretar como
efectos adversos del medicamento recién introducido [112,113].
Con esta estrategia evitamos que el paciente quede sin tratamiento en algún
momento, aunque la administración concomitante representa mayor riesgo de
interacciones farmacológicas y efectos adversos.
Algunos ISRS (Fluvoxamina, Fluoxetina y Paroxetina) inhiben el metabolismo de
los ATC, aumentando sus niveles plasmáticos y toxicidad. La Clomipramina tiene
un potente efecto serotoninérgico y no debería administrarse junto con ISRS,
Venlafaxina o Duloxetina, debido al riesgo de síndrome serotoninérgico [112,113].
4.1.2.3. Cambio solapado:
Se mantiene constante la dosis del medicamento original, mientras el segundo
alcanza su dosis óptima. Cuando el nuevo tratamiento antidepresivo está
instaurado, se retira progresivamente el antidepresivo inicial.
Esta estrategia puede ser útil cuando se ha conseguido una respuesta parcial y
queremos preservar el efecto obtenido, ya que en todo momento el paciente está
recibiendo un tratamiento a dosis plenas. Como en la opción anterior, aumenta la
probabilidad de interacciones y efectos adversos [112,113].
4.1.2.4. Cambio secuencial:
La dosis del medicamento actual se desecalona hasta la interrupción. Luego, se
introduce el nuevo medicamento y se titula hasta alcanzar la dosis óptima.
Esta opción evita la administración simultánea de ambos antidepresivos y es más
segura. Tiene el inconveniente de su lentitud, especialmente si se incluye un
66
período de lavado. Además, durante un tiempo se estará recibiendo tratamiento a
dosis subterapéuticas [112, 113].
Esta opción podría estar indicada cuando la respuesta a la medicación inicial ha
sido nula, no se precisa período de lavado y el cambio puede realizarse con
relativa rapidez. En algunas situaciones es conveniente un período de lavado. Los
IMAO tienen un elevado potencial de interacciones y efectos adversos graves, si el
fármaco actual es un IMAO no selectivo se requiere un período de lavado de 2-3
semanas [112].
4.1.3. Combinación.
Adición de un segundo antidepresivo al régimen terapéutico; es diferente de la
terapia adyuvante, que significa emplear un segundo agente para revertir un
efecto secundario emergente u obtener un efecto clínico complementario.
Está indicada en caso de respuesta parcial después de 4 a 6 semanas de
tratamiento adecuado. El mantenimiento del antidepresivo combinado se
recomienda por un período de seis meses una vez que se obtiene la remisión
clínica [110].
En general, la adición de un antidepresivo resulta más efectiva que el cambio
[105]. Tiene la desventaja de las interacciones farmacológicas, pero es un factor
fácilmente evitable.
Un número significativo de pacientes que no responden adecuadamente a los
ISRS podrían beneficiarse de la adición de sus predecesores terapéuticos, ATC.
La terapia con ATC está asociada con un riesgo relativo, pero la Reboxetina tiene
un perfil de efectos secundarios más seguro, lo cual le confiere buen pronóstico
para el cumplimiento a largo plazo del paciente [112]. El Citalopram es un
antidepresivo quiral y se encuentra efectivo en combinación con Reboxetina [114].
Los Inhibidores de la recaptación de Noradrenalina (IRN) son la opción para
combinar con el ISRS, los pacientes mejoran preferentemente la vigilancia, la
67
motivación y la autopercepción [105]. Una forma de lograr el efecto clínico de un
IRSN es combinar un ISRS con un IRN, convirtiendo así un antidepresivo de
espectro estrecho en uno de amplio espectro. Existe evidencia de investigaciones
controladas de que la Venlafaxina, un IRSN, es eficaz en el tratamiento de la DRT
[115].
4.1.4. Potenciación.
El aumento de la acción antidepresiva implica el uso de un agente no
antidepresivo asociado al antidepresivo.
4.1.4.1. Litio:
El Litio tiene varias acciones farmacológicas y no está claro cuál explica el efecto
terapéutico, se piensa que mejora la transmisión de serotonina por la actividad de
los receptores de serotonina (5HT) post sinápticos, aumentando sus niveles en la
hendidura sináptica [105].
Se ha usado extensamente como potenciador en el manejo de la DRT, bipolar y
unipolar, esencialmente para prevenir la recurrencia de la manía y el trastorno
depresivo, respectivamente. Se ha encontrado, más que una acción potenciadora,
solo una aceleración en la respuesta antidepresiva. Mostró mayor efectividad en
pacientes con depresión bipolar y en sujetos con más de tres episodios depresivos
mayores [105].
Se ha demostrado que el Litio como potenciador de los ATC, en comparación con
los ISRS/IRSN, tiene un efecto equivalente para ambos, desafiando la suposición
común de que el Litio es más eficaz en combinación con los ATC [107].
La dosis terapéutica y la dosis tóxica de Litio son muy cercanas, ello implica un
escrutinio regular de los niveles plasmáticos durante el tratamiento. Las pautas de
WFSBP recomiendan niveles plasmáticos objetivo entre 0.6 y 0.8 mmol/L en el
manejo de la depresión unipolar. La dosis del antidepresivo en curso debe
permanecer sin cambios y el Litio debe administrarse durante 2 a 4 semanas en la
68
dosis objetivo antes de la evaluación de la respuesta del paciente. En caso de
mejoría, la medicación con Litio debe continuarse durante al menos 12 meses
[107].
4.1.4.2 Antipsicóticos de segunda generación (SGA, por sus siglas en inglés)
La eficacia de la potenciación de fármacos antidepresivos con SGA puede
demostrarse en un gran número de aleatorizados ensayos clínicos y metaanálisis
[116, 117, 118]. Antipsicóticos atípicos (p.ej., risperidona, olanzapina) son usados
para la potenciación de los ISRS. La quetiapina ha sido aprobada en Europa y
aripiprazol u olanzapina junto con fluoxetina se han utilizado en Estados Unidos
para el manejo del trastorno depresivo mayor. El mecanismo biológico o químico
para el efecto beneficiario de estas combinaciones no está claro [105].
Las dosis recomendadas para SGA en la depresión unipolar son inferiores a los
comúnmente utilizados en el tratamiento de los trastornos esquizofrénicos [107].
4.1.4.3 Anticonvulsivantes.
Entre los anticonvulsivos bien probados en la potenciación de los antidepresivos,
la Lamotrigina ocupa el primer lugar [119,120], se asocia con más potencia
antidepresiva que la Carbamazepina o el Valproato [105].
4.1.4.4 Tirosina
Cambios en el estado de la tiroides tienen relación con la sintomatología
depresiva; la relación entre hipotiroidismo y depresión está bien establecida. Por
ello, las hormonas tiroideas pueden modular el efecto de los antidepresivos. Tanto
T3 (Triyodotiroinina) como T4 (Levotiroxina) se usan como potenciadores. Se dice
que la T3 aumenta la sensibilidad a los receptores noradrenérgicos y es más
activa que la T4 [105].
69
4.1.4.5 Buspirona
La Buspirona junto con un antidepresivo tiene propiedades antidepresivas [121].
La administración regular desensibiliza y regula negativamente los 5HT1A
presinápticos, pero no los receptores 5-HT1A postsinápticos, fomentando así una
mayor liberación de serotonina [105].
4.1.4.6 Pindolol
El betabloqueador Pindolol, es un antagonista del receptor 5HT1A. Como
antidepresivo no fue significativamente superior al placebo en un metanálisis de 9
ensayos clínicos aleatorizados. Varios estudios, abiertos y controlados, han
arrojado resultados mixtos que justifican una mayor investigación. Sin embargo, se
podría afirmar que la adición de Pindolol a ISRS conduce a una respuesta clínica
más rápida [105,107].
