1

LLC

DIU 2015

Incidence des hémopathies(1)

36%

7%15%

0%

1%

4%

9%

10%

4%

2%

0%

12%

LNH

Hodgkin

Myélome

LLC/LL

LPL

Tricho

LAL/LL

Lymphoïde:autres

LAM

LMC

Leucémiesautres

Divers

Morton LM et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001

Blood. 2005, prépublication DOI 10.1182/blood-2005-06-2508

2

Nouveaux cas de cancer en France, en 2000

11ème

Lymphoproliférationssujet âgé

Leucémie lymphoïde chronique

Lymphomes malins non hodgkiniens B

• Indolents

• Agressifs

3

B-cell neoplasms

Lymphoma/ Leukemia

Precursor B-lymphoblastic leukemia/lymphomaChronic lymphocytic leukemia (CLL) / Small lymphocytic lymphoma (SLL)Lymphoplasmacytic lymphoma (SLLp) (Waldenström macroglobulinemia)

Indolent nodal or extranodal

lymphomas

Marginal zone B-cell lymphoma (MZL)MALT-type lymphomasSplenic and nodal marginal zone lymphomas

Follicular lymphomas (FL)Mantle cell lymphoma (MCL)

Aggressive lymphomas

Diffuse large B-cell lymphomaBurkitt lymphoma/leukemia

T-cell neoplasms

Lymphoma/ Leukemia

Precursor T-lymphoblastic lymphoma/leukemia (LL)T-cell large granular lymphocyte leukemia

Nodal or extranodal lymphomas

Adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL)Mycosis fungoides and Sézary syndromeExtranodal NK/T-cell lymphoma, nasal typeEnteropathy-type T-cell lymphomaHepatosplenic γ/δ T-cell lymphomaSubcutaneous panniculitis-like T-cell lymphomaAngioimmunoblastic T-cell lymphomaPeripheral T-cell lymphomas (PTCL), unspecifiedAnaplastic large cell lymphoma (ALCL)Cutaneous CD30+ T-cell lymphoproliferative disorders

Hodgkin’s lymphoma

Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphomaClassic Hodgkin lymphoma

LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE

4

5

EPIDEMIOLOGIE

>50 ans = 90%

♂= 2 ♀

3 à 5 cas/100.000 par an

20 à 30 X plus en Europe, USA, AustralieQue Chine, Japon, Inde

6

UNE MALADIE DE LA PERSONNE AGEE

7

Rawstron et al., Blood 2002, 100 : 635-9

- 910 sujets > 40 ans

- hémogramme normal

-sang périphérique

cytométrie en flux 4

couleurs

Lymphocytose monoclonale de type LLC

3.5%

Sexe Taux brutTaux standard.

EuropeTaux standard.

MondeNombre de cas

IncidenceHommeFemme

6.34.6

5.32.9

3.62.0

18561368

MortalitéHommeFemme

2.01.6

1.60.7

0.90.4

588471

Âge en 2005

Taux pour100.000 personnes-année Incidence homme

Incidence femmeMortalité hommeMortalité femme

Cancer:320.000 LLC : 3.224

8

UNE MALADIE GRAVE ?

Mortalité par cancer

Survie : 73% à 5 ans, 44% à 10 ans

9

La LLC en tiers…

jamais besoin detraitement

traitement aprèsune périodepaisible

traitementd'emblée

leucémie lymphoïde chronique : facteurs pronostiques

- stade

- lymphocytose sanguine

- type d’infiltration médullaire (BM)

- morphologie des lymphocytes

- temps de doublement des lymphocytes sanguins

- marqueurs sériques

CD23s, thymidine kinase, LDH, ß2-microglobuline

- cytogénétique

- profil mutationnel des gènes des

immunoglobulines

- expression du CD38

-ZAP 70

- p27KIP1

10

définition des sites

ganglionnaires

1

2

3

54

CLL : classification de Binet

Binet et al., Cancer 1981, 48 : 198-206

stade AHb > 100 g/l et plaquettes >100 x 109/l< 3 aires ganglionnaires

Hb > 100 g/l et plaquettes > 100 x 109/l≥ 3 aires ganglionnaires

Hb < 100 g/l et/ou plaquettes < 100 x 109/lQuelque soit le nombre d’aire atteintes

stade B

stade C

Binet

stade A 63% > 10 ans(bon pronostic)

stade B 30% 5 ans 81 mois(pronostic intermédiaire)

stade C 7% 2 ans 60 mois(mauvais pronostic)

