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Aus der Klinik und Poliklinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie

Diagnostikzentrum

Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Direktor Prof. Dr. Gerhard Adam

Beurteilung des Stellenwertes der diffusionsgewichteten MRT inklusive ADC-Messung in

der Dignitätsbestimmung pelviner Lymphknoten bei Patienten mit Prostatakarzinom.

Dissertation

zur Erlangung des Grades eines Doktors der Medizin

der Medizinischen Fakultät der Universität Hamburg vorgelegt von

Christian Daniel Seiwerts

aus Buchholz in der Nordheide

Hamburg 2013

2

Angenommen von der

Medizinischen Fakultät der Universität Hamburg am: 4.2.2015

Veröffentlicht mit Genehmigung der

Medizinischen Fakultät der Universität Hamburg

Prüfungsausschuss, der/die Vorsitzende: Prof. Dr. Gerhard Adam

Prüfungsausschuss: 2. Gutachter/in: Prof. Dr. Walter Fiedler

3

Meinen Eltern in Dankbarkeit gewidmet.

4

Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung und Zielsetzung .............................................................................................. 6

2 Material und Methode ................................................................................................. 10

2.1 Studienpopulation .......................................................................................................... 10

2.2 Datenaquisition .............................................................................................................. 10

2.3 Histopathologische Auswertung ..................................................................................... 11

2.4 Bildanalyse ...................................................................................................................... 12

2.5 Statistische Auswertung ................................................................................................. 12

3 Ergebnisse.................................................................................................................... 14

3.1 Patientenkollektiv ........................................................................................................... 14

3.2 Differenzierung benigner und maligner Lymphknoten mittels der

Diffusionsgewichteten Magnetresonanztomographie und der Berechnung des Apparenten

Diffusionskoeffizienten (ADC)............................................................................................... 16

3.2.1 Retrospektive Analyse des minimalen und mittleren Apparenten

Diffusionskoeffizienten in Abhängigkeit der Histopathologie .......................................... 16

3.2.2 Korrelation des Apparenten Diffusionskoeffizienten mit dem Kurzachsendiameter

benigner und maligner Lymphknoten .............................................................................. 19

3.2.3 Korrelation des Apparenten Diffusionskoeffizienten mit dem Langachsendiameter

benigner und maligner Lymphknoten .............................................................................. 20

3.2.4 Vergleich von Apparentem Diffusionskoeffizienten und dem Tumorvolumen des

primären Prostatakarzinoms ............................................................................................ 21

3.2.5 Korrelation der Standardabweichung des Apparenten Diffusionskoeffizienten mit

dem Kurzachsen- und Langachsendiameter benigner und maligner Lymphknoten ........ 22

3.3 Stellenwert der Signalintensitätsmessung der fettgesättigten T2-gewichteten MRT

unter Einsatz der Short-Tau-Inversion-Recovery Technik (STIR) in der Differenzierung von

benignen und malignen Lymphknoten ................................................................................. 23

3.4 Berechnung von Grenzwerten des minimalen und mittleren Apparenten

Diffusionskoeffizienten zur Differenzierung der benignen und malignen Lymphknoten .... 27

5

3.5 Test der Berechneten Grenzwerte des Apparenten Diffusionskoeffizienten an der

vorliegenden Studienpopulation durch eine geblindete (pseudo-prospektive) Auswertung

.............................................................................................................................................. 29

4 Diskussion .................................................................................................................... 31

4.1 Überblick über die Messergebnisse ............................................................................... 31

4.2 Interpretation der Ergebnisse vor dem Hintergrund der aktuellen Literatur ................ 35

4.3 Bedeutung der T2-STIR Messungen ............................................................................... 38

4.4 Vergleich der Diffusionsgewichteten Magnetresonanztomographie mit alternativen

Untersuchungsverfahren ...................................................................................................... 39

4.5 Limitationen .................................................................................................................... 42

5 Zusammenfassung ....................................................................................................... 43

6 Verzeichnisse ............................................................................................................... 44

6.1 Literaturverzeichnis ........................................................................................................ 44

6.2 Tabellen und Abbildungen .............................................................................................. 48

7 Danksagung ................................................................................................................. 51

8 Eidesstattliche Versicherung ........................................................................................ 52

6

1 Einleitung und Zielsetzung

Mit der Entwicklung der Magnetresonanztomographie steht neben der konventionellen

Computertomographie seit Mitte der 80iger Jahre eine neue Technologie zur radiologischen

Diagnostik und Differenzierung von Gewebe und Strukturen des menschlichen Körpers zur

Verfügung. Besonders im Bereich des Tumorstagings lassen sich mit Hilfe von neu

entwickelten Sequenzen, in Folge der gegenüber dem CT überlegenen Weichteilauflösung,

differenziertere Aussagen über die Beschaffenheit von Gewebestrukturen treffen.

Eine aussichtsreiche Rolle kann hier die diffusionsgewichtete MRT in der Bewertung und

Einstufung von tumorverdächtigen Gewebepartien spielen. Die diffusionsgewichtete MR-

Bildgebung stellt die Brownsche Molekularbewegung von Wasserteilchen im Gewebe dar.

Mit diesen Informationen lassen sich Aussagen über Veränderungen von Zelldichte und

interzellulären Räumen tätigen (1). In menschlichem Gewebe bewegen sich Wassermoleküle

aufgrund ihrer thermischen Energie ständig zwischen benachbarten Zellen hin und her.

Hierbei dienen Zellorganellen (z.B. Zellkerne, Mitochondrien etc.) als natürliche

Diffusionsbarrieren. Im Falle einer tumorbedingten Infiltration eines Gewebes kommt es

durch das ungehemmte Wachstum mit vielfältigen, großen Nuklei und Vermehrung der

funktionellen Zellorganellen sowie der dichten Zellmembran zu einer ausgedehnten

Diffusionsrestriktion. Diese veränderten zellulären Strukturen und ihre Auswirkung auf die

Diffusion können mit Hilfe des Apparenten-Diffusionskoeffizienten (ADC) quantifiziert

werden und sind in Abbildung 1 A.) und B.) und 2 A.) und B.) schematisch dargestellt.

Abbildung 1 A.) und B.): Diffusionsgewichtete MRT-Aufnahme eines gesunden männlichen

Beckens(A.)). Abbildung 1 B.) zeigt beispielhaft die gesunden Zellen (dargestellt als Kreise mit

rotem Kern) und die zwischen diesen frei beweglichen Wassermoleküle (dargestellt als hellblaue

Punkte).

7

Diese Diffusionshemmung lässt sich, wie an zahlreichen Tumorentitäten untersucht,

erfolgreich mittels der Diffusionsgewichteten Magnetresonanztomographie quantifizieren

(2,3,4). Aufgrund der vorliegenden Erkenntnisse lässt sich die Hypothese ableiten, dass auch

bei metastatisch befallenen Lymphknoten des Beckens, wie z.B. beim Prostatakarzinom,

solch eine Diffusionsrestriktion erfolgreich mit Hilfe der DWI-MRT zu messen sein sollte und

diese im Erfolgsfall folglich als zusätzlicher Parameter in der klinischen Diagnostik dienen

könnte. Man geht heute davon aus, dass die verminderte Diffusion im Tumorgewebe

bedingt ist durch die höhere Zelldichte, die veränderten Zellstrukturen und interzellulären

Räume(5). Das Ausmaß der Wasserteilchenbewegung kann mit Hilfe der ADC-Wert

Berechnung quantifiziert werden. Diese Technik wurde initial in der Hirninfarktdiagnostik

angewendet (6,7). In der Onkologie sind bereits bei verschiedenen Tumorarten (z.B. Kopf-,

Hals-, Gebärmutterhalstumoren, Kolorektalen Tumoren und Mammakarzinomen)

Lymphknoten vermessen und deren ADC-Werte bestimmt worden (8,9,6,10, 11, 12). Im Bereich

der Prostatakarzinomdiagnostik wurde die diffusionsgewichtete MRT bisher erfolgreich zur

Detektion des Primärtumors und seiner Ausdehnung eingesetzt (13,14,15,16). In der Diagnostik

pelviner Lymphknoten-Filiae liegen solche Studien nur sehr begrenzt vor, daher besteht hier

eine Notwendigkeit der Evaluation (17). Als Alternative sind neben der diffusionsgewichteten

Magnetresonanztomographie, die C-Cholin PET/CT und die Kombination von

Abbildung 2 A.) und B.): Diffusionsgewichtete MRT-Aufnahme eines kranken männlichen Beckens (A.)). Auf

dieser Schnittebene ist eine Dichteanhebung auf der ADC-Map im rot eingekreisten Areal im Bereich der

peripheren Zone der Prostata zu erkennen. Abbildung B.) zeigt beispielhaft die maligne vergrößerten Zellen

(dargestellt als Kreise mit rotem Kern) und die zwischen diesen in ihrer Diffusion eingeschränkten

Wassermoleküle (dargestellt als hellblaue Punkte). In der Folge lässt sich hier ein verminderter ADC als

signalgeminderte Struktur im ADC-Bild darstellen.

8

Magnetresonanztomographie mit USPIOs (ultra-small particle of iron oxide) zur Detektion

von Lymphknotenmetastasen beim Prostata-Karzinom Gegenstand der Forschung (5,18). Für

letztere liegt jedoch bis dato keine Zulassung zur Anwendung am Menschen vor.

Das Prostatakarzinom stellt, schließt man die oberflächlichen Hauttumoren aus, mit einer

Inzidenz von 660 000 diagnostizierten Fällen pro Jahr, die häufigste Tumorform beim Mann

dar. Es steht an Platz 3 der tumorbedingten Todesfolgen. Diese Tumorform tritt in der Regel

selten vor dem 40-50 Lebensjahr auf und erreicht ihren Gipfel mit 5,5 Prozent bei den 75

jährigen Männern (19). Da sowohl die Wahl der Therapieform als auch die Prognose für den

Patienten in nicht unerheblichem Maße vom Vorhandsein von Lymphknotenmetastasen

abhängt, kommt der frühzeitigen Erkennung dieser eine gewichtige Rolle zu (20,21,4).

In diesem Bereich wird bis heute, wie auch in anderen Körperregionen üblich, die

zweidimensionale Längenmessung eines Lymphknotens als standardisiertes Maß für die

Einschätzung der Dignität genutzt (21,22). Hierbei wird ein Schwellenwert von 10 mm im LAD

bzw. 8 mm im KAD zur Differenzierung benigner und maligner Lymphknoten verwendet.

Diese Methode ist jedoch von limitierter Genauigkeit (21,23,22). Weitere verwendete Kriterien

sind Form und Morphologie des Lymphknotens (21). Jedoch erlaubt selbst die Kombination

der Parameter Diameter, Form und Morphologie, keine zuverlässige Aussage über die

Dignität pelviner Lymphknoten zu treffen (21). Aufgrund der angeführten Limitationen bei

der bildgebenden Beurteilung pelviner Lymphknoten, gilt zum Nachweis einer lymphogenen

Metastasierung beim Prostatakarzinom bis heute die erweiterte pelvine Lymphadenektomie

als sicherstes Maß zur Beurteilung des Lymphknotenstatus (24; 25). In mehreren Studien

konnte nachgewiesen werden, dass mit zunehmender Erweiterung der pelvinen

Lymphadenektomie eine Zunahme der lymphogenen Beteiligung in hohem Maße

vergesellschaftet ist (24, 26, 27, 28). Der Nachteil bei diesem hoch invasiven Vorgehen liegt

jedoch in der nicht unerheblichen Komplikationsrate, die in vielfältigen Studien von 2 bis zu

51 Prozent reicht (24, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 29, 30, 31). Insbesondere aufgrund dieser Tatsache

ist die Entwicklung eines nicht invasiven Verfahrens zur validen Bestimmung der Dignität von

pelvinen Lymphknoten beim Prostatakarzinom erstrebenswert.

9

Folgende Fragestellungen sollen in der vorliegenden Arbeit untersucht werden:

1. Welchen Stellenwert kann die diffusionsgewichtete MRT in der Beurteilung der Dignität

pelviner Lymphknoten beim Prostatakarzinom einnehmen?