4.2. Estrategias no farmacológicas en la DRT.
En depresiones graves y con alta resistencia al tratamiento, incluso, las medidas
de potenciación farmacológica son ineficientes, desafortunadamente, como se ha
dicho antes, un número amplio de los pacientes depresivos se clasifican en este
grupo. Como solución a ello, desde hace ya varias décadas, se han probado
algunas estrategias no medicamentosas, la mayoría se apropian de fenómenos
físicos para establecer modificaciones en la actividad neuronal que faciliten la
rápida remisión de varios trastornos mentales; en su totalidad, han sido
desarrolladas gracias a una mejor comprensión de los modelos neurofisiológicos y
neuroanatómicos del afecto, pensamiento y regulación del comportamiento.
Las siguientes son algunas de las estrategias.
4.2.1. Terapia electroconvulsiva (TEC):
La terapia electroconvulsiva ha sido el tratamiento de elección en varios trastornos
mentales graves desde el año 1938, empero, por distintos motivos su uso se ha
visto muy relegado, al punto de usarse como última línea terapéutica cuando otros
70
tratamientos no han funcionado [122]. Su efectividad se ha comprobado
principalmente en Depresión resistente al tratamiento y, en menor medida, en
Manía grave y Catatonia [123].
La TEC consiste en hacer pasar pequeñas corrientes eléctricas (ondas de pulso
sinusoidal) por el cerebro, generando una convulsión de mínima intensidad. Con la
terapia se generan cambios neuroquímicos y estructurales en el cerebro, que
pueden revertir rápidamente los síntomas depresivos [123].
El mecanismo de acción mediante el cual la corriente sinusoidal crea tales
cambios en el cerebro se desconoce relativamente. Se sabe, por investigaciones
en modelos animales, que la inducción de convulsiones cambia profundamente los
caracteres bioquímicos y fisiológicos de las células granulares maduras del giro
dentado del hipocampo, estimula la arborización dendrítica y los procesos
neuroplásticos en la amígdala [124,125]. Todo ocurre quizá gracias el efecto que
la TEC puede causar en Narp, un gen inducido por ataques electroconvulsivos,
que juega un papel clave en la modulación sináptica dependiente del factor
neurotrófico derivado del cerebro (FNDC), vinculado principalmente en los
procesos de plasticidad neuronal y neurogénesis hipocampal [125].
Como es sabido, la neuroinflamación se reconoce cada vez más como
contribuyente a la patogénesis de la depresión. Un grupo investigativo midió en
suero los principales marcadores inflamatorios implicados en la fisiopatología de la
depresión, antes y después del uso de TEC: el ácido cinurénico (KYNA) y el ácido
quinolínico (QUIN), ambos metabolitos de triptófano. Sus datos, antes del uso de
TEC, muestran un aumento de los niveles plasmáticos de IL-6, una disminución de
los niveles de KYNA y un aumento de la relación QUIN/KYNA en estos pacientes.
Luego del TEC hubo una disminución importante de los niveles de QUIN,
concluyendo que la vía de la QUIN es uno de los targets más relevantes respecto
al mecanismo de acción de la TEC [126].
71
En relación a la efectividad de la TEC, puede ser significativamente más efectiva
que la farmacoterapia, con un 50% a 60% de los pacientes que logran una
remisión rápida de la depresión
después de un curso de TEC en
comparación con un 10% -40% con
farmacoterapia/psicoterapia [127].
Se ha confirmado que la aplicación
de TEC bilateral es más efectiva
que la aplicación en el cráneo
unilateral [128].
Ilustración 2. Administracion de TEC bilateral
Fuente: Diario enfermero, 2015.
Más allá de sus efectos clínicos inmediatos, la TEC también se asocia con una
disminución de las tasas de hospitalización y una reducción del riesgo a largo
plazo de suicidio [127].
Pese a estos beneficios, el uso de TEC sigue siendo bajo. Un análisis de 2017
encontró que solo el 1.5% de los pacientes psiquiátricos hospitalizados con
trastornos afectivos severos recibieron TEC mientras estaban hospitalizados [129].
Se han planteado varias posibles explicaciones a este flagelo, entre ellas figuran
[127]:
- Estigmatización de la terapia, basada en que en los inicios de la terapia se
usaban altas dosis eléctricas sin anestesia. Lo cual, conforme ha pasado el
tiempo, ha cambiado a el uso de dosis en rango terapéutico seguro (275-
300 mCoulombs), asociado a anestesia y relajantes musculares.
- Los efectos adversos, entre los cuales se encuentran confusión inmediata a
la terapia que suele resolverse a las pocas horas, nauseas, vómitos,
cefalea y, el más temido, la amnesia retrógrada, que se presenta en un
grupo pequeño de personas, consiste en una pérdida de los recuerdos de lo
72
ocurrido la última semana o el último mes y suele resolverse que luego de
varias sesiones de TEC.
- El poco acceso a la terapia, generalmente por su alto costo económico.
En el futuro se espera que la TEC deje de ser una opción de uso final ante la
frustración del éxito nulo de otras terapias, sino que se convierta en la principal
medida terapéutica de varios trastornos mentales, como la depresión mayor, antes
de que esta llegue a su forma más grave, la DRT.
4.2.2. Estimulación Magnética transcraneal repetitiva.
La estimulación magnética transcraneal repetitiva
(EMTr) es un procedimiento neuromodulativo, no
invasivo y no convulsivo, consistente en colocar
una bobina electromagnética sobre el cuero
cabelludo del paciente para administrar un pulso
de campo magnético corto y potente, capaz de
inducir corrientes eléctricas en la corteza cerebral
[130]. (Imagen 2).
Ilustración 3. Aplicación de EMTr mediante bobina electromagnética
Fuente: El blog del Dr. Enrique Rubio. EnriqueRubio.Net
Se utiliza como tratamiento para la depresión grave y DRT desde el año 2008,
cuando la FDA aprobó su uso, gracias a varios ensayos clínicos con evidencia alta
que mostraron gran mejoría de los síntomas depresivos tras la administración de
esta terapia [131]. Actualmente, la tasa de remisión de la DRT con el uso de EMTr
es alta, del 43% [132].
Generalmente, se realiza una sesión diaria de aproximadamente 30 minutos,
durante 4 a 6 semanas [132]. A estas dosis la EMTr genera una modulación de la
actividad neuronal, que facilita más resolución de los síntomas depresivos cuando
73
ocurre en estructuras profundas y distales a la zona de colocación de la bobina,
especialmente, en la corteza del cíngulo anterior [132].
La EMTr es una técnica segura para el paciente, ya que es invasiva e indolora. Sin
embargo, como en toda técnica terapéutica, existen efectos adversos, en este
caso muy infrecuentes, los principales son: nasofarinfitis, cefalea e hipoacusia
[133].
Las barreras para su uso extendido son principalmente la necesidad de equipos
especializados, lo costos y la frecuencia diaria de administración de la terapia
[134].
4.2.3. Estimulación del nervio vago (ENV).
La estimulación magnética del nervio vago es una de las estrategias usadas para
el manejo de la DRT. Sin embargo, varias décadas después de su creación en
1938, se usó como manejo de la epilepsia refractaria en pacientes no candidatos a
cirugía resectiva cerebral; en ellos se empezó a observar una mejoría en la calidad
de vida, dada por un aumento en sus capacidades cognitivas y una mejoría de su
estado de ánimo; así, tras múltiples ensayos, en el año 2004 fue aprobada por la
FDA como tratamiento para la depresión [135].