% des patients

survie médiane

étude LLC-76

étudeLLC-90

Leucémie lymphoïde chronique

11

Binet : survie

Sarfati et al., Blood 1996, 88 : 4259-64

stade A (n = 100)

stade B (n = 26)

stade C (n = 27)

survie globale

Examens au diagnostic

• Réticulocytes

• Haptoglobine/VS

• Coombs direct

• Electrophorèse des protides sériques

• Imagerie… si adénopathies et traitement souhaité

Hémolyse

Hypogamma ? Pic ?

12

leucémie lymphoïde chronique : facteurs pronostiques

- stade

- lymphocytose sanguine

- type d’infiltration médullaire (BM)

- morphologie des lymphocytes

- temps de doublement des lymphocytes sanguins

- marqueurs sériques

CD23s, thymidine kinase, LDH, ß2-microglobuline

- cytogénétique

- profil mutationnel des gènes des

immunoglobulines

- expression du CD38

-ZAP 70

- p27KIP1

FAUT IL UTILISER LES NOUVEAUX FACTEURS

PRONOSTIQUES ?

13

Temps de doublement des lymphocytes

• Simple

• Extrapolation sur 3 à 4 mois

DT

DT < 1 yr

DT > 1 yr

0 10 20 30 40 50 60

Time (months)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Pro

gre

ssio

n F

ree

Sur

viva

l

Stades A

Cytogénétique

Döhner et al., NEJM 2000, 343: 1910

17p-

11q-+12q

Nal

13q-(isolée)

14

Au total…

• NFS

• Caryotype si facilement disponible (17p)

Stades A : survie globale

15

Critères « classiques »

• Binet stades B et C

• Temps de doublement < 12 mois

Choix du traitement

• Etat du patient

• Espérance de vie

• Qualité de vie

16

Raisonner en comorbidités et non en âge

Patients sans comorbidité

Le but: rémission complète avec maladie résiduelle négative?

(Guérison???)

• Patients avec comorbidité

Le but: qualité de vie ?

Adapter le traitement aux patients en fonction des comorbidités

• Mediane age au diagnostic: 72 ans1

• Les patients âgés peuvent avoir ou non des

comorbidités

1. Ries LAG, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2005.2. Yancik R, Cancer 1997; 80:1273–1283.

Age au diagnostic (ans)

Patients1

(%)

Moyenne

comorbidités2

≤ 54 11 n/a

55–64 19 2.9

65–74 27 3.6

75+ 43 4.2

no. de comorbidités

2.9

3.6

4.2

n/a

17

5-year mortality rate according to comorbidities

Goede et al., submitted

60% of all patients with CLL requiring treatment

die because of leukemia

- independent from their burden of comorbidities

Les armes thérapeutiques

• Chimiothérapie classique

• Fludarabine et « fludarabine-based »

• Immunothérapie

• Immuno chimiothérapie

• Nouvelles molécules

• Supportive care

18

Median age of patients in pivotal phase III CLL trials

Age (yrs)

F

CamFC

F

Median age of diagnosis = 72

1. Goede V and Hallek M. Drugs Aging. 2011;28(3):163‐76

2. Hallek M, et al. Lancet. 2010;376: 1164–74

3. Robak T, et al. J Clin Oncol. 2010;28(10):1756‐65

Protocoles chez les patients avec comorbidités, non éligibles à la fludarabineessais industriels ( 600 patients)

• R+ bendamustine versus R+ chloraminophène

• CLL11: GA 101 + chloraminophène versus chloraminophène versus Rituximab + chloraminophène

• Ofatumumab+

Chloraminophène

versus Chloraminophène

19

Chloraminophène

• Schémas multiples

• Réponse : 30 à 89%

• RC : 0 – 10%

• Pas d’intérêt de rajouter un corticoïde

• Très bien toléré

Le chloraminophène est il un traitement efficace  chez le sujet âgé et/ou unfit?