2. In wie weit lassen sich die errechneten ADC-Werte mit denen vorhandener Publikationen

vergleichen?

3. Ist es anhand des verwendeten Protokolls möglich, Schwellenwerte in der ADC-

Berechnung für die Dignitätsbestimmung pelviner Lymphknoten beim Prostatakarzinom zu

definieren?

10

2 Material und Methode

2.1 Studienpopulation

In dieser retrospektiven Studie wurden die Daten der MRT-Untersuchung von 58 Prostata-

Karzinom Patienten mit einem Durchschnittsalter von 66 Jahren, einer Altersspanne von 50

bis 75 Jahren, einem Gleason-Score von 6 bis 10 und einem PSA-Wert von 3,5 bis 100 ng/ml

(Durchschnitt von 17,07 ng/ml) ausgewertet. Es wurden ausschließlich Patienten der hohen

Risikoklasse (mittleres Risiko = PSA-Wert > 10-20 ng/ml oder Gleason-Score 7 oder klinisches

Stadium T2b; hohes Risiko = PSA-Wert > 20 ng/ml oder Gleason-Score > 8 oder klinisches

Stadium ≥ T2c.) gemäß d’Amico-Klassifizierung in die Auswertung eingeschlossen. Die MRT-

Untersuchungen erfolgten im Zeitraum von Dezember 2011 bis September 2012. Die

Einschlusskriterien für die Aufnahme in die Auswertung waren folgende: (1) alle Patienten

hatten ein bioptisch gesichertes Prostata-Karzinom und ließen sich anhand von Gleason-

Score und PSA-Wert in die hohe Risikoklasse einordnen; (2) alle Patienten wurden zeitnah

nach der MRT-Untersuchung Prostatektomiert und Lymphadenektomiert; (3) der Zeitraum

zwischen MRT-Untersuchung und Operation betrug hierbei maximal 10 Tage; (4) die

Lokalisation der entnommenen Lymphknoten wurde notiert; (5) der Pathologiebericht

beschreibt die Lokalisation der Lymphknoten.

2.2 Datenaquisition

Die MRT-Untersuchung wurde zum Zeitpunkt der stationären Aufnahme vor

Operationsbeginn durchgeführt. Sofern keine Kontraindikation vorlag wurden jedem

Patienten zur Reduzierung der Darmtätigkeit 40 mg Glukagon i.m. unmittelbar vor der

Untersuchung injiziert. Alle Patienten wurden mit einem 1,5 Tesla

Magnetresonanztomographen (Achieva 1,5 T, Philips Healthcare, Best, die Niederlande) mit

einer Sense-XL-Torso-Spule mit 16 Kanälen untersucht. Die Patienten wurden in Rückenlage

untersucht. Begonnen wurde mit einer T2 STIR Sequenz in transversaler Schichtführung

(TR/TE, 2350 ms/ 75 ms; Matrix Größe, 364x364; Bandbreite, 253 Hz/Pixel; FOV, 375 mm;

Anzahl der Repetitionen 2; Schichtdicke 4 mm; Abstand 5 mm).

11

Anschließend folgte eine DWI-Sequenz mit 7 b-Faktoren in transversaler Schichtführung

(TR/TE, 3350 ms/ 76 ms; Matrix Größe, 144x144; Bandbreite, 2481 Hz/Pixel; FOV, 375 mm;

Anzahl der Repetitionen, 2; Schichtdicke 4 mm; Abstand 5 mm; B-Faktoren,

0,25,50,100,250,500,950 s/mm2). Den Abschluss der Untersuchung bildete eine T1-

gewichtete 3D-Gradienten-Echo-Sequenz in transversaler und coronarer Schichtführung

(TR/TE, 3,9 ms/ 1,8 ms; Matrix Größe, 256x256; Bandbreite, 434 Hz/Pixel; FOV, 375 mm;

Anzahl der Repetitionen, 1; Schichtdicke 4 mm; Abstand 2 mm) vor und nach intravenöser

Kontrastmittelinjektion (0,1 mmol/kg Körpergewicht Gadolinium).

2.3 Histopathologische Auswertung

Die entfernten Beckenlymphknoten wurden in 8 Gruppen eingeteilt: rechte und linke Arteria

iliaca communis Gruppe, rechte und linke Arteria iliaca interna Gruppe, rechte und linke

Arteria iliaca externa Gruppe und rechte und linke Fossa obturatoria Gruppe. Die entfernten

Lymphknoten wurden von den Operateuren entsprechend ihrem Entnahmeort beschriftet

und in die Pathologie gesandt. Die pathologische Auswertung der Lymphknoten erfolgte

nach standardisiertem Schema, indem die Lymphknoten in Paraffin eingebettet, geschnitten,

mit Hematoxylin Eosin gefärbt und unter dem Mikroskop von 2 erfahrenen Pathologen

ausgewertet wurden.

Abbildung 3: Histopathologische Darstellung eines

benignen Lymphknoten bei einem Patienten mit Prostata-

Karzinom. (Hematoxylin Eosin Färbung, 25-fache

Vergrößerung)

Abbildung 4: Histopathologische Darstellung eines malignen

Lymphknoten bei einem Patienten mit Prostata-Karzinom. Zu

erkennen sind im Gegensatz zum benignen Befund die

vermehrten Zellorganellen und großen Nuklei (Hematoxylin

Eosin Färbung, 25-fache Vergrößerung)

12

2.4 Bildanalyse

Die Bildanalyse wurde von zwei Radiologen mit 10 bzw. 7 Jahren Erfahrung in der MR-

Diagnostik konsensuell durchgeführt. Vermessen wurden Lymphknoten mit einem

Kurzachsendiameter von 4 mm oder größer. Gemessen wurden in der T2-STIR-Sequenz der

Kurz- (KAD) sowie der Langachsendiameter (LAD). Des Weiteren wurde mittels einer exakt

auf die Abmessung des Lymphknotens adaptierten Region of Interest (ROI) die mittlere und

die maximale T2-Signalintensität sowie die Standardabweichung bestimmt. Die in der T2-

Sequenz detektierten Lymphknoten wurden nun ebenfalls mittels einer ROI in den ADC-

Maps vermessen. Hierbei wurden die minimalen, mittleren und maximalen ADC-Werte

gemessen und notiert. Alle ROIs, sowohl aus der T2-STIR wie auch aus den ADC-Maps

wurden zum Abschluss jeder Auswertung gesichert. Die vollständige Auswertung der

Bilddaten erfolgte an einer in der klinischen Routine genutzten hochauflösenden Konsole

(ViewForum, Philips, Best, die Niederlande).

2.5 Statistische Auswertung

Zum Vergleich der klinischen und histologischen Parameter des Patientenkollektivs wurden

der Wilcoxon-, Chi Square- und Welch-Test, wie in Tabelle 1 des Ergebnisteils zu sehen,

angewendet. Um die Signalintensitätswerte sowie die Diameter der benignen und malignen

Lymphknoten miteinander vergleichen zu können, wurden sowohl der Wilcoxon- als auch

der Welch-Test genutzt. Ein als statistisch signifikant zu bewertender Wert wurde ab einem

p-Wert < 0,05 angesehen. Zur besseren visuellen Gegenüberstellung der verschiedenen

Signalintensitätswerte wurden Boxplots generiert. Um einen etwaigen Zusammenhang

zwischen den einzelnen Signalintensitätsparametern und dem KAD, LAD bzw.

Tumorvolumen darstellen zu können, wurde auf ein Lineares Regressionsmodell

zurückgegriffen. Zur Bestimmung der optimalen Grenzwerte für die ADC-Wert-Messung

sowie die Einordnung der Dignität nach KAD und LAD wurde die Receiver Operator

Characteristics (ROC) Curve aufgetragen und die Area Under the Curve (AUC) berechnet.

13

Zur Statistischen Analyse wurden JMP 10 (SAS Institute Inc., Cary, North Carolina, USA),

MedCalc 12.5 (MedCalc Software, Ostend, Belgium) und Excel 2011 (Microsoft Corporation,

Seattle, Washington, USA) verwendet.

14

3 Ergebnisse

3.1 Patientenkollektiv

Tabelle 1 gibt einen Überblick über die klinischen und pathologischen

Untersuchungsresultate aller 58 Patienten die in die vorliegende Studie eingeschlossen

werden konnten.

Darüber hinaus gibt diese Auskunft über die Resultate der statistischen Analyse bezüglich

der Relevanz einzelner Parameter im Hinblick auf die Differenzierung benigner und maligner

Lymphknoten beim Prostatakarzinom.

Parameter Gesamt LK benigne (%) LK maligne (%) p-Wert Test

Patienten 58 38 (65,5) 20 (34,5)

Alter

Mittelwert ± S.D. 66.1±6.0 65±6.1 68±5.6 0,0405 Wilcoxon

Median (IQR) 67 (62-71) 67 (62-69) 70 (65-72)

PSA-Wert

Mittelwert ± S.D. 17.1±16.7 14.7±12.7 21.6±22.1 0,1125 Wilcoxon

Median (IQR) 12 (6.5-21.5) 10.9 (5.6-17.5) 14.5 (9.1-25.7)

Tastbefund (DRU)

T1 37 30 (78,9) 7 (35) 0,0005 chi square

T2 21 8 (21,1) 13 (65) Prostata Vol. (TRUS) (ml)


Median (IQR) 35 (28.3-46.8) 34.5 (28.3-44.3) 38.0 (26.0-49.8)

BPH Volumen (ml)


Median (IQR) 20 (15-30) 20.0 (15.0-27.7) 20.0 (13.5-33.8)

BMI


Median (IQR) 26.9 (24.2-30.0) 26.9 (25.0-30.1) 26.9 (23.2-29.8)

Gleason Biopsie

≤3+3 5 4 (10,5) 1 (5) 0,0376 chi square

3+4 12 10 (26,3) 2 (10)

4+3 13 11 (28,9) 2 (10)

≥4+4 12 6 (15,8) 6 (30)

Gleason 5 16 7 (18,4) 9 (45)

15

Anzahl an Stanzen


Median (IQR) 10 (6-12) 8 (6-12) 10 (6-12.8)

Anzahl an positiven

Stanzen


Median (IQR) 6 (4-8.3) 5.5 (3-8.3) 6 (5-9.5)

Klinisches Stadium

pT2 18 17 (44,7) 1 <0.0001 chi square

pT3a 15 14 (36,8) 1

pT3b 25 7 (18,4) 18

path. Gleason-Score

3+3 0 0 (0) 0 (0) <0.0001 chi square

3+4 21 20 (52,6) 1 (5)

4+3 26 16 (42,1) 10 (50)

4+4 0 0 (0) 0 (0)

Gleason 5 11 2 (5,3) 9 (45)

Tumorvolumen (ml)

Mittelwert ± S.D. 15.9±15.3 10.8±8.4 25.7±20.3 0,0046 Welch

Median (IQR) 11.6 (5.7-21.6) 7.8 (3.9-16.3) 20 (11.4-33.4)

Tertiärgrad 5


Median (IQR) 0 (0-0.05) 0 (0-0.035) 0 (0-0.07)

Tumordurchmesser

(mm)

Mittelwert ± S.D. 33.8±11.2 30.9±10.7 39.5±10.1 0,0013 Welch

Median (IQR) 31 (28-40) 28.5 (24.0-33.5) 36.5 (30.3-44.8)

Chirurgische

Resektionsgrenze

R0 36 29 (76,3) 7 (35) 0,0012 chi square

R1 22 9 (23,7) 13 (65)

Anzahl an entfernten

LKs


Median (IQR) 21 (16-30.3) 21 (16-28.3) 25 (16-32)

(Tabelle 1): Vergleich der vorliegenden klinischen und histologischen Parameter des Patientenkollektives unterteilt nach

Lymphknotendignität. Tests: chi square (likelihood, contigency tables); Wilcoxon (Wilcoxon/Kruskal-Wallis-Test oder auch

Mann-Whitney U-Test, Rangsummentest bei nicht normalverteilt und Varianzgleichheit); Welch (Welch-Test, bei nicht

normalverteilt und Varianzgleichheit). SD = Standardabweichung; IQR = Interquartile Range.