El dispositivo estimulador es un generador de pulsos eléctricos, que puede enviar
corriente intermitente y permite modificar la frecuencia e intensidad de la corriente.
Es del tamaño de un reloj y se implanta en la pared torácica izquierda y se conecta
subcutáneamente con un electrodo colocado alrededor del nervio vago en su
tramo cervical (Imagen 3).
La implantación y primera estimulación se
hacen bajo anestesia intrahospitalariamente,
las siguientes se pueden hacer de manera
ambulatoria según la tolerabilidad del individuo
[136].
74
Ilustración 4. Implantacion de dispositivo estimulador para ENV
Fuente: telerehabilitacion.net
En los pacientes con depresión se ha venido estudiando mucho esta técnica,
sobretodo, en las dos últimas décadas y, especialmente, en DRT. Sus efectos se
han evaluado clínicamente en los pacientes y los cambios estructurales generados
al cerebro se han analizado, de forma aguda, subaguda y crónica, mediante el uso
de diversas imágenes diagnósticas, como Resonancia magnética (RM),
Tomografía con emisión de positrones (PET) y Tomografía computarizada de
emisión monofotónica (SPECT). Algunas de las regiones implicadas en el
mecanismo de acción son la corteza prefrontal ventromedial y dorsolateral, la
circunvolución frontal inferior, la corteza insular anterior, las cortezas orbitales
frontal y posterior, el cíngulo anterior y el tronco encefálico; en todas estas
regiones hay aumento del metabolismo neuronal tras la estimulación de las fibras
aferentes del nervio vago, que llevan información a tales estructuras [137].
Los estudios en animales han demostrado, además, que la ENV mejora la
neurotransmisión noradrenérgica y serotoninérgica en áreas del cerebro cruciales
para la regulación del afecto (corteza prefrontal, amígdala e hipocampo) y también
puede mejorar la neuroplasticidad. Del mismo modo, estudios en humanos
(neuroimagen y análisis de LCR) han demostrado evidencia de cambios
dopaminérgicos [137,138].
4.2.4. Estimulación cerebral profunda:
La estimulación cerebral profunda (ECP) es una técnica invasiva, considera del
área de neurocirugía menor y de psiquiatría intervencionista, dado su uso en
desordenes refractarios del movimiento (como el Parkinson) y trastornos
psiquiátricos (especialmente, DRT y TOC refractario), respectivamente [136].
Consiste en la implantación intracraneal de un electrodo, que es manejado y
modulado de forma extracorpórea mediante un interruptor posicionado
75
generalmente en el tórax del paciente [136]. La ubicación del electrodo dentro del
cerebro se hará según la zona o circuito neuronal que se desee estimular, para el
caso particular de la DRT, se estimulan áreas cerebrales como giro cingulado
subcallosal, el núcleo accumbens, la cápsula ventral/estriado ventral o el brazo
anterior de la cápsula interna[139].
La seguridad de la técnica se ha establecido y no se han hallado hasta el
momento importantes efectos adversos [140]. Estudios en animales sugieren que
el efecto adverso agudo más común es el dolor, dado por la neuroinflación
generada por la colocación del electrodo, sin embrago, esta parece responder bien
al uso de AINES [141]. Sin embargo, la efectividad en la DRT aún es desconocida
y se mantiene en estudio [140].
4.2.5. Psicoterapia.
La psicoterapia, como se detalló en el subcapítulo 1.2, es un grupo heterogéneo y
amplio de medidas psicológicas terapéuticas que se basan en teorías filosóficas
sobre el pensamiento y el afecto para intentar modular los síntomas psiquiátricos,
mediante el uso de la retórica. Dentro de este gran grupo se enmarcan la terapia
de aceptación y compromiso, la terapia cognitiva, la terapia cognito-conductual, la
terapia interpersonal y la terapia psicodinámica.
En el subcapítulo 1.2 se detallaron estas técnicas psicoterapéuticas como
opciones no farmacológicas de la depresión en su presentación leve-moderada,
no como DRT. Sin embargo, en este apartado de estrategias para DRT, se usan
las mismas técnicas, con dos diferencias fundamentales:
1. La guía para el manejo de la depresión de la NICE (National Institute for
Health and Clinical Excellence del Reino Unido) y la guía de práctica clínica
para el manejo de la DRT de la Asociación Francesa de psiquiatría y
neurofarmacología, recomiendan el uso de psicoterapia para DRT asociada
siempre a la terapia farmacológica convencional. Se hará manejo con
psicoterapia única solo si el paciente decide no continuar el manejo
76
farmacológico y rechaza el uso de estrategias de estimulación cerebral
[142, 143].
2. Los estudios más recientes recomiendan el uso predilecto de la terapia
cognitivo-conductual y la terapia psicodinámica intensiva en los pacientes
con DRT, dado que han mostrado mejores resultados y el resto de técnicas
carecen de estudios y evidencia que las respalde [144, 145, 146].
4.2.6. Psicocirugía.
Existe otra estrategia terapéutica para la DRT, la psicocirugía, que a pesar de
haber tenido una historia tortuosa [145], hoy resulta una técnica que viable. Si bien
la cirugía de elección sería la cingulotomía bilateral, se incluyen otros
procedimientos como la capsulotomía anterior, la cingulotomía anterior y la
tractotomía subcaudada. [147]. Dichas técnicas se reservarán como último recurso
y en depresiones cuya única estrategia terapéutica sea esta, debido a que son
procedimientos irreversibles y presentan efectos secundarios asociados [147].
CONCLUSIONES
El trastorno depresivo mayor evoluciona durante el tiempo de manejo
antidepresivo a la remisión parcial o total de los síntomas, sin embargo, en casi la
mitad de los pacientes esto no sucede, a ellos la depresión los sigue afligiendo,
pero ahora con un artefacto más fuerte y poderoso, la resistencia al tratamiento.
77
El tratamiento del que se ha hablado y al cual la depresión es capaz de resistirse,
consiste en medidas farmacológicas, entre las cuales son ampliamente conocidos
algunos grupos como los antidepresivos tricíclicos (ACT) que pueden reducir la
recaptación de serotonina y de noradrenalina (neurotransmisores implicados en la
generación de felicidad y placer), los inhibidores selectivos de la recaptación de la
serotonina (ISRS) que presentan mayor seguridad y menos toxicidad que los ACT,
los antidepresivos duales que tienen un mecanismo de acción híbrido entre los
dos primeros, y, finalmente, los inhibidores de la Monoaminooxidasa (IMAO).
Sobre todos ellos se ejerce resistencia, en especial, si se usan en monoterapia.
Otras medidas menos eficientes que las farmacológicas y, por ende, más proclives
a la resistencia si se usan como única opción, son la psicoterapia, la hierba de San
Juan, los Ácidos grasos Omega 3, la acupuntura, el yoga, entre otros.
Una vez se tenga sospecha de la resistencia al manejo convencional, dada
principalmente por la nula mejoría de los síntomas luego de un tiempo prudente de
tratamiento, es necesario hacer un correcto abordaje diagnóstico, para ello se
deben seguir dos vías cardinales:
Inicialmente, definir si el paciente realmente padece Depresión resistente al
tratamiento. Para lograrlo es necesario recurrir a la definición operativa del
padecimiento y he aquí la primera gran dificultad para el abordaje de estos
pacientes: No existe una definición operativa universal que pueda ser usada en
todos los centros de salud mental y por todos los profesionales. Empero, se
conocen varios esbozos de esta, que cada profesional puede usar según su
conveniencia y comodidad. Teniendo en cuenta el conocimiento adquirido tras
esta exhaustiva revisión, con un bajo nivel de evidencia, los autores
recomendamos considerar DRT en todo paciente que luego de 12 meses de
tratamiento, con al menos un ensayo farmacológico, presente una puntuación en
la escala de Hamilton para depresión mayor o igual a 10 puntos en la escala de 17
ítems, o una puntuación final mayor o igual a 8 puntos en la escala de 21 ítems.
