UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ

INAJARA ROTTA

EFICÁCIA E SEGURANÇA COMPARATIVAS DO USO DE ANTIFÚNGICOS

TÓPICOS NO TRATAMENTO DE DERMATOMICOSES:

META-ANÁLISE DE ENSAIOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS

CURITIBA 2011

INAJARA ROTTA

EFICÁCIA E SEGURANÇA COMPARATIVAS DO USO DE ANTIFÚNGICOS

TÓPICOS NO TRATAMENTO DE DERMATOMICOSES:

META-ANÁLISE DE ENSAIOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, Setor de Ciências da Saúde, Universidade Federal do Paraná, como requisito parcial à obtenção do título de Mestre em Ciências Farmacêuticas. Orientador: Dr. Cassyano Januário Correr Co-orientador: Dr. Michel Fleith Otuki

CURITIBA 2011

À minha família

Aos amigos

AGRADECIMENTOS

A todos que contribuíram para a realização deste trabalho, os meus sinceros

agradecimentos.

Primeiramente agradeço à Deus, pela saúde, proteção e luz em todos os momentos

da minha vida.

Ao meu verdadeiro orientador Cassyano Januário Correr, pela oportunidade,

incentivo e ensinamento. Agradeço pela sua sabedoria, competência, dedicação e

disposição em sempre me ouvir, e também pela sua amizade.

Ao meu co-orientador Michel Fleith Otuki, pela possibilidade de realização desse

trabalho.

Aos meus amigos do laboratório de Atenção Farmacêutica, Andréia Cristina

Conegero Sanches, Antônio Eduardo Matoso Mendes, Mariana Martins Garcia,

Patrícia Rodrigues Gonçalves, Rangel Ray Godoy e Thais Teles Souza, pela ajuda

inestimável e pelo apoio constante. Obrigada por existirem e tornarem meus dias

mais alegres.

Aos meus colegas de trabalho do Hospital de Clínicas pela amizade e apoio. A todos

muito obrigada.

Aos meu pais, Geime Luiz Rotta e Juceley Jussara Rotta, que sempre estiveram ao

meu lado me encorajando nas horas difíceis e me aplaudindo nos momentos de

glória. Sem o esforço e suor de vocês, jamais teria chegado aqui.

À minha irmã, Indianara Rotta, pela colaboração incondicional e criteriosa leitura

deste trabalho.

À Bruno Salgado Riveros, por ser minha dose de motivação diária. Agradeço pelas

palavras de conforto, companheirismo e dedicação sem reservas.

Aos meus amados amigos Hudson Gouveia Amstalden e Patrícia Fillus Oleinik, que,

mesmo distantes, sempre estiveram presentes em pensamento.

Aos meus colegas de Pós Graduação que compartilharam comigo momentos

inesquecíveis.

“Cada um que passa em nossa vida, passa sozinho,

porque cada pessoa é única para nós, e nenhuma substitui a outra.

Cada um que passa em nossa vida passa sozinho, mas não vai só.

Leva um pouco de nós mesmos e nos deixa um pouco de si mesmo.

Há os que levam muito, mas não há os que não levam nada.

Há os que deixam muito, mas não há os que não deixam nada.

Esta é a mais bela realidade da vida...

A prova tremenda de que cada um é importante e

de que ninguém se aproxima do outro por acaso.”

Antoine de Saint- Exupéry

"Todo conhecimento comporta o risco do erro e da ilusão (...) O maior erro seria subestimar o

problema do erro; a maior ilusão seria subestimar o problema da ilusão. O reconhecimento do erro e da ilusão é ainda mais difícil, porque o erro e a

ilusão não se reconhecem como tal."

Edgar Morin

RESUMO

As dermatomicoses são infecções fúngicas superficiais frequentes, que acometem

pessoas em todo o mundo. Seu manejo geralmente é efetivo com o uso de

antifúngicos tópicos, os quais estão disponíveis em várias formas farmacêuticas e

são incluídos na categoria de venda isenta de prescrição. Devido à existência na

literatura de estudos de revisão sistemática e meta-análise restritos ao tratamento de

tinea pedis, o presente trabalho objetivou revisar a evidência da eficácia e segurança

dos antifúngicos tópicos para o tratamento de qualquer forma de dermatomicose. Foi

realizada uma revisão sistemática e meta-análise, buscando-se ensaios clínicos

randomizados que comparassem os antifúngicos de interesse entre si ou com

placebo. Dos 4.385 estudos inicialmente encontrados, 104 foram incluídos nas meta-

análises por atenderem aos critérios estabelecidos. Os dados agrupados de eficácia

demonstraram a superioridade de todos os antifúngicos frente a placebo, não sendo

detectada diferença consistente entre as classes (azólicos, alilaminas, outros).

Devido à ausência de muitas comparações diretas entre os fármacos analisados, foi

realizada uma meta-análise de múltiplos tratamentos. Combinando dados referentes

a comparações diretas e indiretas entre pares de tratamentos, não foi encontrada

diferença de eficácia estatisticamente significativa entre amorolfina, oxiconazol ou

tioconazol com placebo. Entretanto, apesar destes fármacos não apresentarem

superioridade significativa frente a placebo, não foram inferiores aos demais

fármacos avaliados. Para o desfecho cura sustentada, foi detectada diferença entre

os fármacos ciclopiroxolamina, clotrimazol ou oxiconazol com terbinafina, sempre

favorecendo o fármaco alilamínico; além de clotrimazol ou oxiconazol com

butenafina, com resultado favorável à butenafina. Não foram encontradas diferenças

na segurança e tolerabilidade de todas as comparações diretas analisadas,

demonstrando que a terapia tópica com agentes antifúngicos é segura e bem

tolerada. Conforme o ranqueamento de eficácia foi encontrado que fenticonazol é o

que apresenta maior probabilidade de resposta de cura micológica ao término do

tratamento e isoconazol o que melhor a mantém. Devido à diferença de custo entre

as estratégias terapêuticas avaliadas, sugere-se a incorporação de análises

farmacoeconômicas ao estudo, definindo-se as de melhor relação custo-efetividade.

Palavras – chave: Dermatomicoses; antifúngicos; tópicos; meta-análise.

ABSTRACT

Dermatomycosis are frequent superficial fungal infections that affect people around

the world. Its management is generally effective with the use of topical antifungals,

which are available in several pharmaceutical dosage forms and are included on the

category of over the counter drugs. Due the existence in literature of systematic

review and meta-analysis studies restricted to tinea pedis treatment, this present

study aimed to review the evidence of efficacy and safety of topical antifungals used

in the treatment of any dermatomycosis. We performed a systematic review and

meta-analysis, searching for randomized clinical trials which compared antifungals of

interest among themselves or with placebo. From the 4,385 studies initially identified,

104 reached the inclusion criteria and were included in the meta-analysis. Pooled

data about efficacy showed that all antifungals were better than placebo. The results

also demonstrated that there are no significant differences among antifungal classes

(azoles, allylamines and others). Due the absence of many direct comparisons

among analyzed drugs, a mixed treatment comparison was performed. Combining

data relative to direct and indirect comparisons among pairs of treatment, no

statistical significant differences were found regarded to efficacy between amorolfine,

oxiconazole or tioconazole with placebo. However, even considering that those drugs

have not showed statistical superiority compared to placebo, they have not been less

effective compared to the other evaluated drugs. Considering sustained cure

outcome, it was detected statistical difference among ciclopiroxolamine, clotrimazole

or oxiconazole versus terbinafine in favor to allylamine drug, and among clotrimazole

or oxiconazole versus butenafina, favoring butenafine. No differences were found in

safety and tolerability in all direct comparisons analysed, concluding that topical

therapy with antifungal agents is safe and well tolerable. According to efficacy

ranking, it was found that fenticonazole is the drug that shows greater probability of

mycological cure response at the end of treatment and isoconazole is the drug that

better keep it for longer periods. Due the difference of costs among the therapeutic

strategies evaluated, we suggest the incorporation of pharmacoeconomics analyses

into the study, defining the ones with better cost-effectiveness relationship.

Keywords: Dermatomycosis; antifungals; topical; meta-analysis.

LISTA DE FIGURAS

FIGURA 1 – INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE ERGOSTEROL PELAS ALILAMINAS ....... 35

FIGURA 2 – NÍVEIS HIERÁRQUICOS DAS EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS ................. 48

FIGURA 3 – ORGANOGRAMA DO PROCESSO DE SELEÇÃO DOS ESTUDOS .... 67

FIGURA 4 – NETWORK DAS COMPARAÇÕES ELEGÍVEIS PARA OS DESFECHOS DE EFICÁCIA ........................................................................................ 71

FIGURA 5 – AVALIAÇÃO DE RISCO DE VIÉS NOS ESTUDOS SELECIONADOS (N=104) .................................................................................................. 72

FIGURA 6 – RESULTADOS DOS ESTUDOS COMPARANDO ANTIFÚNGICOS A PLACEBO CONFORME A DERMATOMICOSE AVALIADA ............... 126 FIGURA 7 – RANQUEAMENTO DOS FÁRMACOS PARA OS DESFECHOS CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO E CURA SUSTENTADA

............................................................................................................. 137

LISTA DE QUADROS

QUADRO 1 – ANTIFÚNGICOS AZÓLICOS ............................................................... 34 QUADRO 2 – ANTIFÚNGICOS ALILAMINAS E BENZILAMINA ................................ 37

QUADRO 3 – ANTIFÚNGICOS ALTERNATIVOS ...................................................... 41 QUADRO 4 – META-ANÁLISE DE MÚLTIPLOS TRATAMENTOS: CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO E CURA SUSTENTADA .................... 129

LISTA DE GRÁFICOS

GRÁFICO 1 – GRÁFICO DE PUBLICAÇÕES ............................................................. 69 GRÁFICO 2 – RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE AZÓLICOS VERSUS PLACEBO: CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO ....... 75 GRÁFICO 3 – RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE AZÓLICOS VERSUS PLACEBO: CURA SUSTENTADA ....................................................... 81 GRÁFICO 4 – RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE AZÓLICOS VERSUS PLACEBO: SEGURANÇA ................................................................... 84 GRÁFICO 5 – META-ANÁLISE DE AZÓLICOS VERSUS PLACEBO: TOLERABILIDADE .............................................................................. 85 GRÁFICO 6 – RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE ALILAMINAS VERSUS PLACEBO: CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO ....... 87

GRÁFICO 7 – RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE ALILAMINAS VERSUS PLACEBO: CURA SUSTENTADA ....................................................... 90 GRÁFICO 8 – RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE ALILAMINAS VERSUS PLACEBO: SEGURANÇA ................................................................... 93

GRÁFICO 9 – META-ANÁLISE DE ALILAMINAS VERSUS PLACEBO: TOLERABILIDADE ............................................................................... 93

GRÁFICO 10 – RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE OUTROS ANTIFÚNGICOS VERSUS PLACEBO: CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO ................................................................... 96

GRÁFICO 11 – RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE OUTROS ANTIFÚNGICOS VERSUS PLACEBO: CURA SUSTENTADA ........... 99

GRÁFICO 12 – RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE OUTROS ANTIFÚNGICOS VERSUS PLACEBO: SEGURANÇA ...................... 102

GRÁFICO 13 – META-ANÁLISE DE ESTUDOS COMPARANDO DIFERENTES REGIMES DE TRATAMENTO COM FÁRMACOS AZÓLICOS E ALILAMÍNICOS .................................................................................. 105 GRÁFICO 14 – RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE AZÓLICOS VERSUS ALILAMINAS: CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO . 106 GRÁFICO 15 – RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE AZÓLICOS VERSUS ALILAMINAS: CURA SUSTENTADA ................................................. 110 GRÁFICO 16 – RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE AZÓLICOS VERSUS ALILAMINAS: SEGURANÇA ............................................................ 115

GRÁFICO 17 – META-ANÁLISE DE AZÓLICOS VERSUS ALILAMINAS: TOLERABILIDADE ............................................................................ 116

GRÁFICO 18 – RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE AZÓLICOS VERSUS OUTROS NÃO ALILAMÍNICOS: CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO .................................................................................. 119 GRÁFICO 19 – RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE AZÓLICOS VERSUS OUTROS NÃO ALILAMÍNICOS: CURA SUSTENTADA .................... 121

GRÁFICO 20 – RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE AZÓLICOS VERSUS OUTROS NÃO ALILAMÍNICOS: SEGURANÇA ............................... 123 GRÁFICO 21 – META-ANÁLISE DE AZÓLICOS VERSUS OUTROS NÃO ALILAMÍNICOS: TOLERABILIDADE .................................................. 124

LISTA DE TABELAS

TABELA 1 – CLASSES DE ANTIFÚNGICOS E SEUS RESPECTIVOS FÁRMACOS ............................................................................................................... 59

TABELA 2 – DESCRITORES UTILIZADOS NAS BUSCAS NAS BASES DE DADOS ............................................................................................................... 60

TABELA 3 – NÚMERO DE ESTUDOS ENCONTRADOS RELATIVOS A CADA FÁRMACO ............................................................................................. 70 TABELA 4 – AZÓLICOS VERSUS PLACEBO: CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO ...................................................................................... 74

TABELA 5 – ANÁLISES DE SENSIBILIDADE DAS META-ANÁLISES REFERENTES AO DESFECHO CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO

DE AZÓLICOS VERSUS PLACEBO COM HETEROGENEIDADE (I2) > 50% ............................................................................................... 77

TABELA 6 – AZÓLICOS VERSUS PLACEBO: CURA SUSTENTADA ...................... 80 TABELA 7 – ANÁLISES DE SENSIBILIDADE DA META-ANÁLISE REFERENTE AO DESFECHO CURA SUSTENTADA DE MICONAZOL VERSUS PLACEBO COM HETEROGENEIDADE (I2) > 50% ............................... 82 TABELA 8 – AZÓLICOS VERSUS PLACEBO: SEGURANÇA ................................... 83

TABELA 9 – ALILAMINAS VERSUS PLACEBO: CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO ...................................................................................... 86

TABELA 10 – ANÁLISES DE SENSIBILIDADE DAS META-ANÁLISES REFERENTES AO DESFECHO CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO DE ALILAMINAS VERSUS PLACEBO COM HETEROGENEIDADE (I2) > 50% ............................................................................................... 88

TABELA 11 – ALILAMINAS VERSUS PLACEBO: CURA SUSTENTADA ................... 89

TABELA 12 – ANÁLISES DE SENSIBILIDADE DA META-ANÁLISE REFERENTE AO DESFECHO CURA SUSTENTADA DE NAFTIFINA VERSUS PLACEBO COM HETEROGENEIDADE (I2) > 50% ................................................ 91

TABELA 13 – ALILAMINAS VERSUS PLACEBO: SEGURANÇA ................................ 92

TABELA 14 – OUTROS ANTIFÚNGICOS VERSUS PLACEBO: CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO .............................................................. 95 TABELA 15 – ANÁLISES DE SENSIBILIDADE DAS META-ANÁLISES REFERENTES AO DESFECHO CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO

DE OUTROS ANTIFÚNGICOS VERSUS PLACEBO COM HETEROGENEIDADE (I2) > 50% .......................................................... 97

TABELA 16 – OUTROS ANTIFÚNGICOS VERSUS PLACEBO: CURA SUSTENTADA ............................................................................................................... 98

TABELA 17 – ANÁLISES DE SENSIBILIDADE DAS META-ANÁLISES REFERENTES AO DESFECHO CURA SUSTENTADA DE OUTROS ANTIFÚNGICOS VERSUS PLACEBO COM HETEROGENEIDADE (I2) > 50% ............. 100

TABELA 18 – OUTROS ANTIFÚNGICOS VERSUS PLACEBO: SEGURANÇA........ 101 TABELA 19 – RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE ANTIFÚNGICOS VERSUS

PLACEBO PARA OS DESFECHOS DE EFICÁCIA, SEGURANÇA E TOLERABILIDADE .............................................................................. 103

TABELA 20 – AZÓLICOS VERSUS ALILAMINAS: CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO .............................................................................. 104

TABELA 21 – ANÁLISES DE SENSIBILIDADE DA META-ANÁLISE REFERENTE AO DESFECHO CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO DE CLOTRIMAZOL VERSUS NAFTIFINA COM HETEROGENEIDADE (I2) > 50% ............................................................................................. 107

TABELA 22 – AZÓLICOS VERSUS ALILAMINAS: CURA SUSTENTADA ................ 109 TABELA 23 – ANÁLISES DE SENSIBILIDADE DAS META-ANÁLISES REFERENTES

AO DESFECHO CURA SUSTENTADA DE AZÓLICOS VERSUS ALILAMINAS COM HETEROGENEIDADE (I2) > 50% ........................ 112

TABELA 24 – AZÓLICOS VERSUS ALILAMINAS: SEGURANÇA ............................. 114 TABELA 25 – AZÓLICOS VERSUS OUTROS NÃO ALILAMÍNICOS: CURA

MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO..................................... 118

TABELA 26 – AZÓLICOS VERSUS OUTROS NÃO ALILAMÍNICOS: CURA SUSTENTADA ..................................................................................... 120

TABELA 27 – AZÓLICOS VERSUS OUTROS NÃO ALILAMÍNICOS: SEGURANÇA ............................................................................................................. 122

TABELA 28 – RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE DIFERENTES CLASSES DE ANTIFÚNGICOS PARA OS DESFECHOS DE EFICÁCIA, SEGURANÇA E TOLERABILIDADE ................................................... 124

TABELA 29 – RESULTADOS DE COMPARAÇÕES DIRETAS, INDIRETAS E MISTAS SEGUNDO A ANÁLISE DE NODE-SPLITTING PARA O DESFECHO CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO .... 130 TABELA 30 – RESULTADOS DE COMPARAÇÕES DIRETAS, INDIRETAS E MISTAS SEGUNDO A ANÁLISE DE NODE-SPLITTING PARA O DESFECHO CURA SUSTENTADA ................................................... 133

TABELA 31 – RESULTADOS DE EFICÁCIA EMPREGANDO PLACEBO COMO COMPOSTO DE REFERÊNCIA ......................................................... 134

LISTA DE SIGLAS

IC – Intervalo de Confiança

ICr – Intervalo de Credibilidade

IPA - International Pharmaceutical Abstracts

IV – Inverso da Variância

MTC – Mixed Treatment Comparisons

MTM - Mixed Treatment Meta-analysis

NNT – Número Necessário para Tratar

OR – Odds Ratio

RENAME – Relação Nacional de Medicamentos Essenciais

RR – Risco Relativo

LISTA DE ABREVIATURAS

ALT – alanina transaminase

AMF - amorolfina

AST – aspartato transaminase

BFZ - bifonazol

BTF - butenafina

CPX - ciclopiroxolamina

CTL - cetoconazol

CTZ - clotrimazol

DMSO - dimetilsulfóxido

ECZ - econazol

FLZ - flutrimazol

FTZ – fenticonazol

ICZ - isoconazol

STZ - sertaconazol

TBF – terbinafina

TCZ – tioconazol

PCB - placebo

OCZ - oxiconazol

NFT - naftifina

MCZ - miconazol

Vs – versus

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ....................................................................................................... 16 1.1 OBJETIVOS ........................................................................................................ 18 1.1.1Objetivo Geral ................................................................................................... 18 1.1.2 Objetivos Específicos ....................................................................................... 18 2 REVISÃO DE LITERATURA ................................................................................. 19 2.1 DERMATOMICOSES .......................................................................................... 19 2.1.1 Dermatofitoses ................................................................................................. 21 2.1.1.1 Tinea pedis .................................................................................................... 21 2.1.1.2 Tinea corporis ................................................................................................ 23 2.1.1.3 Tinea cruris .................................................................................................... 24 2.1.1.4 Tinea capitis .................................................................................................. 24 2.1.1.5 Tinea unguium ............................................................................................... 26 2.1.2 Outras Dermatomicoses ................................................................................... 27 2.1.2.1 Pitiríase versicolor ......................................................................................... 27 2.1.2.2 Candidíase cutânea....................................................................................... 28 2.1.3 Diagnóstico ....................................................................................................... 29 2.1.4 Tratamento ....................................................................................................... 31 2.1.4.1 Azólicos ......................................................................................................... 32 2.1.4.2 Alilaminas e benzilamina ............................................................................... 35 2.1.4.3 Tiocarbamatos ............................................................................................... 37 2.1.4.3.1 Tolnaftato .................................................................................................. 38 2.1.4.3.2 Tolciclato .................................................................................................... 38 2.1.4.4 Amorolfina ..................................................................................................... 38 2.1.4.5 Ciclopiroxolamina .......................................................................................... 39 2.1.4.6 Haloprogin ..................................................................................................... 40 2.1.5 Manejo Específico das Dermatomicoses.......................................................... 41 2.1.5.1 Manejo da tinea pedis ................................................................................... 41 2.1.5.2 Manejo da tinea corporis ............................................................................... 42 2.1.5.3 Manejo da tinea cruris ................................................................................... 43 2.1.5.4 Manejo da tinea capitis ................................................................................. 43 2.1.5.5 Manejo das onicomicoses ............................................................................. 44 2.1.5.6 Manejo da pitiríase versicolor ........................................................................ 46 2.1.5.7 Manejo da candidíase cutânea ...................................................................... 47 2.2 CONDUTA TERAPÊUTICA BASEADA EM EVIDÊNCIAS .................................. 47 2.3 REVISÃO SISTEMÁTICA.................................................................................... 49 2.4 META-ANÁLISE .................................................................................................. 51 2.5 META-ANÁLISE DE MÚLTIPLOS TRATAMENTOS (MIXED TREATMENT COMPARISON - MTC) ........................................................................................ 55 3 MÉTODOS ............................................................................................................. 58 3.1 PERGUNTA DA PESQUISA .............................................................................. 58 3.2 ESTRATÉGIA DE BUSCA .................................................................................. 60 3.3 BUSCA E SELEÇÃO DOS ESTUDOS ............................................................... 60 3.4 AVALIAÇÃO CRÍTICA DOS ESTUDOS SELECIONADOS ................................. 61 3.4.1 Avaliação da Qualidade Metodológica ............................................................. 61 3.4.1 Avaliação de Risco de Viés .............................................................................. 62 3.5 EXTRAÇÃO DE DADOS ..................................................................................... 63 3.6 ANÁLISES ESTATÍSTICAS ................................................................................ 64

4 RESULTADOS ...................................................................................................... 67 4.1 REVISÃO SISTEMÁTICA.................................................................................... 67 4.1.1 Análise de Publicações .................................................................................... 68 4.1.2 Descrição dos Estudos Incluídos .................................................................... 70 4.1.3 Avaliação de Risco de Viés nos Estudos Incluídos ......................................... 72 4.2 META-ANÁLISES DE COMPARAÇÕES DIRETAS ............................................ 73 4.2.1 Azólicos versus Placebo ................................................................................... 73 4.2.1.1 Eficácia .......................................................................................................... 73 4.2.1.1.1 Cura micológica ao final do tratamento ...................................................... 73 4.2.1.1.2 Cura sustentada ......................................................................................... 79 4.2.1.2 Segurança e tolerabilidade ............................................................................ 82 4.2.2 Alilaminas versus Placebo ................................................................................ 86 4.2.2.1 Eficácia .......................................................................................................... 86 4.2.2.1.1 Cura micológica ao final do tratamento ...................................................... 86 4.2.2.1.2 Cura sustentada ......................................................................................... 89 4.2.2.2 Segurança e tolerabilidade ............................................................................ 91 4.2.3 Outros Antifúngicos versus Placebo ................................................................. 94 4.2.3.1 Eficácia .......................................................................................................... 94 4.2.3.1.1 Cura micológica ao final do tratamento ...................................................... 94 4.2.3.1.2 Cura sustentada ......................................................................................... 98 4.2.3.2 Segurança e tolerabilidade .......................................................................... 101 4.2.4 Azólicos versus Alilaminas ............................................................................. 103 4.2.4.1 Eficácia ........................................................................................................ 103 4.2.4.1.1 Cura micológica ao final do tratamento .................................................... 103 4.2.4.1.2 Cura sustentada ....................................................................................... 108 4.2.4.2 Segurança e tolerabilidade .......................................................................... 114 4.2.5 Azólicos versus Outros Antifúngicos Não alilamínicos ................................... 117 4.2.5.1 Eficácia ........................................................................................................ 117 4.2.5.1.1 Cura micológica ao final do tratamento .................................................... 117 4.2.5.1.2 Cura sustentada ....................................................................................... 119 4.2.5.2 Segurança e tolerabilidade .......................................................................... 121 4.2.6 Avaliação da Eficácia de Antifúngicos versus Placebo Segundo a Dermatomicose Avaliada ................................................................................ 125 4.3 META-ANÁLISE DE MÚLTIPLOS TRATAMENTOS (MIXED TREATMENT COMPARISON - MTC) ...................................................................................... 127 4.3.1 Eficácia ........................................................................................................... 127 5 DISCUSSÃO ........................................................................................................ 139 6 CONCLUSÃO ...................................................................................................... 150 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ....................................................................... 152 APÊNDICES ........................................................................................................... 157

16

1 INTRODUÇÃO

As dermatomicoses representam as infecções fúngicas superficiais mais

difundidas entre os humanos, sendo uma causa importante de morbidade em

pessoas de todo o mundo. Apesar de raramente apresentarem risco de vida para os

pacientes, podem acarretar efeitos debilitantes, afetando a sua qualidade de vida

(GARBER, 2001; BORGERS; DEGREEF; CAUWENBERGH, 2005; CHARLES,

2009). Aquelas de ocorrência mais comum são as dermatofitoses ou tineas,

causadas por distintas espécies de dermatófitos. Porém, leveduras comensais da

pele, como Malassezia furfur e Candida spp., também são importantes agentes

causais de dermatomicoses (GUPTA et al., 1998).

O diagnóstico é definido a partir da combinação de dados clínicos e

laboratoriais, incluindo avaliação física das lesões e visualização dos micro-

organismos em microscopia direta e crescimento em cultura. Com relação ao

tratamento, este consiste na utilização de antifúngicos de uso tópico, oral ou ainda

uma associação destes, em que a sua escolha é determinada pelo sítio e extensão

da infecção, e pelo organismo causal (MEIS; VERWEIJ, 2001; SEVERO;

LONDERO, 2002; GUPTA; COOPER, 2008).

Na maioria dos episódios infecciosos, o manejo é efetivo com o uso de

antifúngicos tópicos, os quais são agrupados em duas classes principais: azólicos e

alilaminas. Estes medicamentos são enquadrados na categoria de venda isenta de

prescrição e podem permanecer ao alcance dos usuários em farmácias e drogarias

(BRASIL, 2003; BRASIL, 2009). Além de serem de fácil acessibilidade, são

atraentes por serem mais baratos que as formulações orais e por causarem efeitos

adversos mínimos. Porém, sua capacidade de proporcionar cura clínica e micológica

é incerta, uma vez que não é sustentada por estudos que incluam evidências de alto

nível (HAINER, 2003; CRAWFORD; HOLLIS, 2007).

Surge assim a necessidade do desenvolvimento de uma revisão sistemática

com meta-análises, ferramentas poderosas e confiáveis na estimativa da magnitude

de efeitos de uma dada intervenção, sendo de interesse para a sociedade como um

todo, uma vez que reduzem as incertezas associadas ao uso de um medicamento

(LITTELL; CORCORAN; PILLAI, 2008).

17

A realização de uma revisão sistemática quantitativa que contemple todas as

terapias tópicas antifúngicas disponíveis para o tratamento de dermatomicoses é de

grande utilidade para avaliar a eficácia e segurança de cada uma delas, bem como

para estabelecer comparações entre diferentes fármacos e classes, norteando o

farmacêutico e demais profissionais sanitários no que concerne à melhor conduta a

ser adotada em cada condição clínica.

Ao firmar compromisso com a adoção de condutas terapêuticas embasadas

nas melhores evidências científicas disponíveis, o profissional estará proporcionando

ao paciente o tratamento mais correto e ético para sua condição (WANNMACHER;

FUCHS, 2000).

18

1.1 OBJETIVOS

1.1.1 Objetivo Geral

Realizar uma avaliação comparativa da eficácia e segurança do emprego de

antifúngicos de uso tópico no tratamento de dermatomicoses.

1.1.2 Objetivos Específicos

Realizar uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados

comparando o uso de antifúngicos tópicos no tratamento de dermatomicoses.

Realizar uma meta-análise dos estudos encontrados para desfechos de

eficácia e segurança, considerando comparações diretas entre fármacos e entre

classes de antifúngicos.

Realizar uma análise combinada de comparações diretas e indiretas, a fim

de identificar diferenças entre fármacos não comparados em ensaios clínicos e

estabelecer um ranqueamento entre fármacos para desfechos de eficácia.

19

2 REVISÃO DE LITERATURA

2.1 DERMATOMICOSES

As infecções fúngicas podem ser clinicamente classificadas em micoses

superficiais, subcutâneas e sistêmicas, de acordo com o sítio inicial de infecção.

Alguns autores consideram ainda a existência de micoses cutâneas, as quais são

restritas aos tecidos queratinizados da pele, pêlos e unhas, podendo ser causadas

por dermatófitos, leveduras e fungos filamentosos não dermatófitos. Já as micoses

superficiais são causadas por fungos que invadem apenas as camadas mais

superficiais da camada córnea da pele ou da haste livre dos pêlos (RICHARDSON;

WARNOCK, 1993; GARBER, 2001; SEVERO; LONDERO, 2002).

As micoses subcutâneas são geralmente limitadas à derme e tecidos

subcutâneos, podendo, porém, se disseminar para outros tecidos adjacentes por

meio da via linfática. São comumente adquiridas como resultado da implantação

traumática de patógenos que crescem no solo e na vegetação em decomposição, os

quais são geralmente restritos a regiões tropicais e subtropicais. As micoses

sistêmicas podem ser causadas por agentes oportunistas que afetam hospedeiros

de alto risco ou podem estar associadas a organismos mais invasivos,

espalhando-se para os mais variados órgãos (RICHARDSON; WARNOCK, 1993;

GARBER, 2001).

A pele possui mecanismos de proteção à entrada de micro-organismos,

sendo estes inativados pela presença de traumas, macerações e irritações.

Adicionalmente, o uso de materiais oclusivos pode interferir nesta função de barreira

epitelial, promovendo aumento da temperatura e umidade locais. Com a inibição

destes mecanismos de proteção, infecções fúngicas superficiais podem se

manifestar (HAINER, 2003).

As dermatomicoses são enquadradas como infecções fúngicas superficiais

ou cutâneas, dependendo da classificação adotada, sendo as mais comuns as

dermatofitoses ou tineas, infecções resultantes do acometimento de fungos aos

tecidos queratinizados da pele, pêlos e unhas. Os dermatófitos são os agentes

causais destas doenças, sendo pertencentes aos gêneros Trichophyton, dividido em

20

22 espécies, Microsporum, com 16 espécies, e Epidermopyton, constituído por 2

espécies, sendo apenas a E. floccosum patogênica. Estes agentes são agrupados

em categorias conforme a preferência pelo hospedeiro e habitat natural: as espécies

antropofílicas são primariamente parasitas humanos, as geofílicas vivem nos solos e

podem ocasionalmente infectar homens e animais, e as zoofílicas geralmente têm

mamíferos não humanos como hospedeiros, os quais podem, porém, transmitir a

doença aos homens (GUPTA et al., 1998). Microsporum canis é o principal

dermatófito transmitido para o homem a partir de animais domésticos, e mais

raramente de pessoa a pessoa (SEVERO; LONDERO, 2002).

Há dermatófitos de distribuição cosmopolita, como Trichophyton rubrum, e

outros de distribuição geográfica limitada. Alguns são agentes comuns de

dermatomicoses, outros são menos frequentes e há ainda aqueles que dificilmente

causam infecção (GUPTA et al., 1998; SEVERO; LONDERO, 2002).

Os dermatófitos antropofílicos usualmente propagam-se de um indivíduo

infectado para outro por contato direto ou indireto, por meio do compartilhamento de

utensílios contaminados, como roupas, pentes, toalhas e lençóis

(GUPTA et al., 1998). Porém, o simples contato não é suficiente para desencadear a

infecção, devendo haver fator predisponente local. O uso crônico de corticóides e a

presença de doenças crônicas, como diabetes e neoplasias, são fatores

responsáveis pelo agravamento e persistência da infecção (SEVERO; LONDERO,

2002).

Leveduras e outros fungos filamentosos normalmente saprobiotas ou

patógenos de plantas, podem causar dermatomicoses oportunistas semelhantes às

causadas por dermatófitos. Além destes micro-organismos, agentes da microbiota

humana, como Candida spp., e Malassezia furfur, são importantes causadores de

dermatomicoses (GUPTA et al., 1998; ZHANG; CAMP; ELEWSKI, 2007).

As invasões teciduais por dermatófitos são geralmente confinadas à pele,

devido à sua incapacidade em penetrar em tecidos mais profundos ou órgãos, o que

poderia ser resultado da inibição de queratinases fúngicas ou da presença de fatores

inibitórios inespecíficos no soro (GUPTA et al., 1998). Porém, embora a lesão esteja

limitada à camada externa da pele e anexos mortos, a destruição dos tecidos pode

ser extensa e a reação imunológica do hospedeiro grave, sendo a doença clínica

resultante da reação tóxica e alérgica do hospedeiro à presença do fungo e de seus

metabólitos (SEVERO; LONDERO, 2002).

21

As manifestações clínicas das dermatomicoses variam com a localização

anatômica, duração da infecção e relação estabelecida entre o patógeno e o

hospedeiro, a qual depende do organismo causador, da sua virulência e da resposta

imunológica do hospedeiro, atuando tanto reações humorais como as mediadas por

células no combate à infecção e prevenção da sua dispersão a tecidos mais

profundos. Devido a estas variáveis, infecções causadas pelos dermatófitos

geofílicos e zoofílicos estão associadas a respostas inflamatórias mais intensas,

sendo, porém, resolucionadas de forma mais espontânea que as causadas pelos

dermatófitos antropofílicos, como resultado da resposta imunológica desenvolvida

pelo hospedeiro (GUPTA et al., 1998; THOMAS, 2003).

Dessa forma, conforme o grau de adaptação do fungo ao hospedeiro podem

ocorrer infecções de curso agudo, espontaneamente regressivas, ou de curso

crônico de longa duração, sendo possível também uma relação de comensalismo.

Na maioria dos casos, os sintomas são moderados, não havendo risco de vida para

o paciente (GUPTA et al., 1998; GARBER, 2001; SEVERO; LONDERO, 2002).

2.1.1 Dermatofitoses

Na denominação clínica das dermatofitoses são utilizadas as denominações

tinea seguidas do sítio anatômico envolvido (GUPTA et al., 1998).

2.1.1.1 Tinea pedis

Tinea pedis, também conhecida como pé de atleta, é a infecção fúngica

superficial mais prevalente nos países desenvolvidos, reflexo da sua natureza

contagiosa. É usualmente causada por Trichophyton rubrum ou Trichophyton

mentagrophytes var. interdigitale, podendo também espécies de Scytalidium, fungos

demácios, serem os patógenos causadores da infecção, sendo denominadas

feohifomicoses. Tinea pedis atinge as regiões interdigitais, podendo se estender

22

para as superfícies laterais e solas dos pés (DEGREEF; DEDONCKER, 1994;

GARBER, 2001; CRAWFORD; HOLLIS, 2007; KORTING et al., 2007).

A doença pode se apresentar clinicamente de três formas: interdigital,

mocassim e vesico-bolhosa. A infecção do tipo interdigital é a mais comum, sendo

caracterizada por fissuras e maceração em praticamente todos os espaços

interdigitais. Quando dita “dermatofitose simples”, apresenta a forma menos

complicada da patologia, porém, devido ao colapso da barreira epitelial pelos

dermatófitos, a co-infecção por bactérias é comum. O crescimento concomitante

destes micro-organismos pode acarretar inflamação aguda com maceração branca

bastante intensa, sendo diagnosticada como “dermatofitose complexa”. Trichophyton

rubrum e Trichophyton mentagrophytes são os principais agentes causais de tinea

pedis interdigital (HAINER, 2003; GUPTA, A. K. et al., 2005).

A infecção do tipo mocassim ou crônica plantar, usualmente causada por

Trichophyton rubrum, atinge solas, calcanhares e laterais dos pés, sendo

caracterizada por finas escamas dispersas na pele, a qual assume coloração

variando de rosa a vermelha e torna-se moderadamente seca, grossa e

hiperqueratótica. Manifestações mais graves acarretam inflamação da pele,

associada a eritema e odor, podendo causar secundariamente infecções nas unhas

(HAINER, 2003; THOMAS, 2003; GUPTA, A. K. et al., 2005).

A tinea pedis vesico-bolhosa acometida principalmente por Trichophyton

mentagrophytes, ocorre com menor frequência, porém é a forma de infecção mais

grave, apresentando períodos de inflamação aguda e intensa, caracterizada pela

presença de vesículas, pústulas e bolhas, geralmente nas solas dos pés. Quando

manifestada moderadamente, estas vesículas são pequenas, isoladas e preenchidas

por um líquido claro, podendo sofrer ruptura e espontaneamente cessar a infecção;

já na sua forma grave, as vesículas coalescem originando bolhas ulcerativas,

erosivas e pruríticas (HAINER, 2003; GUPTA, A. K. et al., 2005).

A celulite estreptocócica representa uma complicação potencial destas três

formas de tinea pedis, ocorrendo devido à presença de maceração e fissuras que

permitem a colonização deste grupo de bactérias nos espaços interdigitais. Dessa

forma, a doença clínica é resultado da ação conjunta de fungos e bactérias

(HAINER, 2003).

Pacientes com doenças da pele como queratólise corrosiva, eritrasma,

eczema, psoríase pustular e dermatite de contato, podem apresentar manifestações

23

clínicas similares à tinea pedis, sendo importante serem corretamente

diagnosticados. A evidência de onicomicose concorrente pode ser um indício da

presença desta dermatomicose (HAINER, 2003; THOMAS, 2003).

2.1.1.2 Tinea corporis

Tinea corporis é de natureza contagiosa, podendo ser contraída por meio do

contato direto com pessoas e animais contaminados e utensílios como toalhas e

roupas molhadas que podem carrear dermatófitos (ALY; FORNEY; BAYLES, 2001).

A doença apresenta-se tipicamente como lesões escamosas anulares únicas

ou múltiplas, que podem espalhar-se radialmente, estando presentes no tronco e

extremidades. À medida que o anel se expande, a porção central da lesão torna-se

clara, levemente elevada, com borda avermelhada e margens acentuadas, devido à

abrupta transição da pele sadia à anormal. Nas bordas das lesões podem ser

evidenciadas pústulas ou pápulas foliculares (HAINER, 2003; THOMAS, 2003).