– L’efficacité dépend de la dose et de la durée du traitement

– Si doses élevées et traitement long :

• Réponse globale >70% and RC entre 5-10%

• Médiane de survie sans progression ~18 mois en 1ère

ligne

• Médiane de survie globale >5 ans

Pouvons nous faire mieux?

– Autre chimiothérapie ?

– En combinaison avec un anticorps monoclonal ?

20

Polychimiothérapie ?Fludarabine ?

Fludarabine

• Réponse globale : 80%

• RC : 10%

• Rein …diminuer les doses < 60 ml/mn ou utiliser la pentostatine

• infections, cytopénies

• Bactrim + Zélitrex

• Per os

21

Anticorps monoclonaux ?

lymphocyte

T

CD19

CD20

CD22

HLA-DR

CD52

CD3

CD52

CD25

CD4/8

TCRIdiotype

lymphocyte

B

Anticorps monoclonaux : cibles

Ac monoclonal anti-CD20 : rituximab (Mabthéra®)

Ac monoclonal anti-CD52 : alentuzumab (MabCampath®)

22

23331619

N =HCLB-CLLFLMCLNormal

200

100

0

CD

20 (

x10

3m

olec

. /cè

l.)Expression du CD20

B. Bellosillo, Blood. 2001; 98: 2771

Immuno-Chimiothérapie

23

Traitement de la LLC

Fit

Unfit

FCR

Patient avec Mutation de P53

More is better ? Traitement moins toxique est nécessaire

FCR n’est pas une option

MRD

FCR = Standard of care

Qui est inéligible à un traitementavec analogue des purines ?

•Altération de la fonction rénale

•Le débat existe : une clairance entre 30–70 ml/min nécessite une réduction de dose

•Patients en mauvais état général (co morbidités, évaluation gératrique )

•À risque élévé d’infection

24

GA101 + chlorambucilx 6 cyclesPreviously

untreated CLL with comorbiditiesTotal CIRS score >6 and/or creatinine clearance <70 mL/min

Age ≥18 years

N=781

590 patients (stage 1)

G-Clb vs. Clb

(stage 1a)

R-Clb vs. Clb

(stage 1b)

CLL11: Study design

47

RANDOMIZE

2:1:2

Chlorambucil x 6 cycles(control arm)

Rituximab + chlorambucilx 6 cycles

• GA101: 1000 mg days 1, 8, and 15 cycle 1; day 1 cycles 2–6, every 28 days• Rituximab: 375 mg/m2 day 1 cycle 1, 500 mg/m2 day 1 cycles 2–6, every 28 days• Chlorambucil: 0.5 mg/kg day 1 and day 15 cycle 1–6, every 28 days• Patients with progressive disease in the Clb arm were allowed to cross over to G‐Clb

GA101 + chlorambucilx 6 cyclesPreviously

untreated CLL with comorbiditiesTotal CIRS score >6 and/or creatinine clearance <70 mL/min

Age ≥18 years

N=781

590 patients (stage 1)Additional 190 patients

(stage 2)

G-Clb vs. R-Clb

(stage 2)

CLL11: Study design

48

RANDOMIZE

2:1:2 Rituximab + chlorambucilx 6 cycles

• GA101: 1000 mg days 1, 8, and 15 cycle 1; day 1 cycles 2–6, every 28 days• Rituximab: 375 mg/m2 day 1 cycle 1, 500 mg/m2 day 1 cycles 2–6, every 28 days• Chlorambucil: 0.5 mg/kg day 1 and day 15 cycle 1–6, every 28 days• Patients with progressive disease in the Clb arm were allowed to cross over to G‐Clb

Primary analysisdata cut-off: 05/2013

Includes update ofG-Clb vs. Clb

R-Clb vs. Clb

25

G-Clb vs. R-Clb: Progression-free survival

Median observation time: G-Clb, 18.8 months; R-Clb, 18.6 months

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

330 317 309 259 163 114 72 49 31 14 5 2 0 0330 307 302 278 213 156 122 93 60 34 12 4 1 0

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Pro

gres

sion

-fre

e su

rviv

al

Time (months)