16

3.2 Differenzierung benigner und maligner Lymphknoten mittels der

Diffusionsgewichteten Magnetresonanztomographie und der Berechnung des

Apparenten Diffusionskoeffizienten (ADC)

3.2.1 Retrospektive Analyse des minimalen und mittleren Apparenten

Diffusionskoeffizienten in Abhängigkeit der Histopathologie

Zur Auswertung der Diffusionsgewichteten MRT-Bilder wurden zunächst die einzelnen

Lymphknoten unter Zuhilfenahme der T2-STIR (Short-Tau-Inversion-Recovery) -Sequenz des

jeweiligen Patienten lokalisiert. Auf dieser anatomischen Sequenz wurden unter Abgleich

der vorhandenen histopathologischen Berichte die einzelnen in der Operation

entnommenen Lymphknoten markiert und in ihrer Größe (Kurzachsen- und

Langachsendiameter) und ihrer T2-Signalintensität vermessen. Die Lymphknoten, die durch

diese Maßnahmen erfolgreich detektiert werden konnten, wurden nun auf der mittels der

aus den DWI Daten berechneten ADC-Map lokalisiert und mit einer von Hand platzierten

Region-of-Interest (ROI) vermessen.

Aus diesen Arbeitsschritten ergaben sich für die mittels histopathologischem Bericht als

benigne zu identifizierenden Lymphknoten folgende ADC-Werte: Der Mittelwert des

niedrigsten zu messenden ADCs (ADCmin) betrug 1,08 x 10-3 mm2/s (0,834 – 1,394). Für den

Mittelwert des mittleren ADCs (ADCmean) wurde 1,43 x 10-3 mm2/s (0,925 – 2,081) errechnet.

Die Standardabweichung bei dieser ADC-Wert-Bestimmung betrug im Mittel 0,23 x 10-3

mm2/s (0,089 – 0,490).

Bei den malignen Lymphknoten wurden unter Anwendung des gleichen

Untersuchungsschemas folgende ADC-Werte ermittelt. Für den mittleren ADCmin ergab sich

ein Wert von 0,45 x 10-3 mm2/s (0,159 – 0,743). Der mittlere ADCmean wies hier einen Wert

von 0,76 x 10-3 mm2/s (0,503 – 0,987) auf. Die Standardabweichung bei der Bestimmung

dieser ADC-Werte betrug im Mittel 0,17 x 10-3 mm2/s (0,082 – 0,257).

17

Abbildung 3: T2 STIR Sequenz

in transversaler

Schichtführung auf Höhe der

Iliacalbifurkation. Im Bereich

der linken Arteria iliaca

communis ist ein benigner

Lymphknoten (siehe Pfeil)

markiert.

Abbildung 4: ADC-Map der

DWI-Sequenz in

transversaler Schichtführung

in selber anatomischer

Schichtposition. Vermessung

des auf Abb. 5 gezeigten

Lymphknotens mittels einer

manuell platzierten ROI.

Folgende Werte ergaben sich

hieraus für den vermessenen

Lymphknoten: ADCmin 0,845

x 10-3 mm2/s und ADCmean

1,341 x 10-3 mm2/s.

18

Die Berechnung der p-Werte in Bezug auf den Unterschied des ADCmin im Vergleich von

benignen zu malignen Lymphknoten ergab <0,0001 und somit ist hier ein als hoch signifikant

zu bezeichnender Unterschied festzustellen. Selbiges Ergebnis wiederholt sich in der

Tendenz beim ADCmean. Hier liegt der p-Wert in Bezug auf den Unterschied des mittleren

Abbildung 5: T2 STIR

Sequenz in transversaler

Schichtführung auf Höhe

der Harnblase. Im Bereich

der rechten Arteria iliaca

externa ist ein maligner

Lymphknoten (siehe Pfeil)

zu sehen.

Abbildung 6: ADC-Map der

DWI-Sequenz in

transversaler

Schichtführung auf gleicher

Position. Vermessung des

auf Abb. 7 gezeigten

Lymphknotens mittels einer

manuell generierten ROI.

Folgende Werte ergaben

sich hieraus für den

vermessenen

Lymphknoten: ADCmin 0,189

x 10-3 mm2/s und ADCmean

0,649 x 10-3 mm2/s.

19

ADC im Vergleich von malignen zu benignen Lymphknoten bei <0,0001. Der signifikante

Unterschied spiegelt sich graphisch in den Box Plots aus Abbildung 9 und 10 wider.

3.2.2 Korrelation des Apparenten Diffusionskoeffizienten mit dem

Kurzachsendiameter benigner und maligner Lymphknoten

Wie unter Punkt 3.2.1 beschrieben, wurden die einzelnen detektierten Lymphknoten nach

Abgleich mit der Histopathologie in der T2-STIR (Short-Tau-Inversion-Recovery) –Sequenz

vermessen. Hierbei wurde unter anderem der vorliegende Kurzachsendiameter (KAD)

gemessen, um einen Vergleich zwischen der Entwicklung des Apparenten

Diffusionskoeffizienten (ADC) und dem KAD in Bezug auf die unterschiedliche Größe der

einzelnen Lymphknoten und deren potenzielle Malignität durchzuführen. Im Mittel lag der

KAD der benignen Lymphknoten bei 5,4 mm (3,6 – 8,6). Für die malignen Lymphknoten

wurde ein mittlerer KAD von 8,3 mm (3,0 – 14,2) registriert. Im Vergleich der Werte der

beiden Gruppen ergibt sich ein p-Wert von 0,0007, welcher auf einen hoch signifikanten

Unterschied im KAD von malignen zu benignen Lymphknoten hinweist. Jedoch ist anhand

der Spannbreite der Werte eine Überschneidung zu erkennen. In Abbildung 11 und 12 wurde

daraufhin der minimale bzw. der mittlere Apparente Diffusionskoeffizient in Abhängigkeit

zum jeweiligen KAD der einzelnen Lymphknoten aufgetragen. Beim Verhältnis zwischen

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

benigne maligne

AD

Cm

in(1

0-3

mm

2/s

)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

benigne maligne

AD

Cm

ea

n(1

0-3

mm

2/s

)Abbildung 7: Box Plot zur Darstellung des ADCmin im Vergleich

von benignen zu malignen Lymphknoten. Die Ober- und

Unterseite repräsentieren die 25. bzw. 75. Perzentile. Die

Enden der vertikalen Linien des jeweiligen Box Plots zeigen

den maximal bzw. den minimal gemessenen ADCmin von benignen respektive malignen Lymphknoten an.

Abbildung 8: Box Plot zur Darstellung des ADCmean im

Vergleich von benignen zu malignen Lymphknoten. Die

Oberseite und die Unterseite repräsentieren die 25. bzw.

75. Perzentile. Die Enden der vertikalen Linien des

jeweiligen Box Plots zeigen den maximal bzw. den minimal

gemessenen ADCmean von benignen respektive malignen

Lymphknoten an.

20

minimalem ADC und KAD lässt sich eine deutliche Korrelation mit einer inversen Tendenz (r=

-0,5633, P< 0,0001) feststellen. Selbiges Ergebnis spiegelt sich ebenso beim mittleren ADC

wider (r= -0,4629, P< 0,0001). Anhand dieser Ergebnisse lässt sich festhalten, dass die in der

vorliegenden Studie ausgewerteten Lymphknoten in der Tendenz mit zunehmendem KAD

einen sinkenden minimalen und mittleren ADC aufweisen.

3.2.3 Korrelation des Apparenten Diffusionskoeffizienten mit dem

Langachsendiameter benigner und maligner Lymphknoten

Bei der Auswertung der Lymphknoten wurde neben dem KAD als zweites Maß für die Größe

zusätzlich der Langachsendiameter (LAD) in der T2-STIR (Short-Tau-Inversion-Recovery) –

Sequenz gemessen. Diese Messung dient der Ergänzung und Kontrolle der Ergebnisse aus

der Vermessung des KAD und ist klinisch etabliert. Wie auch unter Punkt 3.2.2 bereits

durchgeführt, wurden hier die Werte der LAD mit dem jeweiligen minimalen bzw. mittleren

ADC in Form eines linearen Regressionsmodels in Verbindung gesetzt. Für die benignen

Lymphknoten ergab sich im Mittel ein LAD von 8,5 mm (4,6 – 16,2). Die malignen

Lymphknoten wiesen hier einen mittleren LAD von 12,3 mm (4,0 – 27,6) auf. Im direkten

Vergleich der Diameter von benignen und malignen Lymphknoten ergibt sich ein p-Wert von

0,0069, welches auf einen signifikanten Unterschied beim LAD hinweist. Jedoch sind hier

ebenso wie beim KAD Überschneidungen festzustellen. In Abbildung 13 und 14 wurde der

R² = 0,31730

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6

AD

Cm

in(1

0-3

mm

2/s

)

KAD (cm)

R² = 0,21430

0,5

1

1,5

2

2,5

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6

AD

Cm

ea

n(1

0-3

mm

2/s

)

KAD (cm)

Abbildung 9: Lineares Regressionsmodel zur Darstellung

des Verhältnisses von minimalem ADC-Wert zu

Kurzachsendiameter (KAD) der einzelnen Lymphknoten (r=

-0,5633, P< 0,0001).

Abbildung 10: Lineares Regressionsmodel zur

Darstellung des Verhältnisses von mittlerem ADC-Wert

zu Kurzachsendiameter (KAD) der einzelnen

Lymphknoten (r= -0,4629, P< 0,0001).

21

LAD in Form eines linearen Regressionsmodels in Abhängigkeit zum minimalen bzw.

mittleren ADC des jeweiligen Lymphknotens gesetzt. Hierbei bestätigt sich die Korrelation

mit einer inversen Tendenz beim minimalen (r= -0,4509, P< 0,0001) und ebenso beim

mittleren ADC (r= -0,3618, P= 0,0014). Aus diesen Ergebnissen lässt sich schlussfolgern, dass

bei den in dieser Studie gemessenen Lymphknoten ein Zusammenhang zwischen

zunehmender Größe und abnehmendem ADC besteht.

3.2.4 Vergleich von Apparentem Diffusionskoeffizienten und dem

Tumorvolumen des primären Prostatakarzinoms

Im Rahmen der histopathologischen Untersuchung wurde neben den entnommenen

Lymphknoten ebenfalls der Primarius auf zellulärer und makroskopischer Ebene untersucht.

Hierbei wurde unter anderem das Tumorvolumen ausgemessen. Die so gewonnen Werte

wurden in dieser Studie mit dem minimalen und mittleren ADC der einzelnen zum jeweiligen

Tumor zugeordneten Lymphknoten mittels eines linearen Regressionsmodells ins Verhältnis

gesetzt. Aus Tabelle 1 ist bereits zu ersehen, dass Patienten mit einem größeren

Tumorvolumen in dieser Studie zu einer vermehrten Bildung von Lymphknotenmetastasen

neigen (P= 0,0046). Bei den benignen Lymphknoten wurde ein mittleres Tumorvolumen von

10,8 ml (0,61 – 33,73) und bei den malignen ein Tumorvolumen von im Mittel 25,7 ml (2,2 –

R² = 0,20330

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3

AD

Cm

in(1

0-3

mm

2/s

)

LAD (cm)

R² = 0,13090

0,5

1

1,5

2

2,5

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3

AD

Cm

ea

n(1

0-3

mm

2/s

)

LAD (cm)


des Verhältnisses von minimalem ADC-Wert zum

Langachsendiameter (LAD) der einzelnen Lymphknoten (r=

-0,4509, P< 0,0001).


des Verhältnisses von mittlerem ADC-Wert zum

Langachsendiameter (LAD) der einzelnen Lymphknoten (r=

-0,3618, P= 0,0014).

22

80,76) gemessen. Setzt man nun diese gewonnen Werte in das lineare Regressionsmodell im

Verhältnis zu den minimalen bzw. mittleren ADC ein, ergibt sich sowohl für den

Zusammenhang zwischen minimalem (r= -0,6305, P< 0,0001) als auch mittlerem ADC (r= -

0,5793, P< 0,0001) eine Korrelation mit einer inversen Tendenz. Diese Ergebnisse stützen die

Annahme der Zunahme der Wahrscheinlichkeit von Lymphknotenmetastasen bei

steigendem Volumen des Primarius.