Pode não haver inflamação e prurido, sendo apenas as bordas ativas das

lesões facilmente perceptíveis. Assim, essas lesões podem ser ignoradas pelo

paciente até que se tornem confluentes e cubram totalmente as costas, nádegas ou

significativas áreas do peito (ALY; FORNEY; BAYLES, 2001).

Apesar de menos comuns, podem ocorrer lesões na face, com um padrão

similar àquelas encontradas em outras áreas do corpo, exceto pela ausência em

alguns casos das bordas delineadas (THOMAS, 2003).

O uso prévio de corticoesteróides tópicos pode alterar a aparência das

lesões, não sendo visualizadas as bordas com halo central claro. O uso desta classe

de medicamentos também pode contribuir para o desenvolvimento do granuloma de

Majocchi, uma tinea folicular profunda localizada usualmente nas pernas de

mulheres (HAINER, 2003).

O diagnóstico diferencial de tinea corporis deve incluir doenças que com ela

se assemelham, como eczema, impetigo, pitiríase versicolor, dermatite de contato,

pitiríase rosea, granuloma anular e psoríase localizada. O histórico de contato com

animais e pessoas com lesões com padrão anular pode contribuir para a definição

do diagnóstico (HAINER, 2003; THOMAS, 2003).

24

2.1.1.3 Tinea cruris

Tinea cruris é uma dermatofitose que afeta a virilha, sendo mais comum em

indivíduos do sexo masculino e frequentemente associada à tinea pedis, a qual pode

consistir em um reservatório de micro-organismos. A infecção afeta a região das

coxas, podendo estender-se para as nádegas e abdômen, sendo raramente

atingidos o escroto e o pênis (ALY; FORNEY; BAYLES, 2001; HAINER, 2003).

A infecção é propiciada por temperaturas e umidades elevadas ocasionadas

pelo uso de roupas molhadas e apertadas que promovem oclusão da região

inguinal. Além disso, a doença pode ser contraída por contato com pessoas e

objetos inanimados infectados (ALY; FORNEY; BAYLES, 2001; HAINER, 2003).

Clinicamente a doença manifesta-se por meio da presença de pústulas e

vesículas na borda da área infectada, associadas à maceração, sensação de

queimação e prurido. A porção central da lesão é usualmente eritematosa ou

levemente marrom em indivíduos de pele clara (HAINER, 2003; THOMAS, 2003).

A prevenção da doença envolve o tratamento de todas as dermatofitoses

presentes no corpo e redução da umidade corporal vestindo-se roupas mais soltas.

Já com relação ao diagnóstico, tinea cruris deve ser distinguida de infecções que

causam lesões similares como eritrasma, psoríase, dermatite seborréica, candidíase

intertrigo e intertrigo mecânico. O acometimento da região do escroto e do pênis

pode ser útil na distinção entre candidíases e tinea cruris, uma vez que a última

raramente os afeta (ALY; FORNEY; BAYLES, 2001; HAINER, 2003; THOMAS,

2003).

2.1.1.4 Tinea capitis

Tinea capitis é uma dermatofitose que atinge o couro-cabeludo

especialmente de crianças, sendo seu agente causal dependente da localização

geográfica. Dessa forma, na América do Norte e Reino Unido, fungos antropofílicos,

como Trichophyton tonsurans, são responsáveis por mais de 90% dos episódios.

Importante destacar que esta espécie não é fluorescente à lâmpada de Wood, não

25

devendo ser empregado tal método diagnóstico na determinação desta doença. Já

na Europa central e Mediterrâneo, Microsporum canis, um fungo zoofílico, é um

importante agente causador de tinea capitis (CHAN; FRIEDLANDER, 2004; GUPTA,

A. K. et al., 2005).

A transmissão é favorecida em locais em que haja superlotação de crianças

e higiene precária, podendo ocorrer por meio do contato direto com pessoas

infectadas ou pelo uso compartilhado de chapéus, escovas e outros utensílios. Uma

vez infectado, o cabelo pode portar organismos viáveis por mais de um ano

(HAINER, 2003).

Nos cabelos, os dermatófitos são evidenciados como hifas ou cadeias de

artroconídios, sendo distinguidos três tipos de parasitismo dependendo da relação

estabelecida entre estes patógenos e o cabelo: ectótrix, quando os artroconídios se

dispõem ao redor da haste como uma bainha, endótrix, quando os artroconídios

ocupam a medula do cabelo; e fávico, quando há poucas hifas vazias intramedulares

(SEVERO; LONDERO, 2002).

A manifestação clínica da doença é bastante variada, podendo incluir ou não

episódios inflamatórios. A apresentação mais comum é a sua forma seborréica,

caracterizada por descamação difusa e muitas vezes sem perda notável de cabelo.

A forma denominada black dot consiste em áreas de alopécia bem demarcadas com

pequenos pontos pretos que representam a quebra do fio de cabelo no orifício

folicular. Em outra forma de manifestação da doença são evidenciadas pústulas e

áreas incrustadas, localizadas ou difusas. Por fim, podem se formar lesões

denominadas kerion, as quais correspondem a massas inflamatórias do couro-

cabeludo que surgem devido à exagerada resposta imunológica mediada por células

(ALY; FORNEY; BAYLES, 2001; POMERANZ; SABNIS, 2002; HAINER, 2003;

CHAN; FRIEDLANDER, 2004).

Associada à alopécia, descamação e prurido do couro-cabeludo, adenopatia

occipital é outro achado clínico relacionado à doença. Quando a descamação e

inflamação são proeminentes, deve-se fazer o diagnóstico diferencial para excluir

doenças como dermatite seborréica, dermatite atópica e psoríase. Já quando a

alopécia é proeminente, diagnósticos para detecção de alopécia aerata e

tricotilomania devem ser realizados (HAINER, 2003).

26

2.1.1.5 Tinea unguium

As onicomicoses, das quais faz parte a tinea unguium, representam

aproximadamente 33% de todas as infecções fúngicas da pele e 50% de todas as

desordens que acometem as unhas. Estudos sugerem que estas infecções afetam

entre 2% a 13% da população em todo o mundo e 30% nos grupos de risco, como

os diabéticos e idosos, uma vez que há evidências que a sua prevalência aumenta

com a idade, apresentando uma taxa de 5% em pacientes com idade igual ou

superior a 55 anos, e pacientes diabéticos têm probabilidade três vezes maior de

serem afetados, podendo o negligenciamento da infecção acarretar sequelas graves

(GARBER, 2001; CRAWFORD; HOLLIS, 2007). Além destes fatores, há outros que

predispõe o desenvolvimento da infecção, como histórico familiar positivo para

onicomicose, presença de tinea pedis, sexo masculino, trauma nas unhas,

imunossupressão, pobre circulação arterial, fumo, e, possivelmente, psoríase.

Importante destacar que esta dermatomicose não é de natureza contagiosa

(SEVERO; LONDERO, 2002; GUPTA, A. K. et al., 2005).

Aproximadamente 90% dos casos reportados de infecções nas unhas dos

dedos dos pés e 50% nas unhas dos dedos das mãos são devidos aos dermatófitos

Trichophyton rubrum e Trichopyton mentagrophytes, sendo caracterizados como

tinea unguium. Porém, a onicomicose pode também ser causada por fungos não

dermatófitos, como Aspergillus spp, Fusarium spp., Acremonium spp.,

Scopulariopsis spp. e Scytalidium spp., e leveduras, como espécies de Candida

(GARBER, 2001; GUPTA, A. K. et al., 2005).

Estes micro-organismos podem afetar toda a região da lâmina ungueal,

infectando uma, algumas ou todas as unhas simultaneamente. Muitas vezes ocorre

mudança da coloração e textura das unhas, as quais podem tornar-se mais

espessas. As onicomicoses estão geralmente associadas com infecções da pele,

podendo nestes casos atuarem como fonte de reinfecção se apenas a pele for

tratada (CRAWFORD; HOLLIS, 2007).

A qualidade de vida do paciente portador desta dermatomicose pode ser

afetada, uma vez que a distrofia das unhas dos dedos dos pés pode prejudicar o ato

de andar, exercitar-se e calçar certos tipos de sapatos. Além disso, a má aparência

27

das unhas pode interferir na vida social e pessoal dos pacientes, acarretando em

perda da auto-estima (GARBER, 2001).

O diagnóstico diferencial da doença inclui traumas, psoríase, tumores de

unhas, doença vascular periférica, dermatite atópica, dermatite de contato e

síndrome da unha amarela (HAINER, 2003).

2.1.2 Outras Dermatomicoses

2.1.2.1 Pitiríase versicolor

A pitiríase versicolor é uma infecção que afeta as áreas ricas em lipídios do

corpo, causada por Malassezia furfur, uma levedura comensal da pele que assume a

forma patogênica de hifas ao invadir a camada córnea epitelial (SEVERO;

LONDERO, 2002; GUPTA et al., 2004). Pelo fato desta levedura ser lipofílica,

coloniza principalmente locais do corpo em que há grande excreção sebácea, como

folículos capilares, sendo também o agente causal de dermatite seborréica

(REZABEK; FRIEDMAN, 1992; BORGERS; DEGREEF; CAUWENBERGH, 2005).

Clinicamente manifesta-se como pequenas lesões ovais ou circulares,

medindo de 1 a 2 centímetros, hipo ou hiperpigmentadas, com coloração variando

de castanha a “café-com-leite”. As manchas são múltiplas, podendo tornar-se

confluentes e cobrir grandes áreas, especialmente tronco, raiz dos membros

superiores e pescoço, raramente afetando a face. Porém, em crianças, o rash pode

ocorrer em toda a área facial e as lesões podem ser cobertas por finas escamas

(REZABEK; FRIEDMAN, 1992; ALY; FORNEY; BAYLES, 2001; SEVERO;

LONDERO, 2002).

A doença é de distribuição cosmopolita, porém de maior frequência em

regiões intertropicais, tendo como fatores predisponentes ao seu desenvolvimento a

excessiva transpiração, manutenção de ambiente corporal úmido, má-nutrição,

presença de doenças crônicas e imunossupressão, podendo alguns pacientes

apresentarem maior risco da infecção tornar-se invasiva (REZABEK; FRIEDMAN,

1992; GARBER, 2001).

28

Pelo fato da levedura ser comensal, recorrências da doença são comuns. A

composição dos óleos sebáceos e o retardamento da velocidade de renovação do

estrato córneo são fatores que tornam os pacientes susceptíveis à reinfecção

(KYLE; DAHL, 2004).

Pitiríase versicolor é algumas vezes confundida com outras desordens

dermatológicas como pitiríase alba, sífilis secundária e vitiligo, sendo importante o

diagnóstico diferencial, o qual pode ser realizado por meio de cultura fúngica. Como

Malassezia furfur não cresce em meios de cultura empregados na rotina sem a

presença de suplementos, a cultura pode ser útil para diferenciar pitiríase versicolor

de outras dermatomicoses (REZABEK; FRIEDMAN, 1992; DRAKE et al., 1996).

2.1.2.2 Candidíase cutânea

Apesar de haver mais de 80 espécies de Candida, a grande maioria das

doenças humanas é causada por Candida albicans, uma levedura que coloniza

superfícies mucosas, como o trato gastro-intestinal, vagina e pele, sendo estes os

sítios em que ocorrem a maioria das infecções (REZABEK; FRIEDMAN, 1992).

A infecção superficial por Candida spp., na maioria das vezes, está

relacionada a algum fator predisponente local ou sistêmico, como idades extremas

(lactentes e idosos), gestantes, oclusão das superfícies epiteliais, desordens do

sistema imunológico e imunossupressão, presença de doenças crônicas e uso

prolongado de antibióticos de amplo espectro (REZABEK; FRIEDMAN, 1992; HAY,

1999).

As candidíases cutâneas podem se manifestar de muitas formas, sendo as

mais comuns paroníquia crônica, interdigital erosiva, candidíase intertrigo, queilite

angular ou perleche e dermatite de fraldas (REZABEK; FRIEDMAN, 1992; ALY;

FORNEY; BAYLES, 2001).

A paroníquia é a infecção da pele situada ao redor das unhas por Candida

spp., podendo também ser causada por certas bactérias, como Staphylococcus

aureus. A pele periungueal torna-se levantada e dolorosa, podendo ocorrer liberação

de pus. Mais raramente ocorre invasão da lâmina da unha associado à onicólise. Os

29

pacientes mais susceptíveis a desenvolverem a infecção são aqueles que se expõe

à água durante longos períodos (HAY, 1999).

Na candidíase interdigital, bastante frequente em locais de clima quente,

pode ocorrer maceração e descamação entre os dedos dos pés e erosão superficial

entre os dedos das mãos. Candidíase intertrigo corresponde à dermatose

inflamatória irritativa e dolorosa confinada às dobras do corpo, sendo favorecida pela

presença de candidíases secundárias, e ocorrendo mais comumente em pacientes

obesos ou diabéticos (HAY, 1999).

A queilite angular se manifesta por meio de maceração e eritema nos cantos

da boca, sendo vulgarmente conhecida como boqueira. O uso de aparelhos

dentários constitui-se em outro fator de predisposição à doença, uma vez que

distorcem o ângulo bucal (REZABEK; FRIEDMAN, 1992).

Por fim, a dermatite das fraldas se origina pela passagem da Candida spp.

presente no intestino até a região do períneo. Se este estiver úmido e levemente

macerado, cria-se um ambiente propício para o desenvolvimento da doença, a qual

usualmente apresenta-se como lesões vermelhas confluentes e bem demarcadas

por bordas serpiginosas (REZABEK; FRIEDMAN, 1992).

2.1.3 Diagnóstico

O diagnóstico das dermatomicoses tem por base a combinação de dados

clínicos e laboratoriais. O diagnóstico clínico deve incluir exame físico e detalhado

histórico epidemiológico, podendo ser identificado o padrão e a localização das

lesões, auxiliando no direcionamento do diagnóstico. Porém, mesmo quando lesões

sugestivas estão presentes, ele é apenas presuntivo, devendo ser confirmado por

meio de técnicas micológicas (SEVERO; LONDERO, 2002; HAINER, 2003).

O diagnóstico micológico baseia-se principalmente em visualização dos

micro-organismos em microscopia direta e crescimento em cultura. O espécime

analisado é obtido por meio de raspado e constitui-se em escamas cutâneas ou

ungueais, além de pêlos, obtidos por epilação, podendo ser requeridas técnicas

especiais para coletar o maior conteúdo possível de organismos presentes nos sítios

anatômicos (GUPTA et al., 1998; SEVERO; LONDERO, 2002).

30

O método de microscopia direta é realizado com o emprego de hidróxido de

potássio (KOH), sendo, no caso de real infecção fúngica, visualizadas hifas, as quais

podem ser características de um único fungo, de um grupo fúngico ou inespecíficas.

Porém, o resultado deste exame pode ser falso negativo, uma vez que o paciente

tenha se automedicado com antifúngicos de uso tópico para combater as lesões.

Dessa forma, quando não são obtidos achados conclusivos com esta técnica, deve-

se confirmar o diagnóstico por meio de cultura fúngica (SEVERO; LONDERO, 2002;

THOMAS, 2003).

Para o isolamento dos dermatófitos utiliza-se o ágar Sabourand peptona-

glucose, podendo ser adicionado cloranfenicol para inibir o crescimento de bactérias,

e cicloheximide para inibir o crescimento da maioria dos não-dermatófitos. A

identificação fundamenta-se nos aspectos macromorfológicos, como textura e

pigmentação, ficando o meio de cultura vermelho na presença de metabólitos

alcalinos liberados durante o crescimento fúngico, e micromorfológico, pela

visualização de conídios e outras estruturas das colônias. O crescimento pode

requerir um período de 7 a 14 dias, devendo ser acompanhado durante 21 dias para

ser declarado um resultado (GUPTA et al., 1998; SEVERO; LONDERO, 2002;

THOMAS, 2003).

Para o isolamento de não dermatófitos, pode ser empregado o mesmo ágar

Sabourand peptona-glucose, porém livre de cicloheximide, e adicionado de

antibióticos como gentamicina e cloranfenicol (GUPTA et al., 1998).

Outros exames diagnósticos incluem a visualização das espécies fúngicas

pela lâmpada de Wood e a examinação histológica, por meio de biópsia da pele e

unhas. A lâmpada de Wood apresenta utilidade limitada, uma vez que algumas

espécies não emitem fluorescência quando expostas à luz. Porém, é útil no

diagnóstico de pitiríase versicolor, já que Malassezia furfur apresenta fluorescência

que varia de amarelo-pálido a branco; no diagnóstico de tinea capitis causada por

espécies de Microsporum que exibem fluorescência verde-azulada; e no diagnóstico

diferencial de eritrasma. A biópsia da lâmina ungueal é empregada no diagnóstico

de onicomicoses, seguida de coloração com ácido periódico-Schiff (GUPTA et al.,

1998; HAINER, 2003; HUANG et al., 2004).

31

2.1.4 Tratamento

O manejo das infecções fúngicas superficiais difere daquele empregado para

as infecções sistêmicas, sendo similar em todo o mundo, e consistindo na utilização

primária de formulações tópicas, orais ou ainda uma associação destas, em que a

sua escolha é determinada pelo sítio e extensão da infecção, e pelo organismo

causal (MEIS; VERWEIJ, 2001; GUPTA; COOPER, 2008). A maioria das

dermatomicoses é efetivamente tratada com o uso de antifúngicos tópicos, sendo

necessário o emprego das apresentações orais quando a área afetada é extensa, o

hospedeiro é imunocomprometido, a doença encontra-se em um estadio crônico ou

é recorrente com resposta falha aos agentes tópicos. Além destas situações, tinea

capitis, tinea barbae e onicomicoses requerem terapia oral como tratamento de

primeira escolha (HAINER, 2003; GUPTA; COOPER, 2008).

Segundo a Resolução RDC n. 138, de 29 de maio de 2003, a qual dispõe

sobre o enquadramento na categoria de venda dos medicamentos, os agentes

antifúngicos de uso tópico são de venda isenta de prescrição (BRASIL, 2003), e

encontram-se disponíveis em variadas apresentações farmacêuticas, como cremes,

loções, géis, soluções, sprays, pós e shampoos. Quando aplicados sobre a

superfície epitelial, penetram rapidamente no estrato córneo, matando ou inibindo o

crescimento da célula fúngica, alcançando-se cura clínica e micológica

(ZHANG; CAMP; ELEWSKI, 2007).

Somado ao fato de serem comercializados sem a necessidade de

apresentação de prescrição médica, estes fármacos, de acordo com a Instrução

Normativa n. 10, de 17 de agosto de 2009, se enquadram no grupo de

medicamentos que podem permanecer ao alcance dos usuários para obtenção por

meio de auto-serviço em farmácias e drogarias (BRASIL, 2009).

Estes fármacos são agrupados em duas classes principais: azólicos, os

quais atuam por meio de um mecanismo de ação fungistático, e alilaminas ou

benzilaminas, atuando como agentes fungicidas (KORTING et al., 2007; ZHANG;

CAMP; ELEWSKI, 2007). Além destas, pode-se destacar o uso de haloprogin,

amorolfina, ciclopiroxolamina e fármacos pertencentes ao grupo dos tiocarbamatos

como terapias alternativas no tratamento de dermatomicoses (GUPTA et al., 1998).

32

2.1.4.1 Azólicos

Os antifúngicos azólicos são representados pelos derivados imidazólicos e

triazólicos, sendo que a diferença entre estes reside na presença de dois e três

átomos de nitrogênio no anel azólico, respectivamente. São agentes fungistáticos,

atuando seletivamente na inibição da síntese de ergosterol, um componente

essencial da membrana celular fúngica, por meio da interação com a enzima

lanosterol 14-α-demetilase, responsável pela conversão de lanosterol em ergosterol.

Como resultado, acarretam uma deficiência de ergosterol e acúmulo de esteróis

tóxicos na membrana celular fúngica, promovendo aumento da sua permeabilidade

e maior rigidez, e, consequentemente, inibindo o crescimento e replicação do fungo

(ZHANG; CAMP; ELEWSKI, 2007).

Os agentes pertencentes a esta classe apresentam espectro de ação

bastante similar, sendo efetivos contra cepas de dermatófitos, dos gêneros

Trichopyton, Microsporum e Epidermopyton, e algumas espécies de Candida e

Malassezia, especialmente Malassezia furfur. Alguns fármacos são também ativos

contra certas bactérias Gram-positivas, sendo úteis em situações de co-infecção

bacteriana (GUPTA et al., 1998).

Alguns representantes desta classe possuem particularidades, como é o

caso do derivado eberconazol, o qual possui atividade anti-inflamatória adicional.

Sertaconazol tem ação contra Aspergillus spp., enquanto tioconazol é capaz de inibir

algumas clamídias (GUPTA et al., 1998).

Os eventos adversos associados a esta família de antifúngicos restringem-se

ao local da sua aplicação, podendo incluir irritação, prurido, sensação de queimação,

maceração, fissuras, ardência, e, mais raramente, dermatite alérgica de contato.

Também foi reportada a existência de sensibilidade cruzada entre os derivados

imidazólicos, como clotrimazol, econazol e miconazol (ZHANG; CAMP; ELEWSKI,

2007).

Todos os fármacos são disponíveis em concentrações de 1 ou 2%,

apresentando valores in vitro equivalentes de concentração inibitória mínima para os

principais fungos causadores de infecções de pele (DEGREEF; DEDONCKER,

1994). A frequência de aplicação diária recomendada varia de uma única aplicação

a duas ou três, sendo que tratamentos que requerem uma única aplicação, são de

33

curta duração e ocasionam poucos eventos adversos, contribuem para maior

adesão do paciente, o que reflete em maior efetividade (GUPTA, A. K. et al., 2005).

Os antifúngicos azólicos administrados topicamente no tratamento de

infecções fúngicas superficiais estão expostos no Quadro 1, acompanhados das

suas apresentações farmacêuticas disponíveis no Brasil e em outros países, sua

respectiva frequência de aplicação e duração do tratamento recomendados.

Importante destacar que a duração do tratamento depende de variáveis como

agente causal, local e extensão da infecção, intensidade das lesões, e

características intrínsecas do paciente, sendo considerada apenas uma estimativa

do tempo médio indicado na literatura.

Adicionalmente, o tratamento deverá ser mantido por um período mínimo de

uma semana após o desaparecimento das lesões e recuperação da área afetada, a

fim de evitar remissões (HUANG et al., 2004).

34

Fármaco Apresentação farmacêutica

Frequência de aplicação

Duração recomendada do tratamento

Bifonazol

Creme 1% 1 vez ao dia 2 a 4 semanas

Spray 1% 1 vez ao dia 2 a 4 semanas

Gel 1% 1 vez ao dia 2 a 4 semanas

Pó 1% 1 vez ao dia 2 a 4 semanas

Pomada 1% 1 vez ao dia 1 a 2 semanas

Shampoo 1mg/mL 3 vezes por semana Á critério médico

Cetoconazol Creme 2% 1 vez ao dia 2 a 4 semanas

Shampoo 2% 1 vez ao dia 5 dias (pitiríase versicolor)

2 vezes por semana 2 a 4 semanas (dermatite seborréica)

Clotrimazol

Creme 1% 2 a 3 vezes ao dia 2 a 4 semanas

Solução 1% 2 a 3 vezes ao dia 2 a 4 semanas

Pó 1% 2 a 3 vezes ao dia 2 a 4 semanas

Spray 1% 2 vezes ao dia 2 a 4 semanas

Eberconazol* Creme 1% 2 vezes ao dia 2 a 4 semanas

Econazol Creme 1% 2 a 3 vezes ao dia 2 a 4 semanas

Loção 1% 2 a 3 vezes ao dia 2 a 4 semanas

Fenticonazol Creme 2% 1 a 2 vezes ao dia À critério médico

Spray 2% 1 a 2 vezes ao dia À critério médico

Flutrimazol Creme 1% 1 vez ao dia 1 a 4 semanas

Spray 1% 1 vez ao dia 1 a 4 semanas

Isoconazol

Creme 1% 1 vez ao dia 2 a 4 semanas

Solução 1% 1 vez ao dia 2 a 4 semanas

Spray 1% 1 vez ao dia 2 a 4 semanas

Lanoconazol*

Creme 1% 1 vez ao dia 2 a 4 semanas

Solução 1% 1 vez ao dia 2 a 4 semanas

Pomada 1% 1 vez ao dia 2 a 4 semanas

Luliconazol* Creme 1% 1 vez ao dia 2 a 4 semanas

Solução 1% 1 vez ao dia 2 a 4 semanas

Miconazol

Creme 2% 2 vezes ao dia 2 a 4 semanas

Loção cremosa 2%

2 a 3 vezes ao dia

no mínimo 3 meses (onicomicoses) 2 a 3 semanas (demais dermatomicoses)

Pó 2% 2 vezes ao dia 2 a 4 semanas

Neticonazol* Creme 1% 1 vez ao dia 2 a 4 semanas

Solução 1% 1 vez ao dia 2 a 4 semanas

Oxiconazol Creme 1% 1 vez ao dia 2 a 4 semanas

Solução alcoólica 1% 1 vez ao dia 2 a 4 semanas

Sertaconazol

Creme 2% 1 a 2 vezes ao dia 2 a 4 semanas

Solução 2% 1 a 2 vezes ao dia 2 a 4 semanas

Pó 2% 1 a 2 vezes ao dia 2 a 4 semanas

Shampoo 2% 2 vezes por semana 2 a 4 semanas

Sulconazol* Creme 1% 1 a 2 vezes ao dia 2 a 4 semanas

Solução 1% 1 a 2 vezes ao dia 2 a 4 semanas

Tioconazol

Creme 1% 1 a 2 vezes ao dia 2 a 4 semanas

Loção 1% 1 a 2 vezes ao dia 2 a 4 semanas

Spray 1% 1 a 2 vezes ao dia 2 a 4 semanas

Pó 1% 2 vezes ao dia 2 a 4 semanas

Solução para unhas 28% 2 vezes ao dia 6 a 12 meses (onicomicoses)

QUADRO 1 – ANTIFÚNGICOS AZÓLICOS FONTE: GUPTA et al. (1998); THOMAS (2003); GUPTA et al. (2004); HUANG et al. (2004); AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA (2005) NOTA: * Medicamentos não disponíveis no Brasil.

35

2.1.4.2 Alilaminas e benzilamina

As alilaminas, representadas pela terbinafina e naftifina, atuam como

agentes fungicidas inibindo a enzima esqualeno epoxidase, essencial na biossíntese

do ergosterol que irá compor a membrana celular fúngica. Dessa forma, impedem a

conversão de esqualeno em epóxido de esqualeno, promovendo depleção do

ergosterol, acúmulo tóxico intracelular de esqualeno, disrupção da membrana e

morte celular. Por atuarem de forma seletiva sobre a enzima fúngica, pouco afetam

a síntese de colesterol nos mamíferos (MEIS; VERWEIJ, 2001; ZHANG; CAMP;

ELEWSKI, 2007).

FIGURA 1 – INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE ERGOSTEROL PELAS ALILAMINAS FONTE: MEIS;VERWEIJ (2001)

Exibem um amplo espectro de ação contra dermatófitos, como Trichophyton

rubrum, T. mentagrophytes, T. tonsurans e Epidermophyton floccosum, sendo as

espécies de Microsporum relativamente mais resistentes a esta classe. Também

atuam como agentes fungistáticos contra espécies de Candida, como C. albicans e

C. parapsilosis (MEIS; VERWEIJ, 2001; ZHANG; CAMP; ELEWSKI, 2007).

36

A naftifina é altamente lipofílica, permitindo uma boa penetração no estrato

córneo e folículos capilares, sendo detectada a sua concentração inibitória mínima

para dermatófitos até cinco dias após uma única aplicação. Possui propriedade

adicional anti-inflamatória, sendo útil no tratamento de infecções fúngicas

associadas a inflamação. Uma vez que o fármaco promove a morte do fungo, seus

efeitos anti-inflamatórios podem ser desejáveis, já que revertem a morbidade sem

afetar a eficácia. A sua apresentação gel a 1% pode trazer benefícios ao paciente

portador de onicomicose distal subungueal (GUPTA et al., 1998; KYLE; DAHL, 2004;

ZHANG; CAMP; ELEWSKI, 2007).

Devido à mesma natureza lipofílica da naftifina, a terbinafina mantém-se no

estrato córneo alguns dias após o término do tratamento em uma concentração

ainda mais elevada que a necessária para ser considerada fungicida contra os

principais agentes causais de dermatomicoses. Apresenta atividades adicionais

contra alguns fungos filamentosos como Aspergillus spp. e Scopulariopsis spp., e

menor ação contra Malassezia furfur, requerindo, neste caso, períodos de

tratamento mais prolongados. O fármaco exibe também atividade antibacteriana

contra bactérias patogênicas Gram-positivas e Gram-negativas, como

Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis, Propionibacterium acnes e

Pseudomonas aeruginosa (GUPTA et al., 1998).

Aproximadamente 5% da formulação tópica são absorvidos, atingindo a

circulação sistêmica, sendo as concentrações alcançadas insuficientes para

desencadear atividade anti-dermatofítica. As alilaminas ou seus metabólitos são

excretados na urina e fezes com um tempo de meia vida de 48 horas

(KYLE; DAHL, 2004).

Infecções persistentes após 4 semanas de terapia com esta classe de

antifúngicos são raras, sugerindo diagnóstico incorreto da doença, não adesão ao

tratamento ou coexistência de infecções abaixo da zona em que os fármacos são

ativos (KYLE; DAHL, 2004).

As benzilaminas apresentam estrutura e mecanismo de ação similar ao das

alilaminas, sendo a butenafina seu representante. Porém, o que as diferencia é a

substituição do grupo alilamina pelo grupo butilbenzil. A butenafina exibe excelente

atividade fungicida contra cepas de dermatófitos, fungos dimórficos e Aspergillus

spp., além de ser fungistática contra Candida albicans (GUPTA et al., 1998; ZHANG;

CAMP; ELEWSKI, 2007).

37

A grande vantagem do emprego destes fármacos consiste na necessidade

de menor número de aplicações diárias, sendo uma única aplicação muitas vezes

suficiente, além de requerirem um tempo de tratamento geralmente mais curto que o

recomendado para a classe dos azólicos, justificado pelo mecanismo de ação

fungicida destes fármacos e pela sua retenção no estrato córneo por tempo

prolongado mesmo após o término da terapia (GUPTA et al., 1998; THOMAS, 2003).

Os eventos adversos passíveis de ocorrerem com o uso destes fármacos

restringem-se ao seu sítio de aplicação e geralmente são moderados, incluindo

sensação de queimação, prurido, eritema, irritação, e, raramente, reações alérgicas

(GUPTA et al., 1998).

No Quadro 2 são apresentadas as formas farmacêuticas tópicas

mundialmente comercializadas destes medicamentos para tratamento de

dermatomicoses, com sua respectiva frequência de aplicação e duração do

tratamento recomendados.

Fármaco Apresentação farmacêutica

Frequência de aplicação

Duração recomendada do tratamento

Butenafina Creme 1% 1 vez ao dia 2 a 4 semanas

Naftifina* Creme 1% 1 vez ao dia 2 a 4 semanas

Gel 1% 2 vezes ao dia 2 a 4 semanas

Terbinafina Creme 1% 1 a 2 vezes ao dia 1 a 2 semanas

Solução 1% 1 a 2 vezes ao dia 1 semana

Gel 1% 1 vez ao dia 1 semana

Solução formadora de filme 1%

Aplicação única Após aplicação única do fármaco, pode ser necessário um período de 4 semanas para atingir cura completa

QUADRO 2 – ANTIFÚNGICOS ALILAMINAS E BENZILAMINA FONTE: GUPTA et al. (1998); THOMAS (2003); GUPTA et al. (2004); HUANG et al. (2004); AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA (2005) NOTA: * Medicamento não disponível no Brasil.

2.1.4.3 Tiocarbamatos

São integrantes dessa classe de antifúngicos os agentes tolnaftato e

tolciclato, os quais atuam contra o crescimento fúngico por meio do mesmo

mecanismo de ação das alilaminas, inibindo a epoxidação do esqualeno

(DEGREEF; DEDONCKER, 1994).

38

2.1.4.3.1 Tolnaftato

O tolnaftato é efetivo no tratamento da maioria das micoses cutâneas

causadas por diferentes espécies de dermatófitos e Malassezia furfur, não inibindo,

porém, cepas de Candida spp. e bactérias (GUPTA et al., 1998).

Apesar de inibir a enzima esqualeno epoxidase, o tolnaftato apresenta

efetividade inferior quando comparado a representantes da classe dos azólicos e

alilaminas em ensaios clínicos, não sendo considerada terapia de primeira ou

segunda linha no tratamento de dermatomicoses (THOMAS, 2003; KYLE; DAHL,

2004).

Raros eventos adversos foram reportados com o uso de tolnaftato, sendo

desprovido de propriedades irritantes e sensibilizantes (GUPTA et al., 1998).

2.1.4.3.2 Tolciclato

O tolciclato representa outro agente antifúngico empregado no tratamento de

tineas, pitiríase versicolor e candidíases cutâneas. Quando avaliado in vitro,

apresenta atividade similar à do tolnaftato, porém o fato de ser mais lipossolúvel

pode contribuir para uma melhor ação in vivo (JARA; SOLEDAD QUERO, 1987).

2.1.4.4 Amorolfina

Amorolfina é um derivado da morfolina, que em concentrações mais baixas

que as empregadas nas formulações dos agentes pertencentes a outras classes, é

efetiva in vitro contra dermatófitos, fungos filamentosos e leveduras patogênicas,

incluindo Malassezia spp. e Candida spp. (DEGREEF; DEDONCKER, 1994; GUPTA

et al., 1998).

Atua interferindo na síntese do ergosterol, inibindo as enzimas Δ 14-redutase

e Δ 7-8 isomerase, promovendo a substituição da sua formação pela do composto

39

ignosterol, um esterol contendo uma dupla ligação Δ-14, sendo este o mecanismo

por meio do qual inibe cepas de Candida albicans. Em outros dermatófitos, como

Trichopyton mentagrophytes, além da deficiência em ergosterol, um acúmulo de

esqualeno também é observado quando a concentração detectada de amorolfina é

alta. Em algumas espécies é possível que também ocorra inibição da epoxidação do

esqualeno (GUPTA et al., 1998).

A sua apresentação farmacêutica esmalte a 5% é amplamente empregada

no tratamento de onicomicoses causadas por dermatófitos e espécies de Candida, já

que é absorvida pela lâmina ungueal. É indicado um pré-tratamento da unha com

dimetilsulfóxido (DMSO) para melhorar a absorção da amorolfina (DEGREEF;

DEDONCKER, 1994; GUPTA et al., 1998).

O tratamento geralmente é bem tolerado, podendo raramente ocorrer

cromoníquia, além de descoloração da lâmina da unha devido ao polímero

metilmetacrilato presente no esmalte (GUPTA et al., 1998).

2.1.4.5 Ciclopiroxolamina

Ciclopiroxolamina é uma piridona substituída com estrutura química

diferenciada daquelas representativas dos fármacos azólicos e alilamínicos. Seu

mecanismo de ação também é específico, interferindo com a absorção e acúmulo de

compostos essenciais requeridos para a síntese da membrana celular, prejudicando

a sua integridade. Além deste mecanismo, pelo fato de possuírem alta afinidade por

cátions trivalentes, como ferro (Fe+3) e alumínio (Al+3), promovem sua quelação e

formação de cátions polivalentes, inibindo enzimas essenciais, incluindo citocromos,

e assim interferindo com os processos de transporte mitocondrial de elétrons e

produção de energia (GUPTA et al., 1998; ZHANG; CAMP; ELEWSKI, 2007).

Apresenta um amplo espectro de ação, sendo dotado de propriedades

antifúngicas, anti-inflamatórias e antibacterianas, atuando in vitro contra cepas

Gram-positivas e Gram-negativas. Também in vitro é um potencial agente

fungistático e fungicida inibindo dermatófitos patógenos, leveduras como Candida

spp., Malassezia spp. e Cryptococcus neoformans, fungos dimórficos e vários outros

40

incluindo Aspergillus spp., Penicillium spp., Phialophora spp. e Fusarium spp.

(GUPTA et al., 1998; ZHANG; CAMP; ELEWSKI, 2007).

Após aplicação tópica, penetra rapidamente na camada córnea, cabelo e

glândulas sebáceas por meio da epiderme e folículos capilares. Adicionalmente, é

capaz de penetrar nas unhas, sendo um agente extensamente empregado no

tratamento de onicomicoses moderadas e limitadas que acometem unhas dos dedos

das mãos e dos pés sem envolvimento da lúnula, quando na forma farmacêutica de

esmalte (GUPTA et al., 1998; ZHANG; CAMP; ELEWSKI, 2007).

Eventos adversos associados ao fármaco são raros, sendo os mais comuns

irritação, sensação de queimação, dor, prurido e vermelhidão

(ZHANG; CAMP; ELEWSKI, 2007).

2.1.4.6 Haloprogin

O haloprogin é um éter fenólico halogenado, com atividade fungicida in vitro

contra várias espécies de dermatófitos, Malassezia e Candida, além de atividade

antimicrobiana, especialmente contra cocos Gram-positivos (HARRISON et al.,

1970; GUPTA et al., 1998).

Possíveis eventos adversos associados ao uso deste fármaco incluem

irritação, prurido, e, raramente, formação de vesículas e dermatite alérgica de

contato (GUPTA et al., 1998).

No Quadro 3 são apresentadas as formas farmacêuticas tópicas

mundialmente comercializadas destes medicamentos alternativos para tratamento

de dermatomicoses, com sua respectiva frequência de aplicação e duração do

tratamento recomendados.

41

Fármaco Apresentação farmacêutica

Frequência de aplicação Duração recomendada do tratamento

Amorolfina Esmalte 5% 1 a 2 vezes por semana 6 a 12 meses

Creme 0,25% 1 vez ao dia 2 a 6 semanas

Ciclopirox Creme 1% 2 vezes ao dia 2 a 4 semanas

Solução 1% 2 vezes ao dia 2 a 4 semanas

Esmalte 8%

1ºmês = dias alternados 2ºmês = 2 vezes por semana 3ºmês = 1 vez por semana

6 meses

Haloprogin* Creme 1% 2 vezes ao dia 2 a 4 semanas

Solução 1% 2 vezes ao dia 2 a 4 semanas

Tolciclato* Creme 1% 2 a 3 vezes ao dia 2 a 4 semanas

Solução 1% 2 a 3 vezes ao dia 2 a 4 semanas

Pó 0,5% 2 a 3 vezes ao dia 2 a 4 semanas

Tolnaftato**

Creme 1% 2 vezes ao dia 4 a 6 semanas

Gel 1% 2 vezes ao dia 4 a 6 semanas

Aerosol 1% 2 vezes ao dia 4 a 6 semanas

Pó 1% 2 vezes ao dia 4 a 6 semanas

Solução 1% 2 vezes ao dia 4 a 6 semanas

QUADRO 3 – ANTIFÚNGICOS ALTERNATIVOS FONTE: GUPTA et al. (1998); THOMAS (2003); GUPTA et al. (2004); HUANG et al. (2004); AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA (2005) NOTA: * Medicamentos não disponíveis no Brasil ** Medicamento não disponível no Brasil na forma de monoterapia.