G-Clb:R-Clb:

No. at risk

Goede V, et al. NEJM 2014

rand

omis

e 1:

1

Minimum 3 cycles, until best response or PD , maximum 12

cycles- No cross over allowed -

Ofatumumab + Chlorambucil (O+CHL)

=221 patients

Chlorambucil (CHL)

= 226 patients

Follow up:

1 Month post last dose, Month

3, q3mo thereafter

COMPLEMENT 1: Study Design

O: cycle 1 d1 300 mg, d8 1000 mg, Cycle 2-12 d1 1000 mg every 28 days

CHL: 10 mg/m2 d1-7 every 28 days

Patients with previously

untreated CLL• considered

inappropriate for F-based therapy

• Active disease (NCI-WG IWCLL 2008)

• ≥18 years• ECOG ≤ 2• N=444 (planned)

Hillmen P, et al. Blood 2013: Abstract 528

26

Subjects at risk

C 226 173 130 92 67 52 33 17 6 1 1

O+CHL

221 192 169 148 125 104 70 46 28 15 9 3 1

COMPLEMENT I: Progression-free Survival

CHLmPFS: 13.1(95% CI: 10.6,13.8)

O+CHLmPFS: 22.4(95% CI: 19.0,25.2)

HR 0.57, p<0.001

Pro

babi

lity

of P

rogr

essi

on-f

ree

Sur

viva

l

Median follow-up: 28.9 months

Time since randomization (months)

Hillmen P, et al. Blood 2013: Abstract 528

Adverse events in Clb-based chemoimmunotherapy

G-Clb (n=336) R-Clb (n=321) O-Clb(n=217)

Any AE grade ≥3 % 70 55 50

Infusion-related reaction

20 4 10

Neutropenia 33 28 26

Anemia 4 4 5

Thrombocytopenia 10 3 5

Leukopenia 4 <1 -

Infection 12 14 9

Pneumonia 4 5 -

Goede V, et al. NEJM 2014/ Hillmen P. et al, Blood 2013: Abstract 528

27

Phase I study in patients with MM and renal disease: bendamustine pharmacokinetics

pharmacokinetics

Preiss R et al. Hematology J;2003:4(Suppl 1):Abs 394 and associated poster

0 60 120 180 240 300 360 420 480

Bendamustine* concentration (ng/mL)

0

2000

4000

6000

8000

10,000

Patients with normal renal function (n=12)Patients with impaired renal function/dialysis-dependent (n=12)

* Each patient received 120mg/m2 d1+2 q4w

54

MABLE: study design (NCT01056510)

C, cycle; Clb, chlorambucil; CR, complete response; D, day; IV, intravenous; PD, progressive disease

R-B

R-CIb

CLL patients ineligible

for F-based therapy (N=357)

R: 375 mg/m2 IV D1, C1; 500 mg/m2

IV D1, C2–C6B: 90 mg/m2 IV (1L) or 70 mg/m2 IV (2L) D1 and D2, C1–C6

R: 375 mg/m2 IV D1, C1; 500 mg/m2

IV D1, C2–C6Clb: 10 mg/m2 oral D1–D7, C1–C6

Clb monotherapy

Clb: 10 mg/m2 oral D1–D7, C7–C12

• Randomised, open-label, phase IIIb study

• Two protocol amendments were made during recruitment: inclusion of patients with progressive Binet stage A disease; exclusion of 2L patients (2L patients recruited before amendment were included in the final analysis)

• R-Clb patients without a CR at C6 received Clb alone for 6 additional cycles or until CR, whichever occurred first

• After treatment end, patients were followed up every 3 months for 1 year, then every 6 months until data cut off

• Treatment was discontinued if a patient had PD

n=178 (1L

n=121)

n=179 (1L

n=120) No CR after C6

R

1:1

Available at clinicaltrials.gov

28

55

MABLE: response rates and MRD

*CR confirmed by bone marrow biopsy; †Due to low recruitment and premature termination of recruitment in 2L patients, the patient number was too low to perform a meaningful statistical analysis; ‡MRD was assessed in bone marrow (or peripheral blood if bone marrow biopsy not available) by a patient-specific ASO-PCR assay