3.2.5 Korrelation der Standardabweichung des Apparenten

Diffusionskoeffizienten mit dem Kurzachsen- und Langachsendiameter

benigner und maligner Lymphknoten

Ein weiterer Parameter der neben dem minimalen, mittleren und maximalen ADC bei den

Messungen der Lymphknoten in der jeweiligen ADC-Map notiert wurde, ist die

Standardabweichung des ADC. Mit diesem Wert lässt sich, wenn er mittels eines linearen

Korrelationsmodells in Verbindung mit der Größe der Lymphknoten gebracht wird, eine

Aussage über die Beeinflussung der Genauigkeit des ADC durch die Größe des vermessenen

Lymphknotens treffen (17). Sollte sich hier ein linearer Zusammenhang zwischen Größe und

ADC nachweisen lassen, würde dies bedeuten, dass die Güte der Messung des ADC von der

Größe des zu vermessenden Lymphknotens abhängen würde. In der vorliegenden Studie lag

R² = 0,39750

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

0 20 40 60 80

AD

Cm

in(1

0-3

mm

2/s

)

Tumorvolumen (ml)

R² = 0,33560

0,5

1

1,5

2

2,5

0 20 40 60 80

AD

Cm

ea

n(1

0-3

mm

2/s

)

Tumorvolumen (ml)


des Verhältnisses von minimalem ADC-Wert der

Lymphknoten zum Tumorvolumen der Prostata dereinzelnen Patienten (r= -0,6305, P<0,0001).


des Verhältnisses von mittlerem ADC-Wert der

Lymphknoten zum Tumorvolumen der Prostata der einzelnen Patienten (r= -0,5793, P< 0,0001).

23

die Standardabweichung des ADC für die benignen Lymphknoten im Mittel bei 0,2284 x 10-3

mm2/s (0,089 – 0,49). Für die malignen Lymphknoten ergab sich hier ein mittlerer Wert von

0,1702 x 10-3 mm2/s (0,082 – 0,257). Die einzelnen Standardabweichungen wurden in der

Tabelle 17 und 18 mit dem jeweiligen KAD bzw. LAD der Lymphknoten im Verhältnis

aufgetragen. Hieraus resultierte für das Verhältnis von Standardabweichung des ADC zu

KAD, dass keine lineare Korrelation nachgewiesen werden konnte (r= -0,1668, P= 0,1527).

Selbiges Ergebnis fand sich für den Zusammenhang von der Standardabweichung des ADC

und dem LAD (r= -0,1928, P= 0,0975). Aus diesen beiden Ergebnissen lässt sich für diese

Studie schlussfolgern, dass die Größe der vermessenen Lymphknoten keinen Einfluss auf die

Güte der Messergebnisse der ADC-Wert-Bestimmung hatte.

3.3 Stellenwert der Signalintensitätsmessung der fettgesättigten T2-

gewichteten MRT unter Einsatz der Short-Tau-Inversion-Recovery Technik

(STIR) in der Differenzierung von benignen und malignen Lymphknoten

Während der Analyse der T2-STIR (Short-Tau-Inversion-Recovery) –Sequenz wurden die

Signalintensitätswerte der einzelnen Lymphknoten mittels einer von Hand gezeichneten ROI

(Region of Interest) vermessen und notiert. Die mittlere und die maximale Signalintensität

und deren Standardabweichung wurden gemessen. Diese hierbei gewonnen Werte dienen

als alternativ zu überprüfender Parameter zur Differenzierung von benignen und malignen

R² = 0,03720

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0 1 2 3

SD

AD

C (

10

-3m

m2/s

)

LAD (cm)

R² = 0,02780

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0 0,5 1 1,5

SD

AD

C (

10

-3m

m2/s

)

KAD (cm)


des Verhältnisses von der Standardabweichung der ADC-

Werte zum Kurzachsendiameter (KAD) der einzelnen Lymphknoten (r= -0,1668, P= 0,1527).


des Verhältnisses von der Standardabweichung der ADC-

Werte zum Langachsendiameter (LAD) der einzelnen Lymphknoten (r= -0,1928, P= 0,0975).

24

Lymphknoten. In der Literatur sind einige Berichte zu finden, die die T2-

Signalintensitätsmessung zur Dignitätsbestimmung von pulmonalen Tumoren und

mediastinalen Lymphknoten im Vergleich zur ADC-Wert Messung propagieren (32,33). Für die

benignen Lymphknoten, die in der vorliegenden Studie vermessen wurden, ergibt sich im

Mittel eine mittlere T2-Signalintensität von 1233 (774 – 1819). Die mittlere maximale T2-

Signalintensität liegt bei 1633 (1042 – 2460). Die Standardabweichung bei den benignen

Lymphknoten liegt im Mittel bei 188 (82 – 362). Im Vergleich dazu wurde bei den malignen

Lymphknoten im Mittel eine mittlere T2-Signalintensität von 1091 (770 – 1398), eine

mittlere maximale T2-Signalintensität von 1413 (1052 – 1989) und eine Standardabweichung

von im Mittel 132 (60 – 234) gemessen.

Abbildung 11: T2 STIR Sequenz in transversaler Schichtführung. Im Bereich der linken Arteria iliaca externa ist ein benigner

Lymphknoten zu sehen. Die Ausmessung des Lymphknotens ergab einen mittleren T2-Wert von 1236 und einen maximalen

T2-Wert von 1580.

25

Zum Nachweis einer etwaigen signifikanten Differenz der T2-Werte der benignen und

malignen Lymphknoten wurden die p-Werte zum Vergleich der jeweiligen Parameter

bestimmt. Für die mittleren T2-Werte wurde ein p-Wert von 0,0598 berechnet. Daraus folgt,

dass bei diesen Werten kein als signifikant zu bezeichnender Unterschied zwischen benignen

und malignen Lymphknoten besteht. Der bei den maximalen T2-Werten errechnete p-Wert

liegt bei 0,034 und deutet damit auf eine leicht signifikante Differenz zwischen benignen und

malignen Lymphknoten hin. Dieses Ergebnis lässt sich mit der teils nicht unerheblichen

Streuung bei den maximalen T2-Werten erklären. Diese Resultate aus der T2-Wert-Messung

wurden in den in Abbildung 21 und 22 dargestellten Box Plots graphisch ebenso klar

erkennbar. Es ist hier eine deutliche Überschneidung der Wertebereiche der beiden

Lymphknotengruppen zu erkennen.

Abbildung 12: T2 STIR Sequenz in transversaler Schichtführung. Im Bereich der linken Arteria iliaca externa ist ein maligner

Lymphknoten zu sehen. Die Ausmessung des Lymphknotens ergab einen mittleren T2-Wert von 1192 und einen maximalen T2-Wert von 1509.

26

Der Vollständigkeit halber wurden wie unter Punkt 3.2.5 nun die T2-Werte der einzelnen

Lymphknoten mit dem Kurz- und Langachsendiameter mittels eines linearen

Korrelationsmodells verglichen (Abbildung 23, 24, 25 und 26). Sowohl für die mittleren T2-

Werte im Verhältnis zum KAD und LAD (r= -0,05396, P= 0,6457 ; r= -0,09521, P=0,4165), als

auch für die maximalen T2-Werte im Verhältnis zum KAD und LAD (r= 0,02045, P= 0,8617; r=

0,01352, P= 0,9083) stellte sich im Gegensatz zum Vergleich mit den ADC-Werten keine

Korrelation im Zusammenhang mit den Diametern der Lymphknoten dar. Diese Tatsache

unterstützt die in dieser Studie nicht zu belegenden T2-Wert-Unterschiede zwischen

benignen und malignen Lymphknoten.

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

2000

benigne maligne

Mit

tle

re T

2

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

benigne maligne

Ma

xim

ale

T2

Abbildung 21: Box Plot zur Darstellung des mittleren

gemessenen T2-Wertes im Vergleich von benignen zu

malignen Lymphknoten. Die Oberseite und die Unterseite

repräsentieren die 25. bzw. 75. Perzentile. Die Enden der

vertikalen Linien des jeweiligen Box Plots zeigen den

maximal bzw. den minimal gemessenen mittleren T2-Wert von benignen respektive malignen Lymphknoten an.

Abbildung 22: Box Plot zur Darstellung des maximalen

gemessenen T2-Wertes im Vergleich von benignen zu

malignen Lymphknoten. Die Oberseite und die Unterseite

repräsentieren die 25. bzw. 75. Perzentile. Die Enden der

vertikalen Linien des jeweiligen Box Plots zeigen den

maximal bzw. den minimal gemessenen maximalen T2-

Wert von benignen respektive malignen Lymphknoten an.

27

3.4 Berechnung von Grenzwerten des minimalen und mittleren Apparenten

Diffusionskoeffizienten zur Differenzierung der benignen und malignen

Lymphknoten

Nachdem sämtliche in dieser Studie vorliegende Parameter der benignen und malignen

Lymphknoten miteinander verglichen worden sind und sich in Punkto minimaler und

mittlerer Apparenter Diffusionskoeffizient ein signifikanter Unterschied bei der Dignität der

vermessenen Lymphknoten darstellte, folgt hier konsequenterweise die Ermittlung der

optimalen Grenzwerte in Bezug auf die daraus resultierende Sensitivität und Spezifität in der

R² = 0,0029

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

2000

0 0,5 1 1,5

Mit

tle

re T

2

KAD (cm)

R² = 0,0004

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

0 0,5 1 1,5

Ma

xim

ale

T2

KAD (cm)

R² = 0,0091

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

2000

0 1 2 3

Mit

tle

re T

2

LAD (cm)

R² = 0,0002

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

0 1 2 3

Ma

xim

ale

T2

LAD (cm)

Abbildung 13: Lineares Regressionsmodell zur Darstellung

des Verhältnisses von mittlerem T2-Wert zu

Kurzachsendiameter (KAD) der einzelnen Lymphknoten (r= -0,05396, P= 0,6457).


des Verhältnisses von maximalem T2-Wert zu

Kurzachsendiameter (KAD) der einzelnen Lymphknoten (r= 0,02045, P= 0,8617).


des Verhältnisses von mittlerem T2-Wert zum

Langachsendiameter (LAD) der einzelnen Lymphknoten (r= -0,09521, P=0,4165).


des Verhältnisses von maximalem T2-Wert zum

Langachsendiameter (LAD) der einzelnen Lymphknoten (r= 0,01352, P= 0,9083).

28

Ermittlung von benignen und malignen Lymphknoten anhand des minimalen bzw. mittleren

Diffusionskoeffizienten. Um valide Grenzwerte zu errechnen wird hier auf die Methode der

Receiver Operator Characteristic (ROC) Kurve und der Area under the Curve (AUC)

zurückgegriffen. Für die ROC des minimalen ADC-Wertes ergibt sich bei einem Grenzwert

von 0,743 x 10-3 mm2/s eine AUC von 1. Die Sensitivität und Spezifität betragen

dementsprechend bei diesem Grenzwert jeweils 100 Prozent (Abb. 27). Bei Anwendung der

ROC auf den mittleren ADC errechnet sich ein optimaler Grenzwert von 0,987 x 10-3 mm2/s

mit einer AUC von 0,996. Hieraus folgt eine Sensitivität von 100 Prozent und eine Spezifität

von 98,21 Prozent für den kalkulierten Grenzwert des mittleren ADC (Abb. 28).

Zum Vergleich der Aussagekraft der errechneten ADC-Grenzwerte dieser Studie werden im

nächsten Schritt für die gemessenen Kurzachsen- und Langachsendiameter der einzelnen

Lymphknoten ebenfalls die Grenzwerte mittels Receiver Operator Characteristic (ROC) Kurve

und Area Under the Curve (AUC) ermittelt. Hierbei stellt sich für den KAD ein Grenzwert von

0,644 cm und einer AUC von 0,813 dar (Abb. 29). Für diesen Grenzwert angewendet auf

diese Studie lässt sich eine Sensitivität von 73,68 Prozent und eine Spezifität von 83,93

Prozent ermitteln. Führt man dieselbe Berechnung für den LAD durch, so erhält man hier

einen optimalen Grenzwert von 1,093 cm mit einer AUC von 0,759 (Abb. 30). Die Sensitivität

beträgt an diesem Punkt 68,42 Prozent, die Spezifität kommt auf einen Wert von 80,36

Prozent.