2.1.5 Manejo Específico das Dermatomicoses

2.1.5.1 Manejo da tinea pedis

O curso de tratamento requerido para esta infecção será parcialmente

determinado pelo seu grau de severidade (GUPTA, A. K. et al., 2005). Sendo assim,

medicamentos de uso tópico pertencentes à classe dos antifúngicos azólicos e

alilaminas, aplicados na área infectada uma ou duas vezes ao dia durante 1 a 4

semanas, dependendo do agente empregado, constituem a terapia de escolha para

esta dermatomicose, nos casos de apresentações moderadas e limitadas

(KORTING et al., 2007; GUPTA; COOPER, 2008). Situações em que a infecção é

crônica e envolve uma área extensa, o uso de antifúngicos orais é necessário,

especialmente se terapias tópicas prévias não tiverem sido efetivas. O uso off-label

de itraconazol, terbinafina ou fluconazol tem sido bastante empregado, uma vez que

estes fármacos persistem em tecidos queratinizados, requerindo períodos curtos de

tratamento (GUPTA, A. K. et al., 2005; GUPTA; COOPER, 2008).

42

Quando há a formação de vesículas e notável inflamação, com sinais

indicativos de celulite estreptocócica, deve-se optar pelos agentes tópicos que

provêm ação antibacteriana conjunta à antifúngica, ou, mais seguramente, adicionar

ao tratamento antibióticos tópicos ou sistêmicos (HAINER, 2003; GUPTA; COOPER,

2008).

Adicionalmente à farmacoterapia, medidas não farmacológicas, como a

educação do paciente com relação à boa higiene dos pés é essencial para evitar a

recorrência da infecção, a qual é bastante comum. Os pacientes devem ser

educados a não andar descalços em áreas públicas, como vestiários e pisos de

chuveiros, além de assegurar que os pés e os espaços interdigitais sejam

devidamente secos após o banho ou natação. Calçados muito fechados devem ser

evitados ou alternados durante 2 a 3 dias, com frequente troca de meias para reduzir

a umidade no ambiente dos pés, sendo também recomendado o uso de pós

absorventes (THOMAS, 2003; GUPTA; COOPER, 2008).

2.1.5.2 Manejo da tinea corporis

O manejo de tinea corporis usualmente consiste em medidas para diminuir a

excessiva umidade corporal e administração de antifúngicos tópicos que tenham

fácil acesso à área afetada (HAINER, 2003; GUPTA et al., 2004).

No caso de infecções que se espalham por áreas extensas, são crônicas e

recorrentes, e cujo acesso das formulações tópicas seja dificultado, terapia sistêmica

é requerida, sendo os principais representantes terbinafina, itraconazol e fluconazol

(ALY; FORNEY; BAYLES, 2001; GUPTA et al., 2004; GUPTA; COOPER, 2008).

A aplicação de corticoesteróides tópicos nas lesões deve ser evitada, pois

estes podem alterar o seu padrão, resultando em grandes lesões anulares

multicêntricas com bordas mais proeminentes (REZABEK; FRIEDMAN, 1992).

43

2.1.5.3 Manejo da tinea cruris

O manejo da tinea cruris é muito semelhante ao empregado para tinea

corporis, sendo utilizadas terapias antifúngicas tópicas e medidas para reduzir a

umidade corporal, como o uso de roupas, especialmente as peças íntimas, não

sintéticas e absorventes (REZABEK; FRIEDMAN, 1992; ALY; FORNEY; BAYLES,

2001).

Alguns autores indicam o emprego adjunto de baixas doses de

corticoesteróides de uso tópico nos primeiros dias de tratamento com antifúngicos

(HAINER, 2003).

Infecções refratórias, crônicas e de longa extensão podem requerir terapias

orais, como terbinafina, itraconazol e fluconazol (GUPTA et al., 2004; GUPTA;

COOPER, 2008).

2.1.5.4 Manejo da tinea capitis

O manejo desta dermatomicose inclui antifúngicos de uso sistêmico, já que

os tópicos não conseguem penetrar no fio de cabelo de forma suficiente para

erradicar a infecção. O tratamento padrão consiste na administração oral do

antifúngico fungistático griseofulvina, podendo ser empregados shampoos de

cetononazol a 2%, sulfeto de selênio a 1% ou 2% como terapia adjuvante, uma vez

que reduzem a viabilidade dos conídios dos fungos presentes no cabelo. Outros

fármacos de uso oral, como terbinafina, itraconazol e fluconazol, têm demonstrado

efetividade e segurança similares à griseofulvina, além de apresentarem a vantagem

de requerir tempo de tratamento curto, o que contribui para a melhor adesão pelo

paciente (CHAN; FRIEDLANDER, 2004; GUPTA; COOPER, 2008).

O tratamento desta doença depende parcialmente do organismo causador,

sendo necessário, por exemplo, doses maiores dos medicamentos ou tempo

superior de tratamento quando o agente causal é pertencente ao gênero

Microsporum. Portadores assintomáticos e animais infectados também devem ser

44

tratados, a fim de controlar a disseminação da doença (GUPTA, A. K. et al., 2005;

GUPTA; COOPER, 2008).

Como medidas adicionais têm-se o aconselhamento ao paciente a

desinfectar com soluções alvejantes e evitar o compartilhamento de bonés, chapéus

e escovas de pentear, utensílios que podem transportar conídios, a fim de prevenir a

recorrência da infecção e evitar subsequentes episódios da doença

(GUPTA, A. K. et al., 2005).

2.1.5.5 Manejo das onicomicoses

A onicomicose, especialmente das unhas dos dedos dos pés, é difícil de ser

erradicada, estando associada também a altas taxas de recorrência (HAINER, 2003;

GUPTA; COOPER, 2008).

Antifúngicos orais representam o tratamento inicialmente proposto, sendo

terbinafina e itraconazol considerados agentes ideais no manejo desta

dermatomicose, uma vez que sofrem acúmulo em tecidos queratinizados, podendo

ser evidenciados nas unhas meses após o término do tratamento (MEIS; VERWEIJ,

2001).

A pulsoterapia tem se tornado prática comum no tratamento de

onicomicoses, uma vez que os maiores problemas associados à terapia antifúngica

oral são a ocorrência de interações medicamentosas, já que itraconazol e terbinafina

são metabolizados pelo complexo enzimático P 450, e a necessidade de

monitoração contínua da função hepática do pacientes. Na pulsoterapia com

itraconazol, a dose diária é de 400 miligramas, devendo ser administrada durante

uma semana por mês, com intervalo sem terapia nas três semanas remanescentes.

Para o tratamento de onicomicose nas unhas das mãos esse ciclo deve ser repetido

por no mínimo 2 meses, devendo ser estendido para no mínimo 3 meses ao serem

tratadas unhas dos dedos dos pés (GUPTA et al., 2004; HUANG et al., 2004).

As unhas dos dedos das mãos são mais sensíveis à terapia, devido às suas

taxas de crescimento mais rápidas, requerindo doses e duração de tratamento

inferiores às empregadas para infecções das unhas dos dedos dos pés. De qualquer

45

forma, a doença requer tempo de tratamento prolongado, o que reflete em maiores

custos (HAINER, 2003; GUPTA; COOPER, 2008).

Recentemente, as formulações tópicas de ciclopiroxolamina e amorolfina

foram aprovadas para o uso como monoterapia no tratamento de onicomicoses

leves ou moderadas, sem envolvimento da lúnula, onicólise, com menos de 50% da

porção distal ungueal afetada e poucas unhas acometidas. A forma farmacêutica

esmalte pode ter efetividade superior às demais apresentações tópicas, já que os

veículos empregados formam um filme oclusivo sobre a unha, concentrando o

fármaco no local, permitindo sua melhor difusão para as estruturas subjacentes e

aumentando a hidratação da unha. Adicionalmente, terbinafina tópica pode ser útil

como terapia adjuvante a antifúngicos sistêmicos em casos de infecções graves ou

presença de paroníquia (GUPTA et al., 2004; GUPTA; COOPER, 2008).

Uma vez que as taxas de cura clínica e micológica são menores que as

desejadas, além de haver altas taxas de recorrência, defende-se a ideia de associar

antifúngicos tópicos e orais no manejo de onicomicoses, o que pode melhorar as

taxas de eficácia e custo-benefício. Adicionalmente, a combinação de terapias orais

com distintos mecanismos de ação pode atuar de forma sinérgica acarretando um

aumento da atividade antifúngica (GUPTA et al., 2004; GUPTA; COOPER, 2008).

Onicomicoses causadas por espécies de Candida e outros fungos não

dermatófitos, como Scopulariopsis brevicaulis, também devem ser tratadas com

antifúngicos orais, podendo ser empregados esmaltes de ciclopiroxolamina e

amorolfina no tratamento deste último. Porém, há alguns patógenos, como

Scytalidium dimidiatum e Onychocola canadensis, que apresentam resposta

insatisfatória aos agentes antifúngicos disponíveis (GUPTA et al., 2004).

Lixar as unhas pode ser complementar à terapia com antifúngicos,

particularmente em casos em que a unha torna-se engrossada, a fim de permitir

efetiva liberação da droga para as áreas infectadas (GUPTA; COOPER, 2008)

Outra opção disponível no manejo de onicomicose é a remoção das unhas

comprometidas por meio de compostos como uréia ou bifonazol, sendo preferível à

sua extração por métodos cirúrgicos, os quais podem alterar permanentemente o

padrão das unhas e causar dor ao paciente. A remoção das unhas infectadas

elimina a maioria das invasões fúngicas e permite que a superfície subjacente seja

tratada com antifúngicos tópicos convencionais (GUPTA; COOPER, 2008).

46

O paciente deve ser educado a cuidar bem de suas unhas, mantendo-as

curtas e limpas, ajudando desta forma a prevenir reinfecções após um tratamento de

sucesso. Similarmente às medidas preventivas recomendadas para tinea pedis, o

paciente deve evitar andar descalço em áreas de uso comum, secar bem os pés

após banho ou natação, bem como usar meias de material absorvente. Agentes

antifúngicos tópicos também podem ser empregados como terapia profilática

(GUPTA, A. K. et al., 2005).

2.1.5.6 Manejo da pitiríase versicolor

Quando a infecção se estabelece no couro cabeludo, o tratamento de

pitiríase versicolor geralmente inicia-se com o uso de shampoos de sulfeto de

selênio ou cetoconazol. Nas demais áreas do corpo, antifúngicos tópicos são

efetivos, embora estejam associados a altas taxas de recorrência. Dessa forma, o

uso de antifúngicos sistêmicos é recomendado quando a infecção é recorrente,

atinge áreas extensas e quando o paciente não responde bem ou é intolerante à

terapia tópica (REZABEK; FRIEDMAN, 1992; DRAKE et al., 1996; ALY; FORNEY;

BAYLES, 2001; GUPTA et al., 2004).

Além da redução dos sinais e sintomas clínicos, o tratamento visa minimizar

o número de leveduras de Malassezia spp. colonizando a pele (GUPTA et al., 2004).

Uma vez que a doença pode tornar-se crônica e muitas vezes recorrente,

são recomendados tratamentos profiláticos, incluindo duas doses de 200 miligramas

de itraconazol durante um dia por mês, sendo mantido por seis meses consecutivos

(GUPTA et al., 2004).

A alteração da pigmentação da pele não é resolvida tão rapidamente quanto

a erradicação do agente causal. É importante aconselhar ao paciente que isto não

indica falha terapêutica e que podem ser requeridas muitas semanas para a pele

readquirir sua coloração normal (REZABEK; FRIEDMAN, 1992; ALY; FORNEY;

BAYLES, 2001).

47

2.1.5.7 Manejo da candidíase cutânea

As candidíases cutâneas usualmente são tratadas com agentes antifúngicos

tópicos pertencentes a qualquer grupo, especialmente derivados imidazólicos e

nistatina (ALY; FORNEY; BAYLES, 2001; MEIS; VERWEIJ, 2001).

Esteróides tópicos de ação leve, como formulações contendo hidrocortisona

a 1%, podem ser adicionados à terapia a fim de diminuírem o desconforto

proporcionado pelas lesões, já que atuam reduzindo a resposta inflamatória

(REZABEK; FRIEDMAN, 1992; ALY; FORNEY; BAYLES, 2001).

Entre pacientes imunocomprometidos, terapias sistêmicas incluindo itraconazol e

fluconazol são preferidas, uma vez que os agentes tópicos estão associados a altas

taxas de recorrência da infecção (MEIS; VERWEIJ, 2001; HUANG et al., 2004).

A prevenção de candidíases cutâneas requer controle da umidade dos locais

em que a infecção pode se estabelecer (ALY; FORNEY; BAYLES, 2001).

2.2 CONDUTA TERAPÊUTICA BASEADA EM EVIDÊNCIAS

Nos últimos anos o envolvimento do profissional farmacêutico no tratamento

de transtornos menores tem aumentado como resultado direto da ampla

disponibilidade de medicamentos isentos de prescrição comercializados em

estabelecimentos farmacêuticos (WATSON et al., 2002). Para bem desempenhar

essa função, o farmacêutico deve adotar na sua tomada de decisão protocolos

terapêuticos embasados nas melhores evidências científicas disponíveis, associado

a sua experiência clínica, havendo uma integração entre pesquisa e prática em um

processo sistemático e contínuo de auto-conhecimento (WANNMACHER; FUCHS,

2000).

As evidências científicas são classificadas em níveis hierárquicos, sendo as

de maior credibilidade aquelas advindas de revisões sistemáticas e meta - análises

que sintetizam resultados de ensaios clínicos randomizados, os quais devem

apresentar mínima possibilidade de erros aleatórios, sendo submetidos a uma

análise estatística adequada e cujas conclusões refletem os resultados obtidos, sem

48

haver extrapolação destes (WANNMACHER; FUCHS, 2000; GREEN, 2005). No

nível 2 encontram-se evidências oriundas de no mínimo um ensaio clínico

randomizado; no nível 3 evidências originadas de no mínimo um ensaio clínico não

randomizado; no nível 4 aquelas evidências apresentadas por um estudo de coorte

controlado; no nível 5 evidências estabelecidas por estudos descritivos, incluindo

estudos de comparação, correlação e caso-controle; e, por fim, no nível 6

encontram-se evidências sugeridas por especialistas ou embasadas em

experiências clínicas (COOK et al., 1992; ECCLES; FREEMANTLE; MASON, 1998).

FIGURA 2 – NÍVEIS HIERÁRQUICOS DAS EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS FONTE: COOK et al., 1992; ECCLES; FREEMANTLE; MASON, 1998 NOTA: ECR = Ensaio clínico randomizado.

A conduta terapêutica baseada em evidências é aceita como o padrão ouro

do cuidado à saúde (WATSON et al., 2002), visando otimizar benefícios e minimizar

riscos e custos, contribuindo para a melhoria da qualidade da assistência oferecida e

alcançando um tratamento mais correto e ético (LOPES, 2000; WANNMACHER;

FUCHS, 2000).

Alguns fatores corroboram para a implantação desse novo modelo de prática

clínica, como a presença de tratamentos heterogêneos destinados a uma mesma

enfermidade, o crescente controle de custos, o interesse pela prestação de serviços

de atenção à saúde de melhor qualidade, a própria exigência dos pacientes com

49

relação ao cuidado que recebem e o fato que a prática clínica sem estar associada a

evidências externas pode tornar-se desatualizada (WANNMACHER; FUCHS, 2000).

Ao conduzir suas ações embasadas nas melhores evidências disponíveis, o

profissional sanitário estará claramente minimizando as possibilidades de ocorrência

de resultados indesejáveis, associado a um menor desperdício de recursos

(ATALLAH; CASTRO, 1998).

2.3 REVISÃO SISTEMÁTICA

Revisões sistemáticas são ferramentas de investigação científica

importantes no fornecimento de evidências para a tomada de decisões na prática

clínica, contribuindo para uma forte interligação entre melhor evidência científica e

ótimo cuidado à saúde dos pacientes (COOK; MULROW; HAYNES, 1997).

A revisão sistemática visa identificar resultados de estudos de alta qualidade

metodológica que tratem de uma questão em particular, por meio de estratégia

previamente definida, transparente e reprodutível, minimizando ao máximo a

ocorrência de erros aleatórios e sistemáticos (BERWANGER et al., 2007).

A proposta da sistematização é reduzir vieses presentes tanto na seleção

dos artigos, os quais são classificados em vieses de publicação, idioma, citação e

publicação múltipla, como aqueles detectados por meio da análise crítica de cada

um deles (SERRA PRAT; ESPALLARGUES CARRERAS, 2000; SOUSA; RIBEIRO,

2009). Quando presentes, estes vieses levam a resultados incorretos,

superestimando ou subestimando a medida do efeito avaliado (LITTELL;

CORCORAN; PILLAI, 2008).

Para a obtenção de uma revisão sistemática satisfatória, deve ser realizada

a busca mais abrangente possível dos estudos, os quais serão incluídos após sua

qualidade ser rigorosamente avaliada. Devem ser evitadas restrições de fontes de

busca, idioma, autores ou tipo de publicação. Posteriormente deve ser analisada a

possibilidade dos resultados dos estudos serem combinados estatisticamente,

devendo, para tanto, não apresentarem alto grau de heterogeneidade

(JUSTO; SOARES; CALIL, 2005).

50

Além de ser empregada para responder questões relativas a intervenções

terapêuticas, testes diagnósticos, fatores prognósticos e epidemiológicos, pode ser

útil para explicar resultados controversos de estudos individuais que procuram

responder a uma mesma questão, além de determinar terapêuticas que devem ser

implantadas (COOK; MULROW; HAYNES, 1997; ATALLAH; CASTRO, 1998).

O desenvolvimento de uma revisão sistemática deve seguir um protocolo

detalhado, cujas etapas são definidas a seguir (ATALLAH; CASTRO, 1998; GREEN,

2005; JUSTO; SOARES; CALIL, 2005):

1. Formulação da questão, em que deverão estar definidos o tipo de

população, a condição de interesse ou problema, intervenções e desfechos

a serem avaliados.

2. Formulação do projeto de pesquisa, o qual deverá ser rigorosamente

seguido na realização das fases seguintes.

3. Busca e seleção crítica dos estudos a serem avaliados na íntegra. Os

estudos deverão ser buscados em diferentes bases de dados eletrônicas,

devendo ser realizadas também pesquisas manuais em revistas não

indexadas e anais de congressos e verificação das referências bibliográficas

dos estudos relevantes. Para cada base de dados, deverá ser detalhada a

estratégia de busca utilizada.

4. Avaliação crítica dos estudos selecionados quanto a sua qualidade

metodológica e probabilidade da existência de vieses em seus resultados,

definindo-se os passíveis de serem incluídos na revisão sistemática. Estudos

que não atendam aos critérios de validade interna deverão ser citados,

explicando-se a razão da sua exclusão.

5. Extração dos dados, sendo coletadas todas as variáveis de interesse, como

as características do método, dos participantes, das intervenções e

desfechos.

6. Síntese descritiva e quantitativa (meta-análise), quando for possível a

integração dos dados.

7. Apresentação e interpretação dos resultados da síntese. Deverá ser

determinada a força da evidência encontrada, a aplicabilidade clínica dos

achados, os limites entre benefícios e riscos da utilização da intervenção de

interesse, e, adicionalmente, poderão ser incluídas análises econômicas das

intervenções, que poderão resultar em diretrizes clínicas.

51

Convém destacar que as evidências resultantes da revisão sistemática,

quando utilizadas, devem ser apropriadamente adaptadas às circunstâncias locais e

às condições reais dos pacientes assistidos, devendo ainda ser consideradas as

suas preferências (COOK; MULROW; HAYNES, 1997; ATALLAH; CASTRO, 1998).

2.4 META - ANÁLISE

A meta - análise consiste em uma análise estatística que combina resultados

quantitativos de estudos primários relevantes previamente incluídos em uma revisão

sistemática, aumentando o seu poder estatístico. Por meio da meta-análise, as

evidências disponíveis sobre certo tema são sintetizadas, produzindo uma estimativa

metanalítica única e mais precisa da magnitude dos efeitos de uma intervenção

terapêutica (SÁNCHEZ, 2002; JUSTO; SOARES; CALIL, 2005; BERWANGER et al.,

2007).

O principal argumento para a realização de uma meta-análise é que a

maioria dos estudos são pequenos para permitir uma conclusão confiável, fazendo

com que o tamanho do erro seja grande e o poder do estudo seja baixo

(RODRIGUES; ZIEGELMANN, 2010). Além de possuir uma validade externa

superior à apresentada pelos estudos individuais, uma vez que engloba diferentes

grupos populacionais, o desenvolvimento de uma meta-análise acarreta menos

custos, tempo e menores problemas logísticos quando comparada à execução de

ensaios clínicos randomizados (MULROW, 1994; SERRA PRAT; ESPALLARGUES

CARRERAS, 2000).

Para que a meta-análise possa ser realizada, os dados dos estudos originais

devem ser combináveis, sendo estes classificados como categóricos ou numéricos.

Os dados categóricos, definidos como dicotômicos ou binários, poderão ser

transformados em razão de chances (odds ratio), risco relativo, diferença de risco,

número necessário para tratar (NNT) e taxa de incidência, quando a duração do

estudo é importante. Dentre estas medidas de efeito do tratamento, odds ratio e

risco relativo são as mais empregadas, provendo uma estimativa da eficácia relativa

de uma intervenção, enquanto a diferença de risco descreve o benefício absoluto

52

obtido com a intervenção e o NNT informa o impacto clínico (LAU; IOANNIDIS;

SCHMID, 1997; JUSTO; SOARES; CALIL, 2005; BERWANGER et al., 2007).

Os dados numéricos, definidos como discretos ou contínuos, poderão ser

sumarizados a partir da simples diferença entre as médias dos desfechos obtidas

entre os grupos tratamento e controle, desde que estas variáveis estejam sendo

mensuradas nas mesmas unidades de medida. Caso não estejam na mesma escala,

a diferença entre as médias deverá ser padronizada, devendo no cálculo constar o

quociente desta pelo desvio-padrão do grupo controle (LAU; IOANNIDIS; SCHMID,

1997; JUSTO; SOARES; CALIL, 2005).

O ato de combinar os estudos de forma estatística não garante a obtenção

de resultado válido e confiável. Para tanto, é fundamental avaliar a heterogeneidade

existente entre os estudos compilados, a qual pode ser de natureza metodológica e

clínica, ocasionada por diferenças nos desenhos dos estudos, variações

relacionadas à randomização e características clínicas dos pacientes incluídos,

discrepâncias nas intervenções terapêuticas empregadas e desfechos avaliados; e

de natureza estatística, originada por variância intra e entre-estudos. A variância

intra-estudos pode provir do erro de amostragem aleatória na randomização dos

participantes. A variância entre-estudos ocorre pelo fato de que cada estudo possui

uma população diferente, além de condições e intervenções únicas (LAU;

IOANNIDIS; SCHMID, 1997; JUSTO; SOARES; CALIL, 2005; BERWANGER et al.,

2007; SOUSA; RIBEIRO, 2009).

Os testes mais comumente empregados para quantificar a significância

estatística da heterogeneidade devida à variância entre-estudos são o Q de Cochran

e o seu derivado, a estatística I-quadrado (I2), a qual representa a porcentagem de

variação na estimativa do efeito que é devida à heterogeneidade além do acaso,

mensurando o nível de heterogeneidade entre os resultados dos estudos. O valor de

I2 varia de 0 a 100%, sendo que um valor de 0% indica a ausência de

heterogeneidade, a qual aumenta à medida que os valores de I2 tornam-se

crescentes. Valores menores ou iguais a 25% indicam baixa heterogeneidade, entre

25 a 50% indicam que há heterogeneidade moderada, e quando acima de 50%,

considera-se que a heterogeneidade entre os estudos é substancial (HIGGINS et al.,

2003; JUSTO; SOARES; CALIL, 2005; BERWANGER et al., 2007; LITTELL;

CORCORAN; PILLAI, 2008; SOUSA; RIBEIRO, 2009).

53

Além de ser facilmente calculada e interpretada, a estatística do I2 é bastante

vantajosa, uma vez que pode ser calculada independentemente do número e tipo de

estudos incluídos na meta-análise, tipo de desfechos, os quais podem incluir

variáveis dicotômicas ou contínuas, e efeito de medida da intervenção eleito

(HIGGINS et al., 2003).

Ao serem combinados, os resultados de cada estudo recebem pesos, os

quais são dependentes do seu grau de precisão, determinada pela extensão do

intervalo de confiança, sendo conferido às faixas de intervalo mais estreitas, maior

peso. Cabe destacar que quanto maior o tamanho da amostra e a quantidade de

eventos, menor é o intervalo de confiança, e, portanto, maior será o peso atribuído.

Para integração dos dados existe a possibilidade de usar o modelo de efeitos fixos

ou o modelo de efeitos randômicos. No modelo de efeitos fixos, assume-se que não

há variância entre os estudos além daquela atribuída ao acaso, sendo o peso

assumido por cada estudo correspondente apenas ao inverso da sua variância

intrínseca, a qual está relacionada ao tamanho da amostra incluída e número de

eventos ocorridos. Este modelo, amplamente empregado no passado devido à

facilidade em ser calculado, pode introduzir grandes vieses se os dados não forem

homogêneos (LAU; IOANNIDIS; SCHMID, 1997; JUSTO; SOARES; CALIL, 2005;

SOUSA; RIBEIRO, 2009).

O modelo de efeitos randômicos ou aleatórios, mais frequentemente

recomendado, pressupõe que o efeito de interesse não é o mesmo em todos os

estudos, sendo o peso atribuído a cada estudo correspondente ao inverso da sua

variância somado ao valor atribuído à heterogeneidade entre os estudos

(LAU; IOANNIDIS; SCHMID, 1997; JUSTO; SOARES; CALIL, 2005; SOUSA;

RIBEIRO, 2009; RODRIGUES; ZIEGELMANN, 2010).

A fim de se determinar se os resultados obtidos foram robustos sob

diferentes hipóteses, testando-se o impacto das decisões tomadas durante todo o

processo da revisão sistemática, devem ser realizadas análises de sensibilidade.

Por meio delas é avaliada a influência de cada estudo na estimativa global do efeito,

além de determinarem se os resultados obtidos poderiam ser afetados por

mudanças nos critérios de inclusão e exclusão estabelecidos (SERRA PRAT;

ESPALLARGUES CARRERAS, 2000; JUSTO; SOARES; CALIL, 2005; LITTELL;

CORCORAN; PILLAI, 2008).

54

Uma das estratégias empregadas consiste em comparar os resultados

obtidos utilizando-se o modelo de efeitos fixos e o modelo de efeitos randômicos,

uma vez que reportam níveis de significância estatística diferentes. Outra estratégia

bastante útil consiste na retirada hipotética de cada estudo da meta-análise para

verificar a sua influência no resultado final. Quando resultados definidos como

estatisticamente significativos tornam-se não significativos após a retirada hipotética

de algum estudo, perdem sua confiabilidade, devendo ser novamente explorados

(LAU; IOANNIDIS; SCHMID, 1997; JUSTO; SOARES; CALIL, 2005). As possíveis

causas das discrepâncias observadas entre os resultados dos estudos devem ser

buscadas e interpretadas (SERRA PRAT; ESPALLARGUES CARRERAS, 2000).

Outro processo de análise de sensibilidade é conhecido como meta-análise

cumulativa, em que os estudos são sequencialmente agrupados, sendo incluídos

individualmente seguindo-se uma ordem definida, a qual pode ser estabelecida pela

data em que o estudo foi conduzido ou publicado ou ainda de acordo com o

tamanho amostral. Este método é útil para avaliar se a estimativa do efeito global

mantém-se robusta ao longo do processo da meta-análise e para determinar o ponto

em que a significância estatística é alcançada na medida em que os estudos são

adicionados e os seus resultados acumulados (LAU; IOANNIDIS; SCHMID, 1997;

JUSTO; SOARES; CALIL, 2005).

Há ainda o método computacional denominado meta-regressão, o qual

verifica estatisticamente se há co-variáveis influenciando o resultado combinado do

efeito do tratamento, podendo estes fatores estarem relacionados a características

do estudo ou dos pacientes (LAU; IOANNIDIS; SCHMID, 1997).

O agrupamento dos estudos em subgrupos também é uma técnica permitida

para a realização de análises de sensibilidade. Por meio deste método é detectada a

heterogeneidade existente entre os resultados dos subgrupos avaliados ao invés da

heterogeneidade existente entre cada um dos estudos, retratando a variabilidade

nas estimativas de efeito obtidas nos diferentes subgrupos devida apenas a

diferenças genuínas nestes subgrupos. Esta técnica pode apenas ser empregada

quando os dados dos subgrupos são independentes, o que significa que um mesmo

estudo não pode pertencer a mais de um subgrupo (HIGGINS; GREEN, 2011).

Os resultados da meta-análise são comumente apresentados por meio de

gráficos de floresta, em que cada estudo incluído é representado por um quadrado

cuja área reflete o peso que lhe é atribuído. Os estudos são avaliados por meio de

55

uma medida de efeito acompanhada de seu intervalo de confiança (95%),

representado por linhas horizontais. A análise dos limites inferior e superior desse

intervalo permite determinar o benefício mínimo e máximo obtidos com o emprego

de uma intervenção comparada a outra. O valor do odds ratio ou risco relativo reflete

o efeito da relação apresentada entre as variáveis analisadas, sendo um valor igual

a 1 indicativo de efeito nulo e sendo graficamente representado por uma linha

vertical (EGGER; SMITH; PHILLIPS, 1997; ATALLAH; CASTRO, 1998; JUSTO;

SOARES; CALIL, 2005).

Quando o intervalo de confiança toca ou cruza a linha vertical, indica que o

resultado não é estatisticamente significativo (p<0,05), não sendo detectada

diferença no efeito do tratamento entre os grupos intervenção e controle, podendo o

acaso ter sido responsável pela diferença encontrada. O resultado final da meta-

análise é indicado por um diamante e corresponde a uma média ponderada das

estimativas do efeito de tratamento de cada estudo (ATALLAH; CASTRO, 1998;

JUSTO; SOARES; CALIL, 2005).

2.5 META-ANÁLISE DE MÚLTIPLOS TRATAMENTOS (MIXED TREATMENT

COMPARISON - MTC)

A revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados que comparam

diretamente duas ou mais intervenções é considerada a evidência de mais alta

qualidade disponível para a tomada de decisões clínicas. Porém, em muitas

situações, revisões sistemáticas estão ausentes, são limitadas ou inconclusivas,

justificando a necessidade da realização de comparações mistas entre os

tratamentos de interesse, também conhecidas como mixed treatment comparison

(MTC) (DONEGAN et al., 2010).

Outro termo comumente empregado como sinônimo de MTC é MTM, que

significa mixed treatment meta-analysis. Adicionalmente, autores têm se referido a

MTC como network meta-análise, os quais são modelos estatísticos que possuem o

mesmo objetivo, porém não são similares (WELLS, 2009; HIGGINS; GREEN, 2011).

A meta-análise de múltiplos tratamentos representa uma extensão das meta-

análises convencionais, consistindo em uma técnica estatística que permite a

56

integração de comparações diretas e indiretas estabelecidas entre diferentes

estratégias de tratamento, aumentando o poder estatístico da evidência ao obter

uma definição melhor do risco ou benefício associados aos tratamentos

comparados. Além de ser útil quando evidências diretas entre duas estratégias

terapêuticas estão ausentes, pode ser empregada até mesmo quando os resultados

das comparações diretas são conclusivos, uma vez que ao serem combinados com

os resultados das estimativas indiretas obtém-se uma estimativa mais precisa e

refinada para as intervenções diretamente comparadas (LUMLEY, 2002; PSATY et

al., 2003; ELLIOTT; MEYER, 2007; JANSEN et al., 2008; WELLS, 2009).

Comparações indiretas podem ser feitas de forma narrativa, comparando-se

os resultados de distintas revisões sistemáticas que avaliem diferentes intervenções

para uma dada condição. Um método estatístico simples, porém inapropriado para a

realização de comparações indiretas, é a comparação dos resultados de grupos

pertencentes a diferentes ensaios clínicos como se fossem todos oriundos de um

mesmo estudo controlado. Este método ignora os potenciais benefícios da

randomização, a qual deve ser preservada, apresentando alto risco de viés.

Importante destacar que comparações indiretas não são randomizadas, sendo

essencialmente achados obtidos a partir de ensaios clínicos (SONG et al., 2009;

HIGGINS; GREEN, 2011).

Dentre os modelos estatísticos passíveis de serem empregados para a

realização de comparações indiretas pode-se citar o modelo de Bucher e o de

Lumley. O primeiro modelo é adequado para o desenvolvimento de comparações

simples, envolvendo apenas três tratamentos (A, B e C). Neste caso, havendo

evidências diretas entre A e B e B e C, pode-se estimar a relação entre A e C,

utilizando B como comparador comum. A principal suposição do modelo proposto

por Bucher é que a eficácia relativa do tratamento é a mesma em todos os ensaios

incluídos na comparação indireta (WELLS, 2009).

A técnica desenvolvida por Lumley, conhecida por network meta-análise, um

modelo frequentista, permite comparar dois tratamentos de interesse por meio de

mais de um comparador comum. Também é útil na determinação da concordância

entre os resultados obtidos quando diferentes comparações são realizadas

seguindo-se diferentes caminhos, os quais constituem elementos da rede. Caso a

comparação indireta entre dois tratamentos apresente o mesmo resultado,

independentemente de qual comparador comum é utilizado, há uma grande

57

probabilidade de a comparação indireta representar a verdadeira relação entre as

intervenções. Porém, se houver discrepâncias nos resultados, há incoerência na

rede, a qual deverá ser mensurada (WELLS, 2009). O modelo de network meta-

análise é restrito a situações em que cada ensaio clínico tem apenas dois grupos

sendo comparados, sendo o modelo de múltiplos tratamentos mais flexível

(LU; ADES, 2004).

Além de permitir a análise simultânea de múltiplas comparações pareadas, a

realização de MTC, segundo o modelo bayesiano, permite que seja feito um

ranqueamento de todas as intervenções comparáveis, sendo calculada a

probabilidade de cada intervenção ser a melhor em relação às demais, provendo

informações muito úteis aos profissionais e gestores de saúde (LU; ADES, 2004;

JANSEN et al., 2008; SUTTON et al., 2008; DIAS et al., 2010).

A homogeneidade e a consistência das comparações efetuadas dentro da

meta-análise de múltiplos tratamentos são fatores que devem ser avaliados. A

homogeneidade se refere à similaridade existente entre as comparações diretas

estabelecidas nos ensaios clínicos, a qual pode ser avaliada por meio da estatística

do I2. Já a consistência refere-se à similaridade existente entre as evidências diretas

e indiretas obtidas por meio de diferentes fontes para uma mesma comparação. A

avaliação destes fatores é primordial para assegurar que os resultados das

comparações indiretas e mistas são válidos e foram interpretados corretamente

(LUMLEY, 2002; ELLIOTT; MEYER, 2007; COOPER et al., 2009; DONEGAN et al.,

2010).

A inconsistência encontrada entre estimativas diretas e indiretas pode ser

resultante de muitas causas, como presença de vieses nas comparações diretas,

heterogeneidade clinicamente relevante entre ensaios clínicos comparados

diretamente e ainda pode ser devido ao próprio acaso (SONG et al., 2009).

Alguns métodos foram propostos para a análise da inconsistência entre

evidências diretas e indiretas; dentre estes, o método de node-splitting é bastante

empregado por poder ser aplicado a redes de qualquer tamanho e nível de

complexidade. Por meio deste método, a consistência entre comparações diretas e

indiretas é avaliada para cada nó definido na rede (DIAS et al., 2010).

58

3 MÉTODOS

O delineamento da pesquisa foi realizado baseando-se nas recomendações

da Colaboração Cochrane para revisões sistemáticas e meta-análises. Estas se

encontram compiladas na versão 5.1.0 do Manual Cochrane para Revisões

Sistemáticas de Intervenções (HIGGINS; GREEN, 2011).

3.1 PERGUNTA DA PESQUISA

Estruturando-se as perguntas a serem respondidas por meio do acrônimo

PICO (população, intervenção, controle e desfechos - outcomes), tem-se como

população avaliada pacientes com diagnóstico clínico de dermatomicose,

confirmado micologicamente por meio da técnica de microscopia direta com KOH

e/ou crescimento do fungo em cultura. Nos casos de pitiríase versicolor, o

diagnóstico baseado na visualização das espécies fúngicas pela lâmpada de Wood

foi considerado.

Todas as formas de dermatomicoses foram consideradas, sem restrição de

agente causal, manifestação clínica, sexo, idade ou co-morbidades dos pacientes.

A única forma de dermatomicose cujo manejo inclui terapia antifúngica tópica que

não foi avaliada foi a onicomicose, por apresentar padrão de duração de tratamento

distinto e ser uma doença que requer acompanhamento médico devido ao seu

status crônico. A dermatite de fraldas também foi excluída pelo fato de nem sempre

representar uma manifestação clínica de candidíase, podendo ser causada por

outros agentes, além de espécies de Candida. Estudos que incluíram pacientes

portadores de eritrasma associado à dermatomicoses, quando possível, tiveram os

dados de eficácia e segurança relativos à doença bacteriana desconsiderados. Nos

casos em que os resultados foram apresentados em conjunto, o estudo foi

descartado.

A intervenção terapêutica consistiu em qualquer antifúngico de uso tópico

disponível no comércio brasileiro, independentemente da sua forma farmacêutica,

concentração, classe farmacológica, regime posológico utilizado e grupo de

59

comparação. O fármaco naftifina, representante alilamínico juntamente com a

terbinafina, apesar de não comercializado no Brasil, também foi incluído nas buscas.

Isso porque a superioridade desta classe em relação às demais é controversa, com

estudos demonstrando a sua expressiva superioridade, e outros não apresentando

diferença significativa entre as classes, sendo necessária a realização de meta-

análise que interpole estes estudos. O objetivo de serem publicados artigos

internacionalmente também justifica a inclusão da naftifina no estudo.

Foram avaliadas apenas as formulações contendo o antifúngico como único

princípio ativo, sendo desconsiderado qualquer tipo de associação entre antifúngicos

e outras classes terapêuticas. Adicionalmente, foi desconsiderado o emprego da

intervenção com finalidade profilática, sendo apenas focado o seu uso terapêutico.

Na Tabela 1 são descritas as classes de antifúngicos avaliadas, e seus

respectivos fármacos representantes.