ORR, overall response rate

• Confirmed CR* rate at C6 in 1L (primary endpoint) was higher with R-B (24%) versus R-Clb (9%; p=0.002)

– Similar results in 2L (16% vs 2%; p=0.009)† and pooled populations (21% vs 7%; p<0.001)

• ORRs at C6 were similar between the R-B and R-Clb arms in 1L (91% vs 86%; p=0.304)

– Similar results in 2L (88% vs 83%; p=0.654) and pooled populations (90% vs 85%; p=0.209)

• In 1L patients with a confirmed CR* at C6, MRD-negativity‡ rates at the confirmation-of-response visit were higher with R-B (19/29) versus R-Clb (4/11)

56

MABLE: progression-free survival (1L)

CI, confidence interval; HR, hazard ratio

P F S e x t e n d e d b y 1 0 m o n t h s w i t h R - B v e r s u s R - C l b i n 1 L

Time to PD or Death (months)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48

0.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0

Pro

babi

lity

of P

FS

121120

114112

112109

107103

10195

9883

8271

6860

5036

3930

2518

1513

85

43

12

00

No. at riskR-BR-Clb

Median time, monthsStratified HR (95% CI)Log-rank p-value

R-B39.6

R-Clb29.9

0.523 (0.339, 0.806)0.003

R-B (events: 33/121)R-Clb (events: 56/120)

Median follow-up time: 24 months

29

Can we expect a chemo-free option in unfitpatients?

New compounds are under investigation alone or in

or in combination with monoclonal antibodies

Targeting BCR signaling pathway

-BtK inhibitors ( ibrutinib),

- PI3Kinase delta inhibitor

(CAL101 : idelalisib)

Bcl-2 family members (Bcl-2,Bcl-xL,

and Mcl-1) (ABT-199): BH3 mimetic

Immunomodulatory: lenalidomide

BCR signaling inhibitors

• Targeting the BCR signaling pathway– Blocks CLL cell survival

– Inhibits protective signal from microenvironment

• Several levels– Syk

– Lyn

– Btk

– PI3K

– Others?

– More clinically advanced:

– Idelalisib

– Ibrutinib

-IgMBCR

Syk

Btk BLNK PLC2

Ca2+

NFAT

LynZap

PI3K

PKC

AKT

GSK3

NFB

Dasatinib Fostamatinib

GS1101idelalisib

Ibrutinib

30

• Ib: 420 mg/j jusqu’à progression versus clb 0.5 mg/kg jour 1 et 15 pendant12 cycles.

• 43% des patients ont des immunoglobulines non mutées et 44% de stades III/IV de Rai

• 1/3 des pts ont moins de 70 ans

• La réponse globale est statistiquement plus élevée dans le bras Ib (86% vs. 35%, P<0.001)

Essai randomisé en 1ère ligne comparant ibrutinib (Ib) au chlorambucil (Clb) chez 269 patients non traités de plus de 65 ans

Ibrutinib: résultats de RESONATE 2 TM 59

ASH 2015 - D’après Tedeschi A et al., abstr. 495 actualisé

Taux de réponse globale Ibrutinib Chlorambucil Rate ratio (IC95) p

% patients

Avec RP-L (réponse avec lymphocytose)

86 35 2,42 (1,91-3,07) < 0,001

Sans RP-L 82 35 2,32 (1,82-2,95) < 0,001

• La diarrhée est l’effet secondaire le plus fréquent dans le bras ib (42% des patients, incluant 4% de grade 3).

• Dans le bras Cb, nausée, fatigue, neutropénie, anémie, and vomissements sont observés chez 20% ou plus des patients.

• Une ACFA est observée chez 8 pts dans le bras Ib versus 1 pt dans le groupe Cb.

• 4% des patients ont un accident hémorragique dans le bras Ib (un grade 2, 4 grade 3, et un grade 4).

• Une survie sans progression plus longue non atteinte dans le bras Ib avec un suivi de 18 mois vs. 18.9 mois dans le bras Cb, avec une diminution du risque de progression ou de décès de 84% (HR, 0.16; P<0.001).