Se sugiere además a la comunidad científica continuar el trabajo realizado en aras
de generar una definición operativa consensada.
78
Lo siguiente, es identificar el nivel de resistencia que presenta el paciente a los
antidepresivos, de ello depende la elección de la intensidad y el tipo de estrategia
terapéutica a usar. Se presentaron cinco escalas muy útiles para hacer tal
estadificación, de ellas la creada por el Massachusetts General Hospital (MGH-s),
presenta mayores ventajas y eficacia que las demás, ya que, al ser una de las
últimas en ser creada, toma las ventajas de las previas y además corrige sus
principales limitaciones.
La fisiopatología de la DRT es compleja y no se tiene certeza de ninguna de las
hipótesis que intentan explicarla. Sin embargo, facilita listar factores de riesgo que
pueden ser propios de la terapia usada o estar relacionados con los hábitos,
comorbilidades e ideas del paciente. Los factores de riesgo son hoy una de
nuestras mejores armas para vencer la DRT, ya que se convierten en predictores
de la resistencia y, sabiendo quién es el potencial resistente, se puede intervenir
precozmente. La investigación actual se centra en este aspecto; mediante este
trabajo, se intenta estimular el fomento de tal exploración.
Evaluados los predictores, si no se hizo una intervención temprana y el
diagnostico de depresión mayor progresó a DRT, hay que dejar a un lado la
terapia convencional comentada. Aparece, entonces, la segunda arma: las
estrategias de manejo para la DRT. Se conocen varios tipos de estrategias, que se
pueden clasificar en tres grandes grupos. Primero, las estrategias farmacológicas,
que se basan en los principios de potenciación de dosis, combinación de
medicamentos, remplazo de medicamentos, entre otras. Son medidas
significativas, pero no son infalibles y respecto al resto de estrategias son menos
eficaces. Segundo, las novedosas y estigmatizadas, medidas de estimulación
cerebral, que usando nociones eléctricas y magnéticas, de aplicación intra o extra
craneal, logran cambios a nivel cerebral que permiten una mejoría rápida y
duradera de los síntomas depresivos; son muy eficientes y seguras, pero es,
precisamente, la estigmatización (estimulada por la ciencia ficción) y los altos
costos, el motivo para su escaso uso. Tercero, la psicocirugía, que consiste en la
79
resección de las estructuras cerebrales involucradas en la patogenia de la
depresión; por su carácter irreversible, se indica como última opción.
La conclusión final y, más importante, de este trabajo es que la Depresión
resistente al tratamiento, si bien es un “hueso duro de roer”, con profesionales y
pacientes decidos, se puede vencer.
RECOMENDACIONES
La limitación vital para la revisión de la depresión resistente al tratamiento, como
entidad única y trascendente, es que la información existente en la bibliografía a
nivel global se presenta de manera muy laxa, de hecho, hay discordancia en
aspectos fundamentales como la definición o la eficacia de escalas y estrategias
para el abordaje. Si bien, el objetivo de este trabajo es generar un conocimiento
unificado de toda esa información laxa, es necesario, seguir trabajando en un
consenso sobre DRT. Se recomienda, entonces, aunar esfuerzos para la
investigación en ejes temáticos concretos, que sean clínicamente aplicables a la
resolución del problema que representa la DRT.
80
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS.
1. Aguirre A. Antropología de la depresión. Revista Mal Estar e Subjetividade.
2008; 8(3), 563-601.
2. Suicidio [Internet]. Who.int. 2019 [citado 27 Abril 2020]. Disponible en:
https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/suicide
3. Depresión y otros trastornos mentales comunes. Estimaciones sanitarias
mundiales. Washington, D.C.: Organización Panamericana de la Salud; 2017.
Licencia: CC BY- NCSA 3.0 IGO.
4. Mininisterio de Salud y protección social de Colombia. Boletín de salud mental
Conducta suicida. Subdirección de Enfermedades no transmisibles. Bogotá;
2018.
5. Una de cada 20 personas en Barranquilla tiene patología mental “grave”
[Internet]. Elheraldo.co. 2019 [citado 18 February 2019]. Disponible en:
https://www.elheraldo.co/barranquilla/una-de-cada-20-personas-en-
barranquilla- tienepatologia-mental-grave-292389
6. Reportes Salud Mental [Internet]. Rssvr2.sispro.gov.co. 2019 [citado 27 Abril
2019]. Disponible en: http://rssvr2.sispro.gov.co/ObsSaludMental/
7. Bohórquez Peñaranda AP, Jenny GV, Maritza RG, Enrique ABÁ, Mario CDS,
María de la HBA, et al. Guía de atención integral para la detección temprana y
diagnóstico del episodio depresivo y trastorno depresivo recurrente en adultos.
Atención integral de los adultos con diagnóstico de episodio depresivo o
81
trastorno depresivo recurrente Parte II: Aspect. Rev Colomb Psiquiat.
2012;41(4):740–73.
8. Fava M, Rush A, Trivedi M, Nierenberg A, Thase M, Sackeim H, et al.
Background and rationale for the Sequenced Treatment Alternatives to Relieve
Depression (STAR*D) study. Psychiatric Clinics of North America. 2003; 26(2),
457–494.
9. Cruzblanca Hernández Humberto, Lupercio Coronel Patricia, Collas Aguilar
Jorge, Castro Rodríguez Elena. Neurobiología de la depresión mayor y de su
tratamiento farmacológico. Salud Ment [revista en la Internet]. 2016 Feb
[citado 2020 Abr 27]; 39( 1 ): 47-58. Disponible en:
http://dx.doi.org/10.17711/SM.0185-3325.2015.067.
10. Saiz Ruiz J, Montes Rodríguez JM. Tratamiento farmacológico de la depresión.
Rev Clínica Española [Internet]. 2005;205(5):233–40. Available from:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014256505725388
11. Kennedy SH, Lam RW, McIntyre RS, et al. Canadian Network for Mood and
Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of
Adults with Major Depressive Disorder: Section 3. Pharmacological Treatments.
Can J Psychiatry. 2016;61(9):540-60.
12. Fava MD M, Papakostas MD GI. Antidepresivos. In: Stern MD TA, Fava MD
M, Wilens MD TE, Rosenbaum MD JF, editors. 2018. p. 489–505. Available
from: https://www.clinicalkey.es/#!/content/3-s2.0-B9788491132127000432
13. Heerlein Andrés. Tratamientos farmacológicos antidepresivos. Rev. chil. neuro-
psiquiatr. [Internet]. 2002 Oct [citado 2020 Abr 23] ; 40( Suppl 1 ): 21-45.
Disponible en: http://dx.doi.org/10.4067/S0717-92272002000500003.
82
14. Sterm T, Fava M, Wilens T, editores. Parte X: Enfoques del tratamiento. En:
Tratado de Psiquiatría Clínica. 2.ª ed. 2017.