TABELA 1 - CLASSES DE ANTIFÚNGICOS E SEUS RESPECTIVOS FÁRMACOS

Azólicos Bifonazol; cetoconazol; clotrimazol; econazol; fenticonazol; flutrimazol; isoconazol; miconazol; oxiconazol; sertaconazol; tioconazol

Alilaminas Naftifina; terbinafina Outros (não azólicos e não alilamínicos) Amorolfina; butenafina; ciclopiroxolamina

FONTE: O autor (2011)

O controle foi representado por placebo, o qual correspondeu ao veículo

empregado nas formulações, isento do princípio ativo, ou outro antifúngico tópico.

Como desfechos foram avaliados a eficácia e segurança dos medicamentos em

estudo.

Assim, a revisão sistemática aqui proposta teve por objetivo responder às

seguintes perguntas: Há diferença na eficácia e segurança entre os antifúngicos e

placebo no tratamento tópico das dermatomicoses? Há diferença na eficácia e

segurança entre antifúngicos de classes farmacológicas distintas (alilaminas,

azólicos, outras) disponíveis para o tratamento tópico das dermatomicoses? Há

diferença na eficácia e segurança entre cada um dos antifúngicos tópicos

empregados no tratamento das dermatomicoses?

60

3.2 ESTRATÉGIA DE BUSCA

Visando reunir evidências sobre a eficácia e segurança dos medicamentos,

foi realizada uma busca estruturada em cinco bases de referência: COCHRANE

CENTRAL REGISTER OF CONTROLLED TRIALS, MEDLINE, LILACS, EMBASE e

IPA (International Pharmaceutical Abstracts).

Foram utilizados como descritores o nome do fármaco antifúngico de

interesse, na língua apropriada, limitando a busca a ensaios clínicos randomizados

controlados (Tabela 2). As estratégias de busca desenvolvidas para cada base de

dados encontram-se no Apêndice 1.

TABELA 2 – DESCRITORES UTILIZADOS NAS BUSCAS NAS BASES DE DADOS

Descritores Limitações

Amorolfina Flutrimazol Bifonazol Isoconazol Butenafina Miconazol Cetoconazol Naftifina Ciclopirox Oxiconazol Clotrimazol Sertaconazol Econazol Terbinafina Fenticonazol Tioconazol

Ensaio clínico controlado randomizado ECR Randomized clinical Trial

FONTE: O autor (2011)

3.3 BUSCA E SELEÇÃO DOS ESTUDOS

Empregando-se os descritores citados anteriormente, dois revisores

independentes realizaram a busca pelos estudos.

Foram incluídos ensaios clínicos controlados randomizados, publicados até

julho de 2010, em inglês, português ou espanhol, que comparassem a utilização de

antifúngicos tópicos no tratamento de dermatomicoses entre si ou com placebo,

respondendo dessa forma as perguntas elaboradas.

A primeira avaliação dos estudos encontrados foi baseada em seus títulos e

resumos, sendo seguida da leitura integral daqueles considerados potencialmente

relevantes, a fim de serem analisados quanto ao seu possível enquadramento nos

critérios de inclusão definidos, sendo então inseridos na base de dados da meta-

análise.

61

Foram excluídos artigos cuja análise do título, resumo ou texto na íntegra

permitiu concluir tratar-se de revisões, editoriais, estudos pré-clínicos ou de fase I ou

II, ensaios clínicos não randomizados, estudos antes - depois com grupo único,

cross-over, estudos de coorte, casos-controle, estudos transversais, relatos de

casos, resumos de congresso, entre outros que não atendam aos critérios de

inclusão.

Qualquer discrepância na seleção dos estudos entre os revisores foi

resolvida por meio de consenso e quando necessário com a presença de mais um

avaliador externo.

3.4 AVALIAÇÃO CRÍTICA DOS ESTUDOS SELECIONADOS

Os estudos selecionados foram avaliados por revisores independentes

quanto à sua qualidade metodológica e existência de risco de viés em seus

resultados. Os critérios utilizados para a formulação das respostas em ambas as

avaliações foram baseados nas recomendações do Handbook da Colaboração

Cochrane, versão 5.1 (HIGGINS; GREEN, 2011).

No caso de alguma divergência nesta etapa, novamente os resultados

discordantes foram resolvidos por consenso entre os revisores, e quando

necessário, juntamente com mais um avaliador externo.

3.4.1 Avaliação da Qualidade Metodológica

A qualidade atribuída a um ensaio clínico remete ao grau de confiança no

qual o desenho, a condução, a análise e o relato do estudo limitam ao máximo a

ocorrência de viés. Para avaliação da qualidade metodológica foi utilizada a escala

validada de Jadad (JADAD et al., 1996), constituída de cinco perguntas, que foram

respondidas baseando-se em cada estudo:

62

1) O estudo foi descrito como randomizado?

2) O método de randomização é adequado?

3) O estudo foi descrito como duplo-cego?

4) O método de mascaramento foi usado adequadamente?

5) Foram descritas as perdas e desistências?

Para as perguntas 1, 3 e 5, cada resposta “sim” equivaleu a um ponto e cada

resposta “não” equivaleu a zero. Um ponto adicional foi dado para cada resposta

positiva às perguntas 2 e 4, sendo reduzido um ponto para cada resposta negativa a

estas perguntas. Nos casos em que o estudo não apresentou respostas para as

questões 2 e 4, o valor atribuído foi 0. Somente os estudos de média e alta

qualidade (≥ 3 pontos) foram incluídos na meta-análise.

3.4.2 Avaliação de Risco de Viés

Para avaliação da existência de risco de viés, que determina o quanto os

resultados do estudo são confiáveis, foi adotada a ferramenta disponível pela

Colaboração Cochrane, que analisa o estudo em 6 domínios, sendo considerados os

seguintes vieses: viés de seleção, performance, detecção, atrito, publicação e outras

fontes de vieses. Dentro do domínio viés de seleção, a geração da sequência de

randomização e o sigilo desta alocação foram julgados. Para avaliação do nível de

viés de performance e detecção, foi julgado o cegamento dos participantes do

estudo, assim como dos profissionais envolvidos e dos avaliadores dos desfechos.

Com relação ao viés de atrito, foi analisado se os desfechos foram avaliados na sua

totalidade, sendo descritas as perdas e desistências; e no viés de publicação foi

analisada a possibilidade dos dados reportados terem sido selecionados pelo autor

(HIGGINS; GREEN, 2011).

Estudos que apresentaram alto risco de viés em algum dos domínios

analisados não foram excluídos das meta-análises, sendo feita tal avaliação apenas

para fins de diagnóstico da qualidade das evidências geradas com a revisão

sistemática.

63

3.5 EXTRAÇÃO DE DADOS

Os estudos “aprovados” nas etapas anteriores tiveram seus dados relativos

à eficácia e segurança dos tratamentos em questão coletados em tabelas pré-

elaboradas, sendo coletadas todas as variáveis de interesse, como características

da população do estudo, intervenções e resultados obtidos.

Para cada ensaio clínico foi calculada a taxa de cura do tratamento,

reportada conforme critérios clínicos ou laboratoriais definidos nos estudos. A cura

micológica, definida pela obtenção de resultado negativo tanto para microscopia

quanto para cultura fúngica após a realização do tratamento foi priorizada, uma vez

que se apresenta mais objetiva e confirmatória que a cura clínica. Quando os

resultados micológicos de microscopia e cultura foram reportados separadamente,

optou-se pelo resultado de cultura, por ser um teste diagnóstico mais sensível e

específico para os patógenos fúngicos. Nos casos em que não foi relatado resultado

de cura micológica, foi considerada a taxa de cura global, a qual engloba cura

micológica e clínica, e, na ausência deste resultado, foi empregada a taxa de

tratamento efetivo, definida por cura micológica associada à melhora clínica

relevante. A taxa de cura clínica, por ser de natureza subjetiva, não foi considerada,

sendo excluídos os ensaios que reportaram apenas este resultado.

A eficácia dos medicamentos foi avaliada por meio de dois desfechos: cura

micológica ao final do tratamento, a qual incluiu resultados de cura obtidos ao

término do tratamento, ou em até 7 dias após a sua finalização; e cura sustentada, a

qual incluiu resultados de cura obtidos após o período de tratamento, com um

intervalo mínimo de 14 dias sem administração dos medicamentos de estudo. Nos

casos em que foi descrito mais de um resultado de cura sustentada, foi priorizado

aquele em que o período de monitoramento foi maior.

Para avaliação da segurança dos medicamentos foram considerados os

eventos adversos relacionados ao tratamento, como por exemplo, prurido, ardência,

sensação de queimação, irritação, eczema, entre outros (KORTING et al., 2007).

Foram registrados também os abandonos ou suspensão do tratamento

relacionados à ocorrência de eventos adversos graves.

64

Foram considerados apenas os resultados expressos na forma numérica ou

em porcentagem, sendo descartados aqueles apresentados na forma de gráficos por

impedirem uma extração ideal dos dados, promovendo a ocorrência de vieses.

3.6 ANÁLISES ESTATÍSTICAS

Para a realização das meta-análises, os dados previamente coletados pelos

revisores foram transferidos para o software Review Manager 5® v.5.1.0

disponibilizado gratuitamente pela Colaboração Cochrane.

Para a variável dicotômica eficácia, foi utilizado o odds ratio como medida do

efeito da intervenção, avaliando-se a razão de chances de se alcançar a cura.

Pressupondo-se a vigência de heterogeneidade entre os estudos selecionados, uma

vez que inúmeras variáveis foram consideradas, como diferentes fármacos

empregados no tratamento de diferentes dermatomicoses, apresentados em

distintas formas farmacêuticas, com períodos de tratamento também diferenciados,

foi empregado o modelo de efeitos randômicos, o qual distribui o peso atribuído aos

estudos de forma mais uniforme. O método randômico optado foi o inverso da

variância e intervalo de confiança de 95% (HIGGINS; GREEN, 2011).

Para os desfechos segurança e tolerabilidade, variáveis também

dicotômicas, foi empregado o método estatístico de Peto, o qual é indicado quando o

número de eventos observados é pequeno ou nulo e similar em ambos os grupos

experimental e controle, o que espera-se encontrar ao avaliar eventos adversos

associados à terapia tópica com antifúngicos e interrupções do tratamento devido a

este motivo. Como o método de Peto considera apenas o modelo de efeitos fixos,

em que apenas é considerada a variabilidade intra-estudo, e a medida de efeito

odds ratio, esta foi a metodologia estatística aplicada (HIGGINS; GREEN, 2011).

A heterogeneidade entre os estudos foi analisada por meio da estatística do

I2, mais comumente empregada por ser facilmente interpretada. Os valores de I2

podem variar de 0 a 100%, sendo que a heterogeneidade é considerada baixa

quando I2 é menor ou igual a 25%. Para valores de I2 situados entre 25 e 50%, diz-

se que há moderada heterogeneidade entre os estudos, e para um valor maior do

que 50% a heterogeneidade é considerada alta (HIGGINS et al., 2003;

65

BERWANGER et al., 2007). Nesse estudo, os resultados foram considerados

heterogêneos quando I2 foi maior que 50%.

A fim de avaliar a robustez dos resultados obtidos, foram realizadas distintas

análises de sensibilidade da seguinte maneira (LAU; IOANNIDIS; SCHMID, 1997;

JUSTO; SOARES; CALIL, 2005; HIGGINS; GREEN, 2011).

1. Os dados também foram integrados utilizando-se outros métodos

estatísticos, como modelo de efeitos fixos e método de Mantel – Haenszel,

observando-se a ocorrência de disparidade nos resultados encontrados;

2. Realização de meta-análise cumulativa, sendo os estudos adicionados de

forma sequencial, avaliando-se seu impacto na medida de efeito combinado;

3. Realização do inverso da meta-análise cumulativa, retirando-se de forma

hipotética cada estudo, a fim de verificar a sua influência no resultado final

da meta-análise;

4. Agrupamento dos resultados em subgrupos conforme a dermatomicose

avaliada, forma farmacêutica e regime terapêutico adotado.

Quando a retirada hipotética de um único estudo acarretou em diminuição do

valor de I2 para abaixo de 50%, estabeleceu-se que este foi o responsável pela alta

heterogeneidade encontrada. As características metodológicas, clínicas e

estatísticas deste estudo foram exploradas, a fim de verificar a presença de

diferenças substanciais com os demais (LITTELL; CORCORAN; PILLAI, 2008).

Devido à ausência de muitos ensaios clínicos comparando diretamente os

fármacos de interesse, foram realizadas comparações indiretas entre estes pares de

tratamentos quando identificados comparadores em comum, em uma análise

denominada meta-análise de múltiplos tratamentos (mixed treatment comparison -

MTC). Na presença de comparações diretas e indiretas, estas foram interpoladas

gerando um resultado misto. Para a execução destas análises, foi empregado o

software Addis, versão 1.6.2., o qual avaliou as estratégias terapêuticas por meio de

um modelo de efeitos randômicos bayesiano. Segundo a metodologia bayesiana, o

intervalo associado à medida de efeito encontrada (OR) deve ser interpretado de

maneira distinta de intervalo de confiança (IC), sendo denominado intervalo de

credibilidade (ICr). Um ICr de 95% significa que há uma probabilidade de 95% de

que o valor de OR esteja dentro do intervalo encontrado. Já o IC de 95%, uma

medida frequentista, indica que se o mesmo experimento for repetido 100 vezes, em

95 delas será obtido um intervalo que contém o valor de OR (BERGER et al., 2009).

66

Também foi realizado um ranqueamento dos fármacos, sendo avaliada a

probabilidade de cada um deles ocupar cada uma das posições para ambos os

desfechos de eficácia considerados.

A inconsistência entre as evidências geradas por comparações diretas e

indiretas foi avaliada por meio do modelo de node-splitting, o qual avalia o nível de

consistência existente entre os resultados de cada “closed loop”. Uma vez detectada

inconsistência em algum “closed loop”, análises de sensibilidade foram realizadas a

fim de localizar as possíveis fontes de discrepância (DIAS et al., 2010).

67

4 RESULTADOS

4.1 REVISÃO SISTEMÁTICA

Empregando-se as estratégias de busca definidas para cada uma das cinco

bases de dados, com dois revisores independentes realizando a busca pelos

estudos, foram encontrados 4443 artigos.

A primeira avaliação dos estudos consistiu na análise de seus títulos e

resumos, sendo selecionados aqueles considerados relevantes para serem

posteriormente analisados na íntegra.

A Figura 3 apresenta o organograma descrevendo o processo de seleção

dos estudos, sendo as características dos estudos excluídos expressas no Apêndice

2.

FIGURA 3 – ORGANOGRAMA DO PROCESSO DE SELEÇÃO DOS ESTUDOS FONTE: O autor (2011) NOTA: *104 ensaios clínicos corresponderam a 135 comparações, pois foram incluídos estudos que avaliaram mais de uma comparação.

4443 artigos encontrados nas bases de dados

4183 artigos excluídos pelo título e/ou resumo

97 artigos excluídos por ser duplicata

163 artigos potencialmente relevantes lidos na íntegra

59 artigos excluídos após screening detalhado

104 ensaios clínicos elegíveis para meta-análise* 26 comparações entre alilaminas e placebo 33 comparações entre azólicos e placebo 14 comparações entre outros antifúngicos e placebo 19 comparações entre azólicos e alilaminas 13 comparações entre azólicos e outros antifúngicos 30 comparações entre diferentes azólicos

68

4.1.1 Análise de Publicações

Em 1974 foram publicados os dois primeiros estudos de qualidade, segundo

critérios propostos por Jadad et al., 1996 (JADAD et al., 1996), comparando um

antifúngico tópico com placebo no tratamento de dermatomicoses. Nestes estudos,

os fármacos avaliados foram o miconazol e o clotrimazol, pertencentes à classe

pioneira dos azólicos. No intervalo de 2 anos, em 1976, foi publicado o primeiro

estudo comparando dois fármacos, novamente os azólicos miconazol e clotrimazol,

no tratamento de dermatofitoses, pitiríase versicolor e candidíase cutânea.

A partir da década de 70, foi frequente a publicação de estudos relacionados

ao tratamento de dermatomicoses com antifúngicos tópicos, sendo o ápice de

publicação observado na década de 90. No primeiro semestre de 2010, que

correspondeu ao período máximo de busca, não foram encontrados estudos.

Ao serem traçadas linhas de tendência no gráfico de publicações (Gráfico 1),

observa-se que, com o passar dos anos, decresceu o número de ensaios clínicos

publicados comparando antifúngicos com placebo, à medida que aumentou o

quantitativo de estudos que compararam diferentes fármacos entre si. Essa

tendência pode ser justificada pela evidência consistente apresentada em diversos

estudos da superioridade dos antifúngicos frente a placebo, independentemente da

dermatomicose avaliada. Adicionalmente, dada a existência de antifúngicos tópicos

comprovadamente eficazes, estudos controlados por placebo são considerados anti-

éticos segundo normas que regem a pesquisa biomédica em alguns países.

69

GRÁFICO 1 – GRÁFICO DE PUBLICAÇÕES FONTE: O autor (2011)

70

4.1.2 Descrição dos Estudos Incluídos

Após avaliação na íntegra, foram incluídos 104 estudos comparando

fármacos antifúngicos de interesse entre si ou com placebo, sendo 100 incluídos nas

análises de eficácia e 88 nas análises de segurança e tolerabilidade. Dos 104

estudos foram extraídos dados de 135 comparações e de um universo de 15.795

pacientes recrutados. Com relação às características basais destes pacientes, a

média ponderada de idade foi de 38,4 anos, sendo 66% do sexo masculino. Apenas

foram incluídos estudos com qualidade média a alta segundo a metodologia de

Jadad, sendo encontrado um escore médio de 3,6.

O quantitativo de estudos encontrados para cada fármaco avaliado é

representado na Tabela 3, com suas respectivas referências, as quais encontram-se

descritas no Apêndice 3. Adicionalmente, nas tabelas dos Apêndices 4, 5 e 6 são

relatadas as características de cada estudo incluído nas meta-análises.

TABELA 3 - NÚMERO DE ESTUDOS ENCONTRADOS RELATIVOS A CADA FÁRMACO

Fármaco Número de Estudos Fármaco Número de Estudos

Amorolfina 02 (a)

Flutrimazol 06 (i)

Bifonazol 15 (b)

Isoconazol 02 (j)

Butenafina 08 (c)

Miconazol 20 (k)

Cetoconazol 04 (d)

Naftifina 10 (l)

Ciclopiroxolamina 10 (e)

Oxiconazol 03 (m)

Clotrimazol 27 (f)

Sertaconazol 06 (n)

Econazol 08 (g)

Terbinafina 28 (o)

Fenticonazol 07 (h)

Tioconazol 04 (p)

FONTE: O autor (2011)

Foi construída uma rede denominada network (Figura 4), para visualização

das comparações diretas existentes entre os diferentes fármacos entre si e com

placebo. Nesta rede estão representadas todas as relações existentes para ambos

os desfechos de eficácia (cura micológica ao final do tratamento e cura sustentada).

NOTA: (a) = 1-2; (b) = 1-15; (c) = 16-23; (d) = 24-27; (e) = 28-37; (f) = 10;18;19;21;27;30-33;35;37-53;

(g) = 41;44;46;54-58; (h) = 4;9;28;56;59-61; (i) = 3;7;12;24;39;62; (j) = 8;63;

(k) = 40;47;57;59;64-79; (l) = 45;48;52;55;60;61;80-83; (m) = 65;80;84; (n) = 64;73;74;78;85;86;

(o) 5;6;13;15;22;38;42;49;50;75;80;87-103; (p) = 63;66;70;104.

71

A espessura do tracejado que une dois elementos é proporcional ao número de

comparações existentes entre eles.

FIGURA 4 – NETWORK DAS COMPARAÇÕES ELEGÍVEIS PARA OS DESFECHOS DE EFICÁCIA FONTE: O autor (2011) NOTAS: PCB – Placebo; AMF – Amorolfina; BFZ – Bifonazol; BTF – Butenafina; CTL – Cetoconazol; CPX – Ciclopiroxolamina; CTZ – Clotrimazol; ECZ – Econazol; FTZ – Fenticonazol; FLZ – Flutrimazol; ICZ – Isoconazol; MCZ – Miconazol; NFT – Naftifina; OCZ – Oxiconazol; STZ – Sertaconazol; TBF – Terbinafina; TCZ – Tioconazol.

Por meio da rede, pode-se evidenciar que não há estudos de qualidade

publicados comparando os fármacos amorolfina, fenticonazol, flutrimazol e

isoconazol com placebo. Adicionalmente, cabe destacar que para os fármacos

amorolfina e isoconazol somente foram encontrados estudos comparando-os a

bifonazol. A ausência de várias comparações head to head é nitidamente

apresentada na network, sendo encontradas apenas 55 comparações dentre as 120

possíveis.

72

4.1.3 Avaliação de Risco de Viés nos Estudos Incluídos

Para cada estudo incluído nas meta-análises, foi avaliada a possibilidade de

existência de risco de viés baixo, moderado ou alto em seus resultados. O gráfico

obtido está representado na Figura 5:

FIGURA 5 - AVALIAÇÃO DE RISCO DE VIÉS NOS ESTUDOS SELECIONADOS (n=104) FONTE: O autor (2011)

Pelo exposto, observa-se que a ocorrência de risco de viés não claro, ou

moderado, se deu principalmente para o viés de seleção, em que foram avaliadas a

geração da sequência de randomização e o sigilo da alocação até o final do estudo.

Isso ocorreu porque a maioria dos estudos incluídos apenas citou que os pacientes

foram randomizados, não explicando o processo de randomização, nem como foi

efetuada a manutenção do sigilo da alocação. Apesar destes estudos não

justificarem o método pelo qual os pacientes foram randomizados, na maioria dos

casos, as características basais dos pacientes alocados em cada grupo foram

homogêneas, sugerindo que a atribuição de risco de viés moderado para este

domínio não afetou a confiança dos resultados encontrados.

Um pouco mais da metade dos estudos incluídos explicaram o método

empregado para cegamento de todos os envolvidos no ensaio, sendo classificados

como de risco baixo para este domínio. A outra metade apenas citou que o estudo

adotou o modelo duplo-cego, sendo classificados como de risco moderado. Porém,

como a forma primária adotada para mensuração da eficácia foi cura micológica,

73

que representa a não visualização de espécies fúngicas em solução de KOH e

ausência de crescimento em cultura, subentende-se que os resultados não foram

influenciados pela falta de cegamento dos participantes. Devido a isto, o desfecho

de cura clínica não foi considerado, uma vez que sua avaliação é subjetiva, podendo

ser influenciada pelo não cegamento dos envolvidos.

Poucos estudos não justificaram os motivos das perdas e desistências ocorridas, e

apenas dois deles Hollmen e Singal (HOLLMEN et al., 2002; SINGAL et al., 2005),

apresentaram alto risco de viés de publicação, por reportarem de forma incompleta

os dados de eventos adversos observados, impedindo a sua inclusão nas meta-

análises de segurança. Para os demais estudos, não foi encontrada evidência de

viés de seleção dos resultados.

4.2 META- ANÁLISES DE COMPARAÇÕES DIRETAS

4.2.1 Azólicos versus Placebo

4.2.1.1 Eficácia

4.2.1.1.1 Cura micológica ao final do tratamento

A fim de quantificar a eficácia dos fármacos azólicos frente a placebo, os

resultados de estudos com comparadores em comum foram agrupados em meta-

análises, sendo encontrados 26 estudos. Para o desfecho cura micológica ao final

do tratamento, não foi possível a realização de meta-análises para os fármacos

cetoconazol, oxiconazol e tioconazol, por haver apenas um estudo de qualidade

publicado referente a cada fármaco comparado a placebo. Nestes casos, o valor de

odds ratio citado corresponde ao único estudo incluído. Adicionalmente, não foram

encontrados estudos comparando os azólicos fenticonazol, flutrimazol e isoconazol

com placebo.

74

Na Tabela 4 são reportados o número de estudos encontrados comparando

cada antifúngico azólico e placebo, o número amostral correspondente, as

porcentagens de eficácia relativas a cada grupo e os valores de odds ratio associado

ao seu intervalo de confiança de 95%, para o desfecho em questão. O valor de p

indica o nível de significância estatística encontrado. A heterogeneidade,

representada pela estatística do I2, também é relatada. Adicionalmente, são

apresentados os resultados da síntese de estudos que compararam azólicos com

placebo.

TABELA 4 – AZÓLICOS VERSUS PLACEBO: CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO

Antifúngico Azólico

N de Estudos

N total

% eficácia

intervenção

% eficácia controle

Odds Ratio (95% IC)

Valor de p

I2

(%)

Bifonazol 3 251 74 30 6,95 (3,84 – 12,58)

<0,00001* 0

Cetoconazola 1 101 84

22 19,06

(6,95 – 52,25) <0,00001* N.A.

b

Clotrimazol 7 1139 82 40 10,09 (4,19 – 24,30)

<0,00001* 75

Econazol 3 237 78 46 4,83 (1,67 – 13,99)

0,004* 60

Miconazol 8 551 87 27 24,61 (8,12 – 74,57)

<0,0001* 79

Oxiconazola 1 156 65 33 3,69

(1,78 – 7,68) 0,0005* N.A.

b

Sertaconazol 2 510 73 43 3,79 (2,60 – 5,53)

<0,00001* 0

Tioconazola 1 41 85 29 14,17

(3,01 – 66,75) 0,0008* N.A.

b

Azólicos 26 2980 80 37 10,25 (6,88 - 15,27)

<0,00001* 71

FONTE: O autor (2011) NOTA:

a Não foi possível a realização de meta-análise por haver apenas um estudo incluído referente

ao fármaco comparado a placebo b

N.A. indica que o valor de I2 não é aplicável, por haver apenas um estudo incluído,

impossibilitando o seu cálculo * p < 0,05 = valor estatisticamente significativo.

Para o desfecho cura micológica ao final do tratamento, todos os fármacos

azólicos apresentaram-se superiores ao placebo, sendo a diferença de eficácia

encontrada estatisticamente significativa, o que pode ser evidenciado no Gráfico 2.

Em termos clínicos, o miconazol foi o fármaco que demonstrou maior valor de OR

(24,61(95% IC 8,12 a 74,57)), sendo também o azólico que mais vezes foi

comparado a placebo nos ensaios clínicos.

75

0 10 20 30 40 50

Miconazol 1-2% (8)

Clotrimazol 1% (7)

Bifonazol 1% (3)

Econazol 1% (3)

Sertaconazol 2% (2) 3,79 (2,60 a 5,53)

4,83 (1,67 a 13,99)

6,95 (3,84 a 12,58)

10,09 (4,19 a 24,30)

24,61 (8,12 a 74,57)

OR (95% IC) I2

0%

60%

0%

75%

79%

Odds Ratio (95%CI)

GRÁFICO 2 – RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE AZÓLICOS VERSUS PLACEBO: CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO FONTE: O autor (2011) NOTA: O quadrado representa a medida de efeito obtida em cada comparação (odds ratio), sendo a linha horizontal indicativa do intervalo de confiança de 95% encontrado. Foram consideradas qualquer forma farmacêutica de uso tópico, na concentração de 1% e 2%, com período de tratamento variando de 2 a 6 semanas. Entre parênteses é indicado o número de estudos encontrados para cada comparação avaliada. À direita do gráfico são descritos os valores de OR associado ao seu IC de 95% e o valor de I

2, relativos a cada comparação. Note que o intervalo de confiança obtido com o

agrupamento dos estudos comparando miconazol com placebo ultrapassou a escala do gráfico.

Pelo resultado obtido com a síntese dos 26 estudos incluídos, observa-se

que o emprego de azólicos no tratamento de dermatomicoses promove 10,25 vezes

mais chance de alcançar cura micológica em relação ao emprego de placebo,

variando de 6,88 a 15,27. O número amostral de 2980 pessoas avaliadas corrobora

para uma maior confiança no resultado encontrado.

Os estudos inseridos nas meta-análises cujos fármacos avaliados incluíram

bifonazol e sertaconazol, apresentaram-se não heterogêneos, uma vez que o valor

de I2 resultou em 0%. Para os demais fármacos considerados, bem como para a

síntese de eficácia da classe avaliada, a heterogeneidade entre os estudos

selecionados apresentou-se alta (I2 > 50%).

Foram realizadas análises de sensibilidade para a detecção das possíveis

fontes de heterogeneidade dentro da meta-análise, sendo primeiramente

substituídos os modelos e métodos estatísticos empregados, como modelo de

efeitos fixos e método de Mantel-Haenszel, e observada a ocorrência de variação

substancial no valor de I2. Posteriormente, avaliou-se o impacto da retirada

hipotética de cada estudo sobre o resultado global da meta-análise, sendo também

76

efetuado o agrupamento dos estudos em subgrupos conforme a dermatomicose

avaliada, forma farmacêutica ou regime terapêutico adotado.

As características metodológicas, clínicas e estatísticas dos estudos

identificados como responsáveis pela alta heterogeneidade foram exploradas e

encontram-se explanadas na Tabela 5.

77

TABELA 5 - ANÁLISES DE SENSIBILIDADE DAS META-ANÁLISES REFERENTES AO DESFECHO CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO DE AZÓLICOS VERSUS PLACEBO COM HETEROGENEIDADE (I

2) > 50% (CONTINUA)

Antifúngico ou classe

Estudo(s) que influenciaram o valor do I

2

OR (95%IC) pré exclusão

I2

(%) OR (95%IC) pós exclusão

I2

(%) Características do(s) estudo(s)

Clotrimazol

Fredriksson, 1974

10,09 (4,19 – 24,30)

75

5,34

(3,96 – 7,21)

0

No estudo de Fredriksson, 197443

, o grupo tratado com clotrimazol atingiu 100% de cura micológica em contradição a 0% de cura encontrada no grupo tratado com placebo. Como fatores predisponentes para esta ausência de cura com placebo pode-se citar a duração média da doença relatada pelos pacientes de 23 meses, um período bastante extenso, o que pode dificultar a sua cura e a inclusão de pacientes com paroníquia crônica, uma forma clínica de candidíase que afeta a região periungueal, sendo de difícil manejo.

Spiekermann, 1976b

No estudo de Spiekermann, 1976b53

,o grupo tratado com placebo apresentou baixa taxa de cura micológica, independentemente da dermatomicose avaliada, acarretando um resultado distinto dos demais estudos incluídos na meta-análise. Tal resultado pode ser atribuído ao veículo empregado como placebo, no caso o veículo da forma farmacêutica creme, uma vez que no estudo de Spiekermann, 1976a

53, cujo desenho metodológico é semelhante,

houve melhor taxa de eficácia com o uso de placebo, o qual correspondeu ao veículo empregado na formulação de solução de clotrimazol a 1%.

Econazol

Vicik, 1984

4,83 (1,67 – 13,99)

60

8,49 (3,52 – 20,45)

0

A diferença metodológica primordial encontrada no estudo de Vicik, 1984

58,

reside na forma adotada para mensurar a eficácia. Enquanto os outros estudos expressaram seus resultados na forma de cura global, em que a cura micológica é associada à cura clínica, Vicik, 1984

58, relatou seus resultados

de cura na forma de cura micológica, com base apenas nos resultados de microscopia com KOH, por tratar-se de pitiríase versicolor, doença em que comumente não é realizada cultura micológica. Esta diferença na expressão dos resultados pode ter contribuído para a maior taxa de cura observada com o uso do placebo (63%), resultado bastante distante dos demais estudos (17% e 30%), o que pode ter refletido na heterogeneidade observada.

78

TABELA 5 - ANÁLISES DE SENSIBILIDADE DAS META-ANÁLISES REFERENTES AO DESFECHO CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO DE AZÓLICOS VERSUS PLACEBO COM HETEROGENEIDADE (I

2) > 50% (CONCLUSÃO)

Antifúngico ou classe

Estudo(s) que influenciaram o valor do I

2

OR (95%IC) pré exclusão

I2

(%) OR (95%IC) pós exclusão

I2

(%) Características do(s) estudo(s)

Miconazol

Duncan, 1975

24,61 (8,12 – 74,57)

79

20,56 (8,30 – 50,94)

47

A diferença metodológica encontrada no estudo de Duncan, 197568

, reside na forma adotada para mensurar a eficácia, sendo considerado apenas o resultado de microscopia com KOH. Esta diferença na expressão dos resultados pode ter contribuído para a maior taxa de cura observada com o uso do placebo, resultado bastante distante dos demais estudos, o que pode ter refletido na heterogeneidade observada.

Ortiz, 1978 (a e b)

O resultado discrepante encontrado no estudo de Ortiz, 197877

, segundo o próprio autor, pode ser justificado pelo clima tropical quente e úmido em que o estudo foi realizado, propiciando maior resistência ao tratamento e rápida recrudescência das infecções, impedindo a obtenção de uma melhor taxa de cura com o emprego do placebo.

Azólicos

Na meta-análise comparando qualquer fármaco azólico com placebo, como não houve redução significativa da heterogeneidade com a substituição dos parâmetros estatísticos, bem como com a retirada hipotética dos estudos e meta-análise cumulativa, optou-se pela análise em subgrupos conforme a dermatomicose avaliada. Agrupando-se os estudos que avaliaram candidíase cutânea o valor de I

2 tornou-se

moderado (35%); decrescendo para 23% ao serem agrupados apenas estudos que avaliaram pitiríase versicolor. Em contrapartida, ao agrupar-se estudos que avaliaram dermatofitoses, e, de forma mais específica, tinea pedis, a heterogeneidade manteve-se alta (71%). Neste subgrupo, com a retirada hipotética do estudo de Ortiz, 1978a

77, o valor de I

2 tornou-se moderado, podendo ser justificado o resultado

discrepante encontrado pelo clima tropical em que o estudo foi realizado, predispondo a uma maior resistência ao tratamento e assim impedindo a obtenção de uma melhor taxa de cura com o emprego do placebo. Com a formação de subgrupos, o valor de OR permaneceu estatisticamente significativo favorecendo o tratamento com os azólicos.

FONTE: O autor (2011) NOTA: As referências dos estudos são descritas no Apêndice 3.

79

Pelo exposto na tabela, observa-se que as análises de sensibilidade

baseadas na retirada hipotética dos dados coletados de alguns estudos

considerados causadores da alta heterogeneidade encontrada, apresentaram uma

estimativa global de efeito próxima à encontrada previamente à retirada, mantendo

todos os resultados estatisticamente significativos favorecendo os grupos tratados

com a intervenção.

4.2.1.1.2 Cura sustentada

Para o desfecho cura sustentada, foram selecionados 13 estudos

comparando azólicos com placebo. Não foram realizadas meta-análises condizentes

ao cetoconazol, oxiconazol e sertaconazol, por haver apenas um estudo de

qualidade publicado referente a cada fármaco comparado a placebo. Nestes casos,

o valor de odds ratio citado corresponde ao único estudo incluído. Adicionalmente,

não foram encontrados estudos comparando os azólicos fenticonazol, flutrimazol,

isoconazol e tioconazol com placebo.

Na Tabela 6 são reportados o número de estudos encontrados comparando

cada antifúngico azólico e placebo, o número amostral correspondente, as

porcentagens de eficácia relativas a cada grupo e os valores de odds ratio associado

ao seu intervalo de confiança de 95%, para o desfecho em questão. O valor de p

indica o nível de significância estatística encontrado. A heterogeneidade,

representada pela estatística do I2, também é relatada. Adicionalmente, são

apresentados os resultados da síntese de estudos que compararam azólicos com

placebo.

80

TABELA 6 – AZÓLICOS VERSUS PLACEBO: CURA SUSTENTADA

Antifúngico Azólico

N de estudos

N total

% eficácia

intervenção

% eficácia controle

Odds Ratio (95% IC)

Valor de p

I2 (%)

Bifonazol 2 55 68 17 12,81 (2,89 – 56,72)

0,0008* 0

Cetoconazola 1 47 86 25 18,50

(1,64 – 208,46) 0,02* N.A.

b

Clotrimazol 2 84 81 54 4,35 (1,51-12,53)

0,006* 0

Econazol 2 95 93 54 8,20 (2,38 – 28,27)

0,0009* 0

Miconazol 4 230 91 35 20,11 (2,80 – 144,26)

<0,003* 73

Oxiconazola 1 154 77 34 6,57

(3,05 – 14,15) <0,00001* N.A.

b

Sertaconazola 1 383 64 22 6,40

(4,07 – 10,07) <0,00001* N.A.

b

Azólicos 13 1020 77 31 7,25 (5,15 – 10,20)

<0,00001* 5

FONTE: O autor (2011) NOTA:

a Não foi possível a realização de meta-análise por haver apenas um estudo incluído referente

ao fármaco comparado a placebo b

N.A. indica que o valor de I2 não é aplicável, por haver apenas um estudo incluído,

impossibilitando o seu cálculo *p < 0,05 = valor estatisticamente significativo.

Semelhante ao desfecho cura micológica ao final do tratamento, todos os

fármacos azólicos apresentaram-se superiores ao placebo quando avaliados após

um período mínimo de 14 dias sem a sua administração, sendo a diferença de

eficácia encontrada estatisticamente significativa, o que pode ser evidenciado no

Gráfico 3. Em termos clínicos de eficácia, novamente o miconazol foi o fármaco que

demonstrou maior valor de OR (20,11 (95% IC 2,80 a 144,26)), sendo também o

azólico que mais vezes foi comparado a placebo nos ensaios clínicos.

81

0 10 20 30 40 50

Miconazol 1-2% (4)

Bifonazol 1% (2)

Econazol 1% (2)

Clotrimazol 1% (2) 4,35 (1,51 a 12,53)

8,20 (2,38 a 28,27)

12,81 (2,89 a 56,72)

20,11 (2,80 a 144,26)

OR (95% IC) I2

0%

0%

0%

73%

Odds Ratio (95%CI)

GRÁFICO 3 – RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE AZÓLICOS VERSUS PLACEBO: CURA SUSTENTADA FONTE: O autor (2011) NOTA: O quadrado representa a medida de efeito obtida em cada comparação (odds ratio), sendo a linha horizontal indicativa do intervalo de confiança de 95% encontrado. Foram consideradas qualquer forma farmacêutica de uso tópico, na concentração de 1% e 2%, com período de seguimento variando de 2 a 6 semanas após o término da terapia. Entre parênteses é indicado o número de estudos encontrados para cada comparação avaliada. À direita do gráfico são descritos os valores de OR associado ao seu IC de 95% e o valor de I

2, relativos a cada comparação. Note que os

intervalos de confiança obtidos com o agrupamento dos estudos comparando bifonazol e miconazol com placebo ultrapassaram a escala do gráfico.

Pelo resultado obtido com a síntese dos 13 estudos incluídos, observa-se

que o emprego de azólicos no tratamento de dermatomicoses promove 7,25 vezes

mais chance da cura micológica ser mantida após um período sem administração do

fármaco, em relação ao emprego de placebo. A chance de manutenção da cura

estende-se de 5,15 a 10,20 vezes. O número amostral avaliado também foi grande

(1020), tornando o resultado encontrado confiável.