Abbildung 17: Receiver Operator Characteristic (ROC)

Kurve des minimalen Apparenten

Diffusionskoeffizienten (ADC). Bei dem mit einem Punkt

markierten Wert liegt der optimale Grenzwert mit 0,743

x 10-3 mm2/s. Die Area Under the Curve (AUC) beträgt 1.

Abbildung 18: Receiver Operator Characteristic (ROC)

Kurve des mittleren Apparenten Diffusionskoeffizienten

(ADC). Bei dem mit einem Punkt markierten Wert liegt

der optimale Grenzwert mit 0,987 x 10-3 mm2/s. Die

Area Under the Curve (AUC) beträgt 0,996.

29

Um den schon aus den ROC Kurven ersichtlichen Unterschied in der Sensitivität und

Spezifität bezüglich der Dignitätsbestimmung der pelvinen Lymphknoten zwischen der

Bestimmungsvariante ADC-Wert (minimaler und mittlerer) und Größe der Lymphknoten

(KAD und LAD) rechnerisch zu untermauern, wurden hier im Einzelvergleich der ROC Kurven

die p-Werte auf Basis der jeweiligen AUC berechnet. Hierbei ergab sich für den Vergleich der

ROC Kurve des minimalen ADC mit der ROC Kurve des KAD bzw. des LAD ein p-Wert von

0,0083 bzw. 0,0014. Beim Vergleich der ROC Kurven des mittleren ADC mit den ROC Kurven

des KAD bzw. LAD wurde ein p-Wert von 0,0099 bzw. 0,0017 errechnet. Aus diesen

Ergebnissen ist der signifikante Unterschied zwischen Dignitätsbestimmung auf Basis der

ADC-Werte im Vergleich zur Bestimmung mittels Größenzuordnung der Lymphknoten

ersichtlich.

3.5 Test der Berechneten Grenzwerte des Apparenten Diffusionskoeffizienten

an der vorliegenden Studienpopulation durch eine geblindete (pseudo-

prospektive) Auswertung

Nachdem sich durch die bis dato durchgeführten Testverfahren eine eindeutige

Klassifizierung der mittels Histopathologie nachgewiesenen benignen und malignen pelvinen

Lymphknoten anhand der errechneten Grenzwerte für den minimalen und mittleren ADC

durchführen ließ, stellte sich nun die Frage der Anwendbarkeit des erarbeiteten Verfahrens

in der klinischen Routinediagnostik. Hierzu wurde eine in der MRT-Diagnostik erfahrene

Abbildung 29: Receiver Operator Characteristic

(ROC) Kurve des Kurzachsendiameters (KAD). Bei

dem mit einem Punkt markierten Wert liegt der

optimale Grenzwert mit 0,644 cm. Die Area Under

the Curve (AUC) beträgt 0,813.

Abbildung 30: Receiver Operator Characteristic

(ROC) Kurve des Langachsendiameters (LAD). Bei

dem mit einem Punkt markierten Wert liegt der

optimale Grenzwert mit 1,093 cm. Die Area Under the Curve (AUC) beträgt 0,759.

30

Radiologin, ohne Vorkenntnis der Histopathologie der einzelnen Patienten, mit der

Auswertung der MR-Bilder der Studienpopulation in pseudo-prospektivem Design

beauftragt. Die Auswertung fand nach dem unter Punkt 3.1 beschriebenen Schema statt. Zur

Differenzierung von benignen und malignen Lymphknoten wurden die unter Punkt 3.4

errechneten Grenzwerte für den ADC angewendet. Die Radiologin konnte mittels der

anatomischen T2-STIR-Sequenz bei 30 von 58 Patienten Lymphknoten detektieren. Von

diesen 30 Patienten hatten 10 Lymphknotenmetastasen. Hiervon wurden mittels der ADC-

Wert Messung 8 von 10 richtig eingeordnet. Dieses entspricht einer Sensitivität von 80

Prozent. Bei den Patienten mit ausschließlich benignen Lymphknoten wurden 20 von 20

Patienten, anhand ihrer mittels ADC-Map vermessenen Lymphknoten, korrekt identifiziert.

Hieraus ergibt sich eine Spezifität von 100 Prozent (Tabelle 2). Bei den übrigen 28 Patienten,

bei denen die Radiologin keine Lymphknoten erfassen konnte, wiesen 9 Patienten

Lymphknotenmetastasen auf. Hierbei hatten 6 Metastasen einen KAD von ≤ 5 mm. Die

übrigen 19 Patienten wiesen in der histopathologischen Analyse ausschließlich benigne

Lymphknoten auf.

Pathologie LK positiv

Pathologie LK negativ

MRT LK positiv 8 0 Sensitivität 0,8 PPV 1

MRT LK negativ 2 20 Spezifität 1 NPV 0,91 (Tabelle 2): Ergebnisse der Einordnung mittels ADC-Wert Messung bei der Auswertung der 30 Patienten bei denen

Lymphknoten mittels T2-STIR-Sequenz durch die beurteilende Radiologin detektiert wurden (PPV= Positiver Prädiktiver

Wert; NPV= Negativer Prädiktiver Wert).

31

4 Diskussion

4.1 Überblick über die Messergebnisse

Ziel dieser Studie war es, den Stellenwert der diffusionsgewichteten MRT inklusive ADC-

Messung in der Dignitätsbestimmung pelviner Lymphknoten bei Patienten mit

Prostatakarzinom zu beurteilen. Im Hinblick auf diese Vorgabe wurden die ödemsensitive T2-

STIR und die diffusionsgewichteten Aufnahmen von 58 Patienten retrospektiv erfolgreich

ausgewertet. Hierbei wurden insgesamt 75 Lymphknoten detektiert und ihre ADC-Werte

mittels ADC-Map erhoben. Unter Zuhilfenahme der histopathologischen Ergebnisse wurden

die vermessenen Lymphknoten in benigne und maligne unterteilt. Auf Grundlage dieser

Arbeitsweise ergaben sich bei den ADC-Werten mittels ROC errechnete klare Grenzwerte für

die Differenzierung zwischen benignen und malignen Lymphknoten in dieser Studie. Für den

ADCmin lag der Wert bei 0,743 x 10-3 mm2/s, beim ADCmean konnte ein Wert von 0,987 x 10-3

mm2/s errechnet werden. Zusätzlich zu dieser Vermessung wurden in der anatomischen T2-

STIR-Sequenz die Signalintensitätswerte der einzelnen Lymphknoten mittels einer von Hand

generierten ROI erhoben. Diese Werte dienten als zusätzlicher Vergleich zu

wissenschaftlichen Veröffentlichungen die eine Dignitätseinstufung anhand von T2-Werten

propagieren (32). Hierbei ergaben sich für die gemessenen mittleren T2-Werte der benignen

und malignen Lymphknoten keine als signifikant zu bewertenden Unterschiede. Der p-Wert

lag dementsprechend bei 0,0598. Bei den maximalen T2-Signalintensitäts-Werten ergab sich

eine leichte Signifikanz mit einem p-Wert von 0,034. Dieser Wert lässt sich mit der nicht

unerheblichen Streuung der maximalen T2-Werte erklären. Als dritter Parameter zur

Differenzierung wurde der Kurz- und der Langachsendiameter der Lymphknoten erfasst. Der

Diameter der Lymphknoten stellt die bis dato etablierteste und in der klinischen

Routinediagnostik regelhaft verwendete Methode zur Differenzierung zwischen benignen

und malignen Lymphknoten dar (21). Nach RECIST gilt hier im Allgemeinen ein Diameter von

10 mm als Grenzwert (34,35). Jedoch hat sich bei pelvinen Lymphknoten, insbesondere bei

Patienten mit Prostatakarzinom, gezeigt, dass ein niedrigerer Grenzwert sinnvoll ist, da

gerade in diesem Bereich Lymphknotenmetastasen kleiner 8 mm gefunden werden können

(36). Bei den in dieser Studie vermessenen Lymphknoten zeigte sich ein mittels ROC

errechneter Grenzwert von 0,644 cm für den KAD und 1,093 cm für den LAD. Vergleicht man

die Ergebnisse der Diameter mit denen der ADC-Werte in Bezug auf Sensitivität und

32

Spezifität, zeigt sich hier, dass die Einteilung nach ADC-Werten gegenüber der Einteilung

nach Diametern signifikant überlegen ist ( Sensitivität 100 Prozent [ADCmin und ADCmean]

gegenüber 73,68 bzw. 68,42 Prozent [KAD bzw. LAD]; Spezifität 100 bzw. 98,21 Prozent

[ADCmin bzw. ADCmean] gegenüber 83,93 bzw. 80,36 Prozent [KAD bzw. LAD]). Des Weiteren

wurden die Diameter ins Verhältnis zu den ADC- und T2-SI-Werten gesetzt, um einen

etwaigen Zusammenhang zwischen der Größe des vermessenen Lymphknotens und den

Signalwerten aus der diffusionsgewichteten- und der T2-STIR-Sequenz nachweisen zu

können. Hieraus ergab sich bei den ADC-Werten in der Darstellung im linearen

Regressionsmodell sowohl im Verhältnis zum KAD (ADCmin r= -0,5633; ADCmean r= -0,4629) als

auch zum LAD (ADCmin r= -0,4509; ADCmean r= -0,4629) eine ausgeprägte inverse Tendenz. Bei

den T2-SI-Werten konnte keine Tendenz beobachtet werden. Als vierter und letzter

Parameter wurde das Tumorvolumen des Primarius der einzelnen Patienten ins Verhältnis zu

den ADC-Werten der einzelnen Lymphknoten gesetzt. Hierbei zeigte sich, dass je größer der

Primarius war desto niedriger fiel der ADC-Wert der vermessenen Lymphknoten aus und

desto häufiger waren Lymphknotenmetastasen zu beobachten. Im linearen

Regressionsmodell spiegelte sich dieses in einer inversen Tendenz sowohl bei ADCmin als

auch bei ADCmean im Verhältnis zum Tumorvolumen wider (r= -0,6305, P<0,0001 bzw. r= -

0,5793, P< 0,0001). Als abschließender Punkt wurden die gewonnen Grenzwerte des ADCmin

und ADCmean in einer geblindeten (pseudo-prospektiven) Auswertung an den in der Studie

enthaltenen Patientendaten angewendet, um eine Aussage über die Anwendbarkeit in der

klinische Routine zu erhalten. Die Ergebnisse bei den detektierten Lymphknoten geben mit

einer Sensitivität von 80 Prozent und einer Spezifität von 100 Prozent einen ersten Ausblick

auf den Nutzen der verwendeten Methode, die jedoch ebenso einige potenzielle

Limitationen aufweist. Insgesamt konnten somit alle notwendigen Parameter erfasst und

berechnet werden um eine Aussage und Diskussion über die Anwendbarkeit und den Nutzen

in der klinischen Routine im Vergleich zu anderen möglichen bisher verwendeten Verfahren

zu treffen und zu ermöglichen.

Als zentraler Punkt dieser Arbeit galt es, mittels der vorhandenen DWI-Sequenz eine ADC-

Map des Aufnahmegebietes zu erstellen, um die in diesem Gebiet vorhandenen

Lymphknoten zu detektieren und in Bezug auf ihren ADC-Wert zu vermessen und mittels

33

Histopathologie zu kategorisieren. Hierbei ist es gelungen für die erfassten Lymphknoten

klare Grenzwerte für den ADCmin und den ADCmean in Bezug auf die Dignität nachzuweisen.