• L’Ib prolonge la survie globale; 98% de patients vivant à 2 ans versus 85% dans le bras Cb (HR: 0.16; P=0.001) (voir diapo suivante )

60

ASH 2015 - D’après Tedeschi A et al., abstr. 495 actualisé

Ibrutinib: résultats de RESONATE 2 TM

➜ L’ibrutinib est supérieur au chlorambucil dans cette population de patient avec augmentation de la survie globale

➜ Le chlorambucil n’est pas un bon comparateur

31

RESONATE 2 TM

SURVIE GLOBALE

ASH 2015 - D’après Tedeschi A et al., abstr. 495 actualisé

Mois

HR = 0,16 ; IC95 : 0,05-0,56p = 0,001

Ibrutinib 136 134 131 131 131 129 74 32 4 1

Chlorambucil 133 127 125 121 118 113 62 24 1 0

Patients à risque

IbrutinibChlorambucil

ScreeningTreatment-naïve CLL

or SLL patients

ScreeningTreatment-naïve CLL

or SLL patients

a 375 mg/m2 weekly x 8. b according to International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia criteriaBID: twice daily; DOR: duration of response;SLL: small lymphocytic leukaemia O’Brien S, et al. Blood 2015; 126:2686–2694

Front-line idelalisib was evaluated in patients with CLL or SLL in Study 101-

08Extension study 101-99Extension study 101-99

Open label Continuingsingle-agent therapy

Idelalisib continuoussingle-agent therapyas long as beneficial

Rituximaba

Idelalisib (150 mg BID) Idelalisib (150 mg BID) (n=40)

Primary study 101-08Primary study 101-08

Week 0 Week 8 Week 48

Key endpointsPrimary: ORR

Secondary: DOR, PFS, safety

Key endpointsPrimary: ORR

Secondary: DOR, PFS, safety

Key eligibility criteriaAge ≥65 years

Treatment-naïve CLL or SLL requiring therapyb

No exclusions for cytopenias

Key eligibility criteriaAge ≥65 years

Treatment-naïve CLL or SLL requiring therapyb

No exclusions for cytopenias

n=64

32

O’Brien S, et al. Blood 2015; 126:2686–2694

Idelalisib + R delivered rapid response in first-line patients with del(17p)/TP53 mut100% ORR, 33% CR in del(17p) and/or TP53 mutation

All patients (N=64)All patients (N=64) Patients with del(17p) and/or TP53 (n=9)Patients with del(17p) and/or TP53 (n=9)

Overallresponse:

97%(n=62)

Overallresponse:

100%(n=9)

Complete response Partial response Not evaluable

Median time to response: 1.9 months (range 1.6–5.7)B symptoms resolved by Week 16 in 24/26 (92%) patients

Median time to response: 1.9 months (range 1.6–5.7)B symptoms resolved by Week 16 in 24/26 (92%) patients

N

Critical role of p53 mediated resistance in CLL

17p-

At initial therapy

MRD positive CR

At relapse –fludarabine resistant

Chemotherapy – p53 dependent(i.e. chlorambucil, fludarabine, FC

33

Patients avec del 17p: quelles options thérapeutiques ?

Inefficacité des traitements activant P53

Nouvelles drogues ( inhibiteur de la Bruton tyrosine kinase, inhibiteur BCL-2 lénalidomide etc..)

TOXICITE DES THÉRAPIES CIBLÉES

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Principales toxicités rapportées dans les essais cliniques

Ibrutinib 420mg/j : ≥ grade 3

• Diarrhée: 4%

• Pneumonies: 7%

• Arthralgies/myalgies: 3%

• Neutropénie: 16%, thrombopénie: 6%

• Lésions cutanées: 0%

Idelalisib 300mg/j +RTX: any grade• Diarrhée: 19%

• Toux: 15%, dyspnée: 11%

• Elévation AST/ALT: 35%– 19% bras RTX seul

• Neutropénie: 55% (fébrile: 5%)– 49% bras RTX seul

• Lésions cutanées: 10%

Furman RR et al. N Engl J Med 2014;370:997-1007Gopal AK et al. N Engl J Med 2014;370:1008-1018

Idelalisib 300mg/j : ≥ grade 3

• Diarrhée: 13% 

• Elévation AST/ALT: 21%

• Neutropénie: 27%, thrombopénie: 6%

• Pneumonies: 7%

Ibrutinib 560mg/j : ≥ grade 3

• Diarrhée: 6% 

• Hémorragie: 5%

• Neutropénie: 16%, thrombopénie: 11%

• Pneumonies: 6%

• FA: 4.5%Byrd JC et al. N Engl J Med 2014;370:Byrd JC et al. N Engl J Med 2014;371:213-223

Thérapie ciblée ≠ ciblée sur un type cellulaire !