Com relação à heterogeneidade, todos os resultados das meta-análises

mostraram-se não heterogêneos (I2 = 0%), exceto para o miconazol, em que o valor

de I2 encontrado foi de 73%. A análise de sensibilidade efetuada encontra-se

descrita abaixo:

82

TABELA 7 - ANÁLISES DE SENSIBILIDADE DA META-ANÁLISE REFERENTE AO DESFECHO CURA SUSTENTADA DE MICONAZOL VERSUS PLACEBO COM HETEROGENEIDADE (I

2) > 50%

Antifúngico Estudo que influenciou o

valor do I2

OR (95%IC) pré exclusão

I2

(%) OR (95%IC) pós exclusão

I2

(%) Características do

estudo

Miconazol

Ortiz, 1978b

20,11 (2,80 -144,26)

73

7,72 (3,42 - 17,41)

0

O resultado discrepante encontrado no estudo de Ortiz, 1978b

77,

segundo o próprio autor, pode ser justificado pelo clima tropical quente e úmido em que o estudo foi realizado, condições que predispõem maior resistência ao tratamento e rápida recrudescência das infecções, impedindo a obtenção de uma melhor taxa de cura com o emprego do placebo.

FONTE: O autor (2011) NOTA: Apenas o resultado da meta-análise comparando miconazol com placebo resultou em um I2 > 50%. A referência do estudo é descrita no Apêndice 3.

Com a retirada hipotética do estudo de Ortiz, 1978b (ORTIZ LG, 1978b), o

valor de OR decresceu, uma vez que seu resultado é expressivamente favorável ao

miconazol; porém, a diferença manteve-se estatisticamente significativa a favor do

fármaco.

4.2.1.2 Segurança e tolerabilidade

Foram selecionados 24 estudos comparando a segurança entre azólicos e

placebo. Não foram realizadas meta-análises condizentes ao oxiconazol e

tioconazol, por haver apenas um estudo de qualidade publicado referente a cada

fármaco comparado a placebo. Nestes casos, o valor de odds ratio citado

corresponde ao único estudo incluído. Adicionalmente, não foram encontrados

estudos comparando os azólicos fenticonazol, flutrimazol e isoconazol com placebo

para o desfecho em questão.

Na Tabela 8 são reportados o número de estudos encontrados comparando

cada fármaco azólico e placebo, o número amostral correspondente, as

83

porcentagens de ocorrência de eventos adversos relativas a cada grupo e os valores

de odds ratio associado ao seu intervalo de confiança de 95%, para o desfecho

segurança. O valor de p indica o nível de significância estatística encontrado. A

heterogeneidade, representada pela estatística do I2, também é relatada.

Adicionalmente, são apresentados os resultados da síntese de estudos que

compararam a segurança entre azólicos e placebo.

TABELA 8 – AZÓLICOS VERSUS PLACEBO: SEGURANÇA

Antifúngico Azólico

N de Estudos

N Total

% ocorrência

E.A. Intervenção

% ocorrência

E.A. controle

Odds Ratio

(95% IC) Valor de

p I2

(%)

Bifonazol 3 255 1 2 0,30 (0,03 – 3,24)

0,32 0

Cetoconazol 2 423 5 3 1,48 (0,51 – 4,28)

0,47 N.E.d

Clotrimazol 6 1529 3 3 0,91 (0,50 – 1,67)

0,77 14

Econazol 4 291 3 1 1,51 (0,29 – 7,98)

0,62 0

Miconazol 7 456 0 0 Não estimadob N.E.

b N.E.

d

Oxiconazola 1 266 5 9 0,48

(0,16 – 1,38) 0,17 N.A.

c

Sertaconazol 2 988 8 10 0,78 (0,49 – 1,23)

0,28 0

Tioconazola 1 58 3 0 4,60

(0,07 - 284,25) 0,47 N.A.

c

Azólicos 24 4230 4 4 0,85 (0,62 – 1,17)

0,31 0

FONTE: O autor (2011) NOTA:

a Não foi possível a realização de meta-análise por haver apenas um estudo incluído referente

ao fármaco comparado a placebo b

Não foi possível o cálculo do OR e do valor de p para o miconazol, uma vez que, em todos os estudos incluídos, o número de eventos adversos encontrado em ambos os grupos tratamento e controle foi zero c

N.A. indica que o valor de I2 não é aplicável, por haver apenas um estudo incluído,

impossibilitando o seu cálculo d

N.E. indica que a heterogeneidade não pôde ser estimada, uma vez que, na maioria dos estudos incluídos, o número de eventos adversos encontrado em ambos os grupos tratamento e controle foi zero.

Conforme esperado, por tratar-se de terapia tópica, a taxa encontrada de

ocorrência de eventos adversos foi baixa para todos os fármacos, havendo até

mesmo, em algumas situações, uma maior ocorrência de eventos adversos locais

com o uso de placebo, o qual consistiu no veículo empregado nas formulações.

Adicionalmente, não foram relatados eventos adversos sistêmicos associados ao

tratamento.

84

Os eventos adversos mais comumente reportados foram sensação de

queimação, pele seca, prurido e eritema no local de aplicação, raramente de

natureza grave o suficiente para afetar a permanência do paciente no estudo.

Quando os estudos foram agrupados, independente do fármaco avaliado, a

taxa de ocorrência de eventos adversos foi a mesma para o grupo intervenção e

placebo (4%).

No Gráfico 4 é retratada a diferença não significativa entre os antifúngicos

azólicos e placebo para o desfecho segurança.

0 2 4 6 8 10

Econazol 1% (4)

Cetoconazol 2% (2)

Clotrimazol 1% (5)

Sertaconazol 2% (2)

Bifonazol 1% (3) 0,30 (0,03 a 3,24)

0,78 (0,49 a 1,23)

0,91 (0,50 a 1,67)

1,48 (0,51 a 4,28)

1,51 (0,29 a 7,98)

OR (95% IC) I2

0%

0%

14%

N.E.

0%

Odds Ratio (95%CI)

GRÁFICO 4 – RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE AZÓLICOS VERSUS PLACEBO: SEGURANÇA FONTE: O autor (2011) NOTA: O quadrado representa a medida de efeito obtida em cada comparação (odds ratio), sendo a linha horizontal indicativa do intervalo de confiança de 95% encontrado. O fato desta linha horizontal cruzar a linha tracejada ou de nulidade, indica que não há diferença estatisticamente significativa entre os grupos avaliados. Foram consideradas qualquer forma farmacêutica de uso tópico, na concentração de 1% e 2%, com período de tratamento variando de 2 a 6 semanas. Entre parênteses é indicado o número de estudos encontrados para cada comparação avaliada. À direita do gráfico são descritos os valores de OR associado ao seu IC de 95% e o valor de I

2, relativos a cada comparação.

Para o fármaco miconazol, apesar de ter sido encontrado sete estudos

comparando-o com placebo, em todos eles o número de eventos adversos

observados em ambos os grupos foi zero, impossibilitando o cálculo da

heterogeneidade existente entre os estudos selecionados. O mesmo fato ocorreu

com o cetoconazol, em que dos dois estudos incluídos, um não apresentou

ocorrência de eventos adversos em ambos os grupos. Para as demais comparações

efetuadas, a heterogeneidade mostrou-se nula ou moderada entre os estudos

incluídos.

85

Apenas quatro estudos clínicos apresentaram interrupções do tratamento

devido à ocorrência de eventos adversos, destacando-se prurido, irritação, ardência

e sensação de queimação no sítio de aplicação. Outro paciente foi retirado do

estudo devido ao desenvolvimento de dermatite de contato ao tioconazol. O Gráfico

5 indica essas interrupções do tratamento.

GRÁFICO 5 – META-ANÁLISE DE AZÓLICOS VERSUS PLACEBO: TOLERABILIDADE FONTE: O autor (2011)

Pelo resultado global da meta-análise, observa-se que houve maior

incidência de interrupções por intolerabilidade no grupo tratado com azólicos, apesar

do resultado ser proveniente do agrupamento de apenas 4 estudos clínicos.

Pelo exposto, pode-se afirmar que a terapia tópica com antifúngicos azólicos

é segura, uma vez que a diferença encontrada entre os grupos intervenção e

controle não foi estatisticamente significativa para o desfecho segurança. Com

relação à tolerabilidade, pacientes tratados com placebo interromperam o tratamento

com menor frequência que aqueles tratados com fármacos azólicos.

Importante destacar que o quantitativo de eventos adversos citado nos

estudos selecionados pode estar superestimado ou subestimado, uma vez que os

eventos adversos associados ao uso de antifúngicos tópicos confundem-se com os

próprios sinais e sintomas das dermatomicoses.

86

4.2.2 Alilaminas versus Placebo

4.2.2.1 Eficácia

4.2.2.1.1 Cura micológica ao final do tratamento

A fim de quantificar a eficácia das alilaminas naftifina e terbinafina frente a

placebo, os resultados de estudos com comparadores em comum foram agrupados

em meta-análises, sendo selecionados 20 estudos.

Na Tabela 9 são reportados o número de estudos encontrados comparando

cada alilamina e placebo, o número amostral correspondente, as porcentagens de

eficácia relativas a cada grupo e os valores de odds ratio associado ao seu intervalo

de confiança de 95%, para o desfecho em questão. O valor de p indica o nível de

significância estatística encontrado. A heterogeneidade, representada pela

estatística do I2, também é relatada. Adicionalmente, são apresentados os resultados

da síntese de estudos que compararam alilaminas com placebo.

TABELA 9 – ALILAMINAS VERSUS PLACEBO: CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO

Antifúngico Alilamínico

N de estudos

N total

% eficácia

intervenção

% eficácia controle

Odds Ratio (95% IC)

Valor de p

I2

(%)

Naftifina 6 525 69 25 7,95 (3,15 – 20,09)

<0,0001* 77

Terbinafina 14 836 55 24 5,53 (2,60 – 11,74)

<0,00001* 74

Alilaminas 20 1361 60 25 6,15 (3,47 -10,91)

<0,00001* 75

FONTE: O autor (2011) NOTA: * p < 0,05 = valor estatisticamente significativo.

Para o desfecho cura micológica ao final do tratamento, as duas

representantes da classe das alilaminas apresentaram-se superiores ao placebo,

sendo a diferença de eficácia encontrada estatisticamente significativa, o que pode

ser evidenciado no Gráfico 6. Em termos clínicos de eficácia, a naftifina demonstrou

maior taxa de sucesso frente a placebo que a terbinafina (OR 7,95 (95% IC 3,15 a

20,09)).

87

0 5 10 15 20 25

Naftifina 1% (6)

Terbinafina 1-3% (14) 5,53 (2,60 a 11,74)

7,95 (3,15 a 20,09)

OR (95% IC) I2

74%

77%

Odds Ratio (95%CI)

GRÁFICO 6 – RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE ALILAMINAS VERSUS PLACEBO: CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO FONTE: O autor (2011) NOTA: O quadrado representa a medida de efeito obtida em cada comparação (odds ratio), sendo a linha horizontal indicativa do intervalo de confiança de 95% encontrado. Foram consideradas qualquer forma farmacêutica de uso tópico, na concentração de 1% e 3%, com período de tratamento variando de 1 a 4 semanas. Entre parênteses é indicado o número de estudos encontrados para cada comparação avaliada. À direita do gráfico são descritos os valores de OR associado ao seu IC de 95% e o valor de I

2, relativos a cada comparação.

Pelo resultado obtido com a síntese dos 20 estudos incluídos, observa-se

que o emprego de alilaminas no tratamento de dermatomicoses promove 6,15 vezes

mais chance de alcançar cura micológica em relação ao emprego de placebo,

variando de 3,47 a 10,91. As observações foram coletadas a partir de um grande

número de participantes (1361), provendo fortes evidências.

A heterogeneidade apresentou-se alta (I2 > 50%) em todas as meta-análises

que compararam alilaminas com placebo. Análises de sensibilidade foram realizadas

para a detecção das possíveis fontes de heterogeneidade dentro de cada meta-

análise. As características metodológicas, clínicas e estatísticas dos estudos

identificados como responsáveis pela alta heterogeneidade foram exploradas e

encontram-se explanadas na Tabela 10.

88

TABELA 10 - ANÁLISES DE SENSIBILIDADE DAS META-ANÁLISES REFERENTES AO DESFECHO CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO DE ALILAMINAS VERSUS PLACEBO COM HETEROGENEIDADE (I

2) > 50%

Antifúngico ou classe

Estudo(s) que

influenciaram o valor do I

2

OR (95%IC) pré exclusão

I2

(%) OR (95%IC) pós exclusão

I2

(%)

Características do(s) estudo(s)

Naftifina

Astorga, 1989 Zaias,1988

7,95

(3,15 –20,09)

77

4,03

(2,66 – 6,12)

0

Estes dois estudos (Astorga, 198981

; Zaias,198883

) foram conduzidos segundo um mesmo protocolo, incluindo pacientes com candidíase cutânea. Seus resultados foram próximos, sendo muito favoráveis à naftifina, destoando dos resultados dos demais estudos que avaliaram pacientes com diagnóstico de tinea pedis, dermatofitoses no geral e pitiríase versicolor.

Terbinafina

Evans, 1991 Lebwohl, 2001a Syed, 2000a

5,53

(2,60 –11,74)

74

4,07 (2,19 – 7,55)

51

Após a realização de várias análises de sensibilidade, incluindo o agrupamento dos resultados em subgrupos conforme a dermatomicose avaliada, forma farmacêutica ou regime terapêutico adotados, país de realização do estudo ou país de sua publicação, não foi observada redução da heterogeneidade. Adicionalmente, após a retirada hipotética dos estudos da meta-análise, o valor de I

2 tornou-se moderado

apenas com a retirada de 3 deles (Evans, 199189

; Lebwohl, 2001a96

; Syed, 2000a

22), os quais avaliaram pacientes com tinea pedis.

No estudo de Evans, 1991, o resultado de cura micológica obtido ao término do tratamento favoreceu o uso do placebo, apesar da diferença encontrada não ser estatisticamente significativa. A melhor taxa de eficácia obtida com o placebo foi justificada pelos autores do estudo pelo seu efeito emoliente, o qual reduz a descamação. Não foram encontradas diferenças metodológicas no design do estudo, as quais poderiam contribuir para o resultado discrepante observado. Nos outros dois estudos, foi observado um efeito muito superior da terbinafina em relação ao placebo, o que pode ser justificado pela inclusão nesses estudos de pacientes com diagnóstico de formas agressivas de tinea pedis, sendo mais difíceis de serem curadas, impedindo uma melhor atuação do placebo.

Alilaminas

Na meta-análise comparando naftifina ou terbinafina com placebo, como não houve redução significativa da heterogeneidade com a substituição dos parâmetros estatísticos, bem como com a retirada hipotética dos estudos e meta-análise cumulativa, optou-se pela análise em subgrupos conforme a dermatomicose avaliada. Agrupando-se os estudos que avaliaram dermatofitoses, incluindo tinea pedis, cruris e corporis, o valor de I

2

permaneceu elevado (71%), tornando-se moderado com a retirada hipotética dos estudos de Evans, 199189

e Lebwohl, 2001a96

. No estudo de Evans, 1991, o resultado apresentou-se favorável ao uso de placebo, não sendo encontrada nenhuma característica metodológica e clínica que justifique este valor encontrado. No estudo de Lebwohl, 2001a, foi observado um efeito muito superior da terbinafina em relação ao placebo, o que pode ser justificado pela inclusão de pacientes com diagnóstico de formas agressivas de tinea pedis, sendo mais difíceis de serem curadas, impedindo uma melhor atuação do placebo. Ao agrupar-se dois estudos que avaliaram pacientes portadores de candidíase, a heterogeneidade manteve-se moderada, tornando-se nula com o agrupamento de estudos que acompanharam pacientes com pitiríase versicolor. Com a formação de subgrupos, o valor de OR permaneceu estatisticamente significativo favorecendo o tratamento com as alilaminas.

FONTE: O autor (2011) NOTA: As referências dos estudos são descritas no Apêndice 3.

89

Pelo exposto na tabela, observa-se que as análises de sensibilidade

baseadas na retirada hipotética dos dados coletados de alguns estudos

considerados causadores da alta heterogeneidade encontrada, apresentaram uma

estimativa global de efeito próxima à encontrada previamente à retirada, mantendo

todos os resultados estatisticamente significativos favorecendo os grupos tratados

com a intervenção.

4.2.2.1.2 Cura sustentada

Três estudos que compararam terbinafina com placebo apresentaram

resultados de eficácia apenas para o desfecho cura sustentada, totalizando 23

estudos comparando alilaminas com placebo.

Na Tabela 11 são reportados o número de estudos encontrados comparando

cada alilamina e placebo, o número amostral correspondente, as porcentagens de

eficácia relativas a cada grupo e os valores de odds ratio associado ao seu intervalo

de confiança de 95%, para o desfecho em questão. O valor de p indica o nível de

significância estatística encontrado. A heterogeneidade, representada pela

estatística do I2, também é relatada. Adicionalmente, são apresentados os resultados

da síntese de estudos que compararam alilaminas com placebo.

TABELA 11 – ALILAMINAS VERSUS PLACEBO: CURA SUSTENTADA

Antifúngico alilamínico

N de Estudos

N total

% eficácia

intervenção

% eficácia controle

Odds Ratio (95% IC)

Valor de p

I2

(%)

Naftifina 6 525 71 21 9,69 (3,65 – 25,78)

<0,00001* 75

Terbinafina 17 1322 81 25 13,32 (9,85 – 18,03)

<0,00001* 7

Alilaminas 23 1847 79 24 12,67 (8,99-17,84)

<0,00001* 42

FONTE: O autor (2011) NOTA: *p < 0,05 = valor estatisticamente significativo.

Da mesma forma que para o desfecho cura micológica ao final do

tratamento, as alilaminas apresentaram-se superiores ao placebo quando avaliadas

segundo o desfecho cura sustentada, sendo a diferença de eficácia encontrada

90

estatisticamente significativa, o que pode ser evidenciado no Gráfico 7. Sob a ótica

clínica, a terbinafina demonstrou maior taxa de sucesso (OR 13,32 (95% IC 9,85 a

18,03)), sendo encontrado um número elevado de estudos comparando-a com

placebo (17).

0 10 20 30

Terbinafina 1-3% (17)

Naftifina 1% (6) 9,69 (3,65 a 25,78)

13,32 (9,85 a 18,03)

OR (95% IC) I2

75%

7%

Odds Ratio (95%CI)

GRÁFICO 7 – RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE ALILAMINAS VERSUS PLACEBO: CURA SUSTENTADA FONTE: O autor (2011) NOTA: O quadrado representa a medida de efeito obtida em cada comparação (odds ratio), sendo a linha horizontal indicativa do intervalo de confiança de 95% encontrado. Foram consideradas qualquer forma farmacêutica de uso tópico, na concentração de 1% e 3%, com período de seguimento variando de 2 a 44 semanas após o término da terapia. Entre parênteses é indicado o número de estudos encontrados para cada comparação avaliada. À direita do gráfico são descritos os valores de OR associado ao seu IC de 95% e o valor de I

2, relativos a cada comparação.

Sintetizando-se os 23 estudos comparando alilaminas com placebo,

observa-se que o emprego de alilaminas no tratamento de dermatomicoses promove

12,67 vezes mais chance da cura micológica ser mantida após um período de 2 a 44

semanas sem administração do fármaco, em relação ao emprego de placebo. A

chance de manutenção da cura estende-se de 8,99 a 17,84 vezes. Novamente, o

número amostral avaliado foi grande o suficiente para prover evidências com alto

poder estatístico.

A heterogeneidade apresentou-se alta (I2 > 50%) apenas na meta-análise

que interpolou estudos comparando naftifina com placebo. A análise de

sensibilidade referente a esta meta-análise é apresentada na Tabela 12.

91

TABELA 12 - ANÁLISES DE SENSIBILIDADE DA META-ANÁLISE REFERENTE AO DESFECHO CURA SUSTENTADA DE NAFTIFINA VERSUS PLACEBO COM HETEROGENEIDADE (I

2) > 50%

Antifúngico Estudo que influenciou o

valor do I2

OR (95%IC) pré exclusão

I2

(%) OR (95%IC) pós exclusão

I2

(%) Características do

estudo

Naftifina

Montoya, 1985b

9,69 (3,65 - 25,78)

75

14,39 (7,75 – 26,73)

28

Este estudo (Montoya, 1985b

48) trata-se de um

outlier, uma vez que seu resultado é totalmente inconsistente com os resultados dos demais estudos incluídos na meta-análise, favorecendo o placebo no tratamento de pitiríase versicolor. Apesar de ser o único estudo a avaliar pacientes com esta dermatomicose, não há evidências de características peculiares no seu desenho que possam ter acarretado tal discrepância.

FONTE: O autor (2011) NOTA: Apenas o resultado da meta-análise comparando naftifina com placebo resultou em um I2 > 50%.

A referência do estudo é descrita no Apêndice 3.

Com a retirada hipotética do estudo de Montoya, 1985b (MONTOYA;

VÉLEZ, 1985), o valor de OR torna-se ainda mais favorável à naftifina, uma vez que

os seus resultados favorecem o emprego de placebo.

4.2.2.2 Segurança e tolerabilidade

Na Tabela 13 são reportados o número de estudos encontrados comparando

cada fármaco alilamina e placebo, o número amostral correspondente, as

porcentagens de ocorrência de eventos adversos relativas a cada grupo e os valores

de odds ratio associado ao seu intervalo de confiança de 95%, para o desfecho

segurança. O valor de p indica o nível de significância estatística encontrado. A

heterogeneidade, representada pela estatística do I2, também é relatada.

92

Adicionalmente, são apresentados os resultados da síntese de estudos que

compararam a segurança entre alilaminas e placebo.

TABELA 13 – ALILAMINAS VERSUS PLACEBO: SEGURANÇA

Antifúngico Alilamínico

N de Estudos

N total

% ocorrência E.A.

intervenção

% ocorrência E.A.

controle

Odds Ratio (95% IC)

Valor de p

I2

(%)

Naftifina 6 526 9 15 0,58 (0,34 – 1,02)

0,06 0

Terbinafina 15 1204 5 6 0,72 (0,41 – 1,25)

0,24 0

Alilaminas 21 1730 6 9 0,65 (0,44 – 0,96)

0,03* 0

FONTE: O autor (2011) NOTA: *p < 0,05 = valor estatisticamente significativo.

A interpolação dos resultados de segurança extraídos dos estudos

comparando naftifina com placebo demonstrou maior ocorrência de eventos

adversos no grupo controle, os quais foram leves e transitórios; porém, o resultado

global desta meta-análise não foi estatisticamente significativo. Quando realizada a

síntese dos resultados dos estudos comparando qualquer alilamina com placebo, o

valor de OR encontrado foi estatisticamente favorável às alilaminas, demonstrando

que o tratamento das dermatomicoses com esta classe de antifúngicos é bastante

seguro.

Os principais eventos adversos relatados foram restritos ao local de

aplicação, incluindo sensação de queimação, prurido, eritema, descamação e

ardência de intensidade leve a moderada.

No Gráfico 8 são apresentados os resultados das meta-análises

estabelecidas entre as alilaminas e placebo para o desfecho segurança.

93

0.0 0.5 1.0 1.5

Terbinafina 1-3% (15)

Naftifina 1% (6) 0,58 (0,34 a 1,02)

0,72 (0,41 a 1,25)

OR (95% IC) I2

0%

0%

Odds Ratio (95%CI)

GRÁFICO 8 – RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE ALILAMINAS VERSUS PLACEBO: SEGURANÇA FONTE: O autor (2011) NOTA: O quadrado representa a medida de efeito obtida em cada comparação (odds ratio), sendo a linha horizontal indicativa do intervalo de confiança de 95% encontrado. O fato desta linha horizontal cruzar a linha tracejada ou de nulidade, indica que não há diferença estatisticamente significativa entre os grupos avaliados. Foram consideradas qualquer forma farmacêutica de uso tópico, na concentração de 1% e 3%, com período de tratamento variando de 1 a 4 semanas. Entre parênteses é indicado o número de estudos encontrados para cada comparação avaliada. À direita do gráfico são descritos os valores de OR associado ao seu IC de 95% e o valor de I

2, relativos a cada comparação.

A heterogeneidade encontrada foi nula em todas as comparações efetuadas,

validando os resultados obtidos.

Em seis estudos foram reportadas interrupções do tratamento devido à

ocorrência de eventos adversos graves. O Gráfico 9 indica essas interrupções.

GRÁFICO 9 - META-ANÁLISE DE ALILAMINAS VERSUS PLACEBO: TOLERABILIDADE FONTE: O autor (2011)

94

Apenas 2 pacientes tratados com alilaminas, o que representou 1% da

população avaliada, apresentaram eventos adversos graves o suficiente para

acarretarem sua retirada do estudo. Em um paciente tratado com terbinafina o

tratamento foi interrompido devido ao aparecimento de rash eritematoso nas mãos e

braços, e, em outro, a terapia com naftifina foi interrompida devido à ocorrência de

reações de intolerância ao fármaco. Com relação ao grupo tratado com placebo, 5

pacientes, o que representou 2% da população avaliada, desenvolveram eventos

adversos que requeriram sua saída do estudo. Três deles relataram sensação de

queimação, prurido, irritação, eritema e dor intensa, enquanto os demais

apresentaram reações alérgicas graves.

A maior ocorrência de eventos adversos e intolerabilidade observada no

grupo tratado com placebo indica que, na maioria dos casos, o agente responsável

pelas reações relatadas é o veículo empregado nas formulações, e não o

componente ativo.

É possível que alguns sinais e sintomas das dermatomicoses tenham sido

interpretados pelos autores dos estudos como eventos adversos associados aos

fármacos em análise.

4.2.3 Outros Antifúngicos versus Placebo

4.2.3.1 Eficácia

4.2.3.1.1 Cura micológica ao final do tratamento

Foram selecionados 12 estudos comparando fármacos não pertencentes à

classe dos azólicos e alilaminas, como butenafina e ciclopiroxolamina, com placebo.

Não foram encontrados estudos comparando amorolfina com placebo para o

desfecho avaliado.

Na Tabela 14 são reportados o número de estudos encontrados comparando

cada antifúngico e placebo, o número amostral correspondente, as porcentagens de

95

eficácia relativas a cada grupo e os valores de odds ratio associado ao seu intervalo

de confiança de 95%, para o desfecho em questão. O valor de p indica o nível de

significância estatística encontrado. A heterogeneidade, representada pela

estatística do I2, também é relatada. Adicionalmente, são apresentados os resultados

da síntese de estudos que compararam antifúngicos não azólicos e não alilaminas

com placebo.

TABELA 14 – OUTROS ANTIFÚNGICOS VERSUS PLACEBO: CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO

Outros antifúngicos

N de Estudos

N total

% eficácia

intervenção

% eficácia controle

Odds Ratio (95% IC)

Valor de p

I2

(%)

Butenafina 6 649 81 23 11,14 (3,83 – 32,40)

<0,00001* 83

Ciclopirox 6 751 78 43 4,95 (3,50 – 7,00)

<0,00001* 0

Outros 12 1400 74 37 6,63 (4,12–10,67)

<0,00001* 67

FONTE: O autor (2011) NOTA: *p < 0,05 = valor estatisticamente significativo.

Para o desfecho cura micológica ao final do tratamento, butenafina e

ciclopiroxolamina apresentaram-se superiores ao placebo, sendo a diferença de

eficácia encontrada estatisticamente significativa, o que pode ser evidenciado no

Gráfico 10. Com relação à taxa de eficácia encontrada, a butenafina apresentou

maior sucesso terapêutico frente a placebo quando comparada à ciclopiroxolamina

(OR 11,14 (95% IC 3,83 a 32,40)).

96

0 10 20 30 40

Butenafina 1% (6)

Ciclopirox 0,77-1% (6) 4,95 (3,50 a 7,00)

11,14 (3,83 a 32,40)

OR (95% IC) I2

0%

83%

Odds Ratio (95%CI)

GRÁFICO 10 – RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE OUTROS ANTIFÚNGICOS VERSUS PLACEBO: CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO FONTE: O autor (2011) NOTA: O quadrado representa a medida de efeito obtida em cada comparação (odds ratio), sendo a linha horizontal indicativa do intervalo de confiança de 95% encontrado. Foram consideradas qualquer forma farmacêutica de uso tópico, na concentração de 0,77% e 1%, com período de tratamento variando de 1 a 4 semanas. Entre parênteses é indicado o número de estudos encontrados para cada comparação avaliada. À direita do gráfico são descritos os valores de OR associado ao seu IC de 95% e o valor de I

2, relativos a cada comparação.

Agrupando-se os 12 estudos selecionados, observa-se que o emprego de

butenafina e ciclopiroxolamina no tratamento de dermatomicoses promove 6,63

vezes mais chance de alcançar cura micológica em relação ao emprego de placebo,

variando de 4,12 a 10,67. Como o resultado foi obtido a partir de um grande número

de participantes (1400), a evidência encontrada é de alta qualidade.

As meta-análises comparando butenafina ou qualquer fármaco não azólico e

não alilamínico com placebo apresentaram baixa validade externa, uma vez que o

valor de I2 encontrado foi alto (I2 > 50%). As características metodológicas, clínicas e

estatísticas dos estudos identificados como responsáveis pela alta heterogeneidade

foram exploradas e encontram-se explanadas na Tabela 15.

97

TABELA 15 - ANÁLISES DE SENSIBILIDADE DAS META-ANÁLISES REFERENTES AO DESFECHO CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO DE OUTROS ANTIFÚNGICOS VERSUS PLACEBO COM HETEROGENEIDADE (I

2) > 50%

Antifúngico ou classe

Estudo(s) que influenciaram o valor do I

2

OR (95%IC) pré exclusão

I2

(%) OR (95%IC) pós exclusão

I2

(%)

Características do(s) estudo(s)

Butenafina

Savin, 1997

11,14 (3,83 – 32,40)

83

15,35 (6,79 – 34,71)

50

No estudo de Savin, 199720

, o período de tratamento foi de apenas 7 dias, contrapondo-se a períodos mais extensos observados nos outros estudos. Esta justificativa não se aplica ao estudo de Syed, 2000b

22, também incluído

na meta-análise, em que mesmo em um período curto de 10 dias a butenafina apresentou taxa de cura micológica de 90% em oposição à taxa de 10% apresentada pelo grupo tratado com placebo. Porém, Syed, 2000b

22 recrutou

pacientes com diagnóstico de qualquer forma clínica de tinea pedis, incluindo formas mais agressivas e consequentemente mais difíceis de serem curadas, impedindo uma melhor atuação do placebo nestes casos.

Outros Savin, 1997

6,63 (4,12 - 10,67)

67

6,62 (4,44 – 9,86)

42

A discrepância encontrada no resultado de eficácia do estudo de Savin, 1997

20, pode ser justificada pelo período de tratamento mais curto que o

empregado pelos demais estudos.

Syed, 2000b No estudo de Syed, 2000b22

, a taxa de cura encontrada no grupo tratado com butenafina foi 9 vezes maior que a encontrada no grupo tratado com placebo, o que pode ser justificado pela inclusão de formas de tinea pedis mais agressivas e consequentemente mais difíceis de serem curadas, impedindo uma melhor atuação do placebo nestes casos.

FONTE: O autor (2011) NOTA: As referências dos estudos são descritas no Apêndice 3.

98

A estimativa global de efeito (OR (95%IC) manteve-se estatisticamente

favorável ao grupo intervenção, mesmo após a retirada hipotética dos estudos de

Savin, 1997 e Syed, 2000b (SAVIN et al., 1997; SYED et al., 2000), considerados

causadores da alta heterogeneidade encontrada.

4.2.3.1.2 Cura sustentada

O mesmo quantitativo de estudos comparando butenafina e

ciclopiroxolamina com placebo, encontrados para o desfecho de eficácia avaliado

anteriormente, foram selecionados para o desfecho cura sustentada. Novamente,

não foram encontrados estudos comparando amorolfina com placebo para o

desfecho em questão.

Na Tabela 16 são reportados o número de estudos encontrados comparando

cada antifúngico e placebo, o número amostral correspondente, as porcentagens de

eficácia relativas a cada grupo e os valores de odds ratio associado ao seu intervalo

de confiança de 95%, para o desfecho analisado. O valor de p indica o nível de

significância estatística encontrado. A heterogeneidade, representada pela

estatística do I2, também é relatada. Adicionalmente, são apresentados os resultados

da síntese de estudos que compararam antifúngicos não azólicos e não alilamínicos

com placebo.

TABELA 16 – OUTROS ANTIFÚNGICOS VERSUS PLACEBO: CURA SUSTENTADA

Outros antifúngicos

N de Estudos

N total

% eficácia

intervenção

% eficácia controle

Odds Ratio (95% IC)

Valor de p

I2

(%)

Butenafina 6 650 81 23 16,85 (8,90 – 31,93)

<0,00001* 52

Ciclopirox 6 947 80 32 6,97 (3,29 – 14,74)

<0,00001* 82

Outros 12 1597 80 28 10,61 (6,38 -17,64)

<0,00001* 74

FONTE: O autor (2011). *p < 0,05 = valor estatisticamente significativo.

Ao serem avaliados segundo o desfecho cura sustentada, butenafina e

ciclopiroxolamina apresentaram-se ainda mais superiores ao placebo, sendo a

diferença de eficácia encontrada estatisticamente significativa, podendo ser

99

visualizada no Gráfico 11. A butenafina apresentou melhor taxa de sucesso

terapêutico frente a placebo, quando comparada à ciclopiroxolamina

(OR 16,85 (95% IC 8,90 a 31,93)).

0 10 20 30

Butenafina 1% (6)

Ciclopirox 0,77-1% (6) 6,97 (3,29 a 14,74)

16,85 (8,90 a 31,93)

I2OR (95% IC)

82%

52%

Odds Ratio (95%CI)

GRÁFICO 11 – RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE OUTROS ANTIFÚNGICOS VERSUS PLACEBO: CURA SUSTENTADA FONTE: O autor (2011) NOTA: O quadrado representa a medida de efeito obtida em cada comparação (odds ratio), sendo a linha horizontal indicativa do intervalo de confiança de 95% encontrado. Foram consideradas qualquer forma farmacêutica de uso tópico, na concentração de 0,77% e 1%, com período de seguimento variando de 2 a 44 semanas após o término da terapia. Entre parênteses é indicado o número de estudos encontrados para cada comparação avaliada. À direita do gráfico são descritos os valores de OR associado ao seu IC de 95% e o valor de I

2, relativos a cada comparação.

Quando agrupados os resultados dos 12 estudos incluídos, o grupo

intervenção apresentou 10,61 vezes mais chance de obtenção de cura micológica,

quando comparado ao uso de placebo, variando essa chance de 6,38 a 17,64 vezes.

O número expressivo de participantes incluídos nos ensaios clínicos fortalece a

evidência obtida.

A heterogeneidade apresentou-se alta (I2 > 50%) em todas as meta-análises

que compararam outros fármacos antifúngicos com placebo. As análises de

sensibilidade realizadas para a detecção das possíveis fontes de heterogeneidade

dentro de cada meta-análise encontram-se explanadas na Tabela 17.

100

TABELA 17 - ANÁLISES DE SENSIBILIDADE DAS META-ANÁLISES REFERENTES AO DESFECHO CURA SUSTENTADA DE OUTROS ANTIFÚNGICOS VERSUS PLACEBO COM HETEROGENEIDADE (I

2) > 50%

Antifúngico ou classe

Estudo(s) que influenciaram o

valor do I2

OR (95%IC) pré exclusão

I2 (%) OR (95%IC) pós

exclusão I2 (%)

Características do(s) estudo(s)

Butenafina

Syed, 2000b

16,85 (8,90 - 31,93)

52

13,93 (8,16 – 23,81)

36

No estudo de Syed, 2000b22

, mesmo os pacientes tendo sido acompanhados durante um período extenso de 44 semanas após o término do tratamento, 90% daqueles tratados com butenafina permaneceram curados, enquanto apenas 5% dos tratados com placebo ainda continuaram livres da doença. O fato deste estudo incluir pacientes com diagnóstico de qualquer forma clínica de tinea pedis, incluindo formas mais agressivas, pode ter impedido uma melhor atuação do placebo.

Ciclopirox

Aly, 2003

6,97 (3,29 – 14,74)

82

14,39 (7,75 – 26,73)

0

No estudo de Aly, 200329

, a maioria dos pacientes incluídos apresentaram tinea pedis interdigital de intensidade moderada e de estadio crônico, sendo portadores da doença há no mínimo 6 meses. Foram reportados também, pela maioria deles, episódios de ocorrência intermitente, com duração do episódio corrente variando de 6 semanas a 6 meses. Todos estes fatores podem ter contribuído para a baixa taxa de cura obtida com o uso do placebo, destoando dos demais estudos incluídos na meta-análise.

Outros

Aly,2003

10,61 (6,38 – 17,64)

74

7,20 (4,89 – 10,59)

47

Após a realização de várias análises de sensibilidade, incluindo o agrupamento dos resultados em subgrupos conforme a dermatomicose avaliada, forma farmacêutica ou regime terapêutico adotados, não foi observada redução da heterogeneidade. Adicionalmente, após a retirada hipotética dos estudos da meta-análise, o valor de I

2 tornou-se moderado apenas com a retirada de 3

deles (Aly, 200329

; Greer, 199792

e Syed, 2000b22

). Nos 3 estudos, a discrepância observada consiste na baixa taxa de cura obtida com o emprego de placebo. No estudo de Aly, 2003, a inclusão de pacientes com tinea pedis de natureza moderada e crônica, com episódios da doença de ocorrência intermitente, podem justificar a pobre atuação do placebo. No estudo de Syed, 2000b, a justificativa está na inserção de pacientes no estudo com diagnóstico de formas agressivas de tinea pedis. Já com relação ao estudo de Greer, 2007, não foram encontradas características clínicas ou metodológicas que expliquem a pobre atuação do placebo.

Greer, 1997 Syed, 2000b

FONTE: O autor (2011) NOTA: As referências dos estudos são descritas no Apêndice 3.

101

Apesar de ter sido encontrada alta heterogeneidade entre os estudos

selecionados em todas as meta-análises efetuadas, após a realização de análises

de sensibilidade, os resultados mantiveram-se estatisticamente significativos

favorecendo o tratamento com antifúngicos não azólicos e não alilamínicos.

4.2.3.2 Segurança e tolerabilidade

Na Tabela 18 são reportados o número de estudos encontrados comparando

butenafina e ciclopiroxolamina com placebo, o número amostral correspondente, as

porcentagens de ocorrência de eventos adversos relativas a cada grupo e os valores

de odds ratio associado ao seu intervalo de confiança de 95%, para o desfecho

segurança. O valor de p indica o nível de significância estatística encontrado. A

heterogeneidade, representada pela estatística do I2, também é relatada.