15. Vieta Pascual E. Trastornos depresivos y bipolares. In: Rozman Borstnar C,
Cardellach López F, editors. 2016. p. 1509–12. Available from:
https://www.clinicalkey.es/#!/content/3-s2.0-B9788490229965001885 (tesis)
16. Berman RM, Cappiello A, Anand A, et al. Antidepressant effects of ketamine in
depressed patients. Biol Psychiatry. 2000;47(4):351-4.
17. Pérez Esparza Rodrigo. Tratamiento farmacológico de la depresión:
actualidades y futuras direcciones. Rev. Fac. Med. (Méx.) [revista en la
Internet]. 2017 Oct [citado 2020 Abr 25] ; 60( 5 ): 7-16. Disponible en:
http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0026-
17422017000500007&lng=es.
18. Anderson IM. Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic
antidepressants: a meta-analysis of efficacy and tolerability. J Affect Disord.
2000;58:19-36.
19. Lonnqvist J, Sihvo S, Syvalahti E, Kiviruusu O. Moclobemide and fluoxetine in
atypical depression: a double-blind trial. J Affect Disord. 1994;32:169-77.
20. Naranjo CA, Knoke DM. The role of serotonin reuptake inhibitors in reducing
alcohol consumption. J Clin Psychiatry. 2001;62 Suppl 20:18-25.
21. Cuijpers P, Karyotaki E, Reijnders M, Ebert DD. Was Eysenck right after all? A
reassessment of the effects of psychotherapy for adult depression.
Epidemiology and Psychiatric Sciences. Cambridge University Press;
2019;28(1):21–30.
83
22. Dennis CL, Brown JVE, Brown HK. Interventions (other than psychosocial,
psychological and pharmacological) for treating postpartum depression.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2019, Issue 11. Art. No.:
CD013460.
23. American Psychological Association. Understanding psychotherapy and how it
works [Internet]. https://www.apa.org. 2020 [citado 26 Abril 2020]. Disponible
en: https://www.apa.org/helpcenter/understanding-psychotherapy
24. American Psychiatric Association. What is Psychotherapy? [Internet].
Psychiatry.org. 2020 [citado 26 Abril 2020]. Disponible en:
https://www.psychiatry.org/patients-families/psychotherapy
25. Karyotaki E, Smit Y, Holdt Henningsen K, Huibers M, Robays J, de Beurs D et
al. Combining pharmacotherapy and psychotherapy or monotherapy for major
depression? A meta-analysis on the long-term effects. Journal of Affective
Disorders. 2016;194:144-152.
26. Mairal J. La terapia de aceptación y compromiso (ACT). Fundamentos,
aplicación en el contexto clínico y áreas de desarrollo. Miscelánea Comillas.
Revista de Ciencias Humanas y Sociales. 2007;65(127), 761-781.
27. Ribero S, Agudelo L. La aplicación de la terapia de aceptación y compromiso
en dos casos de evitación experiencial. Avances en Psicología
Latinoamericana. 2016;34(1), 29-46.
28. Figueroa G. La terapia cognitiva en el tratamiento de la depresión mayor. Rev.
chil. neuro-psiquiatr. 2002; v.40 supl.1.
84
29. Young J, Rygh J, Weinberger A, Beck A. Cognitive therapy for depression. In
D. H. Barlow (Ed.), Clinical handbook of psychological disorders: A step-by-step
treatment manual. 2014; (p.275–331).
30. Antón V, García P, García M. Intervención cognitivo-conductual en un caso de
depresión en una adolescente tardía. Revista de Psicología Clínica con Niños y
Adolescentes. 2016;3(1):40-45.
31. Torres L. Diferencias entre la Terapia Cognitivo-Conductual, la Activación
Conductual y la Terapia de Aceptación y Compromiso en la Depresión. Área
Profesional I: Psicología Clínica. 2019.
32. Qaseem A, Barry M, Kansagara D. Nonpharmacologic Versus Pharmacologic
Treatment of Adult Patients With Major Depressive Disorder: A Clinical Practice
Guideline From the American College of Physicians. Ann Intern Med.
2016;164:350-359.
33. Cuijpers P, Ebert D, Acarturk C, Andersson G, Cristea I. Personalized
Psychotherapy for Adult Depression: A Meta-Analytic Review. Behavior
Therapy. 2016;47(6):966-980.
34. Carrasco A. Modelos psicoterapéuticos para la depresión: hacia un enfoque
integrado. Revista Interamericana de Psicología. 2017; 51(2): 181-189
35. Merry S, McDowell H, Hetrick S, Bir J, Muller N. Psychological and/or
educational interventions for the prevention of depression in children and
adolescents. The Cochrane Database of Systematic Reviews.
2016;8(CD003380).
36. Menchetti M , Rucci P , Bortolotti B , Bombi A , Scocco P , Kraemer HC , et
al. Moderators of remission with interpersonal counselling or drug treatment in
85
primary care patients with depression: randomised controlled trial. Br J
Psychiatry. 2014;204:144-50.
37. Leibovich L, Zilcha-Mano S. Integration and clinical demonstration of active
ingredients of short-term psychodynamic therapy for depression. Journal of
Psychotherapy Integration. 2017;27(1):93-106.
38. Leichsenring F, Liliengren P, Lindqvist K, Mechler J, Falkenstöm F, Philips B et
al. Inadequate Reporting of a Randomized Trial Comparing Cognitive-
Behavioral Therapy and Psychodynamic Therapy for Depression. The Journal
of Nervous and Mental Disease. 2019;207(6):421-422.
39. Gu T, Wang RH, Wu T, et al. [Therapeutic effect on mild perimenopausal
depression treated with acupuncture at the "thirteen ghost points" and kaixin
powder]. Zhongguo Zhen jiu=Chinese Acupuncture & Moxibustion.
2020;40(3):267-271.
40. Smith C, Hay P, Arnold M. Acupuncture for depression. The Cochrane
Database of Systematic Reviews (Protocol). 2018; 3 (CD004046).
41. Mischoulon D, Fava M. DOCOSAHEXANOIC ACID AND ω-3 FATTY ACIDS
IN DEPRESSION. Psychiatric Clinics of North America. 2000;23(4):785-794.
42. Appleton K, Sallis H, Perry R, Ness A, Churchill R. ω-3 Fatty acids for major
depressive disorder in adults: an abridged Cochrane review. BMJ Open.
2016;6(3):e010172.
43. Papakostas G, Cassiello C, Iovieno N. Folates and S-Adenosylmethionine for
Major Depressive Disorder. The Canadian Journal of Psychiatry.
2012;57(7):406-413.
86
44. De Berardis D, Orsolini L, Serroni N, Girinelli G, Iasevoli F, Tomasetti C et al. A
comprehensive review on the efficacy of S-Adenosyl-L-methionine in Major
Depressive Disorder. CNS & Neurological Disorders - Drug Targets.
2016;15(1):35-44.
45. Scott R. Inhibition of Human Cytochrome P450 Enzymes by Constituents of St.
John's Wort, an Herbal Preparation Used in the Treatment of Depression.
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2000; 294 (1) 88-95.
46. Dwyer A, Whitten D, Hawrelak J. Herbal Medicines, other than St. John's
Wort, in the Treatment of Depression: A Systematic Review. Altern Med Rev
2010;16(1):40-49
47. Depresión [Internet]. Who.int. 2020 [Citado 25 Abril 2020]. Disponible en:
https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/depression
48. Demyttenaere K, Van Duppen Z. The Impact of (the Concept of) Treatment-
Resistant Depression: An Opinion Review. Int J Neuropsychopharmacol.
2019;22(2):85–92.
49. Pandarakalam JP. Challenges of Treatment-resistant Depression. Psychiatr
Danub. 2018;30(3):273–284.