35

Toxicité ibrutinib: myalgies/arthralgies et FA

• Tec kinases (ITK, Tec, pas Bmx/Btk/Rlk): protection myocarde ischémique, activité autonome du cœur (avec PLC/PI-3K): activité voie calcique

• Souvent retardées (> 3-6 mois de traitement)

• Arthralgies: mains, genoux, cuisses, épaules– Parfois gênant ADL/IADL– Répondent bien à une baisse d’1 gélule d’ibrutinib

• FA: poussée chez des pts déjà suivis: attention à l’ordonnance du cardiologue:– Amiodarone: inh.cytochrome = ↘ dose de 1-2 paliers de dose– Changement d’AC: pas d’association plavix+aspirine, AVK sensés être

interdits avec l’ibrutinib en France (pas USA/Israël)– Rechercher meilleure balance bénéfices/risques !

• Tec = transthoracic electrical cardioversion: inhiber Tec kinase mène à la TEC !

Toxicité ibrutinib: thrombopénie et saignement

• Thrombopénie: évènement rare, OK ibrutinib si >50 000 :– Rarement profondes <25 000 : surveillance NFP les 3 premiers mois de ttt

– Myélogramme chez patients LCM <100 000 plaq et multitraités (Toulouse: 2 CRMD)

• Saignements modérés: « Sd de Willebrand acquis » chez 50-60% des pts:– Inhibition de Tec/BTK plaquettes: voie agrégation au collagène (GpVI) et FvW

(GpIb-IX-V)

– Tests in vitro prédictifs du phénotype hémorragique clinique

– STOP ibrutinib: 3-7j avant le geste: 5j suffisent en général

(50% renouvellement plaquettaire)

– Si Ts plaq: idéalement >4-6h après dernière prise d’ibrutinib

• Souvent précoces (<2 mois de traitement) et transitoires

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vWF/collagen

TxA2 ADP

Primary hemostasis

thrombin

Secondary hemostasis

Tissue Factor

none aspirin plavix Aspirin+ plavix Heparin VKA

NACVKA/NAC+ aspirin

ibrutinib ✔ ✔ ✖ ✖ ✔ ✔✓

✖

Platelet aggregation collagen

ibrutinib

aspirin plavix HeparinVKANAC4-

Platelet

Perspectives et recommandations

Toxicité ibrutinib: lésions cutanées• Aspects clinique et anatomopathologique non spécifiques

Souvent précoces (<2 mois de traitement) et transitoires– Répondent très bien à la suspension du traitement

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Toxicité cutanée de l’ibrutinib

Coloration Hémalun Eosine, Grossissement x 50Courtesy: Dr E.Tournier, Dr V.Sibaud (IUCT-Oncopole)

Aspect psoriasiforme

Toxicité idelalisib: diarrhées• Deux types: selon le délai d’apparition :

– < 2-3 mois: répondent bien à un traitement médical simple – >4 mois: diarrhée grade 3, hypokaliémie, répondant mal aux traitements (y

compris corticoïdes, entocort® ou pentasa®): récupère en 1 mois à l’arrêt du médicament

• Coloscopie: rien de spécifique, PCR CMV: neg, copro+milieux spéciaux: neg.

• Souris PIK3CD déficientes: colite ++– Inhibition de la différenciation Treg : perte tolérance périphérique– Infiltration muqueuse par macrophages M1>M2: inflammation locale– Plan de gestion à disposition des médecins: conseils hygiénodiététiques++

• Ne pas hésiter à arrêter temporairement l’idelalisib pour régler ce pb:– Possible réascension lympho/taille des ADP– Reprendre à même dose le 1er épisode, 100mgx2/j ensuite (autres schémas

?)