Adicionalmente, são apresentados os resultados da síntese de estudos que

compararam a segurança entre outros antifúngicos e placebo.

TABELA 18 – OUTROS ANTIFÚNGICOS VERSUS PLACEBO: SEGURANÇA

Outro antifúngico

N de estudos

N total

% ocorrência

E.A. intervenção

% ocorrência

E.A. controle

Odds Ratio (95% IC)

Valor de p

I2

(%)

Butenafina 6 882 1 2 0,50 (0,16 – 1,56)

0,23 29

Ciclopirox 6 799 11 4 0,65 (0,26 – 1,63)

0,35 0

Outros 12 1681 6 3 0,58 (0,28 – 1,20)

0,14 0

FONTE: O autor (2011)

A incidência de eventos adversos foi baixa e comparável entre os grupos

tratados com outros antifúngicos e com placebo. Os eventos adversos mais

comumente reportados foram episódios de sensação de queimação, ardência,

eritema e prurido, confinados ao sítio de aplicação das formulações, e de natureza

leve a moderada.

Apenas no estudo de Savin (SAVIN et al., 1997), foi relatado evento adverso

sistêmico relacionado ao tratamento, consistindo em aumento dos níveis das

enzimas hepáticas ALT e AST em um paciente tratado com placebo.

102

Smith,1990a (SMITH; NOPPAKUN; NEWTON, 1990), também reportou a ocorrência

deste evento adverso em ambos os grupos da terbinafina e placebo, porém, neste

estudo, o evento não foi considerado relacionado ao tratamento.

No estudo de Gupta (GUPTA et al., 2005), foi encontrada uma taxa de 61%

de ocorrência de eventos adversos no grupo tratado com ciclopiroxolamina e 70%

no grupo submetido ao tratamento com placebo, não sendo necessário, porém, a

interrupção do tratamento em nenhum caso.

No Gráfico 12 é retratada a diferença não significativa entre os outros

antifúngicos (não pertencentes à classe dos azólicos e alilaminas) e placebo para o

desfecho segurança.

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

Ciclopirox 0,77-1% (6)

Butenafina 1% (6) 0,50 (0,16 a 1,56)

0,65 (0,26 a 1,63)

OR (95% IC) I2

29%

0%

Odds Ratio (95%CI)

GRÁFICO 12 – RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE OUTROS ANTIFÚNGICOS VERSUS PLACEBO: SEGURANÇA FONTE: O autor (2011) NOTA: O quadrado representa a medida de efeito obtida em cada comparação (odds ratio), sendo a linha horizontal indicativa do intervalo de confiança de 95% encontrado. O fato desta linha horizontal cruzar a linha tracejada ou de nulidade, indica que não há diferença estatisticamente significativa entre os grupos avaliados. Foram consideradas qualquer forma farmacêutica de uso tópico, na concentração de 0,77% e 1%, com período de tratamento variando de 1 a 4 semanas. Entre parênteses é indicado o número de estudos encontrados para cada comparação avaliada. À direita do gráfico são descritos os valores de OR associado ao seu IC de 95% e o valor de I

2, relativos a

cada comparação.

A heterogeneidade encontrada foi nula ou moderada nas comparações

efetuadas, validando os resultados obtidos.

Apenas no estudo de Tschen (TSCHEN et al., 1997) foi relatada interrupção

da terapia com butenafina devido à ocorrência de sensação de queimação, prurido e

ardência intensos. Dessa forma, não foi possível a realização de meta-análise para o

desfecho tolerabilidade, indicando que o tratamento com fármacos não azólicos e

não alilamínicos é amplamente seguro e tolerável.

103

Na Tabela 19 são descritos os achados encontrados para os desfechos de

eficácia, segurança e tolerabilidade, quando comparados antifúngicos tópicos a

placebo.

TABELA 19 - RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE ANTIFÚNGICOS VERSUS PLACEBO PARA OS DESFECHOS DE EFICÁCIA, SEGURANÇA E TOLERABILIDADE

Desfecho Azólicos Alilaminas Outros

Cura Micológica ao Final do Tratamento

10,25 (6,88 a 15,27)*

6,15 (3,47 a 10,91)*

6,63 (4,12 a 10,67)*

Cura Sustentada 7,25 (5,15 a 10,20)*

12,67 (8,99 a 17,84)*

10,61 (6,38 a 17,64)*

Segurança 0,85

(0,62 a 1,17)

0,65 (0,44 a 0,96)*

0,58 (0,28 a 1,20)

Tolerabilidade 4,49

(1,26 a 15,92)* 0,38

(0,09 a 1,70) N.A.

FONTE: O autor (2011) NOTAS: * resultado estatisticamente significativo (p < 0,05) Os dados reportados são valores de OR associados ao intervalo de confiança de 95% Para os desfechos de eficácia, um valor de OR superior a 1 favorece os antifúngicos; para os desfechos de segurança e tolerabilidade um valor de OR superior a 1 favorece o placebo N.A. indica que não foi possível a realização de meta-análise para o desfecho tolerabilidade quando comparados outros antifúngicos a placebo.

4.2.4 Azólicos versus Alilaminas

4.2.4.1 Eficácia

4.2.4.1.1 Cura micológica ao final do tratamento

Foram encontrados nas bases de dados 15 estudos de qualidade avaliando

a eficácia de antifúngicos pertencentes à classe dos azólicos e das alilaminas, a fim

de estabelecer se há diferença entre estas classes no tratamento de

dermatomicoses. Para o desfecho cura micológica ao final do tratamento, não foi

possível a realização de meta-análises para as comparações efetuadas entre

miconazol e terbinafina, oxiconazol e terbinafina, econazol e naftifina, e oxiconazol e

naftifina, por haver apenas um estudo de qualidade publicado referente a cada par

104

de tratamento. Nestes casos, o valor de odds ratio citado corresponde ao único

estudo incluído.

Na Tabela 20 são reportados o número de estudos encontrados comparando

cada antifúngico azólico e alilamínico, o número amostral correspondente, as

porcentagens de eficácia relativas a cada fármaco e os valores de odds ratio

associado ao seu intervalo de confiança de 95%, para o desfecho em questão. O

valor de p indica o nível de significância estatística encontrado. A heterogeneidade,

representada pela estatística do I2, também é relatada. Adicionalmente, são

apresentados os resultados da síntese de estudos que compararam fármacos

azólicos com alilamínicos.

TABELA 20 - AZÓLICOS VERSUS ALILAMINAS: CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO

Antifúngico azólico

Antifúngico alilamínico

N de estudos

N total

% eficácia fármaco azólico

% eficácia fármaco

alilamínico

Odds ratio (95% IC)

Valor de p

I2

(%)

Bifonazol Terbinafina 3 257 96 99 0,46 (0,11– 2,05)

0,31 0

Clotrimazol Terbinafina 2 608 90 97 0,28 (0,09 – 0,85)

0,02* 34

Miconazola Terbinafina

a 1 45 65 55 1,56

(0,47 – 5,19) 0,47 N.A.

b

Oxiconazola Terbinafina

a 1 61 21 33 0,55

(0,17 – 1,73) 0,30 N.A.

b

Clotrimazol Naftifina 4 341 53 56 1,14 (0,48 – 2,70)

0,77 66

Econazola Naftifina

a 1 89 67 78 0,60

(0,23 – 1,54) 0,29 N.A.

b

Fenticonazol Naftifina 2 188 97 92 2,28 (0,60 – 8,68)

0,23 0

Oxiconazola Naftifina

a 1 57 21 34 0,52

(0,16 – 1,69) 0,28 N.A.

b

Azólicos Alilaminas 15 1618 81 81 0,78 (0,48- 1,24)

0,29 45

FONTE: O autor (2011) NOTA:

a Não foi possível a realização de meta-análise por haver apenas um estudo incluído comparando

os fármacos indicados b

N.A. indica que o valor de I2 não é aplicável, por haver apenas um estudo incluído,

impossibilitando o seu cálculo * p < 0,05 = valor estatisticamente significativo.

Ao estabelecer comparações entre fármacos pertencentes a diferentes

classes farmacológicas, segundo o desfecho cura micológica ao final do tratamento,

foi encontrada diferença estatisticamente significativa apenas entre clotrimazol e

terbinafina, com resultado favorável à terbinafina. Este resultado, porém, é advindo

do agrupamento de apenas dois ensaios clínicos, sendo que, somente em

105

um deles (EVANS et al., 1993), a taxa de cura micológica obtida com o emprego da

terbinafina foi significativamente superior. Neste estudo, terbinafina creme 1% foi

administrado duas vezes ao dia por um período de 1 semana, seguido de 3

semanas de administração de placebo, a fim de manter o caráter duplo-cego do

estudo, enquanto clotrimazol creme 1% foi administrado duas vezes ao dia durante 4

semanas, conforme preconiza o protocolo de tratamento com azólicos. A

superioridade da terbinafina pode ser justificada pelo seu mecanismo de ação

primário fungicida, enquanto o clotrimazol atua como agente fungistático. O autor

também sugere a hipótese de que o uso de placebo no grupo tratado previamente

com terbinafina possa ter contribuído para a melhor taxa de cura alcançada, embora

tal ação provavelmente seja mínima.

A meta-análise de estudos comparando o tratamento de dermatomicoses

com alilaminas durante 1 semana com a terapia com azólicos durante o período de 3

a 4 semanas, não demonstrou diferença entre os regimes (OR 0,60 (95% IC 0,19 a

1,93)), conforme pode ser visualizado no Gráfico 13.

GRÁFICO 13 - META-ANÁLISE DE ESTUDOS COMPARANDO DIFERENTES REGIMES DE TRATAMENTO COM FÁRMACOS AZÓLICOS E ALILAMÍNICOS FONTE: O autor (2011)

Quando agrupados todos os estudos comparando azólicos com alilaminas,

obteve-se a mesma taxa de cura para ambos os grupos (81%), não demonstrando

superioridade de uma classe em relação à outra. A grande amostra populacional

avaliada (1618) associada a uma heterogeneidade moderada entre os estudos

selecionados indicam que a evidência obtida é de alta qualidade.

106

O Gráfico 14 representa a diferença não significativa entre a eficácia obtida

com o emprego de fármacos azólicos e alilamínicos.

0 2 4 6 8 10

FTZ 2% vs. NFT 1-2% (2)

CTZ 1% vs. NFT 1% (4)

BFZ 1% vs. TBF 1% (3)

CTZ 1% vs. TBF 1% (2) 0,28 (0,09 a 0,85)

0,46 (0,11 a 2,05)

1,14 (0,48 a 2,70)

2,28 (0,60 a 8,68)

OR (95% IC) I2

34%

0%

66%

0%

Odds Ratio (95%CI)

GRÁFICO 14 – RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE AZÓLICOS VERSUS ALILAMINAS: CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO FONTE: O autor (2011) NOTA: CTZ = clotrimazol; TBF = terbinafina; BFZ = bifonazol; NFT = naftifina; FTZ = fenticonazol. O quadrado representa a medida de efeito obtida em cada comparação (odds ratio), sendo a linha horizontal indicativa do intervalo de confiança de 95% encontrado. O fato desta linha horizontal cruzar a linha tracejada ou de nulidade, indica que não há diferença estatisticamente significativa entre os fármacos avaliados, exceto para a comparação efetuada entre clotrimazol e terbinafina, cujo resultado apresentou-se estatisticamente favorável à terbinafina, não cruzando a linha que corta o 1. Um valor de OR superior a 1 favorece o tratamento com o fármaco descrito à esquerda na comparação, enquanto um valor de OR inferior a 1 favorece o tratamento com o fármaco descrito à direita na comparação. Foram consideradas qualquer forma farmacêutica de uso tópico, na concentração de 1% e 2% com período de tratamento variando de 1 a 4 semanas. Entre parênteses é indicado o número de estudos encontrados para cada comparação avaliada. À direita do gráfico são descritos os valores de OR associado ao seu IC de 95% e valor de I

2, relativos a cada comparação.

Com relação à heterogeneidade, todos os resultados dos estudos

interpolados mostraram-se não heterogêneos, exceto para a comparação efetuada

entre clotrimazol e naftifina, em que o valor de I2 encontrado foi de 66%. A análise de

sensibilidade realizada para detecção do estudo responsável pela alta

heterogeneidade observada encontra-se descrita na Tabela 21.

107

TABELA 21 - ANÁLISES DE SENSIBILIDADE DA META-ANÁLISE REFERENTE AO DESFECHO CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO DE CLOTRIMAZOL VERSUS NAFTIFINA COM HETEROGENEIDADE (I

2) > 50%

Antifúngico azólico

Antifúngico alilamínico

Estudo que influenciou o

valor do I2

OR (95%IC) pré exclusão

I2

(%) OR (95%IC) pós exclusão

I2

(%) Características do estudo

Clotrimazol

Naftifina

Montoya, 1985f

1,14 (0,48 – 2,70)

66

0,70 (0,43 – 1,14)

0

Este estudo trata-se de um outlier, uma vez que seu resultado é totalmente inconsistente com os resultados dos demais estudos incluídos na meta-análise. Enquanto nos outros estudos não foi observada diferença significativa entre clotrimazol e naftifina, no estudo de Montoya, 1985f

48, o resultado favoreceu

expressivamente o clotrimazol no tratamento de pitiríase versicolor. Como também foi evidenciada neste estudo uma superioridade do próprio placebo frente a naftifina, o problema da discrepância encontrada reside na falta de eficácia da naftifina, não sendo encontradas razões para este fato.

FONTE: O autor (2011) NOTA: Apenas o resultado da meta-análise comparando clotrimazol com naftifina resultou em um I

2 > 50%.

A referência do estudo é descrita no Apêndice 3.

108

Com a retirada hipotética do estudo de Montoya, 1985f (MONTOYA; VÉLEZ,

1985), o valor de OR tornou-se menos favorável ao tratamento com clotrimazol,

porém, o resultado global da meta-análise permaneceu não estatisticamente

significativo, não demonstrando diferença de eficácia entre as classes avaliadas.

4.2.4.1.2 Cura sustentada

Foram selecionados 15 estudos avaliando a capacidade de antifúngicos

pertencentes à classe dos azólicos e das alilaminas promoverem cura sustentada

das dermatomicoses. Da mesma forma que para o desfecho cura micológica ao final

do tratamento, não foi possível a realização de meta-análises para as comparações

efetuadas entre miconazol e terbinafina, oxiconazol e terbinafina, econazol e

naftifina, e oxiconazol e naftifina, por haver apenas um estudo de qualidade

publicado referente a cada par de tratamento. Nestes casos, o valor de odds ratio

citado corresponde ao único estudo incluído.

Na Tabela 22 são reportados o número de estudos encontrados comparando

cada antifúngico azólico e alilamínico, o número amostral correspondente, as

porcentagens de eficácia relativas a cada fármaco e os valores de odds ratio

associado ao seu intervalo de confiança de 95%, para o desfecho em questão. O

valor de p indica o nível de significância estatística encontrado. A heterogeneidade,

representada pela estatística do I2, também é relatada. Adicionalmente, são

apresentados os resultados da síntese de estudos que compararam fármacos

azólicos com alilamínicos.

109

TABELA 22 - AZÓLICOS VERSUS ALILAMINAS: CURA SUSTENTADA

Antifúngico Azólico

Antifúngico alilamínico

N de estudos

N total

% eficácia fármaco azólico

% eficácia fármaco

alilamínico

Odds ratio (95% IC)

Valor de p

I2

(%)

Bifonazol Terbinafina 3 289 82 90 0,50 (0,25 – 1,00)

0,05 0

Clotrimazol Terbinafina 3 725 86 93 0,41 (0,14 – 1,19)

0,10 71

Miconazola Terbinafina

a 1 39 55 53 1,10

(0,31 – 3,88) 0,88 N.A.

b

Oxiconazola Terbinafina

a 1 61 29 82 0,09

(0,03 – 0,30) <0,0001* N.A.

b

Clotrimazol Naftifina 3 248 68 69 1,16 (0,22 – 6,08)

0,86 79

Econazola Naftifina

a 1 87 79 80 0,96

(0,34 – 2,73) 0,94 N.A.

b

Fenticonazol Naftifina 2 148 86 89 0,84 (0,09 – 8,21)

0,88 76

Oxiconazola Naftifina

a 1 57 29 76 0,13

(0,04 – 0,41) 0,0006* N.A.

b

Azólicos Alilaminas 15 1681 80 85 0,55 (0,33 - 0,89)

0,02* 60

FONTE: O autor (2011) NOTA:

a Não foi possível a realização de meta-análise por haver apenas um estudo incluído

comparando os fármacos indicados b

N.A. indica que o valor de I2 não é aplicável, por haver apenas um estudo incluído,

impossibilitando o seu cálculo * p < 0,05 = valor estatisticamente significativo.

Quando comparados segundo o desfecho cura sustentada, observou-se a

ocorrência de diferença estatisticamente significativa entre oxiconazol e as

alilaminas terbinafina e naftifina, sendo estes resultados provenientes de um mesmo

ensaio clínico (ABLON; ROSEN; SPEDALE, 1996). Neste estudo foi comparada a

administração diária durante 2 semanas de terbinafina creme, naftifina gel e

oxiconazol loção no tratamento de tinea pedis. A taxa de cura micológica alcançada

com o emprego da terbinafina aumentou de 33,3% na semana 2, ao final do

tratamento, para 80,6% na semana 10, em que foi efetuada a última avaliação pós-

terapia. A taxa de cura micológica também foi crescente no grupo tratado com

naftifina, aumentando de 34,5% para 75% no intervalo de 2 a 10 semanas. Já no

grupo tratado com oxiconazol, a taxa de cura micológica aumentou pouco da

semana 2 para a semana 10 (21,4 – 26,9%), permanecendo baixa durante todo o

período de seguimento. Este achado pode ser justificado pelo mecanismo de ação

fungicida das alilaminas e capacidade de permanecerem ativas na pele mesmo após

o término do tratamento devido à sua forte ligação com a queratina e por serem

altamente lipofílicas.

110

No Gráfico 15 é retratada a diferença não significativa entre as comparações

de fármacos azólicos e alilamínicos que permitiram a realização de meta-análises.

0 1 2 3 4 5

CTZ 1% vs. NFT 1% (3)

FTZ 2% vs. NFT 1-2% (2)

BTF 1% vs. TBF 1% (3)

CTZ 1% vs. TBF 1% (3) 0,41 (0,14 a 1,19)

0,50 (0,25 a 1,00)

0,84 (0,09 a 8,21)

1,16 (0,22 a 6,08)

OR (95% IC) I2

71%

0%

76%

79%

Odds Ratio

(95% IC)

GRÁFICO 15 – RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE AZÓLICOS VERSUS ALILAMINAS: CURA SUSTENTADA FONTE: O autor (2011) NOTA: CTZ = clotrimazol; TBF = terbinafina; BFZ = bifonazol; FTZ = fenticonazol; NFT = naftifina. O quadrado representa a medida de efeito obtida em cada comparação (odds ratio), sendo a linha horizontal indicativa do intervalo de confiança de 95% encontrado. O fato desta linha horizontal tocar ou cruzar a linha tracejada ou de nulidade, indica que não há diferença estatisticamente significativa entre os fármacos avaliados. Um valor de OR superior a 1 favorece o tratamento com o fármaco descrito à esquerda na comparação, enquanto um valor de OR inferior a 1 favorece o tratamento com o fármaco descrito à direita na comparação. Foram consideradas qualquer forma farmacêutica de uso tópico, na concentração de 1% e 2% com período de seguimento variando de 2 a 8 semanas após o término da terapia. Entre parênteses é indicado o número de estudos encontrados para cada comparação avaliada. À direita do gráfico são descritos os valores de OR associado ao seu IC de 95% e o valor de I

2, relativos a cada comparação.

Note que os intervalos de confiança obtidos com o agrupamento dos estudos que compararam fenticonazol e naftifina, e clotrimazol e naftifina, ultrapassaram a escala do gráfico.

Ao serem agrupados todos os estudos comparando azólicos com alilaminas,

obteve-se um resultado estatisticamente favorável às alilaminas. Porém, quando

retirado hipoteticamente da meta-análise o estudo de Ablon (ABLON; ROSEN;

SPEDALE, 1996), o qual, conforme descrito acima, apresentou resultado

expressivamente favorável às duas alilaminas, o resultado global da meta-análise

tornou-se não significativo (OR 0,68 (95% IC 0,43 a 1,07)), não sendo detectada

diferença entre as classes. Adicionalmente, como pode ser evidenciado na tabela de

análises de sensibilidade abaixo, com a retirada hipotética deste estudo, o valor de I2

decresce de 60% para 50%, tornando a heterogeneidade entre os estudos

moderada, e, consequentemente, obtendo-se um resultado mais robusto e confiável.

Em alguns casos, o cálculo da heterogeneidade não pôde ser realizado por

haver apenas um ensaio clínico de qualidade publicado. Para as demais

111

comparações, a heterogeneidade apresentou-se elevada (I2 > 50%). As análises de

sensibilidade feitas para cada meta-análise encontram-se descritas na Tabela 23.

112

TABELA 23 - ANÁLISES DE SENSIBILIDADE DAS META-ANÁLISES REFERENTES AO DESFECHO CURA SUSTENTADA DE AZÓLICOS VERSUS ALILAMINAS COM HETEROGENEIDADE (I

2) > 50% (CONTINUA)

Antifúngico Azólico ou

classe

Antifúngico Alilamínico ou classe

Estudo(s) que influenciaram o

valor do I2

OR (95%IC) pré

exclusão

I2

(%) OR (95%IC) pós exclusão

I2

(%)

Características do(s) estudo(s)

Clotrimazol* Terbinafina* Evans, 1993

0,41 (0,14 - 1,19)

71

0,66 (0,29 – 1,51)

44 No estudo de Evans, 199342

, foi encontrado resultado estatisticamente favorável à terbinafina, destoando dos resultados dos demais estudos incluídos na meta-análise. A superioridade da terbinafina pode ser justificada pelo seu mecanismo de ação primário fungicida, enquanto o clotrimazol atua como agente fungistático. Outro fator que pode ter contribuído para a melhor taxa de cura alcançada é o uso de placebo nas três semanas posteriores ao emprego de terbinafina, a fim de manter o caráter duplo-cego do estudo.

Schopf, 1999 0,25 (0,10 – 0,64)

22 No estudo de Schopf, 199950

, foi obtida a mesma taxa de cura com o emprego dos fármacos avaliados, contrariando os resultados dos outros estudos incluídos na meta-análise.

Clotrimazol Naftifina Montoya, 1985f 1,16 (0,22 - 6,08)

79 0,55 (0,28 – 1,07)

0 Este estudo trata-se de um outlier, uma vez que seu resultado é totalmente inconsistente com os resultados dos demais estudos incluídos na meta-análise. Enquanto nos outros estudos não foi observada diferença significativa entre clotrimazol e naftifina, no estudo de Montoya, 1985f

48, o resultado favoreceu

expressivamente o clotrimazol no tratamento de pitiríase versicolor. Como também foi evidenciada neste estudo uma superioridade do próprio placebo frente a naftifina, o problema da discrepância encontrada reside na falta de eficácia da naftifina, não sendo encontradas razões para este fato.

Fenticonazol Naftifina Foram encontrados apenas 2 estudos (Altmeyer, 1990b60

; Leiste, 198961

) comparando fenticonazol e naftifina, os quais mostraram-se heterogêneos, uma vez que um deles foi favorável ao fenticonazol e outro à naftifina. Apesar da heterogeneidade entre os estudos, ambos apresentaram resultado não estatisticamente significativo, demonstrando que não há diferença significativa entre os fármacos em questão.

113

TABELA 23 - ANÁLISES DE SENSIBILIDADE DAS META-ANÁLISES REFERENTES AO DESFECHO CURA SUSTENTADA DE AZÓLICOS VERSUS ALILAMINAS COM HETEROGENEIDADE (I

2) > 50% (CONCLUSÃO)

Antifúngico Azólico ou

classe

Antifúngico Alilamínico ou classe

Estudo(s) que influenciaram o

valor do I2

OR (95%IC) pré

exclusão

I2

(%) OR (95%IC) pós exclusão

I2

(%)

Características do(s) estudo(s)

Azólicos** Alilaminas** Montoya, 1985f

0,55 (0,33 - 0,89)

60

0,48 (0,31 – 0,73)

44 Este estudo trata-se de um outlier, uma vez que seu resultado é totalmente inconsistente com os resultados dos demais estudos incluídos na meta-análise. Enquanto nos outros estudos não foi observada diferença significativa entre clotrimazol e naftifina, no estudo de Montoya, 1985f

48, o resultado favoreceu

expressivamente o clotrimazol no tratamento de pitiríase versicolor. Como também foi evidenciada neste estudo uma superioridade do próprio placebo frente a naftifina, o problema da discrepância encontrada reside na falta de eficácia da naftifina, não sendo encontradas razões para este fato.

Ablon, 1996 0,68

(0,43 – 1,07) 50 A inconsistência no resultado do estudo de Ablon, 1996

80 reside

no fato que ambas as alilaminas foram expressivamente superiores ao oxiconazol no tratamento de tinea pedis. Tal achado pode ser justificado pelo mecanismo de ação fungicida das alilaminas e capacidade de permanecerem ativas na pele mesmo após o término do tratamento devido à sua forte ligação com a queratina. Adicionalmente, foi considerado um período de tratamento curto (2 semanas), impedindo uma melhor ação do fármaco azólico.

FONTE: O autor (2011) NOTA: * Na comparação efetuada entre clotrimazol e terbinafina, há a possibilidade da retirada hipotética do estudo de Evans, 1993 ou do estudo de Schopf, 1999. Caso o estudo de Evans, 1993, seja hipoteticamente retirado, o valor de I

2 torna-se moderado (44%) e o resultado global da meta-análise permanece

estatisticamente significativo a favor da terbinafina. Quando hipoteticamente retirado o estudo de Schopf, 1999, a heterogeneidade torna-se baixa (22%), porém o resultado global da meta-análise não apresenta diferença significativa entre os fármacos avaliados. Sendo assim, a heterogeneidade observada entre os estudos incluídos na meta-análise impediu a determinação do real resultado de eficácia entre os fármacos considerados. ** Na comparação efetuada entre azólicos e alilaminas, há a possibilidade da retirada hipotética do estudo de Montoya, 1985f, ou do estudo de Ablon, 1996. Caso o estudo de Montoya, 1985f seja hipoteticamente retirado, o valor de I

2 torna-se moderado (44%) e o resultado global da meta-análise

permanece estatisticamente significativo favorecendo o tratamento com alilaminas. Já quando hipoteticamente retirado o estudo de Ablon, 1996, a heterogeneidade também torna-se moderada (50%), porém o resultado global da meta-análise não apresenta diferença significativa entre as classes avaliadas. Sendo assim, novamente, a heterogeneidade observada entre os estudos incluídos na meta-análise impediu a determinação do real resultado de eficácia entre as classes consideradas. As referências dos estudos são descritas no Apêndice 3.

114

4.2.4.2 Segurança e tolerabilidade

Na Tabela 24 são reportados o número de estudos encontrados comparando

cada fármaco azólico e alilamínico, o número amostral correspondente, as

porcentagens de ocorrência de eventos adversos relativas a cada classe e os

valores de odds ratio associado ao seu intervalo de confiança de 95%, para o

desfecho segurança. O valor de p indica o nível de significância estatística

encontrado. A heterogeneidade, representada pela estatística do I2, também é

relatada. Adicionalmente, são apresentados os resultados obtidos com o

agrupamento dos estudos comparando antifúngicos pertencentes às duas classes.

TABELA 24 - AZÓLICOS VERSUS ALILAMINAS: SEGURANÇA

Antifúngico azólico

Antifúngico alilamínico

N de estudos

N total

% ocorrência

E.A. azólicos

% ocorrência

E.A. alilamínicos

Odds ratio (95% IC)

Valor de p

I2

(%)

Bifonazol Terbinafina 4 346 0 1 0,14 (0,00 – 6,89)

0,32 N.E.c

Clotrimazol Terbinafina 3 1107 5 6 0,89 (0,52 – 1,51)

0,66 0

Clotrimazol Naftifina 4 362 5 5 1,09 (0,40 – 2,99)

0,86 26

Econazola Naftifina

a 1 126 13 3 3,77

(1,04 – 13,66) 0,04* N.A.

b

Fenticonazol Naftifina 2 196 3 4 0,72 (0,16 – 3,33)

0,68 N.E.c

Azólicos Alilaminas 14 2137 4 4 1,04 (0,68 – 1,58)

0,87 6

Fonte: O autor (2011) NOTA:

a Não foi possível a realização de meta-análise por haver apenas um estudo incluído

comparando os fármacos indicados b

N.A. indica que o valor de I2 não é aplicável, por haver apenas um estudo incluído,

impossibilitando o seu cálculo c

N.E. indica que a heterogeneidade não pôde ser estimada, uma vez que, na maioria dos estudos incluídos, o número de eventos adversos encontrado em ambos os grupos tratamento e controle foi zero *p < 0,05 = valor estatisticamente significativo.

Pelos valores encontrados, observa-se que não há diferença

estatisticamente significativa entre os fármacos azólicos e alilamínicos com relação à

segurança do tratamento, sendo obtida uma pequena taxa de 4% de ocorrência de

eventos adversos para ambas as classes, quando agrupados todos os ensaios

clínicos que avaliaram este desfecho.

115

Apenas na comparação efetuada entre econazol e naftifina foi encontrada

uma ocorrência mais pronunciada de eventos adversos no grupo tratado com

econazol, sendo, porém, tal resultado proveniente de um único ensaio clínico. Não

foram encontradas características sócio-demográficas, clínicas ou metodológicas

peculiares a este grupo que pudessem justificar o maior relato de eventos adversos

associados à terapia.

Como já ressaltado nas comparações realizadas contra placebo, o número

de eventos adversos associados ao tratamento com antifúngicos tópicos é pequeno,

geralmente consistindo em reações locais no sítio de aplicação, de intensidade leve

a moderada, incluindo prurido, sensação de queimação, ardência, eritema e

descamação. Outros pacientes reportaram ainda dor local, rachaduras, parestesia,

edema, exsudação e maceração.

No Gráfico 16 são representados os resultados de meta-análises

encontrados para o desfecho segurança, demonstrando que não há diferença

significativa entre as classes de antifúngicos avaliadas.

0 2 4 6 8

CTZ 1% vs. NFT 1% (4)

CTZ 1% vs. TBF 1% (3)

FTZ 2% vs. NFT 1-2% (2)

BFZ 1% vs. TBF 1% (4) 0,14 (0,00 a 6,89)

0,72 (0,16 a 3,33)

0,89 (0,52 a 1,51)

1,09 (0,40 a 2,99)

OR (95% IC) I2

N.E.

N.E.

0%

26%

Odds Ratio (95%CI)

GRÁFICO 16 – RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE AZÓLICOS VERSUS ALILAMINAS: SEGURANÇA FONTE: O autor (2011) NOTA: BFZ = bifonazol; TBF = terbinafina; FTZ = fenticonazol; NFT = naftifina; CTZ = clotrimazol. O quadrado representa a medida de efeito obtida em cada comparação (odds ratio), sendo a linha horizontal indicativa do intervalo de confiança de 95% encontrado. O fato desta linha horizontal cruzar a linha tracejada ou de nulidade, indica que não há diferença estatisticamente significativa entre os fármacos avaliados. Um valor de OR superior a 1 favorece o tratamento com o fármaco descrito à direita na comparação, enquanto um valor de OR inferior a 1 favorece o tratamento com o fármaco descrito à esquerda na comparação. Foram consideradas qualquer forma farmacêutica de uso tópico, na concentração de 1% e 2% com período de tratamento variando de 1 a 4 semanas. Entre parênteses é indicado o número de estudos encontrados para cada comparação avaliada. À direita do gráfico são descritos os valores de OR associado ao seu IC de 95% e o valor de I

2, relativos a cada comparação.

116

Para as comparações efetuadas entre bifonazol e terbinafina, e entre

fenticonazol e naftifina, apesar de ter sido encontrado quatro e dois estudos,

respectivamente, apenas um estudo de cada comparação apresentou ocorrência de

eventos adversos com ambos os fármacos. Para os demais, o número de eventos

adversos observados foi zero, impossibilitando o cálculo da heterogeneidade

existente entre os estudos selecionados. Para as outras comparações realizadas, a

heterogeneidade mostrou-se nula ou baixa, validando os resultados obtidos.

Novamente, em nenhum estudo foi relatado evento adverso sistêmico

relacionado ao tratamento. Com relação à tolerabilidade, apenas 7 pacientes

necessitaram interromper o tratamento com alilaminas; 3 tratados com terbinafina e

4 com naftifina. Os eventos adversos relatados foram eritema, edema, dermatite de

contato, exacerbação do prurido e descamação. Já com relação aos pacientes

tratados com fármacos azólicos, 5 deles descontinuaram o tratamento com

clotrimazol, 2 com econazol e 1 com fenticonazol, por apresentarem dermatite de

contato, exsudação, prurido, vesículas eritematosas e sensação de queimação no

sítio de aplicação dos fármacos. O Gráfico 17 indica essas interrupções do

tratamento devido à ocorrência de eventos adversos, não sendo detectada diferença

entre as classes.

GRÁFICO 17 – META-ANÁLISE DE AZÓLICOS VERSUS ALILAMINAS: TOLERABILIDADE FONTE: O autor (2011)

117

4.2.5 Azólicos versus Outros Antifúngicos Não Alilamínicos

4.2.5.1 Eficácia

4.2.5.1.1 Cura micológica ao final do tratamento

Além da comparação efetuada entre fármacos azólicos e alilamínicos, foram

selecionados 10 estudos avaliando a eficácia de azólicos e de fármacos não

alilaminas, a fim de estabelecer se há diferença entre estas classes no tratamento

de dermatomicoses. Para o desfecho cura micológica ao final do tratamento, não foi

possível a realização de meta-análises condizentes às comparações efetuadas entre

bifonazol e amorolfina, e entre fenticonazol e ciclopiroxolamina, por haver apenas

um estudo de qualidade publicado referente a cada par de tratamento. Nestes

casos, o valor de odds ratio citado corresponde ao único estudo incluído.

Na Tabela 25 são reportados o número de estudos encontrados comparando

cada antifúngico azólico e não alilamínico, o número amostral correspondente, as

porcentagens de eficácia relativas a cada fármaco e os valores de odds ratio

associado ao seu intervalo de confiança de 95%, para o desfecho em questão. O

valor de p indica o nível de significância estatística encontrado. A heterogeneidade,

representada pela estatística do I2, também é relatada. Adicionalmente, são

apresentados os resultados da síntese de estudos que compararam fármacos

azólicos com outros não alilamínicos.

118

TABELA 25 – AZÓLICOS VERSUS OUTROS NÃO ALILAMÍNICOS: CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO

Antifúngico azólico

Antifúngico não

alilamínico

N de estudos

N total

% eficácia fármaco azólico

% eficácia fármaco

não alilamínico

Odds ratio (95% IC)

Valor de p

I2

(%)

Bifonazola Amorolfina

a 1 37 63 61 1,09

(0,29 – 4,12) 0,90 N.A.

b

Clotrimazol Butenafina 2 94 92 93 0,86 (0,18 – 4,19)

0,85 0

Clotrimazol Ciclopirox 6 521 78 84 0,61 (0,33 – 1,12)

0,11 29

Fenticonazola Ciclopirox

a 1 92 100 100 Não

estimadoc

N.E.c N.A.

b

Azólicos Outros 10 744 81 86 0,64 (0,40- 1,01)

0,05 7

Fonte: O autor (2011) NOTA:

a Não foi possível a realização de meta-análise por haver apenas um estudo incluído

comparando os fármacos indicados b

N.A. indica que o valor de I2 não é aplicável, por haver apenas um estudo incluído,

impossibilitando o seu cálculo c

N.E. indica que o valor de OR e de p não pôde ser estimado. Na comparação efetuada entre fenticonazol e ciclopiroxolamina, a medida de efeito não pôde ser estimada, uma vez que ambos os fármacos apresentaram uma taxa de eficácia de 100%. *p < 0,05 = valor estatisticamente significativo.

Para o desfecho em questão, não foi encontrada diferença estatisticamente

significativa entre os fármacos avaliados, nem mesmo quando os resultados de

todos os estudos selecionados foram agrupados em meta-análise, o que pode ser

evidenciado no Gráfico 18. Porém, apesar de não haver um nível significativo de

diferença entre as classes comparadas, há uma forte tendência a favor dos outros

fármacos não alilaminas, atingindo-se um valor de OR quase significativo, variando

de 0,40 a 1,01. Quando expressa em termos de porcentagem de eficácia, observa-

se essa superioridade dos fármacos não alilaminas (86% contra 81% dos azólicos).

119

0 1 2 3 4 5

CTZ 1% vs. BTF 1% (2)

CTZ 1% vs. CPX 1% (6) 0,61 (0,33 a 1,12)

0,86 (0,18 a 4,19)

OR (95% IC) I2

29%

0%

Odds Ratio (95%CI)

GRÁFICO 18 – RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE AZÓLICOS VERSUS OUTROS NÃO ALILAMÍNICOS: CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO FONTE: O autor (2011) NOTAS: CTZ = clotrimazol; CPX = ciclopiroxolamina; BTF = butenafina O quadrado representa a medida de efeito obtida em cada comparação (odds ratio), sendo a linha horizontal indicativa do intervalo de confiança de 95% encontrado. O fato desta linha horizontal cruzar a linha tracejada ou de nulidade, indica que não há diferença estatisticamente significativa entre os fármacos avaliados. O valor de OR inferior a 1 favorece o tratamento com o fármaco descrito à direita na comparação. Foram consideradas qualquer forma farmacêutica de uso tópico, na concentração de 1% com período de tratamento variando de 2 a 5 semanas. Entre parênteses é indicado o número de estudos encontrados para cada comparação avaliada. À direita do gráfico são descritos os valores de OR associado ao seu IC de 95% e o valor de I

2, relativos a cada comparação.

A heterogeneidade apresentou-se nula ou baixa, nas comparações em que

foi possível calculá-la, validando os resultados encontrados.

4.2.5.1.2 Cura sustentada

O mesmo quantitativo de estudos avaliados no desfecho anterior, foram

analisados segundo o desfecho cura sustentada. Novamente, não foi possível a

realização de meta-análise da comparação efetuada entre fenticonazol e

ciclopiroxolamina, por haver apenas um estudo de qualidade publicado referente a

este par de tratamento. Neste caso, o valor de odds ratio citado corresponde ao

único estudo incluído.