50. Conway CR, George MS, Sackeim HA. Toward an Evidence-Based,
Operational Definition of Treatment-Resistant Depression: When Enough Is
Enough. JAMA Psychiatry. 2017;74 (1):9–10.
51. Malhi GS, Das P, Mannie Z, Irwin L. Treatment-resistant depression:
problematic illness or a problem in our approach?. Br J Psychiatry.
2019;214(1):1–3.
87
52. Gaynes BN, Lux L, Gartlehner G, et al. Defining treatment-resistant depression.
Depress Anxiety. 2020;37(2):134–145.].
53. Ananth, J. (). Treatment-resistant depression. Psychotherapy and
psychosomatics. 1998. 67(2), 61-70.
54. Sackeim, H. A. The definition and meaning of treatment-resistant depression.
The Journal of clinical psychiatry. 2001.
55. Fava, M. Diagnosis and definition of treatment-resistant depression. Biological
psychiatry. 2003. 53(8), 649-659.
56. Sharma, V., Khan, M., & Smith, A. A closer look at treatment resistant
depression: is it due to a bipolar diathesis?. Journal of affective disorders. 2005.
84(2-3), 251-257.
57. Podawiltz, A., & Culpepper, L. Treatment-resistant depression in Hispanic
patients. The Journal of clinical psychiatry. 2010. 71(6), e12-e12.
58. Trevino K, McClintock SM, McDonald Fischer N, Vora A, Husain MM. Defining
treatment-resistant depression: a comprehensive review of the literature. Ann
Clin Psychiatry. 2014;26(3):222–232.
59. Berlim MT, Turecki G. Definition, assessment, and staging of treatment-
resistant refractory major depression: a review of current concepts and
methods. Can J Psychiatry. 2007;52:46 54
60. Hidalgo-Mazzei D, Berk M, Cipriani A, et al. Treatment-resistant and multi-
therapy-resistant criteria for bipolar depression: consensus definition [published
correction appears in Br J Psychiatry. 2019 May;214(5):309]. Br J Psychiatry.
2019;214(1):27–35.
88
61. Fountoulakis KN, Yatham LN, Grunze H, et al. The CINP Guidelines on the
Definition and Evidence-Based Interventions for Treatment-Resistant Bipolar
Disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 2020;23(4):230–256.
62. Zwart P, Jeronimus B, de Jonge P. Empirical evidence for definitions of
episode, remission, recovery, relapse and recurrence in depression: a
systematic review. Epidemiology and Psychiatric Sciences. 2018;28 (5):544-
562.
63. Vural M, Acer M, Akbaş B. The scores of Hamilton depression, anxiety, and
panic agoraphobia rating scales in patients with acute coronary syndrome.
Anadolu Kardiyol Derg. 2008;8(1):43–47.
64. Tolton D, Steffens D, Chan G. Patient versus clinician rated depression scores:
a comparison of participant scores on the carroll depression scale and the
Hamilton depression rating scale. The American Journal of Geriatric Psychiatry.
2019;27(3):S124-S125.
65. Ministerio de sanidad, servicios sociales e igualdad, España. Guía de Práctica
Clínica sobre el Manejo de la Depresión en el Adulto [Internet].
Portal.guiasalud.es. 2020 [citado 25 Abril 2020]. Disponible en:
https://portal.guiasalud.es/wp-
content/uploads/2018/12/GPC_534_Depresion_Adulto_Avaliat_compl.pdf
66. Kendler KS, Thornton LM, Gardner CO. Stressful life events and previous
episodes in the etiology of major depression in women: an evaluation of the
„kindling‟ hypothesis. Am J Psychiatry 2000; 157(8): 1243–1251.
89
67. Moriarty, AS, Castleton, J., Gilbody, S., McMillan, D., Ali, S., Riley, RD y Chew-
Graham, CA. Predecir y prevenir la recaída de la depresión en atención
primaria. British Journal of General Practice 2020; 70 (691): 54-55.
68. Moriarty AS, Meader N, Gilbody S, Chew‐Graham CA, Churchill R, Ali S,
Phillips RS, Riley RD, McMillan D. Prognostic models for predicting relapse or
recurrence of depression. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019,
Issue 12. Art. No.: CD013491.
69. Dold M, Kasper S. Evidence-based pharmacotherapy of treatment-resistant
unipolar depression. International Journal of Psychiatry in Clinical Practice.
2016;21(1):13-23.
70. Khoo, J. -P. Treatment-resistant depression: Resistance or pseudo-
resistance?. 21st Annual ISBD Conference on Global Advances in Bipolar
Disorder and Depression, Sídney, Australia. 2019. p. 2.
71. Sackeim H, Aaronson S, Bunker M, Conway C, Demitrack M, George M, Et al.
The assessment of resistance to antidepressant treatment: Rationale for the
Antidepressant Treatment History Form: Short Form (ATHF-SF). Journal of
psychiatric research. 2019; 113: 125-136.
72. Ontiveros J. Resistant Depression: Antidepressants-Preclinical, Clinical and
Translational Aspects. IntechOpen; 2019.
73. Pigott H, Leventhal A, Alter G, Boren J. Efficacy and effectiveness of
antidepressants: current status of research. Psychotherapy and
psychosomatics. 2010;79(5), 267-279.
90
74. Johnston BA, Steele JD, Tolomeo S, Christmas D, Matthews K. Structural MRI-
Based Predictions in Patients with Treatment-Refractory Depression (TRD).
PLoS One. 2015;10(7):e0132958.
75. Petersen T, Papakostas GI, Posternak MA, et al. Empirical testing of two
models for staging antidepressant treatment resistance. J Clin
Psychopharmacol. 2005;25(4):336–341.
76. Mazo G, Neznanov N, Krizhanovskii, A. Models for Evaluating Therapeutic
Resistance of Depression. Neuroscience and behavioral physiology. 2016;
46(5), 539.
77. Ruland T, Chan M, Stocki P, Grosse L, Rothermundt M, Cooper J, et al.
Molecular serum signature of treatment resistant depression.
Psychopharmacology. 2016;233(15-16), 3051-3059.
78. Fekadu A, Donocik J, Cleare A. Standardisation framework for the Maudsley
staging method for treatment resistance in depression. BMC
Psychiatry. 2018;18, 100.
79. Ruhé H, van Rooijen G, Spijker J, Peeters F, Schene A. Staging methods for
treatment resistant depression. A systematic review. Journal of affective
disorders. 2012;137(1-3), 35-45.
80. Icick R, Millet É, Curis E, Bellivier F, Lépine J. Predictive value of baseline
resistance in early response to antidepressants. Journal of Affective Disorders.
2014;161:127-135.
81. Symons E. Depression. In: Cameron editors. 2020;1,610-617. Disponible en:
https://www.clinicalkey.es/#!/content/3-s2.0-B978070207624400118X.
91
82. Bourke J, White PD. Psychological medicine. In: Kumar Professor P, Clark Dr
M, editors. 2017; 893–930. Disponible en:
https://www.clinicalkey.es/#!/content/3-s2.0-B9780702066016000226.
83. Black, D. and Andreasen, N., 2015. Texto Introductorio De Psiquiatría. 6th ed.
México: Manual Moderno.
84. Zimmerman M.D. M, D‟Avanzato Ph.D. C. Depression, Major. In: Ferri M.D.,
F.A.C.P. FF, editor. 2020;1,427-429.. Disponible en:
https://www.clinicalkey.es/#!/content/3-s2.0-B9780323672542002527.