Im Gegensatz hierzu zeigte die Verwendung der T2-SI-Werte zur Differenzierung von

benignen und malignen Lymphknoten bei den mittleren T2-SI-Werten keine signifikanten

Unterschiede in Bezug auf die Dignität der einzelnen Lymphknoten. Die ADC-Werte sind hier

folglich aussagekräftiger. Zusätzlich lässt sich ebenso sagen, dass die Einordnung der

Lymphknoten in Bezug auf ihren Diameter, sowohl bei Kurzachsen- als auch bei

Langachsendiameter ebenfalls der Einordnung nach ADC-Werten bei den vorliegenden

Patienten unterlegen ist. Diese Tatsache ist eine wesentliche Erkenntnis, da wie bereits

erwähnt gerade im Bereich der pelvinen Lymphknoten bei Prostatakarzinomen ein

verlässlicher Grenzwert des Diameters nicht vorhanden ist. Hier gibt es in der Literatur

widersprüchliche Publikationen die von Grenzwerten zwischen 6 und 10 mm berichten

(21,37,38,39). Gerade im Bereich von 4 bis 6 mm wurden in der vorliegenden Studie mehrere

Lymphknotenmetastasen entdeckt, die anhand einer reinen Zuordnung nach dem Diameter

als benigne und somit falsch negativ eingeordnet worden wären. Hier zeigt sich, dass es

möglich war, mittels DWI-Sequenz und daraus erstellter ADC-Map eine Differenzierung von

Lymphknoten von bis 4 mm Kurz- sowie Langachsendiameter durchzuführen (siehe

Abbildung 31 und 32).

Abbildung 19: T2

STIR Sequenz in

transversaler

Schichtführung auf

Höhe des Rektums.

Rechts der peri-

rektalen Muskula-

tur aufsitzend ist

ein maligner

Lymphknoten

(siehe Pfeil) mit

einem KAD

(Kurzachsendiame-

ter) von 0,43 cm zu

sehen.

34

Bei den vorhandenen Größenunterschieden der Lymphknoten war die Frage der Genauigkeit

der ADC-Wert-Bestimmung ein zu berücksichtigender Faktor. Es zeigte sich jedoch anhand

des linearen Regressionsmodells, bei welchem die Standardabweichung der ADC-Werte ins

Verhältnis mit dem KAD und LAD der Lymphknoten gesetzt wurde, dass hier kein

Zusammenhang zwischen Standardabweichung und Größe besteht. Somit kann von einem

robusten und vergleichbaren Ergebnis in Bezug auf die Güte der Messwerte bei

Lymphknoten im Zentimeterbereich als auch im Bereich bis 4 mm ausgegangen werden. Als

abschließender Punkt lässt sich festhalten, dass in dieser Studie Patienten mit

zunehmendem Tumorvolumen des Primarius vermehrt zur Bildung von

Lymphknotenmetastasen neigten. In diesem Zusammenhang bestätigte sich wiederum die

Tendenz der Entwicklung der ADC-Werte. Je größer der Primarius war desto niedriger fielen

die ADC-Werte für die ausgemessenen Lymphknoten aus.

In Bezug auf die zusätzlich durchgeführte geblindete (pseudo-prospektive) Auswertung

lassen sich zwei wesentliche Punkte festhalten. Zum einen ist das Ergebnis der detektierten

Lymphknoten in Bezug auf Sensitivität und Spezifität unter Anwendung der berechneten

Grenzwerte mit 80 respektive 100 Prozent als außerordentlich gut zu bewerten. Jedoch zeigt

sich hier bei der Anzahl der entdeckten Lymphknoten eine nicht zu vernachlässigende

Limitation des angewendeten Verfahrens. Anhand dieser Auswertung lässt sich eine

Limitation der DWI als Messverfahren zur Bewertung des pelvinen Lymphknotenstatus bei

Abbildung 20: ADC-

Map der DWI-

Sequenz in

transversaler

Schichtführung auf

gleicher Position.

Vermessung des

auf Abb.31

gezeigten

Lymphknotens

mittels einer

manuell

generierten ROI.

Folgende Werte

ergaben sich

hieraus für den

vermessenen

Lymphknoten:

ADCmin 0,341 x 10-3

mm2/s und

ADCmean 0,724 x 10-

3 mm2/s.

35

an einem Prostatakarzinom erkrankten Patienten erkennen. Das Erfassen von Lymphknoten

im Bereich von ≤ 5 mm ist limitiert, da Herdbefunde, welche kleiner als die Schichtdicke der

verwendeten Messsequenz sind, der Detektion entgehen können. Sind jedoch die

Lymphknoten in der anatomischen Sequenz zu lokalisieren, ist eine korrekte ADC-Wert

Messung auch im Bereich bis 4 Millimeter möglich. Die hierdurch vermessenen

Lymphknoten ließen sich in dieser Studie eindeutig in Bezug auf ihre Dignität einordnen.

4.2 Interpretation der Ergebnisse vor dem Hintergrund der aktuellen Literatur

In dieser Studie konnten bei den 58 ausgewerteten Patienten in Bezug auf die ADC-Wert

Messung der Lymphknoten des Beckens, sowohl beim minimalen als auch beim mittleren

ADC-Wert signifikante Unterschiede (p< 0,0001 bzw. p< 0,0001) zwischen benignen und

malignen Lymphknoten festgestellt werden. Beim mittels Histopathologie nachgewiesenen

benignen Lymphknoten lag der minimale ADC-Wert im Mittel bei 1,08 x 10-3 mm2/s (0,834 –

1,394) und der mittlere ADC-Wert im Mittel bei 1,43 x 10-3 mm2/s (0,925 – 2,081). Im

Vergleich hierzu zeigten sich die ADC-Werte die für die malignen Lymphknoten ermittelt

wurden deutlich erniedrigt. Der mittlere minimale ADC-Wert betrug hier 0,45 x 10-3 mm2/s

(0,159 – 0,743), der mittlere ADC-Wert lag hier im Mittel bei 0,76 x 10-3 mm2/s (0,503 –

0,987). In der wissenschaftlichen Literatur ist bis dato lediglich eine vergleichbare Arbeit von

Eiber et al. (17) zu finden. Eiber et al. kommen hier ebenfalls zum dem Ergebnis, dass es einen

signifikanten Unterschied in den ADC-Werten bei benignen und malignen Lymphknoten bei

Patienten mit Prostatakarzinom gibt. In ihrer Studie ergibt sich hier ein p-Wert von < 0,0001.

Der ermittelte p-Wert bezieht sich in diesem Fall auf den mittleren ADC-Wert, da Eiber et al.

in ihrer Studie nur den mittleren ADC-Wert der vermessenen Lymphknoten angegeben

haben. Bei den benignen Lymphknoten ergab sich in ihrer Arbeit ein mittlerer ADC–Wert von

1,54 x 10-3 mm2/s. Für die malignen Lymphknoten wurde ein mittlerer ADC-Wert von 1,07 x

10-3 mm2/s ermittelt. Vergleicht man die Werte mit den Ergebnissen aus dieser Studie so

zeigen sich gerade im Bereich der mittleren ADC-Werte bei den malignen Lymphknoten nicht

unerhebliche Unterschiede. Der mittlere ADC-Wert liegt hier um 0,31 x 10-3 mm2/s niedriger

im Vergleich zu den Daten von Eiber et al. Bei den Werten der benignen Lymphknoten sind

die Unterschiede mit 0,11 x 10-3 mm2/s etwas geringer. Es fällt hier auf, dass sowohl bei

benignen als auch bei malignen Lymphknoten im Durchschnitt in dieser Studie niedrigere

36

Werte im Vergleich zu denen von Eiber et al. gemessen wurden. Ein möglicher Grund für

diese Abweichungen könnte in den verwendeten b-Faktoren der diffusionsgewichteten

Aufnahmen liegen. Eiber et al verwendeten hier die b-Faktoren 50,300 und 600 s/mm2. Im

Vergleich hierzu wurden in dieser Studie die b-Faktoren 0,25,50,75,100,250 und 950 s/mm2

verwendet. Hier zeigt sich eine Schwierigkeit der Übertragbarkeit der errechneten

Grenzwerte für die Dignitätsbestimmung der pelvinen Lymphknoten mittels ADC-Wert

Messung. Bei Eiber et al. wurde hier ein Grenzwert von ≤ 1,30 x 10-3 mm2/s für den mittleren

ADC-Wert mit einer Sensitivität von 86 Prozent und einer Spezifität von 85,3 Prozent

berechnet. Im Vergleich hierzu wurde in dieser Studie für den mittleren ADC-Wert ein

optimaler Grenzwert von 0,987 x 10-3 mm2/s mit einer Sensitivität von 100 Prozent und einer

Spezifität von 98,21 Prozent mittels ROC errechnet. An diesem Beispiel erkennt man sehr

deutlich, dass die Ergebnisse der einzelnen Messungen in Abhängigkeit der verwendeten b-

Faktoren variieren. Eines zeigt sich in beiden Studien gleichsam deutlich, vergleicht man die

Sensitivität und Spezifität der Einordnung der Dignität der Lymphknoten nach ADC-Werten

im Vergleich zur bislang üblichen Einordnung nach ihrer Größe, zeigt sich die ADC-Wert

Messung sowohl in Sensitivität als auch in der Spezifität dem Bestimmungsverfahren nach

Größe überlegen. Bei Eiber et al. sind es hier 86 Prozent versus 82 Prozent bei der

Sensitivität zu Gunsten der ADC-Wert Messung und 85,3 Prozent versus 54,4 Prozent bei der

Spezifität ebenfalls zu Gunsten der ADC-Wert Messung. Aus den gemessenen Werten der

vorliegenden Studie zeichnet sich hier noch ein viel deutlicheres Bild zum Vorteil der ADC-

Wert Messung ab (s. Tabelle 3).

Messwert Grenzwert Sensitivität Spezifität Genauigkeit AUC

ADCmean (x 10-3 mm2/s) ≤0,987 100 % 98,21 % 98,67 % 0,996

Größe (Kurzachsendiameter in cm) >0,644 73,68 % 83,93 % 81,33 % 0,813

P-Wert P = 0,0099 (Tabelle 3): Vergleich der diagnostischen Leistungsfähigkeit von ADC-Wert und Diameter in Bezug auf die Bewertung der

Dignität der pelvinen Lymphknoten dieser Studie. Die Grenzwerte wurden mittels ROC-Analyse ermittelt (AUC = Area Under

the Curve).

Da im Bereich der ADC-Wert Messung von pelvinen Lymphknoten mittels DWI bei Patienten

mit Prostatakarzinom bis auf die bereits diskutierten Ergebnisse von Eiber et al. bis dato

keine Studien vorliegen, lässt sich zum weiteren Vergleich der durchgeführten Technik eine

Arbeit aus dem Bereich der Untersuchung von pelvinen Lymphknoten bei Uteruskarzinomen

heranziehen (9). In der von Liu et al. veröffentlichten Studie wurden 42 Patientinnen mit

Uteruskarzinomen untersucht. Bei diesen Patientinnen wurde, nachdem sie ein MRT mit

37

einer DWI-Sequenz erhalten hatten, eine pelvine Lymphadenektomie durchgeführt. Es

wurden die b-Werte 0 und 1000 s/mm2 für die Generierung der ADC-Map verwendet. Im

Unterschied zu der Studie von Eiber et al. wurden hier sowohl der minimale als auch der

mittlere ADC-Wert berechnet. Daraus folgt eine gute Vergleichbarkeit mit der hier

vorliegenden Studie. Ebenso wurde nicht nur der Kurz- sondern auch der

Langachsendiameter der detektierten Lymphknoten vermessen. Diese Vorgehensweise

deckt sich hier ebenso mit der vorliegenden Studie. Liu et al. kamen in der Tendenz zum

selbigen Schluss wie Eiber et al. Die Sensitivität und Spezifität der ADC-Wert Messung ist der

der Bestimmung nach Diameter bei der Detektierung von pelvinen Lymphknotenmetastasen

überlegen. Liu et al. wiesen eine Sensitivität von 95,7 bzw. 91,3 Prozent und eine Spezifität

von 96,5 bzw. 91,5 Prozent für den ADCmin bzw. ADCmean in ihrer Studie nach. Dem

gegenüber stehen eine Sensitivität von 76,1 bzw. 93,5 Prozent und eine Spezifität von 85,9

bzw. 66,2 Prozent für den Kurz- bzw. Langachsendiameter der vermessenen Lymphknoten.