Na Tabela 26 são reportados o número de estudos encontrados comparando

cada antifúngico azólico e não alilamínico, o número amostral correspondente, as

porcentagens de eficácia relativas a cada fármaco e os valores de odds ratio

120

associado ao seu intervalo de confiança de 95%, para o desfecho em questão. O

valor de p indica o nível de significância estatística encontrado. A heterogeneidade,

representada pela estatística do I2, também é relatada. Adicionalmente, são

apresentados os resultados da síntese de estudos que compararam fármacos

azólicos com outros não alilamínicos.

TABELA 26 - AZÓLICOS VERSUS OUTROS NÃO ALILAMÍNICOS: CURA SUSTENTADA

Antifúngico azólico

Antifúngico não

alilamínico

N de estudos

N total

% eficácia fármaco azólico

% eficácia fármaco

não alilamínico

Odds ratio (95% IC)

Valor de p

I2

(%)

Bifonazol Amorolfina 2 245 89 89 1,11 (0,43 – 2,84)

0,83 0

Clotrimazol Butenafina 2 83 93 95 0,92 (0,16 – 5,24)

0,92 0

Clotrimazol Ciclopirox 5 425 83 88 0,67 (0,38 – 1,17)

0,16 0

Fenticonazola Ciclopirox

a 1 93 96 94 1,50

(0,24 – 9,42) 0,67 N.A.

b

Azólicos

Outros 10 845 87 90 0,79 (0,50 - 1,26)

0,33 0

Fonte: O autor (2011) NOTA:

a Não foi possível a realização de meta-análise por haver apenas um estudo incluído

comparando os fármacos indicados b

N.A. indica que o valor de I2 não é aplicável, por haver apenas um estudo incluído,

impossibilitando o seu cálculo.

Para o desfecho cura sustentada, não foi encontrada diferença

estatisticamente significativa entre os fármacos avaliados, indicando que o

tratamento de dermatomicoses com fármacos azólicos ou outros fármacos não

enquadrados na classe das alilaminas é igualmente eficaz, com relação à

manutenção da cura pós terapia, evitando o aparecimento de recorrência da doença.

A ausência de diferença entre as classes pode ser visualizada no Gráfico 19.

121

0 2 4 6

BFZ 1% vs. AMF 3 [ ]* (2)

CTZ 1% vs. BTF 1% (2)

CTZ 1% vs. CPX 1% (5) 0,67 (0,38 a 1,17)

0,92 (0,16 a 5,24)

I2OR (95% IC)

0%

0%

1,11 (0,43 a 2,84) 0%

Odds Ratio (95%CI)

GRÁFICO 19 – RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE AZÓLICOS VERSUS OUTROS NÃO ALILAMÍNICOS: CURA SUSTENTADA FONTE: O autor (2011) NOTAS: *3 [ ] = foram avaliadas 3 concentrações diferentes de amorolfina no mesmo ensaio clínico: 0,125%; 0,25% e 0,5%. O quadrado representa a medida de efeito obtida em cada comparação (odds ratio), sendo a linha horizontal indicativa do intervalo de confiança de 95% encontrado. O fato desta linha horizontal cruzar a linha tracejada ou de nulidade, indica que não há diferença estatisticamente significativa entre os fármacos avaliados. Um valor de OR superior a 1 favorece o tratamento com o fármaco descrito à esquerda na comparação, enquanto um valor de OR inferior a 1 favorece o tratamento com o fármaco descrito à direita na comparação. Foram consideradas qualquer forma farmacêutica de uso tópico, na concentração de 0,125%, 0,25%, 0,5% e 1% com período de seguimento variando de 2 a 4 semanas após o término da terapia. Entre parênteses é indicado o número de estudos encontrados para cada comparação avaliada. À direita do gráfico são descritos os valores de OR associado ao seu IC de 95% e o valor de I

2, relativos a

cada comparação.

Em todas as meta-análises realizadas, o valor de I2 encontrado foi 0%,

refletindo em uma alta homogeneidade entre os estudos inseridos.

4.2.5.2 Segurança e tolerabilidade

Na Tabela 27 são reportados o número de estudos encontrados comparando

cada fármaco azólico e outro não alilamínico, o número amostral correspondente, as

porcentagens de ocorrência de eventos adversos relativas a cada classe e os

valores de odds ratio associado ao seu intervalo de confiança de 95%, para o

desfecho segurança. O valor de p indica o nível de significância estatística

encontrado. A heterogeneidade, representada pela estatística do I2, também é

122

relatada. Adicionalmente, são apresentados os resultados obtidos com o

agrupamento dos estudos comparando antifúngicos pertencentes às duas classes.

TABELA 27 - AZÓLICOS VERSUS OUTROS NÃO ALILAMÍNICOS: SEGURANÇA Antifúngico

azólico Antifúngico

não alilamínico

N de estudos

N total

% ocorrência

E.A. azólicos

% ocorrência E.A. não

alilamínicos

Odds ratio (95% IC)

Valor de p

I2

(%)

Bifonazol Amorolfina 2 263 5 3 1,76 (0,41 – 7,59)

0,45 47

Clotrimazola Butenafina

a 1 75 16 16 0,97

(0,28 – 3,30) 0,96 N.A.

b

Clotrimazol Ciclopirox 6 558 1 1 1,43 (0,24 – 8,36)

0,69 24

Fenticonazola Ciclopirox

a 1 99 2 0 7,54

(0,15 – 380,14) 0,31 N.A.

b

Azólicos

Outros 10 995 3 2 1,38 (0,61 – 3,11)

0,44 0

Fonte: O autor (2011) NOTA:

a Não foi possível a realização de meta-análise por haver apenas um estudo incluído comparando

os fármacos indicados b

N.A. indica que o valor de I2 não é aplicável, por haver apenas um estudo incluído,

impossibilitando o seu cálculo.

Não foi encontrada diferença estatisticamente significativa para o desfecho

segurança entre os fármacos avaliados. O número de eventos adversos relatados foi

baixo, exceto no estudo de Ramam, 2003 (RAMAM et al., 2003), em que clotrimazol

e butenafina foram comparados, sendo encontrados 6 eventos adversos com o

emprego de cada fármaco.

Os eventos adversos mais comumente referidos foram sensação de

queimação, exacerbação do prurido, eritema, edema, exsudação e irritação, todos

confinados ao sítio de aplicação dos fármacos e de natureza leve a moderada.

O estudo de Singal (SINGAL et al., 2005), foi excluído da análise de

segurança por reportar de forma incompleta os dados de eventos adversos

observados, impedindo a sua inclusão na meta- análise. Foi notificada a ocorrência

de alto risco de viés de publicação para este estudo.

No Gráfico 20 é retratada a diferença não significativa entre a segurança de

fármacos azólicos e outros não alilamínicos.

123

0 2 4 6 8 10

BFZ vs. AMF 3 [ ]* (2)

CTZ 1% vs. CPX 1% (6) 1,43 (0,24 a 8,36)

1,76 (0,41 a 7,59)

I2OR (95% IC)

24%

47%

Odds Ratio (95%CI)

GRÁFICO 20 – RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE AZÓLICOS VERSUS OUTROS NÃO ALILAMÍNICOS: SEGURANÇA FONTE: O autor (2011) NOTAS: CTZ = clotrimazol; CPX = ciclopiroxolamina; BFZ = bifonazol; AMF = amorolfina *3 [ ] = foram avaliadas 3 concentrações diferentes de amorolfina no mesmo ensaio clínico: 0,125%; 0,25% e 0,5%. O quadrado representa a medida de efeito obtida em cada comparação (odds ratio), sendo a linha horizontal indicativa do intervalo de confiança de 95% encontrado. O fato desta linha horizontal cruzar a linha tracejada ou de nulidade, indica que não há diferença estatisticamente significativa entre os fármacos avaliados. Um valor de OR superior a 1 favorece o tratamento com o fármaco descrito à esquerda na comparação. Foram consideradas qualquer forma farmacêutica de uso tópico, na concentração de 0,125%, 0,25%, 0,5% e 1% com período de tratamento variando de 2 a 5 semanas. Entre parênteses é indicado o número de estudos encontrados para cada comparação avaliada. À direita do gráfico são descritos os valores de OR associado ao seu IC de 95% e o valor de I

2, relativos a cada comparação.

Nas duas meta-análises possíveis de serem realizadas, o valor de I2

encontrado variou de baixo a moderado, indicando homogeneidade entre os estudos

incluídos.

Com relação à tolerabilidade, também não foi observada diferença entre as

classes comparadas. No grupo tratado com antifúngicos azólicos, 8 interromperam a

terapia precocemente. Destes, 4 foram tratados com bifonazol, 3 com clotrimazol e 1

com fenticonazol. Os eventos adversos foram de natureza grave e consistiram em

prurido intenso, sensação de queimação, eritema, dermatite de contato e

exsudação. Outro paciente referiu o aparecimento de vesículas eritematosas sobre

as lesões. No grupo de pacientes tratados com antifúngicos não alilamínicos, 5

descontinuaram a terapia com amorolfina por reportarem sensação de queimação,

prurido e eritema no sítio de aplicação, além de exsudação e edema.

No Gráfico 21 podem ser evidenciadas estas interrupções por

intolerabilidade.

124

GRÁFICO 21 – META-ANÁLISE DE AZÓLICOS VERSUS OUTROS NÃO ALILAMÍNICOS: TOLERABILIDADE FONTE: O autor (2011)

Pelo exposto, evidencia-se que o tratamento com diferentes classes de

antifúngicos é comparável, sendo seguro e tolerável.

Na Tabela 28 são descritos os achados para os desfechos de eficácia,

segurança e tolerabilidade quando comparados antifúngicos pertencentes a

diferentes classes farmacológicas.

TABELA 28 - RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE DIFERENTES CLASSES DE ANTIFÚNGICOS PARA OS DESFECHOS DE EFICÁCIA, SEGURANÇA E TOLERABILIDADE

Desfecho Azólicos versus alilaminas Azólicos versus outros

Cura Micológica ao Final do Tratamento

0,78 (0,48 a 1,24)

0,64 (0,40 a 1,01)

Cura Sustentada 0,55 (0,33 a 0,89)*

0,79 (0,50 a 1,26)

Segurança 1,04 (0,68 a 1,58)

1,38 (0,61 a 3,11)

Tolerabilidade 1,33 (0,48 a 3,72)

2,93 (0,91 a 9,47)

FONTE: O autor (2011) NOTAS: * resultado estatisticamente significativo (p < 0,05) Os dados reportados são valores de OR associados ao intervalo de confiança de 95% Para os desfechos de eficácia, um valor de OR superior a 1 favorece a classe reportada à esquerda na comparação; para os desfechos de segurança e tolerabilidade um valor de OR superior a 1 favorece a classe reportada à direita na comparação.

125

4.2.6 Avaliação da Eficácia de Antifúngicos versus Placebo Segundo a

Dermatomicose Avaliada

Os resultados de estudos comparando qualquer antifúngico tópico,

independentemente da sua classe farmacológica, com placebo, foram agrupados de

acordo com a dermatomicose avaliada. Para tanto, foram empregados os resultados

de eficácia obtidos segundo o desfecho cura micológica ao final do tratamento.

Sendo assim, os resultados de estudos avaliando o tratamento de

candidíase cutânea; pitiríase versicolor; dermatofitoses, as quais englobaram tinea

pedis, tinea cruris e tinea corporis, foram interpolados. Adicionalmente, visando a

obtenção de um panorama global, foram agrupados os resultados de todos os

estudos comparando antifúngicos tópicos com placebo no tratamento de qualquer

tipo de dermatomicose.

Os resultados destas comparações podem ser evidenciados nos gráficos

abaixo (Figura 6).

126

Candidíase Cutânea

Odds Ratio (95%CI)

0 10 20 30 40 50

Miconazol 2% (1)

Naftifina 1% (2)

Econazol 1% (1)

Clotrimazol 1% (1)

Ciclopirox 1% (1)

Bifonazol 1% (1)

12,5 (1,09 a 143,4)

7,86 (0,75 a 82,13)

OR (IC 95%)

67,5 (11,4 a 398,9)

91,0 (7,3 a 1126,9)

6,47 (3,37 a 12,39)

6,89 (3,16 a 15,01)

Tinea versicolor

Odds Ratio (95%CI)

0 10 20 30 40 50

Miconazol 2% (1)

Cetoconazol 2% (1)

Clotrimazol 1% (1)

Bifonazol 1% (2)

Ciclopirox 1% (1)

Econazol 1% (1)

Terbinafina 1% (2)

Naftifina 1% (1) 2,04 (0,64 a 6,52)

2,05 (1,10 a 3,81)

2,25 (1,02 a 4,96)

3,15 (1,55 a 6,41)

9,95 (2,32 a 42,72)

17,50 (3,22 a 95,16)

19,06 (6,95 a 52,25)

833,00(32,35 a 21446,00)

OR (95% IC)

Dermatofitoses

Odds Ratio (95%CI)

0 10 20 30 40 50

Miconazol 1-2% (5)

Butenafina 1% (6)

Econazol 1% (1)

Terbinafina 1-3% (12)

Ciclopirox 0,77-1% (3)

Naftifina 1% (3)

Sertaconazol 2% (2)

Oxiconazol 1% (1)

Clotrimazol 1% (2) 3,54 (1,58 a 7,92)

3,69 (1,78 a 7,68)

3,79 (2,60 a 5,53)

4,46 (2,85 a 6,97)

6,04 (3,64 a 10,01)

7,70 (2,96 a 20,03)

8,01 (3,12 a 20,56)

11,14 (3,83 a 32,40)

12,83 (3,86 a 42,66)

OR (95% IC) Dermatomicoses

Odds Ratio (95%CI)

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Miconazol 1-2% (8)

Cetoconazol 1% (1)

Tioconazol 2% (1)

Butenafina 1% (6)

Clotrimazol 1% (7)

Naftifina 1% (6)

Bifonazol 1% (3)

Terbinafina 1-3% (14)

Ciclopirox 0,77-1% (6)

Econazol 1% (3)

Sertaconazol 2% (2)

Oxiconazol 1% (1) 3,69 (1,78 a 7,68)

3,79 (2,60 a 5,53)

4,83 (1,67 a 13,99)

4,95 (3,50 a 7,00)

5,53 (2,60 a 11,74)

6,95 (3,84 a 12,58)

7,95 (3,15 a 20,09)

10,09 (4,19 a 24,30)

11,14 (3,83 a 32,40)14,17 (3,01 a 66,75)

19,06 (6,95 a 52,25)

24,61 (8,12 a 74,57)

OR (95% IC)

FIGURA 6 – RESULTADOS DOS ESTUDOS COMPARANDO ANTIFÚNGICOS A PLACEBO CONFORME A DERMATOMICOSE AVALIADA FONTE: O autor (2011)

NOTA: Além dos resultados advindos de meta-análises, também foram considerados aqueles oriundos de um único ensaio clínico, devido à escassez de estudos comparando um mesmo fármaco, ou fármacos pertencentes a uma mesma classe farmacológica, avaliando uma determinada dermatomicose.

127

Pelos gráficos apresentados, evidencia-se que todos os antifúngicos tópicos

são superiores ao placebo, independentemente da dermatomicose avaliada. As

únicas exceções encontradas foram para as comparações estabelecidas entre

clotrimazol e placebo no tratamento de candidíase cutânea, e entre naftifina e

placebo no tratamento de pitiríase versicolor, em que o resultado não foi

estatisticamente significativo. Porém, em ambos os casos, o resultado obtido foi

proveniente de um único ensaio clínico.

Ao visualizar-se os gráficos, também pode-se observar a escassez de

estudos comparando um mesmo fármaco, ou fármacos pertencentes a uma mesma

classe farmacológica, avaliando uma determinada dermatomicose. Essa evidência

torna-se mais pronunciada quando candidíase cutânea e pitiríase versicolor são

analisadas. Devido a isto, não foi possível o agrupamento dos resultados dos

estudos de acordo com a dermatomicose avaliada.

4.3 META-ANÁLISE DE MÚLTIPLOS TRATAMENTOS (MIXED TREATMENT COMPARISON – MTC)

Devido à ausência de várias comparações diretas estabelecidas entre os

fármacos de interesse, foram realizadas comparações indiretas entre eles na

presença de comparadores comuns a ambos. Quando existentes evidências diretas

e indiretas, estas foram combinadas em uma única análise.

4.3.1 Eficácia

Os resultados de eficácia obtidos para as 105 comparações possíveis para o

desfecho cura micológica ao final do tratamento e para as 120 comparações

possíveis para o desfecho cura sustentada estão expressos no Quadro 4. Esta

diferença no número de comparações possíveis para cada desfecho reside no fato

que não foi encontrado nenhum estudo avaliando isoconazol para o desfecho cura

128

micológica ao final do tratamento, impossibilitando a realização de comparações

com este fármaco.

129

QUADRO 4 - META-ANÁLISE DE MÚLTIPLOS TRATAMENTOS: CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO E CURA SUSTENTADA FONTE: O autor (2011) NOTA: Os fármacos são reportados em ordem alfabética. Os valores apresentados correspondem ao odds ratio associado ao seu intervalo de credibilidade (ICr). Para ambos os desfechos de eficácia, um valor de OR maior que 1 favorece a primeira droga em ordem alfabética. Os resultados sublinhados indicam ocorrência de diferença estatisticamente significativa entre os fármacos avaliados. Como não foi encontrado nenhum estudo avaliando isoconazol para o desfecho cura micológica ao final do tratamento, não foi possível a realização de comparações com este fármaco. AMF = amorolfina; BFZ = bifonazol; BTF = butenafina; CTL = cetoconazol; CPX = ciclopirox; CTZ = clotrimazol; ECZ = econazol; FTZ = fenticonazol; FLZ = flutrimazol; ICZ = isoconazol; MCZ = miconazol; NFT = naftifina; OCZ = oxiconazol; STZ = sertaconazol; TBF = terbinafina; TCZ = tioconazol.

130

Pelo exposto no Quadro 4, observa-se que somente foi encontrada diferença

estatisticamente significativa para o desfecho cura sustentada nas comparações

estabelecidas entre butenafina e clotrimazol e entre butenafina e oxiconazol, com

resultado favorável à butenafina; e nas comparações estabelecidas entre

ciclopiroxolamina e terbinafina, clotrimazol e terbinafina e oxiconazol e terbinafina,

favorecendo o fármaco alilamínico em todas as situações.

A presença de inconsistência na rede foi avaliada por meio da técnica de

node splitting, sendo encontrada incoerência nos resultados obtidos por meio de

comparação direta com aqueles obtidos indiretamente para as comparações

efetuadas entre miconazol e placebo, sertaconazol e placebo e miconazol e

sertaconazol, segundo o desfecho cura micológica ao final do tratamento. Os

resultados da análise de inconsistência para o desfecho em questão são

apresentados na Tabela 29.

TABELA 29 – RESULTADOS DE COMPARAÇÕES DIRETAS, INDIRETAS E MISTAS SEGUNDO A ANÁLISE DE NODE-SPLITTING PARA O DESFECHO CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO (CONTINUA)

Comparação Direta Indireta Mista p

Naftifina vs. fenticonazol -1,52 (-4,13, 0,76)

-1,25 (-3,45, 0,90)

-1,36 (-2,98, 0,23)

0,86

Sertaconazol vs. miconazol 1,14 (-0,19, 2,51)

-1,79 (-3,61, -0,03)

0,07 (-1,07, 1,19) 0,01*

Miconazol vs. clotrimazol 0,48 (-1,17, 2,16)

0,63 (-0,38, 1,64)

0,58 (-0,27, 1,44)

0,88

Miconazol vs. fenticonazol -1,27 (-4,42, 1,70)

-0,67 (-2,69, 1,26)

-0,86 (-2,53, 0,79)

0,74

Fenticonazol vs. econazol 21,56 (0,07, 77,74)

1,32 (-0,52, 3,22)

1,52 (-0,32, 3,39)

0,10

Cetoconazol vs. flutrimazol -0,77 (-3,36, 1,82)

-0,11 (-2,41, 2,14)

-0,38 (-2,09, 1,32)

0,71

Tioconazol vs. placebo 2,81 (-0,01, 5,74)

3,83 (1,87, 5,86)

3,55 (1,94, 5,18)

0,56

Clotrimazol vs. bifonazol 0,75 (-1,71, 3,22)

-0,37 (-1,55, 0,78)

-0,26 (-1,37, 0,86)

0,41

Terbinafina vs. miconazol -0,46 (-3,12, 2,20)

-0,59 (-1,59, 0,41)

-0,56 (-1,49, 0,34)

0,92

Oxiconazol vs. naftifina -0,69 (-3,37, 1,92)

-0,86 (-3,42, 1,67)

-0,80 (-2,55, 0,95)

0,93

Econazol vs. clotrimazol 0,63 (-0,88, 2,14)

-0,81 (-2,36, 0,73)

-0,08 (-1,15, 0,99)

0,19

Fenticonazol vs. bifonazol 0,22 (-2,59, 3,11)

1,71 (-0,37, 3,93)

1,18 (-0,54, 2,95)

0,41

Terbinafina vs. clotrimazol 1,19 (-0,68, 3,11)

-0,25 (-1,13, 0,62)

0,01 (-0,78, 0,81)

0,17

Econazol vs. placebo 1,77 (0,27, 3,32)

2,40 (0,87, 3,88)

2,09 (1,03, 3,17)

0,56

Flutrimazol vs. bifonazol 0,61 (-0,67, 1,90)

0,19 (-2,07, 2,43)

0,50 (-0,63, 1,61)

0,74

131

TABELA 29 – RESULTADOS DE COMPARAÇÕES DIRETAS, INDIRETAS E MISTAS SEGUNDO A ANÁLISE DE NODE-SPLITTING PARA O DESFECHO CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO (CONCLUSÃO)

Comparação Direta Indireta Mista p

Terbinafina vs. oxiconazol 0,63 (-1,99, 3,29)

0,75 (-1,20, 2,73)

0,73 (-0,98, 2,47)

0,94

Cetoconazol vs. placebo 3,02 (0,47, 5,59)

2,21 (0,25, 4,16)

2,54 (1,00, 4,12)

0,61

Bifonazol vs. placebo 2,51 (0,86, 4,24)

2,27 (1,00, 3,52)

2,43 (1,36, 3,51)

0,81

Oxiconazol vs. placebo 1,32 (-1,16, 3,80)

1,63 (-0,83, 3,94)

1,45 (-0,22, 3,13)

0,86

Flutrimazol vs. clotrimazol 0,06 (-2,36, 2,45) 1,07 (-0,46, 2,67) 0,75 (-0,55, 2,07)

0,47

Terbinafina vs. butenafina -0,39 (-3,26, 2,47) -0,36 (-1,55, 0,83) -0,28 (-1,39, 0,85)

0,98

Tioconazol vs. miconazol 1,10 (-0,74, 2,94) 0,02 (-2,85, 3,05) 0,80 (-0,77, 2,34)

0,54

Naftifina vs. econazol 0,52 (-2,00, 3,05) 0,03 (-1,33, 1,39) 0,16 (-1,04, 1,35)

0,73

Miconazol vs. placebo 3,43 (2,50, 4,42) 1,83 (0,01, 2,95) 2,74 (2,03, 3,50)

0,03*

Cetoconazol vs. clotrimazol 0,26 (-2,32, 2,78)

0,49 (-1,45, 2,52)

0,37 (-1,18, 1,92)

0,88

Placebo vs. ciclopirox -1,65 (-2,66, -0,63)

-2,66 (-3,95, -1,35)

-2,02 (-2,83, -1,22)

0,22

Clotrimazol vs. placebo 2,70 (1,78, 3,66)

1,82 (1,09, 2,57)

2,17 (1,58, 2,79)

0,14

Butenafina vs. placebo

2,52 (1,45, 3,60) 2,53 (0,63, 4,40) 2,46 (1,51, 3,43) 1,00

Naftifina vs. placebo 2,24 (1,18, 3,31)

2,38 (1,15, 3,64)

2,25 (1,46, 3,05)

0,87

Clotrimazol vs. butenafina -0,25 (-2,72, 2,11)

-0,31 (-1,53, 0,89)

-0,29 (-1,37, 0,77)

0,96

Clotrimazol vs. ciclopirox -0,34 (-1,47, 0,82)

0,69 (-0,51, 1,90)

0,15 (-0,67, 0,98)

0,22

Sertaconazol vs. placebo 1,27 (-0,35, 2,86)

4,19 (2,65, 5,73)

2,81 (1,66, 4,00)

0,01*

Terbinafina vs. bifonazol -0,25 (-2,15, 1,67)

-0,24 (-1,63, 1,11)

-0,24 (-1,37, 0,89)

1,00

Naftifina vs. clotrimazol -0,26 (-1,56, 1,02)

0,44 (-0,71, 1,58)

0,08 (-0,78, 0,93)

0,42

Terbinafina vs. naftifina -0,06 (-2,65, 2,51)

-0,06 (-1,09, 1,00)

-0,07 (-1,02, 0,91)

1,00

Fenticonazol vs. ciclopirox 7,48 (-32,24, 53,80) 1,56 (-0,15, 3,39) 1,58 (-0,15, 3,40)

0,77

FONTE: O autor (2011) NOTA: Os valores representados correspondem ao logaritmo do odds ratio associado ao seu intervalo de credibilidade (ICr) encontrado para cada comparação. *Um valor de p <0,05 indica significância estatística.

Dessa forma, apesar de não ter sido encontrada diferença estatisticamente

significativa entre nenhum dos fármacos avaliados, foi observada inconsistência nos

resultados do ciclo composto por miconazol-sertaconazol-placebo, tornando-se

questionável sua validade. Algumas análises de sensibilidade foram realizadas a fim

132

de detectar as possíveis fontes de inconsistência, incluindo o agrupamento dos

estudos em subgrupos conforme o tempo de tratamento e dermatomicose avaliada.

Em uma primeira análise foram considerados apenas os estudos que

avaliaram o tratamento de qualquer dermatomicose com miconazol, sertaconazol ou

placebo durante o período de 28 dias, sendo excluídos aqueles que avaliaram

tempos de tratamento mais curtos (DUNCAN, 1975; CULLEN, 1977; SUSILO;

KORTING; STRAUSS, 2003). Com a retirada destes estudos, os resultados

tornaram-se consistentes, havendo concordância entre as evidências diretas e

indiretas obtidas para os pares miconazol e placebo (p=0,05) e miconazol e

sertaconazol (p=0,10), permanecendo inconsistente o resultado encontrado para o

par sertaconazol e placebo (p = 0,04).

Em uma análise posterior, estudos avaliando o tratamento de tinea pedis,

dermatofitoses e dermatomicoses com miconazol, sertaconazol ou placebo foram

agrupados, sendo excluídos aqueles que avaliaram candidíase cutânea (CULLEN,

1977) e pitiríase versicolor (ORTIZ LG, 1978b), por serem doenças causadas por

outras espécies fúngicas. Com a retirada destes estudos, o resultado tornou-se

consistente apenas para o par miconazol e placebo (p=0,14), permanecendo

inconsistente para os demais pares avaliados (p=0,02 para ambos os pares).

Não houve discrepância nos estudos com relação à forma farmacêutica

avaliada, sendo considerada a forma creme em todos eles, exceto no estudo de

Cullen (CULLEN, 1977), no qual miconazol loção a 2% foi comparado a placebo.

Como este estudo já foi retirado nas duas análises de sensibilidade citadas acima, a

forma farmacêutica não deve ser a origem da inconsistência detectada entre os

pares relatados.

Com relação ao desfecho cura sustentada, não foi encontrada inconsistência

entre os resultados dos pares de tratamento avaliados, indicando que os resultados

obtidos por meio das comparações indiretas são concordantes àqueles encontrados

nas comparações diretas. Como não foram encontrados ensaios clínicos

comparando ciclopiroxolamina com terbinafina e butenafina com oxiconazol, os

resultados obtidos são provenientes apenas de comparações indiretas,

impossibilitando a avaliação da inconsistência. Para as demais comparações, a

consistência observada valida os resultados, tornando-os confiáveis.

As evidências diretas, indiretas e mistas, associadas ao valor de p, para o

desfecho em questão, são representadas na Tabela 30.

133

TABELA 30 – RESULTADOS DE COMPARAÇÕES DIRETAS, INDIRETAS E MISTAS SEGUNDO A ANÁLISE DE NODE-SPLITTING PARA O DESFECHO CURA SUSTENTADA

(CONTINUA)

Comparação Direta Indireta Mista p

Naftifina vs. fenticonazol 0,23 (-1,27, 1,73)

-1,09 (-2,67, 0,45) -0,40 (-1,49, 0,68)

0,23

Sertaconazol vs. miconazol -1,10 (-3,15, 0,88)

-0,75 (-2,63, 1,04)

-0,91 (-2,26, 0,39)

0,80

Miconazol vs. clotrimazol 0,54 (-0,99, 2,09)

0,63 (-0,38, 1,64)

0,60 (-0,23, 1,46)

0,92

Miconazol vs. fenticonazol -1,48 (-4,16, 0,86)

0,09 (-1,36, 1,53)

-0,32 (-1,57, 0,90)

0,26

Fenticonazol vs. econazol 0,97 (-0,98, 3,01)

0,21 (-1,33, 1,73)

0,52 (-0,66, 1,69)

0,54

Cetoconazol vs. flutrimazol 0,39 (-0,96, 1,73)

-2,09 (-4,84, 0,73)

-0,06 (-1,31, 1,17)

0,12

Miconazol vs. econazol -0,20 (-2,57, 2,45)

0,27 (-0,87, 1,42)

0,19 (-0,89, 1,29)

0,72

Terbinafina vs. miconazol -0,11 (-2,12, 1,93)

0,29 (-0,63, 1,19)

0,21 (-0,62, 1,05)

0,72

Oxiconazol vs. naftifina -2,13 (-3,99, -0,30)

-0,13 (-1,63, 1,40)

-0,99 (-2,17, 0,16)

0,09

Econazol vs. clotrimazol 0,65 (-0,66, 2,03)

0,19 (-1,04, 1,46)

0,41 (-0,48, 1,31)

0,62

Fenticonazol vs. bifonazol -15,04 (-68,06, 0,21)

0,36 (-1,16, 1,82)

0,09 (-1,36, 1,50)

0,05

Terbinafina vs. clotrimazol

0,92 (-0,10, 1,99)

0,77 (-0,01, 1,57)

0,82 (0,20, 1,45)

0,81

Econazol vs. placebo 2,54 (1,06, 4,09)

2,37 (1,27, 3,47)

2,46 (1,58, 3,38)

0,84

Flutrimazol vs. bifonazol 0,82 (-1,24, 2,94)

-1,50 (-3,70, 0,69)

-0,28 (-1,81, 1,26)

0,13

Terbinafina vs. placebo 2,91 (2,41, 3,43)

2,79 (2,00, 3,61)

2,87 (2,45, 3,33)

0,80

Terbinafina vs. oxiconazol 2,19 (0,30, 4,17)

1,10 (-0,13, 2,34)

1,28 (0,20, 2,43)

0,31

Cetoconazol vs. placebo 3,26 (0,35, 6,77)

2,41 (0,85, 3,94)

2,55 (1,19, 3,97)

0,61

Bifonazol vs. placebo 3,22 (1,33, 5,50)

2,80 (1,78, 3,87)

2,89 (1,95, 3,88)

0,71

Oxiconazol vs. placebo 1,91 (0,20, 3,62)

1,30 (-0,09, 2,77)

1,59 (0,48, 2,66)

0,59

Terbinafina vs. butenafina -0,49 (-2,65, 1,58)

-0,09 (-0,95, 0,75)

-0,09 (-0,91, 0,73)

0,73

Naftifina vs. econazol 0,03 (-1,81, 1,89)

0,14 (-1,02, 1,24)

0,12 (-0,83, 1,05)

0,92

Miconazol vs. placebo 3,27 (2,05, 4,61)

2,25 (1,27, 3,24)

2,66 (1,89, 3,44)

0,20

Cetoconazol vs. clotrimazol -0,51 (-2,33, 1,28)

1,92 (-0,18, 4,15)

0,50 (-0,83, 1,90)

0,08

Placebo vs. ciclopirox -1,99 (-2,67, -1,29)

-2,51 (-3,64, -1,38)

-2,13 (-2,72, -1,54)

0,42

Clotrimazol vs. placebo 1,66 (0,25, 3,03)

2,04 (1,40, 2,68)

2,05 (1,48, 2,63)

0,61

Oxiconazol vs. miconazol 0,68 (-1,68, 3,33)

-1,62 (-3,07, -0,25)

-1,06 (-2,30, 0,12)

0,10

Butenafina vs. placebo 3,01 (2,24, 3,80)

2,94 (1,37, 4,77)

2,96 (2,26, 3,71)

0,95

Naftifina vs. placebo 2,37 (1,58, 3,18)

3,03 (2,01, 4,05)

2,58 (1,96, 3,22)

0,30

134

TABELA 30 – RESULTADOS DE COMPARAÇÕES DIRETAS, INDIRETAS E MISTAS SEGUNDO A ANÁLISE DE NODE-SPLITTING PARA O DESFECHO CURA SUSTENTADA (CONCLUSÃO)

Comparação Direta Indireta Mista p

Clotrimazol vs. butenafina -0,37 (-2,91, 2,00)

-1,00 (-1,98, -0,05)

-0,91 (-1,82, -0,04)

0,63

Clotrimazol vs. ciclopirox -0,40 (-1,32, 0,51)

0,28 (-0,66, 1,25)

-0,08 (-0,75, 0,59)

0,30

Sertaconazol vs. placebo 1,87 (0,28, 3,50)

1,57 (-0,69, 3,76)

1,75 (0,47, 3,01)

0,82

Terbinafina vs. bifonazol -0,08 (-1,21, 1,02)

0,14 (-1,49, 1,68)

-0,02 (-0,95, 0,89)

0,82

Naftifina vs. clotrimazol -0,25 (-1,33, 0,85)

1,05 (0,19, 1,96)

0,53 (-0,19, 1,27)

0,06

Terbinafina vs. naftifina 0,56 (-1,40, 2,48)

0,20 (-0,55, 0,96)

0,30 (-0,42, 1,01)

0,72

Fenticonazol vs. ciclopirox 20,90 (0,60, 62,86)

0,72 (-0,53, 1,99)

0,85 (-0,37, 2,09)

0,06

FONTE: O autor (2011) NOTA: Os valores representados correspondem ao logaritmo do odds ratio associado ao seu intervalo de credibilidade encontrado para cada comparação. *Um valor de p <0,05 indica significância estatística.

Empregando-se placebo como comparador comum, pôde-se estabelecer um

ranqueamento dos fármacos, de acordo com a taxa de sucesso alcançada. Os

dados são expressos na Tabela 31 para ambos os desfechos de eficácia.

TABELA 31 – RESULTADOS DE EFICÁCIA EMPREGANDO PLACEBO COMO COMPOSTO DE REFERÊNCIA

Cura Micológica ao Final Tratamento

Cura Sustentada

Antifúngico OR (95% ICr) Antifúngico OR (95% ICr)

Fenticonazol 36,35 (7,42 - 177,99) Isoconazol 90,50 (3,27, 2508,32) Tioconazol 35,06 (6,91 - 177,93) Fenticonazol 19,60 (6,38, 60,15) Flutrimazol 18,71 (5,06 - 69,16) Butenafina 19,52 (9,51, 40,04) Sertaconazol 16,83 (5,23 - 54,17) Bifonazol 17,81 (6,92, 45,86) Miconazol 15,81 (7,59 - 32,91) Terbinafina 17,66 (11,42, 27,31) Cetoconazol 12,59 (2,66 - 59,54) Amorolfina 16,20 (2,85, 92,10) Butenafina 11,81 (4,50 - 31,00) Miconazol 14,39 (6,70, 30,91) Bifonazol 11,30 (3,93 - 32,46) Flutrimazol 13,78 (2,87, 66,13 Amorolfina 10,36 (0,57-188,89)* Naftifina 13,25 (7,06, 24,87) Naftifina 9,51 (4,28 - 21,10) Cetoconazol 12,89 (3,23, 51,38) Terbinafina 8,87 (4,60 - 17,11) Econazol 11,69 (4,67, 29,26) Clotrimazol 8,81 (4,82 - 16,11) Ciclopirox 8,42 (4,68, 15,14) Econazol 8,34 (2,87 - 24,25) Clotrimazol 7,84 (4,43, 13,85) Ciclopirox 7,58 (3,40 - 16,89) Sertaconazol 5,78 (1,66, 20,10) Oxiconazol 4,25 (0,79 - 23,03)* Oxiconazol 5,02 (1,67, 15,11) Isoconazol N.A. Tioconazol 3,60 (0,14, 92,49)*

FONTE: O autor (2011) NOTA: * valor não estatisticamente significativo N.A. indica que não foi encontrado nenhum estudo comparando isoconazol a outro fármaco ou placebo para o desfecho cura micológica ao final do tratamento, sendo não aplicável o resultado do seu ranqueamento. Os valores estão expressos em ordem decrescente de eficácia, sendo que valores superiores a 1 favorecem as intervenções.

135

Pelos resultados apresentados, observa-se que fenticonazol e isoconazol

foram os fármacos que apresentaram melhor taxa de eficácia em comparação a

placebo, para os desfechos cura micológica ao final do tratamento e cura

sustentada, respectivamente, tendo oxiconazol e tioconazol apresentado os piores

resultados para os desfechos considerados.

Também pode-se evidenciar que quando comparados amorolfina e

oxiconazol a placebo no primeiro desfecho de eficácia avaliado, e tioconazol a

placebo no desfecho cura sustentada, o resultado encontrado não foi

estatisticamente significativo. Como não foram encontrados ensaios clínicos

comparando diretamente amorolfina e placebo, e tioconazol e placebo, para os

desfechos em questão, os resultados obtidos são advindos apenas de comparações

indiretas. Com relação à comparação estabelecida entre oxiconazol e placebo,

somente foi encontrado um estudo clínico comparando-os diretamente, sendo,

portanto, o resultado encontrado proveniente de comparação mista. Porém, apesar

de não apresentarem superioridade significativa frente a placebo, não apresentaram

diferença de eficácia entre os demais fármacos avaliados.

Por meio da análise combinada de comparações diretas e indiretas, obteve-

se um ranqueamento dos fármacos, exibindo-se a melhor e a pior terapia, sendo

encontrados os mesmos resultados que quando adotado placebo como composto de

referência. Por ser evidenciada diferença de eficácia não expressiva entre os

fármacos, alguns deles apresentaram a mesma probabilidade de ocupar uma

determinada posição no ranking, impossibilitando uma definição robusta do

ocupante de cada posição. Dessa forma, pôde-se estabelecer apenas os 5 primeiros

e o último lugar para cada desfecho de eficácia avaliado.

Fenticonazol foi o fármaco que apresentou maior probabilidade de ser o

melhor tratamento (36%), segundo o desfecho cura micológica ao final do

tratamento. Na segunda posição teve lugar o tioconazol, com 24% de probabilidade,

seguido de flutrimazol na terceira posição com 16%, miconazol na quarta com 17% e

sertaconazol na quinta posição, com 12% de probabilidade.