85. Perez DL, Murray ED, Price BH. Depression and Psychosis in Neurological
Practice. In: Daroff MD RB, Jankovic MD J, Mazziotta MD, PhD JC, Pomeroy
MD, PhD SL, editors. 2016; 4, 92-114.. Disponible en:
https://www.clinicalkey.es/#!/content/3-s2.0-B9780323287838000107.
86. Tesar GE. Recognition and Treatment of Depression. In: Cleveland Clinic,
editor. 2010; 1, 956-965.. Disponible en: https://www.clinicalkey.es/#!/content/3-
s2.0-B9781416066439001508.
87. Haroon E, Daguanno AW, Woolwine BJ, Goldsmith DR, Baer WM, Wommack
EC, et al. Antidepressant treatment resistance is associated with increased
inflammatory markers in patients with major depressive disorder.
Psychoneuroendocrinology. 2018;95:43–9.
88. Murphy JA, Sarris J, Byrne GJ. A Review of the Conceptualisation and Risk
Factors Associated with Treatment-Resistant Depression. Depression
Research and Treatment. 2017;2017:1–10.
89. Faron-Górecka A, Kuśmider M, Solich J, Kolasa M, Szafran K, Żurawek D, et
al. Involvement of prolactin and somatostatin in depression and the mechanism
of action of antidepressant drugs. Pharmacological Reports. 2013;65(6):1640–
6.
92
90. Bennabi D, Aouizerate B, El-Hage W, Doumy O, Moliere F, Courtet P, et al.
Risk factors for treatment resistance in unipolar depression: A systematic
review. Journal of Affective Disorders. 2015;171:137–41.
91. O'leary OF, O'brien FE, O'connor RM, Cryan JF. Drugs, genes and the blues:
Pharmacogenetics of the antidepressant response from mouse to man.
Pharmacology Biochemistry and Behavior. 2014;123:55–76.
92. Kim Y-K, Na K-S. Role of glutamate receptors and glial cells in the
pathophysiology of treatment-resistant depression. Progress in Neuro-
Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2016;70:117–26.
93. Coplan JD, Gopinath S, Abdallah CG, Berry BR. A Neurobiological Hypothesis
of Treatment-Resistant Depression Mechanisms for Selective Serotonin
Reuptake Inhibitor Non-Efficacy. Frontiers in Behavioral Neuroscience. 2014;8.
94. Tunnard C, Rane LJ, Wooderson SC, Markopoulou K, Poon L, Fekadu A, et al.
The impact of childhood adversity on suicidality and clinical course in treatment-
resistant depression. Journal of Affective Disorders. 2014;152-154:122–30.
95. Congio AC, Norcia M, Urbano MR, Verri WA, Nunes SOV. Association of
clinical features and biomarkers with treatment-resistant depression. Neurology,
Psychiatry and Brain Research. 2020;36:32–8.
96. Bosman RC, Waumans RC, Jacobs GE, Oude Voshaar RC, Muntingh AD,
Batelaan NM, et al. Failure to Respond after Reinstatement of Antidepressant
Medication: A Systematic Review. Psychotherapy and Psychosomatics.
2018;87(5):268–75.
97. Cepeda MS, Reps J, Ryan P. Finding factors that predict treatment-resistant
depression: Results of a cohort study. Depression and Anxiety.
2018;35(7):668–73.
93
98. Rizvi SJ, Grima E, Tan M, Rotzinger S, Lin P, Mcintyre RS, et al. Treatment-
Resistant Depression in Primary Care across Canada. The Canadian Journal of
Psychiatry. 2014;59(7):349–57
99. Gronemann FH, Jorgensen MB, Nordentoft M, Andersen PK, Osler M. Socio-
demographic and clinical risk factors of treatment-resistant depression: A
Danish population-based cohort study. Journal of Affective Disorders.
2020;261:221–9.
100. Al-Harbi. Treatment-resistant depression: therapeutic trends, challenges,
and future directions. Patient Preference and Adherence. 2012;:369.
101. Reutfors J, Andersson TM-L, Tanskanen A, Dibernardo A, Li G, Brandt L, et
al. Risk Factors for Suicide and Suicide Attempts Among Patients With
Treatment-Resistant Depression: Nested Case-Control Study. Archives of
Suicide Research. 2019;:1–15.
102. Dudek D, Rybakowski JK, Siwek M, Pawłowski T, Lojko D, Roczeń R, et al.
Risk factors of treatment resistance in major depression: Association with
bipolarity. Journal of Affective Disorders. 2010;126(1-2):268–71.
103. Kautzky A, Dold M, Bartova L, Spies M, Kranz GS, Souery D, et al. Clinical
factors predicting treatment resistant depression: affirmative results from the
European multicenter study. Acta Psychiatrica Scandinavica. 2018;139(1):78–
88.
104. Carlo VD, Calati R, Serretti A. Socio-demographic and clinical predictors of
non-response/non-remission in treatment resistant depressed patients: A
systematic review. Psychiatry Research. 2016;240:421–30.
105. Pandarakalam JP. Challenges of Treatment-resistant Depression. Psychiatr
Danub. 2018;30(3):273–84.
94
106. Leonard B. Treatment Resistant Depression Edited by Siegfried Kasper and
Stuart Mongomery. Wiley-Blackwell, Chichester, U.K... Hum Psychopharmacol
Clin Exp. 2013. 1;28.
107. Dold M, Kasper S. Evidence-based pharmacotherapy of treatment-resistant
unipolar depression. Int J Psychiatry Clin Pract. 2017;21(1):13–23.
108. Hiemke C, Baumann P, Bergemann N, Conca A, Dietmaier O, Egberts K, et
al. AGNP Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Psychiatry:
Update 2011. Pharmacopsychiatry. 2011;44(6):195–235.
109. Amsterdam JD, Berwish NJ. High dose tranylcypromine therapy for
refractory depression. Pharmacopsychiatry. 1989;22(1):21–5.
110. Bennabi D, Charpeaud T, Yrondi A, Genty J-B, Destouches S, Lancrenon S,
et al. Clinical guidelines for the management of treatment-resistant depression:
French recommendations from experts, the French Association for Biological
Psychiatry and Neuropsychopharmacology and the fondation FondaMental.
BMC Psychiatry. 2019;19(1):262.
111. Bauer M, Pfennig A, Severus E, Whybrow PC, Angst J, Möller H-J. World
Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for
biological treatment of unipolar depressive disorders, part 1: update 2013 on
the acute and continuation treatment of unipolar depressive disorders. world J
Biol psychiatry Off J World Fed Soc Biol Psychiatry. 2013;14(5):334–85.
112. Aragonès E. ¿Cómo cambiar de antidepresivo? FMC - Form Médica Contin
en Atención Primaria. 2016;18(23):286–9.
95
113. Keks N, Hope J, Keogh S. Switching and stopping antidepressants. Aust
Prescr. 2016 Jun;39(3):76-83.
114. Forbes N and Rogers T: Combination therapy for treatment resistant
depression. Progress in Neurology and Psychiatry 2003; 7:10-14
115. Dursun SM, Devarajan S. Reboxetine plus citalopram for refractory
depression not responding to venlafaxine: possible mechanisms.
Psychopharmacology (Berl) [Internet]. 2001;153(4):497–8. Available from:
https://doi.org/10.1007/s002130000579
116. Nelson JC, Papakostas GI. Atypical antipsychotic augmentation in major
depressive disorder: a meta-analysis of placebo-controlled randomized trials.
Am J Psychiatry. 2009;166(9):980–91.