38

Toxicité idelalisib: diarrhées

Toxicité idelalisib: pneumopathies interstitielles

• Dyspnée sans fièvre, ou petit fébricule, toux peu productive: attitude habituelle: – TDM thorax: centre LBA pour éliminer cause infectieuse (ex: PCP) :

infiltrats interstitiels bilatéraux

– ATB large spectre, ganciclovir d’épreuve (parfois PCR CMV+)

• Penser à la cause médicamenteuse: cortisone ++– Rapide amélioration dyspnée, gazométrie, fièvre

• Arrêt de l’idelalisib– Réintroduction ?

• Prendre la SaO2 dans le cadre de la surveillance d’un patient sous idelalisib

39

Toxicité idelalisib: élévation des transaminases

• Evènement fréquent dans les études cliniques, pouvant survenir surtout en début de traitement: – Parfois élevée (>2 000 UI) mais rapidement résolutive à l’arrêt de

l’idelalisib (24-48h)

– Surveillance AST/ALT/bili tous les 15j les 3 premiers mois de ttt

– Si grade 2: surveillance hebdo jusqu’à récupération < grade 1

– Si grade 3:

• Pas de DILI: bilirubine normale, PAL/GT normales– Eliminer causes virales

– Eviction médicaments/toxiques hépatotoxiques

Toxicité idelalisib: éruptions cutanées• Aspects clinique et anatomopathologique non spécifiques: papulo-

pustules, léger prurit, croûte fragile, cicatrisation

• Souvent précoces (<2 mois de traitement) et transitoires– Répondent très bien à la suspension du traitement

• Sémiologie à définir: bcp de choses différentes sous le terme « rash » !– Nécessité de suivi prolongé dermatologique

>30% BSASurinfection nécessitant ATB

40

Ibrutinib: toxicity

DiarrheaBruisingMusculoskeletal

painAtrial fibrillation

100 %

AC/FA

Bruising /rash/diarrheaIbrutinib infections

0 3 6 12 24 months

Idelalisib: toxicity

ASTALT

Interstitialpneumonitis

Diarrhea/colitis Neutropenia

100 %

diarrhea

neutropeniaALT/AST

infections

0 3 6 12 24 36 months

41

Catovsky Lancet 2007; Eichhorst JCO 2007

Adéquation entre la qualité de vie et la réponse….

Recommandations thérapeutiques

Groupe 1 autonome et sans comorbidité (go-go) (sauf 17p-)

• FCR: taux de RO de 95 % dont 70 % de RC et allongement du délai à un 2ème traitement

• 20% des patients de plus de 72 ans peuvent en bénéficier

Adaptation/diminution posologie et / ou nombre de cures 4 cycles RFC + 2 R : schéma d’induction du LLC 2007 SA Traitement d’entretien à l’étude, peu toxique, de type R/2

mois-2 ans

• Intérêt d’une étude en FISH, recherche d’une délétion 17p-–Formes réfractaires au FC / FCR

42

Recommandations thérapeutiques

• Goupe 3 « no go »CLB en continu ou discontinu

Approche palliative, contrôle de la maladie et des symptômes (anémie +++) et impact bénéfique sur la qualité de vie

• Groupe 2 « slow-go »– CLB en continu ou discontinu NON – R-CLB– 0-CLB – GA101-CLB– Bendamustine +/- Rituximab

17p-: nouvelles drogues

BR OFA + CGA101+ CChemo Free ?

BCR InhibitorsBH3 mimetic

IVGHNon mutées?GA101+FC?

20122015

High risk treatment Chemo free?

43

8585

Fit: RIC Allo‐transplant  (IIb or III)Not eligible for transplant: consider consolidation in clinical trial

2012

BTK InhibitorsBH3 mimetic

BTK Inhibitors ?BH3 mimetic?

2015

Treatment options at CLL relapse

TAKE HOME MESSAGES

LLC

• Diagnostic facile ( CMF)

• On ne traite que les formes graves

• Interêt du FISH à chaque ligne

• Fonction rénale +++

• Immunochimiothérapie

• Attention aux infections+++

• Thérapeutiques ciblées +++

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Merci pour votre attention !