Zusätzlich stellen Liu et al. hier für ihre Ergebnisse fest, dass in ihrer Studie der ADCmin mit

einer Genauigkeit von 96,3 Prozent dem ADCmean, der eine Genauigkeit von 91,5 Prozent

aufweist, überlegen ist. Dieses Ergebnis spiegelt sich in der vorliegenden Studie wider

(s.Tabelle 4).

Messwert Grenzwert Sensitivität Spezifität Genauigkeit AUC

ADCmin (x 10-3 mm2/s) ≤0,743 100 % 100 % 100 % 1

ADCmean (x 10-3 mm2/s) ≤0,987 100% 98,21% 98,67% 0,996

(Tabelle 4): Vergleich der diagnostischen Leistungsfähigkeit des minimalen und mittleren ADC-Wertes (ADCmin und ADCmean).

Die Grenzwerte wurden mittels ROC-Analyse errechnet (AUC = Area Under the Curve).

In der Studie von Liu et al. wurden für den ADCmin ≤0,881 x 10-3 mm2/s und ≤1,075 x 10-3

mm2/s für den ADCmean als Grenzwerte mittels ROC-Analyse berechnet. Der ADCmin-

Grenzwert liegt somit 0,138 x 10-3 mm2/s über dem in dieser Studie errechneten Wert. Der

Grenzwert des ADCmean weist eine Abweichung von +0,088 x 10-3 mm2/s auf. Diese

Abweichungen können sowohl mit den unterschiedlichen verwendeten b-Faktoren, als auch

mit der abweichenden Tumorart und der damit einhergehenden zellulären Struktur

zusammenhängen. Insgesamt zeigt sich bei beiden Studien (Eiber et al. und Liu et al.), dass

die Bewertung der Dignität von pelvinen Lymphknoten durch die Generierung einer ADC-

Map mittels DWI-Sequenz für die Klinik der Bewertung nach Diameter vorzuziehen ist. Diese

Erkenntnis wird durch die Ergebnisse dieser Studie ebenfalls bestätigt.

38

4.3 Bedeutung der T2-STIR Messungen

Auf dem Gebiet der Ermittlung von pelvinen Lymphknotenmetastasen beim

Prostatakarzinom sind bis zum Zeitpunkt dieser Studie keine Veröffentlichungen bezüglich

der Bestimmung der Dignität mittels T2-SI-Werten aus einer T2-STIR-Sequenz vorhanden.

Somit lässt sich hier nur ein Vergleich mit Lymphknotenmetastasen anderer Tumorentitäten

herstellen. Im Bereich des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms wurde von Ohno et al. eine

Studie mit dem Ergebnis veröffentlicht, dass signifikante Unterschiede (p< 0,0001) bei den

T2-Werten von benignen im Vergleich zu malignen Lymphknoten vorhanden sind (32). Nach

der Errechnung der Grenzwerte zur optimalen Bestimmung der Dignität mittels T2-Werten

wurde eine Sensitivität von 82,8 Prozent im Vergleich zu 74,2 Prozent bei der Ermittlung

mittels ADC-Werten festgestellt. Aus diesem Ergebnis schlussfolgerten Ohno et al, dass die

Bestimmung der Dignität von thorakalen Lymphknoten beim nicht kleinzelligen

Lungenkarzinom mittels T2-Werten der Bestimmung anhand der ADC-Werte der einzelnen

Lymphknoten überlegen sei. Diese Beobachtung lässt sich in der hier vorliegenden Studie

nicht unterstützen. Dieses zeigt sich vor allem an der Tatsache, dass bei den mittleren T2-

Werten der benignen im Vergleich zu den malignen Lymphknoten kein als signifikant

einzustufender Unterschied zu ermitteln war. Für den mittleren T2-Wert wurde hier ein p-

Wert von 0,0598 errechnet. Somit wurde aufgrund der fehlenden Signifikanz von einer

Ermittlung eines Grenzwertes für den mittleren T2-Wert Abstand genommen. Bei den ADC-

Werten zeigt sich hier im Gegensatz eine eindeutige Signifikanz im Vergleich von benignen

zu malignen Lymphknoten. Daraus folgte nach Ermittlung des Grenzwertes für den ADCmin

und ADCmean eine Sensitivität von 100 bzw. 98,21 Prozent. Es bleibt also festzustellen, dass

im Vergleich zu der Studie von Ohno et al. in dieser Studie ein gegensätzliches Ergebnis

vorliegt. Während die T2-STIR sich als ungeeignet zur Bestimmung der Dignität der pelvinen

Lymphknoten erweist, zeigt sich bei der Berechnung der ADC-Werte ein gänzlich

gegenläufiges Ergebnis. Die ADC-Werte erweisen sich hier als sehr präzise Methode zur

Ermittlung der Dignität der pelvinen Lymphknoten beim Prostatakarzinom.

Leider fehlt hier ein direkter Vergleich zu T2-Werten von Lymphknoten beim

Prostatakarzinom im Zusammenhang mit anderen Studien. So bleibt zu beachten, dass in der

Studie von Ohno et al. nicht kleinzellige Lungenkarzinome untersucht wurden und hier daher

39

aufgrund der unterschiedlichen zellulären Beschaffenheit der einzelnen Tumorentitäten ein

Grund für die abweichenden Ergebnisse vorliegen kann.

4.4 Vergleich der Diffusionsgewichteten Magnetresonanztomographie mit

alternativen Untersuchungsverfahren

Zur Bestimmung der Dignität von Lymphknoten im Beckenbereich stehen heutzutage

aufgrund der immer weiter fortschreitenden technischen Entwicklung im medizinischen

Sektor diverse Untersuchungsmöglichkeiten zur Verfügung. Genau an diesem Punkt stellt

sich die Frage nach dem für den Patienten und für die Untersuchungsergebnisse besten

Verfahren zum Ausschluss bzw. zur Detektierung von Lymphknotenmetastasen. Die

besondere Herausforderung liegt hierbei im Bereich der Metastasengrößen mit einem

Diameter von weniger als 1 cm. Gerade beim Prostatakarzinom sind

Lymphknotenmetastasen in der Größenordnung von kleiner gleich 8 mm keine Seltenheit

(36).

Zu diesem Zweck haben Oyen et al. bereits im Jahr 1994 in einer großen Studie mit 285 am

Prostatakarzinom erkrankten Patienten den Stellenwert der Computertomographie mit und

ohne Feinnadelaspirationsbiopsie untersucht (39). Als Grenzwert für die Beurteilung der

Dignität der pelvinen Lymphknoten wurde ein Diameter von 6 mm verwendet. In ihrer

Studie stellten Oyen et al. fest, dass die Feinnadelbiopsie gestützte CT mit einer Sensitivität

von 77,8 Prozent, einer Spezifität von 100 Prozent und einer Genauigkeit von 96,5 Prozent

der CT ohne Feinnadelbiopsie im Bereich der Spezifität um 3,3 Prozent und bei der

Genauigkeit um 2,8 Prozentpunkte überlegen war. Sie schlussfolgerten hieraus, dass die CT

kombiniert mit der Feinnadelbiopsie eine sehr gute Methode zur Identifikation von

Lymphknotenmetastasen beim Prostatakarzinom sei.

Zum Vergleich mit der CT stellten Jager et al. 1996 eine Studie vor, in der sie eine

dreidimensionale T1-gewichtete Magnetization-Prepared-Rapid Gradient-Echo Sequence

benutzten und alle pelvinen Lymphknoten mit einem Diameter von mehr als 1 cm als

maligne einstuften (38). Jager et al. konnten so bei 134 Patienten mit Prostatakarzinom bei

der Einstufung der Dignität der pelvinen Lymphknoten eine Sensitivität von 60 Prozent, eine

Spezifität von 98 Prozent und eine Genauigkeit von 89 Prozent erreichen. Hierbei zeigte sich,

40

wie bereits erwähnt, die Problematik der Einstufung der Lymphknoten nach Diameter, da in

nicht wenigen als normgroß bezeichneten Lymphknoten Metastasen enthalten sein können.

Eine weitere Möglichkeit der Untersuchung stellt das PET/CT dar. Hierbei wird radioaktiv

markierte Glucose injiziert. Diese wird von Tumorzellen aufgrund der erhöhten

Stoffwechselaktivität dieser Zellen vermehrt aufgenommen und lässt sich somit bildgebend

erfassen. Diese Methodik haben Steuber et al. bei 20 Patienten mit Prostatakarzinom

angewendet (40). Dabei wurden bei 9 von 20 Patienten insgesamt 31

Lymphknotenmetastasen durch die Histopathologie identifiziert. Von diesen 31

Lymphknotenmetastasen wurden im PET/CT keine erkannt. Insgesamt ergab sich aus dieser

Studie für das angewendete Verfahren eine Sensitivität von 0 Prozent und eine Spezifität von

100 Prozent. Bei dem von Steuber et al. in ihrer Studie verwendeten Marker handelte es sich

um 18F-Fluoroethylcholine.

In einer weiteren Studie verwendeten Beer et al. 11C-Choline um bei 14 Patienten mit

Prostatakarzinom Lymphknotenmetastasen nachzuweisen (5). Sie verglichen hierbei die

Ergebnisse des 11C-Choline PET/CT (Sensitivität 85,2 Prozent, Spezifität 85,7 Prozent und

Genauigkeit 85,5 Prozent) mit den ebenfalls an den selben Patienten durchgeführten MRT-

Ergebnissen mit DWI-Messung und ADC-Map (Sensitivität 96,3 Prozent, Spezifität 78,6

Prozent und Genauigkeit 83,6 Prozent). Dabei kamen sie zum dem Ergebnis, dass die

Aufnahme des 11C-Choline in einer inversen Korrelation (r= -0,5484, p< 0,0001) zum ADC-

Wert der vermessenen Lymphknoten stand. Daraus ergab sich für sie die Schlussfolgerung,

dass ein niedriger ADC-Wert als Biomarker für Lymphknotenmetastasen geeignet sein

könnte. Des Weiteren lässt sich beim Vergleich der Studien von Steuber et al. und Beer et al.

vermuten, dass der verwendete Marker einen nicht unerheblichen Einfluss auf die

Ergebnisse der Verwendung des PET/CT hat. Untermauert wird diese Vermutung durch

Ergebnisse weiterer Studien in diesem Bereich. So haben de Jong et al. ebenfalls mit 11C-

Choline PET bei der Untersuchung von 67 Patienten mit Prostatakarzinom eine Sensitivität

von 80 Prozent und eine Spezifität von 96 Prozent bei der Detektierung von

Lymphknotenmetastasen erreicht (41).

Im MRT-Bereich wurde in einer Studie von Harisinghani et al. eine neue Möglichkeit zur

Bestimmung von Lymphknotenmetastasen bis in den Bereich von wenigen Millimetern

Größe vorgestellt (18). Hierbei handelt es sich um eine Kombination aus MR und dem Einsatz

41

von USPIOs (ultra-small particle of iron oxide). Diese eisenhaltigen Partikel setzen sich in den

Makrophagen die sich im gesunden Lymphknotengewebe befinden ab. Dieses führt zu

einem im MRT messbaren Signalverlust. Metastatisch befallene Lymphknoten hingegen

nehmen keine USPIOs auf. Harisinhani et al. verglichen hierbei die Ergebnisse des MRT mit

und ohne Einsatz der USPIOs. Hierbei kamen sie zum dem Ergebnis, dass das MRT mit

USPIOs mit einer Sensitivität von 100 Prozent, einer Spezifität von 95,7 Prozent und einer

Genauigkeit von 97,5 Prozent dem MRT ohne USPIOs mit einer Sensitivität von 45,4 Prozent,

einer Spezifität von 78,7 Prozent und einer Genauigkeit von 65 Prozent deutlich überlegen

war. Jedoch liegt bis dato keine Zulassung für die Verwendung von USPIOs für die

Anwendung in der täglichen klinischen Routine vor. Der Verbleib der USPIOs im Körper und

die damit eventuell vorhandenen Folgen sind bis jetzt nicht hinreichend geklärt.

Vergleicht man nun die vorliegenden Ergebnisse der angeführten Studien mit dem Ergebnis

der hier durchgeführten Studie, so kommt man zu dem Schluss, dass die Anwendung des

MRT mit DWI-Sequenz und daraus kalkulierter ADC-Map in diesem Fall eine mögliche

Alternative zu den oben genannten Verfahren darstellen könnte.