117. Kasper S, Akimova E. The Role of Atypical Antipsychotics in Inadequate-
response and Treatment-resistant Depression. In: Treatment-resistant
Depression. 2013; 107–28.
118. Turner P, Kantaria R, Young AH. A systematic review and meta-analysis of
the evidence base for add-on treatment for patients with major depressive
disorder who have not responded to antidepressant treatment: a European
perspective. J Psychopharmacol. 2014;28(2):85–98.
119. Barbee JG, Thompson TR, Jamhour NJ, Stewart JW, Conrad EJ, Reimherr
FW, et al. A double-blind placebo-controlled trial of lamotrigine as an
antidepressant augmentation agent in treatment-refractory unipolar depression.
J Clin Psychiatry. 2011;72(10):1405–12.
120. Ivković M, Damjanović A, Jovanović A, Cvetić T, Jasović-Gasić M.
Lamotrigine versus lithium augmentation of antidepressant therapy in
96
treatment-resistant depression: efficacy and tolerability. Psychiatr Danub.
2009;21(2):187–93.
121. Jacobsen FM. Possible augmentation of antidepressant response by
buspirone. The Journal of Clinical Psychiatry. US: Physicians Postgraduate
Press. 1991; 52: 217–20.
122. García B, Montes F. La efectividad de la Terapia Electroconvulsiva en el
tratamiento de la depresión y su impacto en la calidad de vida VS tratamiento
farmacológico: revisión bibliográfica. [Pregrado]. Escoles Universitàries
Gimbernat; 2016.
123. Terapia electroconvulsiva [Internet]. Mayo Clinic. 2019 [citado 21 Mayo
2020]. Disponible en:
https://www.mayoclinic.org/es-es/tests-procedures/electroconvulsive-
therapy/about/pac-20393894
124. Hermida A, Glass O, Shafi H, McDonald W. Electroconvulsive Therapy in
Depression. Psychiatric Clinics of North America. 2018; 41(3), 341–353.
125. Gryglewski G, Baldinger-Melich P, Seiger R, Godbersen G, Michenthaler P,
Klöbl M et al. Structural changes in amygdala nuclei, hippocampal subfields
and cortical thickness following electroconvulsive therapy in treatment-resistant
depression: longitudinal analysis. The British Journal of Psychiatry. 2018;
214(3):159-167.
126. Schwieler L, Samuelsson M, Frye M. Electroconvulsive therapy suppresses
the neurotoxic branch of the kynurenine pathway in treatment-resistant
depressed patients. J Neuroinflammation. 2016; 13, 51.
97
127. Ross E, Zivin K, Maixner D. Cost-effectiveness of Electroconvulsive
Therapy vs Pharmacotherapy/Psychotherapy for Treatment-Resistant
Depression in the United States. JAMA Psychiatry. 2018;75(7):713-722.
128. Li M, Yao X, Sun L, et al. Effects of Electroconvulsive Therapy on
Depression and Its Potential Mechanism. Front Psychol. 2020;11:80.
129. Slade EP, Jahn DR, Regenold WT, Case BG. Association of
electroconvulsive therapy with psychiatric readmissions in US hospitals. JAMA
Psychiatry. 2017;74(8):798-804.
130. Griffiths C, da Silva K, De Vai R, O‟Neill-Kerr A. Repetitive Transcranial
Magnetic Stimulation (rTMS) in Treatment Resistant Depression: Retrospective
Data Analysis from Clinical Practice. Open Journal of Depression.
2019;08(01):16-28.
131. Hack L, Keller A, Whicker C, Williams L. Mechanistic Trial Evaluating the
Effect of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation on RDoC Constructs in
Treatment-Resistant Depression. Biological Psychiatry. 2020;87(9):S412-S413.
132. Philip N, Barredo J, Aiken E, Carpenter L. Neuroimaging Mechanisms of
Therapeutic Transcranial Magnetic Stimulation for Major Depressive Disorder.
Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging.
2018;3(3):211-222.
133. Yesavage J, Fairchild J, Mi Z, Biswas K, Davis-Karim A, Phibbs C et al.
Effect of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation on Treatment-Resistant
Major Depression in US Veterans. JAMA Psychiatry. 2018;75(9):884.
98
134. Kiebs M, Hurlemann R, Mutz J. Repetitive transcranial magnetic stimulation
in non-treatment-resistant depression. British Journal of Psychiatry.
2019;215(2):445-446.
135. Campos M. Estimulador de nervio vago en el tratamiento de la depresión
refractaria. Trastor ánimo. 2005;1(1):67-73.
136. Torales J, Barrios I, Chávez E. Tratamientos biológicos (no farmacológicos)
en Psiquiatría. Mem. Inst. Investig. Cienc. Salud. 2017; 15(3): 99-110.
137. Ayres Ribas L, Pires de Aguiar P, Dos Santos Camargo A, Camargos
Ferreira J, Hernandes Lopes V, Simis A et al. Estimulación cerebral profunda
versus estimulación del nervio vago en el tratamiento de la depresión resistente
a la terapia: una revisión sistemática y un metanálisis. Revista Chilena de
Neurocirugía. 2019;44(1):69-76.
138. Conway CR, Xiong W. The Mechanism of Action of Vagus Nerve
Stimulation in Treatment-Resistant Depression. Psychiatric Clinics of North
America. 2018; 41(3), 395–407.
139. Dandekar MP, Fenoy AJ, Carvalho AF, Soares JC, Quevedo J. Deep brain
stimulation for treatment-resistant depression: an integrative review of
preclinical and clinical findings and translational implications. Mol Psychiatry.
2018;23(5):1094‐1112
140. Dougherty DD. Deep Brain Stimulation: Clinical Applications. Psychiatr Clin
North Am. 2018;41(3):385‐394
141. Caballero, Laura Perez. Estimulación cerebral profunda para el tratamiento
de la depresión: caracterización del efecto inicial. [Tesis doctoral]. Universidad
de Cádiz; 2018.
99
142. Guideline Development Group. Depression in adults: treatment and
management: NICE guideline. [Internet]. Nice.org.uk. 2017 [Citado 23 Mayo
2020]. Disponible en: https://www.nice.org.uk/guidance/gid-
cgwave0725/documents/short-version-of-draft-guideline-2
143. Bennabi D, Charpeaud T, Yrondi A, Genty J, Destouches S, Lancrenon S et
al. Clinical guidelines for the management of treatment-resistant depression:
French recommendations from experts, the French Association for Biological
Psychiatry and Neuropsychopharmacology and the fondation FondaMental.
BMC Psychiatry. 2019;19(1).
144. Ijaz S, Davies P, Williams CJ, Kessler D, Lewis G, Wiles N. Psychological
therapies for treatment-resistant depression in adults. Cochrane Database Syst
Rev. 2018;5(5):CD010558.
145. Town JM, Abbass A, Stride C, Bernier D. A randomised controlled trial of
Intensive Short-Term Dynamic Psychotherapy for treatment resistant
depression: the Halifax Depression Study. J Affect Disord. 2017;214:15‐25.
146. Eisendrath S, Gillung E, Delucchi K, Segal Z, Nelson J, McInnes L et al. A
Randomized Controlled Trial of Mindfulness-Based Cognitive Therapy for
Treatment-Resistant Depression. Psychotherapy and Psychosomatics.
2016;85(2):99-110.
147. Mora L. Diagnostico Evolutivo en la Depresion Resistente al Tratamiento
[Internet]. Universitat Autonoma de Barcelona; 2016 [citado Abril 28, 2020].
Disponible en:
https://ddd.uab.cat/pub/tesis/2016/hdl_10803_384525/lcmp1de1.pdf
100