Der Vorteil dieses Verfahrens liegt in der guten Verfügbarkeit, der non-invasiven Technik und

dem zeitlich überschaubaren Aufwand. Die MRT-Zeit für die hier verwendete DWI-Sequenz

betrug in etwa 4-5 Minuten. Des Weiteren wird im Gegensatz zum CT keine radioaktive

Strahlung angewendet die beim Patienten auf zellulärer Ebene Schädigungen hervorrufen

könnte. Ein weiterer Vorteil liegt darin, dass kein Kontrastmittel, kein radioaktiver Tracer

oder eine andere körperfremde Substanz, wie etwa USPIOs injiziert werden müssen, um eine

valide Vermessung der Lymphknoten zu gewährleisten.

42

4.5 Limitationen

Als erster Punkt ist hier die begrenzte Anzahl von 58 Patienten zu nennen. In diesem Bereich

müssen weitere Studien mit einem erweiterten Umfang an eingeschlossenen Patienten

zeigen, dass die gewonnen Erkenntnisse auch in größerem Rahmen valide sind. Der zweite

Punkt bezieht sich auf das Auflösungsvermögen des verwendeten MRT. In dieser Studie

wurde eine Schichtdicke von 4 mm für die T2-STIR und die DWI-Sequenz verwendet. Aus

diesem Grunde wurden Lymphknoten mit einem Durchmesser unterhalb von 4 mm nicht in

die Auswertung mit eingeschlossen. Hier kann mit fortschreitender Technik und damit

zunehmendem Auflösungsvermögen zukünftiger MRTs ein Einschluss von Lymphknoten mit

einem Durchmesser von ≤ 4 mm möglich sein, wodurch eventuell sogenannte

Mikrometastasen ebenso erfasst und vermessen werden könnten. Als dritter Punkt muss

hier die Möglichkeit von Fehlern bei der radiologischen sowie histopathologischen

Auswertung der Lymphknoten des Untersuchungsgebietes genannt werden. In diesem

Bereich besteht aufgrund des begrenzten Auflösungsvermögens des menschlichen Auges

ebenso trotz sorgfältigster Arbeit die Möglichkeit der ungewollten Generierung von

Fehlinterpretationen.

43

5 Zusammenfassung

In der vorliegenden Arbeit wurde die Möglichkeit zur Detektion von pelvinen

Lymphknotenmetastasen bei Prostatakarzinom-Patienten unter Verwendung der

diffusionsgewichteten MRT inklusive ADC-Wert Messung untersucht. Durch die Anwendung

von einem speziell für die Beckenregion erstellten Protokoll mit b-Werten zwischen 0 und

950 ließen sich in der DWI-Sequenz unter Zuhilfenahme der berechneten ADC-Werte die in

der anatomischen T2-Sequenz vorab detektierten Lymphknoten anhand von errechneten

Grenzwerten eindeutig bezüglich ihrer Dignität einordnen. Verglichen mit der bislang

etablierten Bewertung der Lymphknoten nach ihrem Diameter, zeigte sich ein signifikanter

Vorteil bei der Bestimmung der Dignität zugunsten der diffusionsgewichteten MRT. Des

Weiteren zeigte sich beim Vergleich der erhaltenen Daten mit bereits veröffentlichten

Ergebnissen im Bereich der Bestimmung von Lymphknoten bei Prostatakarzinom-Patienten

mittels alternativer Techniken wie PET/CT, CT und MRT, dass die Ergebnisse der hier

verwendeten DWI-MRT sowohl bei Spezifität als auch bei der Sensitivität deutlich bessere

Werte erzielten. Aus diesen Erkenntnissen lässt sich schlussfolgern, dass eine Anwendung

der diffusionsgewichteten MRT bei jedem Prostata-MRT zu empfehlen ist. Für die Zukunft

lassen sich weitere Verbesserungen in der Verfahrenstechnik wie eventuell die

biexponentielle ADC-Wert Berechnung anwenden, um die Ergebnisse noch weiter zu

optimieren. Ebenso ist eine Kombination der Stärken von DWI-MRT und PET/CT im

sogenannten PET/MR vorstellbar. Hierbei wäre ein großer Gewinn durch die Fusion zweier

unterschiedlicher funktioneller Techniken denkbar, welche neue, noch präzisere

Erkenntnisse liefern könnten.

44

6 Verzeichnisse

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48

6.2 Tabellen und Abbildungen

Tabelle 1: Vergleich der vorliegenden klinischen und histologischen Parameter des

Patientenkollektives unterteilt nach Lymphknotendignität ........................................ 14/15

Tabelle 2: Ergebnisse der Einordnung mittels ADC-Wert Messung bei der Auswertung der 30

Patienten ........................................................................................................................... 30

Tabelle 3: Vergleich der diagnostischen Leistungsfähigkeit von ADC-Wert und Diameter in

Bezug auf die Bewertung der Dignität der pelvinen Lymphknoten dieser Studie ........... 36

Tabelle 4: Vergleich der diagnostischen Leistungsfähigkeit des minimalen und mittleren ADC-

Wertes ............................................................................................................................... 37

Abbildung 1: Schematische Darstellung der diffusionsgewichteten MRT in benignem

Gewebe. .............................................................................................................................. 6

Abbildung 2: Schematische Darstellung der diffusionsgewichteten MRT in malignem

Gewebe. .............................................................................................................................. 7

Abbildung 3: Histopathologische Darstellung eines benignen Lymphknoten bei einem

Patienten mit Prostata-Karzinom ..................................................................................... 11

Abbildung 4: Histopathologische Darstellung eines malignen Lymphknoten bei einem

Patienten mit Prostata-Karzinom ..................................................................................... 11

Abbildung 5: Darstellung eines benignen Lymphknoten in T2 STIR Sequenz in transversaler

Schichtführung auf Höhe der Iliacalbifurkation. ............................................................... 17

Abbildung 6: ADC-Map der DWI-Sequenz in transversaler Schnittebene in selber

anatomischer Schichtposition mit Vermessung des auf Abb. 5 gezeigten Lymphknotens.

........................................................................................................................................... 17

Abbildung 7: Darstellung eines malignen Lymphknoten in T2 STIR Sequenz in transversaler

Schichtführung auf Höhe der Harnblase........................................................................... 18

Abbildung 8: ADC-Map der DWI-Sequenz in transversaler Schnittebene in selber

anatomischer Schichtposition mit Vermessung des auf Abb. 7 gezeigten Lymphknotens

........................................................................................................................................... 18

Abbildung 9: Box Plot zur Darstellung des ADCmin im Vergleich von benignen zu malignen

Lymphknoten. ................................................................................................................... 19

49

Abbildung 10: Box Plot zur Darstellung des ADCmean im Vergleich von benignen zu malignen

Lymphknoten. ................................................................................................................... 19

Abbildung 11: Lineares Regressionsmodel zur Darstellung des Verhältnisses von minimalem

ADC-Wert zu Kurzachsendiameter. .................................................................................. 20

Abbildung 12: Lineares Regressionsmodel zur Darstellung des Verhältnisses von mittlerem

ADC-Wert zu Kurzachsendiameter. .................................................................................. 20


ADC-Wert zum Langachsendiameter. ............................................................................... 21


ADC-Wert zum Langachsendiameter. ............................................................................... 21


ADC-Wert der Lymphknoten zum Tumorvolumen der Prostata. ..................................... 22


ADC-Wert der Lymphknoten zum Tumorvolumen der Prostata. ..................................... 22

Abbildung 17: Lineares Regressionsmodel zur Darstellung des Verhältnisses von der

Standardabweichung der ADC-Werte zum Kurzachsendiameter. ................................... 23

Abbildung 18: Lineares Regressionsmodel zur Darstellung des Verhältnisses von der

Standardabweichung der ADC-Werte zum Langachsendiameter. ................................... 23

Abbildung 19: Darstellung eines benignen Lymphknoten in T2 STIR Sequenz in transversaler

Schichtführung im Bereich der linken Arteria Illiaca externa. .......................................... 24


Schichtführung im Bereich der linken Arteria Illiaca externa. .......................................... 25

Abbildung 21: Box Plot zur Darstellung des mittleren gemessenen T2-Wertes im Vergleich

von benignen zu malignen Lymphknoten. ........................................................................ 26

Abbildung 22: Box Plot zur Darstellung des maximalen gemessenen T2-Wertes im Vergleich

von benignen zu malignen Lymphknoten. ........................................................................ 26

Abbildung 23: Lineares Regressionsmodell zur Darstellung des Verhältnisses von mittlerem

T2-Wert zu Kurzachsendiameter. ..................................................................................... 27

Abbildung 24: Lineares Regressionsmodell zur Darstellung des Verhältnisses von maximalem

T2-Wert zu Kurzachsendiameter. ..................................................................................... 27

Abbildung 25: Lineares Regressionsmodell zur Darstellung des Verhältnisses von mittlerem

T2-Wert zum Langachsendiameter. .................................................................................. 27

50

Abbildung 26: Lineares Regressionsmodell zur Darstellung des Verhältnisses von maximalem

T2-Wert zum Langachsendiameter. .................................................................................. 27

Abbildung 27: Receiver Operator Characteristic (ROC) Kurve des minimalen Apparenten

Diffusionskoeffizienten. .................................................................................................... 28

Abbildung 28: Receiver Operator Characteristic (ROC) Kurve des mittleren Apparenten

Diffusionskoeffizienten. .................................................................................................... 28

Abbildung 29: Receiver Operator Characteristic (ROC) Kurve des Kurzachsendiameters. ..... 29

Abbildung 30: Receiver Operator Characteristic (ROC) Kurve des Langachsendiameters. ..... 29


Schichtführung auf Höhe des Rektums. ............................................................................ 33

Abbildung 32: ADC-Map der DWI-Sequenz in transversaler Schichtführung auf gleicher

Position mit Vermessung des auf Abb. 31 gezeigten Lymphknotens. .............................. 34

51

7 Danksagung

Ich möchte Herrn Prof. Dr. med. G. Adam für die Möglichkeit, diese Arbeit in seiner

Abteilung durchführen zu können, herzlich danken.

PD Dr. med. Marc Regier danke ich für seine sorgsame Anleitung sowie seine stete

Bereitschaft zur Diskussion und Korrektur.

PD Dr. med. Lars Budäus danke ich für seine ergänzende Unterstützung.

Ebenso möchte ich Frau Dr. med. Azien Laqmani für ihre Hilfsbereitschaft danken.

Ein weiterer Dank gilt den Mitarbeitern der Abteilung für Diagnostische und Interventionelle

Radiologie des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf.

Ganz besonders möchte ich an dieser Stelle meiner Freundin Nadine Joppa danken, die mich

stets motiviert und emotional unterstützt hat.

Des Weiteren möchte ich meinen beiden Brüdern Dr. med. Hendrik Seiwerts und Dr. med.

Matthias Seiwerts danken, die mir ein Vorbild sind.

Zu allerletzt gilt mein größter Dank meinen Eltern Helga Seiwerts und Dr. med. Christoph

Seiwerts, die immer an mich glauben und mich in jedem meiner Vorhaben uneingeschränkt

unterstützen.

52

8 Eidesstattliche Versicherung

Ich versichere ausdrücklich, dass ich die Arbeit selbständig und ohne fremde Hilfe verfasst,

andere als die von mir angegebenen Quellen und Hilfsmittel nicht benutzt und die aus den

benutzten Werken wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen einzeln nach Ausgabe

(Auflage und Jahr des Erscheinens), Band und Seite des benutzten Werkes kenntlich gemacht

habe.

Ferner versichere ich, dass ich die Dissertation bisher nicht einem Fachvertreter an einer

anderen Hochschule zur Überprüfung vorgelegt oder mich anderweitig um Zulassung zur

Promotion beworben habe.

Ich erkläre mich einverstanden, dass meine Dissertation vom Dekanat der Medizinischen

Fakultät mit einer gängigen Software zur Erkennung von Plagiaten überprüft werden kann.

Unterschrift: ..............................................................................

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