Para o desfecho cura sustentada, isoconazol apresentou-se como melhor

tratamento (69% de probabilidade). Fenticonazol apresentou 17% de probabilidade

de ocupar a segunda posição do ranking, tendo a amorolfina 16% de probabilidade

de ocupar a mesma posição. Na terceira colocação houve empate entre bifonazol e

butenafina, com 15% de probabilidade, seguido de terbinafina com 16% na quarta

136

posição e miconazol com 9% de probabilidade de ocupar a quinta posição.

Oxiconazol e tioconazol foram os fármacos que apresentaram pior eficácia quando

comparados ao demais, para os desfechos cura micológica ao final do tratamento e

cura sustentada, respectivamente.

As tabelas com os dados de probabilidade de cada fármaco ocupar cada

uma das posições para cada desfecho de eficácia são apresentadas nos Apêndices

7 e 8.

Nos gráficos a seguir (Figura 7), são apresentados os resultados de

ranqueamento de cada fármaco para ambos os desfechos de eficácia.

137

Amorolfina

0 5 10 15

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cura Sustentada

Cura Micológica

Rank

Pro

bab

ilid

ad

eBifonazol

0 5 10 15

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cura Sustentada

Cura Micológica

Rank

Pro

bab

ilid

ad

e

Butenafina

0 5 10 15

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cura Sustentada

Cura Micológica

Rank

Pro

bab

ilid

ad

e

Cetoconazol

0 5 10 15

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cura Sustentada

Cura Micológica

Rank

Pro

bab

ilid

ad

e

Ciclopirox

0 5 10 15

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cura Sustentada

Cura Micológica

Rank

Pro

bab

ilid

ad

e

Clotrimazol

0 5 10 15

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cura Sustentada

Cura Micológica

Rank

Pro

bab

ilid

ad

e

Econazol

0 5 10 15

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cura Sustentada

Cura Micológica

Rank

Pro

bab

ilid

ad

e

Fenticonazol

0 5 10 15

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cura Sustentada

Cura Micológica

Rank

Pro

bab

ilid

ad

e

FIGURA 7 - RANQUEAMENTO DOS FÁRMACOS PARA OS DESFECHOS CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO E CURA SUSTENTADA FONTE: O autor (2011)

138

Flutrimazol

0 5 10 15

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cura Sustentada

Cura Micológica

Rank

Pro

bab

ilid

ad

eIsoconazol

0 5 10 15

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cura Sustentada

Rank

Pro

bab

ilid

ad

e

Miconazol

0 5 10 15

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cura Sustentada

Cura Micológica

Rank

Pro

bab

ilid

ad

e

Naftifina

0 5 10 15

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cura Sustentada

Cura Micológica

Rank

Pro

bab

ilid

ad

e

Oxiconazol

0 5 10 15

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cura Sustentada

Cura Micológica

Rank

Pro

bab

ilid

ad

e

Sertaconazol

0 5 10 15

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cura Sustentada

Cura Micológica

Rank

Pro

bab

ilid

ad

e

Terbinafina

0 5 10 15

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cura Sustentada

Cura Micológica

Rank

Pro

bab

ilid

ad

e

Tioconazol

0 5 10 15

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cura Sustentada

Cura Micológica

Rank

Pro

bab

ilid

ad

e

FIGURA 7 - RANQUEAMENTO DOS FÁRMACOS PARA OS DESFECHOS CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO E CURA SUSTENTADA FONTE: O autor (2011)

139

5 DISCUSSÃO

Nosso estudo demonstra que antifúngicos tópicos empregados no

tratamento de dermatomicoses são superiores a placebo e que não há diferença

estatisticamente significativa entre as classes farmacológicas (azólicos, alilaminas e

outros) para o desfecho cura micológica ao final do tratamento. As alilaminas

naftifina e terbinafina demonstraram superioridade frente a azólicos para o desfecho

cura sustentada, porém os resultados da meta-análise mostram alta

heterogeneidade. Fenticonazol apresentou-se como o fármaco com maior

probabilidade de ser o melhor tratamento para alcance de cura micológica ao

término do tratamento e isoconazol para alcance de cura sustentada.

Apesar do uso popular de antifúngicos tópicos comprovar sua utilidade na

minimização dos sinais e sintomas das infecções cutâneas localizadas,

cientificamente predominam incertezas com relação à melhor terapia a ser adotada

em cada caso, uma vez que inexistem ensaios clínicos que comparem diversos

fármacos entre si; pelo fato de boa parte dos ensaios clínicos publicados serem de

pequeno porte e com placebo como comparador e pela escassez de estudos de

revisão sistemática e meta-análise. Há apenas duas revisões sistemáticas com

meta-análises encontradas na literatura referentes ao tratamento de

dermatomicoses com antifúngicos tópicos (HART et al., 1999; CRAWFORD;

HOLLIS, 2007), sendo ambas limitadas ao manejo de tinea pedis, o que justifica a

realização de uma revisão sistemática quantitativa que contemple todas as terapias

antifúngicas tópicas empregadas no tratamento de qualquer dermatomicose.

Devido à dificuldade de interpolação, os resultados dos estudos não foram

agrupados nas meta-análises conforme a dermatomicose avaliada. A dificuldade de

agrupamento foi atribuída à escassez de estudos avaliando um mesmo fármaco, ou

antifúngicos pertencentes a uma mesma classe farmacológica, no tratamento de

uma dermatomicose específica. Como a existência de no mínimo dois estudos com

desenhos metodológicos semelhantes é pré- requisito para a realização de uma

meta-análise, somado ao fato que vários estudos não restringiram a sua avaliação a

uma única forma de dermatomicose, optou-se por agrupar estudos que incluíssem

pacientes portadores de qualquer tipo de infecção fúngica superficial.

140

Quando foram agrupados os resultados de estudos comparando qualquer

antifúngico com placebo, segundo a dermatomicose avaliada, evidenciou-se a

notória falta de estudos para comporem as meta-análises. Mesmo quando foram

agrupados os resultados de todos os estudos comparando antifúngicos tópicos com

placebo no tratamento de qualquer tipo de dermatomicose, observou-se que para

alguns fármacos foi encontrado apenas um estudo de qualidade publicado.

Somada às justificativas metodológicas mencionadas, a inclusão de estudos

nas análises estatísticas, independentemente da doença avaliada, pode ser

justificada pelo fato das dermatomicoses serem muitas vezes diagnosticadas apenas

clinicamente, por meio da examinação física das lesões, não permitindo um

diagnóstico diferencial entre elas. Adicionalmente, o tratamento de todas as

dermatomicoses avaliadas, incluindo tinea pedis, cruris, corporis, versicolor e

candidíase cutânea, é semelhante, consistindo no tratamento tópico com

antifúngicos.

Em nossa pesquisa, 163 artigos foram avaliados na íntegra, sendo

selecionados 104 para comporem as meta-análises. Dos 59 artigos excluídos, 35

foram devido ao não atendimento aos critérios de qualidade propostos por Jadad

(JADAD et al., 1996). No total, 15.795 pacientes foram randomicamente designados

a receber placebo ou um dos 16 fármacos antifúngicos, havendo um predomínio de

jovens do sexo masculino.

Com relação ao número de estudos encontrados para cada fármaco de

interesse, clotrimazol e terbinafina foram os representantes mais avaliados, sendo

selecionados 28 estudos para cada um deles. Em contrapartida, foram encontrados

apenas 2 estudos de qualidade avaliando os fármacos amorolfina e isoconazol.

Das revisões sistemáticas publicadas relacionadas ao tratamento tópico de

tinea pedis, uma foi desenvolvida por Crawford e colaboradores, em 2007. Neste

estudo, não foi considerado o desfecho cura sustentada, sendo apenas feita

avaliação do tratamento logo após seu término. Foram selecionados 13 ensaios

clínicos comparando azólicos com placebo, os quais incluíram apenas os fármacos

bifonazol, clotrimazol, miconazol, oxiconazol, sulconazol e tioconazol; 11

comparando as alilaminas naftifina e terbinafina com placebo; e 10 ensaios clínicos

comparando outros antifúngicos tópicos com placebo, incluindo butenafina,

ciclopiroxolamina, tolnaftato, tolciclato, ácido undecilênico e óleo extraído da árvore

do chá (CRAWFORD; HOLLIS, 2007). Em nossa pesquisa, somente foram incluídos

141

butenafina e ciclopiroxolamina, uma vez que os demais não são comercializados no

Brasil. Adicionalmente, o óleo foi excluído das análises, por tratar-se de produto

fitoterápico.

A outra revisão sistemática foi realizada por Hart e colaboradores, em 1999,

sendo selecionados para participarem das metas-análises 17 ensaios clínicos

comparando azólicos com placebo e 12 comparando alilaminas com placebo. Esta

revisão integrou análises de custo-efetividade aos resultados de eficácia obtidos

(HART et al., 1999).

Em nossa pesquisa, foram selecionados 33 ensaios clínicos comparando

azólicos com placebo, 26 comparando alilaminas com placebo e 14 comparando

fármacos não azólicos e não alilamínicos com placebo, sendo, portanto, encontrado

um número maior de ensaios controlados por placebo que o relatado nas outras

revisões sistemáticas, uma vez que foram incluídos pacientes diagnosticados com

qualquer forma de dermatomicose, e não apenas tinea pedis. Os resultados de

eficácia foram estatisticamente favoráveis às intervenções, independentemente do

fármaco, classe farmacológica e desfecho considerado.

O tratamento com azólicos estendeu-se de 2 a 6 semanas, sendo

compatível com o período de 4 a 6 semanas encontrado no estudo de Crawford.

Para ambos os desfechos de eficácia avaliados, o miconazol apresentou melhor

taxa de sucesso, contradizendo os resultados de Crawford (2007), em que houve

evidência estatisticamente significativa da eficácia de cada azólico individualmente,

exceto para o miconazol, o qual foi estudado em um grupo populacional pequeno,

provendo resultados inconclusivos (CRAWFORD; HOLLIS, 2007).

Nos ensaios clínicos analisados, foi observado que a eficácia dos azólicos é

proporcional ao tempo de tratamento. Taxas de cura obtidas com 4 semanas de

terapia foram geralmente superiores àquelas obtidas com 2 semanas de exposição

aos azólicos. Dessa forma, o protocolo de tratamento com esta classe é preconizado

em 2 a 4 semanas, podendo ser estendido conforme a severidade da doença e

resposta clínica do paciente.

No que se refere à terapia com alilaminas, foi encontrado em nossa

pesquisa o mesmo período de tratamento de 1 a 4 semanas relatado por Crawford

(CRAWFORD; HOLLIS, 2007). Tratamentos curtos de 1 a 2 semanas já

demonstraram a superioridade desta classe frente ao placebo, mantendo-se o

resultado favorável a ela em estudos em que o tempo de tratamento foi maior.

142

A alta taxa de eficácia obtida mesmo em curtos períodos de tratamento pode

ser atribuída ao perfil farmacológico desta classe de antifúngicos. O mecanismo de

ação primário fungicida das alilaminas, somado à sua habilidade em alcançar

concentrações terapêuticas na pele em curto tempo e nesta permanecer ativa

durante semanas após a administração ter sido interrompida, pelo fato de ser

altamente lipofílica e queratinofílica, podem justificar o rápido início da ação e a

melhora clínica e micológica continuada após o término da terapia (GUPTA et al.,

1998).

A vantagem do emprego de tratamentos que requeiram menor tempo de

duração e menos aplicações diárias reflete no aumento da adesão terapêutica, uma

vez que a terapia torna-se mais simples e conveniente. A promoção da adesão ao

tratamento traduz-se em aumento da taxa de cura (FINLAY, 1999; KYLE; DAHL,

2004).

Adicionalmente, considerando-se o mecanismo fungicida e promoção do

aumento da adesão, o tratamento com alilaminas reduz a ocorrência de recidivas.

Este é um fator importante, uma vez que, em muitas situações, o paciente

interrompe o tratamento precocemente, ao observar melhora clínica dos sinais e

sintomas da doença, sem ter necessariamente ocorrido cura micológica, que

consiste na erradicação do patógeno (FINLAY, 1999; KYLE; DAHL, 2004).

Villars e Jones, em 1989, desenvolveram uma pesquisa para avaliar a

eficácia e tolerabilidade da terbinafina na forma de creme a 1% no tratamento de

dermatomicoses, baseando-se em resultados apresentados em 27 ensaios clínicos

comparando-a com placebo ou com outros antifúngicos de uso tópico. Dos 1258

pacientes avaliados nestes estudos, 70 a 90% alcançaram um tratamento efetivo,

traduzido em cura global ou cura micológica com mínimos sinais e sintomas da

doença, ao final do tratamento e após o período de follow-up. Apesar de ser

frequente com o emprego de antifúngicos tópicos a recorrência da infecção após a

cura, foi encontrada baixa taxa de relapso, podendo ser justificada pelo mecanismo

de ação fungicida da terbinafina e não fungistático. Com relação à tolerabilidade, foi

relatada a ocorrência de 2,2% de eventos adversos, destacando-se sensação de

queimação local, prurido ou vermelhidão no sítio de aplicação do fármaco

(VILLARS; JONES, 1989).

Comparável aos nossos achados, todos os resultados de Crawford

(CRAWFORD; HOLLIS, 2007) comparando fármacos não azólicos e não alilamínicos

143

com placebo mostraram-se estatisticamente favoráveis ao grupo intervenção, não

sendo encontrado um valor significativo apenas para o óleo da árvore do chá. Hart e

colaboradores encontraram resultados similares, demonstrando a superioridade de

eficácia do tolnaftato, ácido undecilênico e ciclopiroxolamina frente a placebo (HART

et al., 1999). Porém, para estas comparações, a força da evidência encontrada foi

menor, pelo fato de ter sido selecionado menor número de ensaios clínicos, e menos

participantes terem sido avaliados (HART et al., 1999; CRAWFORD; HOLLIS, 2007).

Em nosso estudo, embora tenha sido igualmente encontrado um número menor de

ensaios clínicos para estas comparações, o total de pacientes avaliados foi próximo

ao recrutado nos estudos comparando as outras classes a placebo.

Na revisão sistemática e meta-análise desenvolvida por Hu e Bigby, em

2010, foram selecionados 61 ensaios clínicos avaliando o uso de antifúngicos

tópicos e orais no tratamento e prevenção de pitiríase versicolor. Novamente, foi

encontrado resultado estatisticamente favorável a todos os antifúngicos tópicos

avaliados em comparação a placebo (HU; BIGBY, 2010).

Como não foram encontrados estudos comparando diretamente os fármacos

amorolfina, fenticonazol, flutrimazol e isoconazol com placebo, foi realizada uma

meta-análise de múltiplos tratamentos para estabelecer comparações indiretas entre

estes pares. Para o desfecho cura micológica ao final do tratamento, não foi

encontrada diferença estatisticamente significativa entre amorolfina e placebo, e

entre oxiconazol e placebo, cuja comparação foi estabelecida diretamente em um

único ensaio clínico, sendo, portanto, o resultado proveniente de uma comparação

mista. Porém, em ambos os casos, o resultado, apesar de não significativo, foi

favorável às intervenções. Empregando-se placebo como grupo comparador,

fenticonazol foi o fármaco que apresentou maior probabilidade de ser o melhor entre

todos os antifúngicos avaliados, para o desfecho em questão, e oxiconazol o pior

deles.

Para o desfecho cura sustentada, não foi encontrada diferença

estatisticamente significativa entre tioconazol e placebo, comparação não

estabelecida diretamente para este desfecho em nenhum estudo clínico

selecionado. Adicionalmente, tioconazol ocupou a última posição no ranqueamento.

O isoconazol, embora também não tenha sido comparado diretamente a placebo em

nenhum estudo, quando realizada a MTC, apresentou-se expressivamente superior

ao placebo, ocupando a primeira posição do ranking.

144

Devido à ausência de comparação direta estabelecida entre amorolfina,

isoconazol e tioconazol com placebo, não foi possível a realização de análise de

inconsistência entre estes pares, uma vez que esta avalia a coerência entre os

resultados obtidos por comparação direta e indireta. Para o par oxiconazol e

placebo, foi encontrada consistência no resultado, indicando que é confiável.

Dessa forma, estes resultados encontrados na MTC originados apenas de

comparações indiretas podem estar enviesados, já que para ambos os desfechos de

eficácia, os fármacos que ocuparam as primeiras e últimas posições do ranking não

foram comparados a placebo em nenhum ensaio clínico, exceto o oxiconazol que foi

comparado a placebo em um único estudo. A ausência de diferença estatisticamente

significativa também foi encontrada em comparações não estabelecidas diretamente

em estudos, com exceção novamente do oxiconazol.

Com relação à segurança, evidenciou-se que a terapia tópica com

antifúngicos é segura e tolerável, uma vez que a diferença encontrada entre os

grupos intervenção e controle não foi estatisticamente significativa na maioria dos

casos, sendo encontrada em algumas situações uma maior ocorrência de eventos

adversos no grupo tratado com placebo, o qual consistiu no veículo empregado nas

formulações. Foi relatado apenas um evento adverso sistêmico em um paciente

tratado com placebo, sendo todos os demais confinados ao sítio de aplicação das

formulações e de natureza leve a moderada.

Muitas meta-análises apresentaram valores de I2 elevados (> 50%),

indicando heterogeneidade entre os resultados dos estudos incluídos. Porém, após

a realização de diversas análises de sensibilidade, incluindo a retirada hipotética dos

estudos considerados responsáveis pela alta heterogeneidade relatada, os

resultados mantiveram-se próximos aos encontrados previamente à retirada dos

estudos, mantendo a sua significância estatística. Isto demonstra que a ampla

variação de efeitos nos dados coletados a partir dos diversos estudos primários não

alteraram a medida de efeito. Estes achados são comparáveis aos encontrados na

revisão sistemática realizada por Crawford, cujas meta-análises também

apresentaram heterogeneidade elevada entre os estudos selecionados

(CRAWFORD; HOLLIS, 2007).

Uma grande parte dos estudos incluídos em nossa análise não proveram

maiores informações sobre o método de randomização, sigilo da alocação e

cegamento. Porém, apesar de ser significativa a quantidade encontrada de risco de

145

viés moderado, esta não é suficiente para gerar dúvidas nos resultados obtidos, uma

vez que a não justificativa do processo de randomização, sigilo da alocação e

cegamento, não deve ter alterado a medida de efeito encontrada. Adicionalmente,

houve apenas dois estudos (HOLLMEN et al., 2002; SINGAL et al., 2005) com alto

risco de viés para algum domínio, não enfraquecendo a confiança das evidências

obtidas.

Os resultados encontrados nas meta-análises demonstraram que há

evidência consistente da superioridade dos antifúngicos tópicos em relação ao

placebo, independentemente da forma farmacêutica, classe farmacológica, regime

terapêutico adotado e dermatomicose avaliada. Apesar de alguns resultados

discrepantes encontrados na MTC, dada a força das evidências obtidas a partir de

um grande número de estudos e de participantes, não é mais justificável a

realização de ensaios clínicos controlados por placebo avaliando antifúngicos

tópicos no tratamento de dermatomicoses, sendo recomendada apenas a realização

de ensaios clínicos comparando dois tratamentos ativos. Adicionalmente, como pode

ser visualizado no gráfico de publicações (Gráfico 1), a superioridade dos

antifúngicos frente à placebo já vem sendo consistentemente demonstrada desde

1974.

Crawford e colaboradores, em 2008, publicaram um artigo confirmando que

existe evidência suficiente para ser recomendado o abandono de ensaios

controlados por placebo avaliando antifúngicos tópicos no tratamento de tinea pedis

(CRAWFORD; HARRIS; WILLIAMS, 2008).

Com relação às comparações efetuadas entre as distintas classes

antifúngicas, no estudo de Crawford (2007), foram selecionados 11 estudos

comparando alilaminas com azólicos, sendo encontrado resultado estatisticamente

favorável às alilaminas, com diferença entre as classes detectada no período de 6

semanas após o início do tratamento e mantida em períodos de seguimento mais

extensos (CRAWFORD; HOLLIS, 2007).

O mesmo resultado favorecendo o emprego das alilaminas foi obtido no

estudo desenvolvido por Hart (1999), sendo, porém, detectado viés de publicação.

Dos 12 estudos que integraram a meta-análise, 8 favoreceram as alilaminas, sendo

todos publicados em inglês. Os 4 estudos adicionais não apresentaram diferença

significativa entre as classes avaliadas, sendo todos publicados em outros idiomas.

Esta discrepância observada não pôde ser justificada por diferenças na qualidade

146

dos estudos, características dos pacientes incluídos ou influência do patrocinador

(HART et al., 1999).

Em nossa pesquisa, quando avaliadas segundo o desfecho cura micológica

ao final do tratamento, foi encontrada, nas meta-análises de comparações diretas, a

mesma taxa de eficácia de 81% para ambas as classes, não demonstrando

superioridade das alilaminas, e assim contradizendo o marketing imposto pela

indústria farmacêutica. Já quando avaliadas segundo o desfecho cura sustentada,

foi encontrado resultado estatisticamente favorável às alilaminas, porém

inconsistente, dado o alto nível de heterogeneidade entre os estudos selecionados.

Quando realizada análise de sensibilidade e retirado hipoteticamente da meta-

análise o estudo de Ablon (ABLON; ROSEN; SPEDALE, 1996), a heterogeneidade

tornou-se moderada e a diferença entre as classes passou a ser não significativa.

Na revisão sistemática desenvolvida por Hart, 1999, o mesmo estudo foi excluído

das análises, por considerar um período semelhante de tratamento com azólicos e

alilaminas de apenas 2 semanas, desfavorecendo os resultados obtidos com o

fármaco azólico, cujo protocolo terapêutico exige maior tempo de exposição (HART

et al., 1999).

Quando realizadas comparações mistas na MTC, foi encontrada diferença

estatisticamente significativa apenas para o desfecho cura sustentada entre

clotrimazol e terbinafina e entre oxiconazol e terbinafina, favorecendo o fármaco

alilamínico. A expressiva manutenção da cura após o término da terapia pode ser

justificada pelas características lipofílicas e queratinofílicas da terbinafina, permitindo

que permaneça farmacologicamente ativa na pele mesmo após a suspensão do

tratamento (GUPTA et al., 1998). Como foi detectada consistência em toda a rede

por meio da análise de node-splitting, para o desfecho em questão, os resultados

obtidos são válidos.

Para o desfecho cura micológica ao final do tratamento, apesar de não ser

detectada diferença estatisticamente significativa entre nenhum dos fármacos

avaliados, foi encontrada inconsistência nos resultados de comparações diretas e

indiretas do ciclo composto por miconazol, sertaconazol e placebo, colocando em

dúvida sua validade. Análises de sensibilidade revelaram que o agrupamento dos

estudos com características metodológicas semelhantes, como período de

tratamento e dermatomicose avaliada, não tornou os resultados consistentes para

todos os pares considerados (miconazol e placebo, sertaconazol e placebo e

147

miconazol e sertaconazol). Isso pode ser justificado pelo fato do resultado de

inconsistência detectado para este “closed loop” estar sob influência de todos os

elementos da rede. Importante destacar que o ranqueamento dos fármacos não foi

alterado com a retirada dos estudos divergentes.

Devido às discrepâncias e incertezas associadas aos resultados obtidos,

para uma avaliação mais consistente e fidedigna da real diferença de eficácia entre

antifúngicos azólicos e alilamínicos, se faz necessária a realização de mais ensaios

clínicos de qualidade.

Pelos resultados apresentados de ocorrência de eventos adversos e

interrupção do tratamento devido a isto, observa-se que não há diferença na

segurança e tolerabilidade de fármacos azólicos e alilamínicos, sendo ambos

bastante seguros e toleráveis, com eventos adversos raros, restritos ao local de

aplicação dos fármacos e de natureza leve a moderada.

Além de serem comparavelmente seguras e toleráveis, e os resultados de

eficácia não demonstrarem evidência conclusiva da superioridade das alilaminas

frente à classe dos azólicos, o custo do tratamento com alilaminas é relativamente

superior, principalmente quando comparado ao custo dos azólicos mais

comercializados, incluindo cetoconazol, clotrimazol e miconazol. Dessa forma,

autores têm sugerido como estratégia mais custo-efetiva o emprego de antifúngicos

azólicos como terapia de primeira linha, sendo seguidos do emprego de alilaminas

apenas quando o paciente não apresentar sucesso terapêutico. Porém, para

sustentar esta recomendação, há a necessidade da realização de ensaios clínicos

que avaliem o real benefício que o paciente obterá com cada estratégia adotada.

Estes ensaios deverão comparar a eficácia obtida com o tratamento de azólicos

seguido de alilaminas com a obtida com o tratamento feito integralmente com

alilaminas, devendo também responder se os pacientes que apresentarem falência

terapêutica com o emprego de antifúngicos azólicos poderão alcançar a cura quando

tratados com alilaminas, ou se tratam-se de pacientes portadores de espécies

fúngicas resistentes a qualquer terapia tópica eleita (WILLIAMS, 1999).

Segundo dados do Consórcio Paraná Saúde

(http://www.consorcioparanasaude.com.br/), o consumo anual de antifúngicos

tópicos no estado paranaense é crescente, tendo sido adquiridas em 2009

aproximadamente 8.000 unidades/mês, em 2010, em torno de 11.000 unidades/mês,

e apenas no mês de maio de 2011, 33.425 unidades de antifúngicos foram

148

adquiridas (Comunicação Pessoal). Adicionalmente, cabe destacar que estão

presentes na Relação de Medicamentos Essenciais, RENAME, apenas os fármacos

miconazol e cetoconazol. Miconazol é provido nas formas farmacêuticas de creme,

loção, gel oral e pó, na concentração de 2%, sendo destinado ao tratamento de

todas as dermatomicoses, exceto tinea capitis, a qual deve ser tratada com

cetoconazol shampoo a 2% (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2007).

Shear e colaboradores, em 1998, desenvolveram uma análise

farmacoeconômica do tratamento de dermatofitoses com antifúngicos tópicos.

Nesta, foi avaliado o custo do regime de tratamento, incluindo o custo da aquisição

do fármaco, do cuidado médico prestado, testes laboratoriais e o custo com o

manejo de eventos adversos associados ao tratamento. Análises de custo-

efetividade também foram realizadas, sendo calculado o custo associado ao número

de dias em que o paciente permaneceu livre da doença após o término da terapia,

considerando um horizonte temporal de 6 meses. Todos os resultados obtidos

sugeriram que a terbinafina representa o regime de menor custo global e que gera

maior número de dias livres da doença, quando comparado à ciclopiroxolamina,

clotrimazol, cetoconazol e miconazol. Dessa forma, os autores concluíram que se

todos os pacientes com dermatofitoses não agressivas forem inicialmente tratados

com terbinafina, os custos globais serão menores que qualquer outro regime

terapêutico comparado. Porém, foram considerados os custos locais da Áustria,

Alemanha e Suíça, países em que o estudo foi realizado, sendo necessária a

realização de análises empregando-se os dados da economia brasileira

(SHEAR et al., 1998).

Sendo assim, acredita-se que a incorporação de desfechos econômicos à

revisão sistemática, como a realização de análises de custo-efetividade, definirá a

opção terapêutica que apresenta melhores resultados clínicos por unidade

monetária investida, representando a alternativa, além de segura, mais eficaz e

eficiente para cada condição clínica considerada.

Fármacos azólicos também foram comparados a outros antifúngicos não

alilamínicos, como amorolfina, butenafina e ciclopiroxolamina, não sendo detectada

diferença estatisticamente significativa entre eles nas meta-análises de

comparações diretas. Porém, embora não significativo, o resultado de eficácia obtido

ao término do tratamento com fármacos não alilamínicos foi superior ao obtido com

149

azólicos. A diferença foi menos expressiva quando as classes foram comparadas

segundo o desfecho cura sustentada.

Quando realizada meta-análise de múltiplos tratamentos, foi detectada

diferença estatisticamente significativa entre butenafina e clotrimazol e entre

butenafina e oxiconazol, com resultado favorável à butenafina. Por meio da técnica

de node-splitting foi detectada consistência na comparação estabelecida entre

butenafina e clotrimazol; para a comparação entre butenafina e oxiconazol não foi

possível a realização de análise de inconsistência pelo fato do resultado ser

proveniente apenas de comparação indireta.

Novamente, não foi encontrada diferença na segurança e tolerabilidade do

tratamento com azólicos, amorolfina, butenafina e ciclopiroxolamina, sendo todos os

eventos adversos relatados locais e não graves.

Importante destacar que o quantitativo de eventos adversos citado nos

estudos selecionados pode estar superestimado ou subestimado, uma vez que os

eventos adversos associados ao uso de antifúngicos tópicos confundem-se com os

próprios sinais e sintomas das dermatomicoses.

Apesar de fármacos alilamínicos e outros não azólicos não terem sido

diretamente comparados nas meta-análises convencionais, devido à ausência de

estudos, foi detectada na MTC diferença estatisticamente significativa entre

ciclopiroxolamina e terbinafina, favorecendo a alilamina. Novamente, o resultado

pode ser justificado pelas propriedades queratinofílicas e lipofílicas da terbinafina,

mantendo a cura micológica por períodos mais extensos. Pelo fato do resultado ser

proveniente apenas de comparação indireta, não foi possível a realização de análise

de inconsistência.

Quando realizado ranqueamento para os desfechos de eficácia avaliados,

fenticonazol apresentou-se como a terapia mais eficaz segundo o desfecho cura

micológica ao final do tratamento e isoconazol a terapia que melhor sustenta a cura,

evitando recidivas. Porém, isoconazol foi apenas comparado à bifonazol em um

único ensaio clínico. Sendo assim, devido à escassez de estudos avaliando o

isoconazol, a chance do resultado obtido estar enviesado é alta. Como fenticonazol

ocupou a segunda posição do ranqueamento para o desfecho cura sustentada,

pode-se estimar que é o fármaco mais eficaz, independentemente do desfecho

avaliado.

150

6 CONCLUSÃO

Ensaios clínicos randomizados avaliando o emprego de antifúngicos tópicos

no tratamento de dermatomicoses vem sendo publicados há quatro décadas. Com o

passar dos anos, houve uma redução no quantitativo de estudos publicados

empregando placebo como comparador, sendo crescente a realização de estudos

comparando tratamentos ativos. Ainda assim, o placebo permanece sendo o

comparador mais frequente e a rede de evidências apresenta menos da metade

(55/120) das comparações possíveis entre fármacos.

Há evidência consistente da superioridade dos antifúngicos tópicos frente ao

placebo, independentemente da classe farmacológica, forma farmacêutica, regime

terapêutico adotado e dermatomicose avaliada. Não há diferença significativa entre

classes farmacológicas (azólicos, alilaminas e outros) para o desfecho cura

micológica ao final do tratamento. Para o desfecho cura sustentada, foi encontrada

superioridade das alilaminas em relação aos azólicos, entretanto a heterogeneidade

entre os estudos selecionados é elevada. A ocorrência de eventos adversos durante

o tratamento não difere entre todos os fármacos avaliados e o placebo e a terapia

com antifúngicos tópicos mostra-se segura e bem tolerada.

A análise combinada dos dados referentes a comparações diretas e indiretas

entre fármacos (MTC) mostrou ausência de superioridade entre todos os pares de

tratamentos para o desfecho cura micológica ao final do tratamento. Para a cura

sustentada, detectou-se diferença estatisticamente significativa entre os azólicos

clotrimazol e oxiconazol com terbinafina, além de ciclopiroxolamina e terbinafina,

favorecendo o fármaco alilamínico. Também foi encontrada diferença

estatisticamente significativa entre butenafina e clotrimazol e entre butenafina e

oxiconazol, com resultado favorável à butenafina. Nesta análise, os fármacos

amorolfina e oxiconazol não mostraram superioridade ao placebo para o desfecho

cura micológica ao final do tratamento, enquanto tioconazol não mostrou

superioridade ao placebo para o desfecho cura sustentada. Porém, pela presença

de inconsistências nas análises não justificáveis, dada a complexidade da rede, os

resultados de meta-análise de múltiplos tratamentos não são conclusivos. Neste

caso, o agrupamento dos estudos conforme a dermatomicose avaliada seria útil na

tentativa de serem trabalhadas redes menores, e, supostamente, mais consistentes.

151

Na análise de ranqueamento, fenticonazol apresentou a maior probabilidade

de ser o melhor tratamento para alcance de cura micológica ao término do

tratamento e isoconazol para alcance de cura sustentada. Este resultado, entretanto,

pode estar superestimado devido à existência de apenas um ensaio clínico

avaliando isoconazol, tendo como comparador o bifonazol. Dessa forma, como

fenticonazol ocupou a segunda posição do ranqueamento também para o desfecho

cura sustentada, pode-se estimar que é a terapia mais eficaz dentre todas as

demais.

A análise da estrutura da rede de evidências justifica a necessidade da

realização de ECR que avaliem comparativamente o tratamento de dermatomicoses

com antifúngicos tópicos, com foco principalmente naqueles fármacos menos

estudados, destacando-se amorolfina e isoconazol. Não se justifica mais a

realização de ensaios clínicos controlados por placebo para esta classe de

medicamentos. Por fim, a incorporação de análises econômicas ao estudo seria

desejável para determinação da estratégia terapêutica mais custo-efetiva, auxiliando

o profissional de saúde na tomada de decisão com relação à adoção do tratamento

mais adequado para cada condição clínica avaliada.

152

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157

APÊNDICE 1 – ESTRATÉGIAS DE BUSCA EMPREGADAS EM CADA

BASE DE DADOS

158

MEDLINE (via PUBMED) #1 (amorolfine OR amorolfin* OR loceryl) #2 (bifonazole OR bifonazol* OR mycospor) #3 (butenafine OR butenafin* OR mentax) #4 (ciclopirox OR ciclopiroxolamine OR ciclopiroxolamin* OR loprox) #5 (clotrimazole OR clotrimazol* OR canesten) #6 (econazole OR econazol* OR pevaryl) #7 (fenticonazole OR fenticonazol* OR lomexin) #8 (flutrimazole OR flutrimazol* OR mycetal) #9 (isoconazole OR isoconazol* OR travogen) #10 (ketoconazole OR ketoconazol* OR nizoral) #11 (miconazole OR miconazol* OR dactarin) #12 (naftifine OR naftifin* OR exoderil) #13 (oxiconazole OR oxiconazol* OR oxistat) #14 (sertaconazole OR sertaconazol* OR zalain) #15 (terbinafine OR terbinafin* OR lamisil) #16 (tioconazole OR tioconazol* OR trosyl) #17 “random* controlled trial” OR “controlled clinical trial” OR random* #18 “vaginal” OR “vulvovaginal” OR “oropharyngeal” #19 (#17 AND #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16) #20 (19 NOT 18) COCHRANE CENTRAL REGISTER OF CONTROLLED TRIALS (via COCHRANE) #1 amorolfine OR amorolfin* OR loceryl #2 bifonazole OR bifonazol* OR mycospor #3 butenafine OR butenafin* OR mentax #4 ciclopirox OR c?clop?rox or ciclopiroxolamine OR ciclopiroxolamin* OR loprox #5 clotrimazole OR ?lotrimazol* OR canesten #6 econazole OR econazol* OR pevaryl #7 fenticonazole OR fenticonazol* OR lomexin #8 flutrimazole OR flutrimazol* OR mycetal #9 isoconazole OR isoconazol* OR travogen #10 ketoconazole OR ketoconazol* OR nizoral #11 miconazole OR miconazol* OR dactarin #12 naftifine OR naftifin* OR exoderil #13 oxiconazole OR oxiconazol* OR oxistat #14 sertaconazole OR sertaconazol* OR zalain #15 terbinafine OR terbinafin* OR lamisil #16 tioconazole OR tioconazol* OR trosyl #17 vaginal or vulvovaginal or oropharyngeal #18 (#1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 NOT #17)

159

IPA (via OVID) #1 (amorolfine OR amorolfin* OR loceryl [TIAB]) #2 (bifonazole OR bifonazol* OR mycospor [TIAB]) #3 (butenafine OR butenafin* OR mentax [TIAB]) #4 (ciclopirox OR ciclopiroxolamine OR ciclopiroxolamin* OR loprox [TIAB]) #5 (clotrimazole OR clotrimazol* OR canesten [TIAB]) #6 (econazole OR econazol* OR pevaryl [TIAB]) #7 (fenticonazole OR fenticonazol* OR lomexin [TIAB]) #8 (flutrimazole OR flutrimazol* OR mycetal [TIAB]) #9 (isoconazole OR isoconazol* OR travogen [TIAB]) #10 (ketoconazole OR ketoconazol* OR nizoral [TIAB]) #11 (miconazole OR miconazol* OR dactarin [TIAB]) #12 (naftifine OR naftifin* OR exoderil [TIAB]) #13 (oxiconazole OR oxiconazol* OR oxistat [TIAB]) #14 (sertaconazole OR sertaconazol* OR zalain [TIAB]) #15 (terbinafine OR terbinafin* OR lamisil [TIAB]) #16 (tioconazole OR tioconazol* OR trosyl [TIAB]) #17 “random* controlled trial” OR “controlled clinical trial” or random* #18 “vaginal” OR “vulvovaginal” OR “oropharyngeal” [TIAB] #19 (#17 AND #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16) #20(19 NOT 18)

LILACS (via BVS) Para esta base de dados apenas foram consideradas as palavras encontradas no título ou resumo #1 amorolfine OR amorolfina OR loceryl #2 bifonazole OR bifonazol OR mycospor #3 butenafine OR butenafina OR mentax #4 ciclopiroxolamine OR ciclopirox OR ciclopiroxolamina OR loprox #5 clotrimazole OR clotrimazol OR canesten #6 econazole OR econazol OR pevaryl #7 fenticonazole OR fenticonazol OR lomexin #8 flutrimazole OR flutrimazol OR mycetal #9 isoconazole OR isoconazol OR travogen #10 ketoconazole OR ketoconazol OR cetoconazol OR quetoconazol OR nizoral #11 miconazole OR miconazol OR dactarin #12 naftifine OR naftifina OR exoderil #13 oxiconazole OR oxiconazol OR oxistat #14 sertaconazole OR sertaconazol OR zalain #15 terbinafine OR terbinafina OR lamisil #16 tioconazole OR tioconazol OR trosyl #17 vaginal OR vulvovaginal OR oropharyngeal #18 ( #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 AND NOT #17)

160

EMBASE (via OVID) #1 'amorolfine'/exp OR amorolfin* OR 'loceryl'/exp #2 'bifonazole'/exp OR bifonazol* OR 'mycospor'/exp #3 'butenafine'/exp OR butenafin* OR 'mentax'/exp #4 'ciclopirox'/exp OR 'ciclopiroxolamine'/exp OR ciclopiroxolamin* OR 'loprox'/exp #5 'clotrimazole'/exp OR clotrimazol* OR 'canesten'/exp #6 'econazole'/exp OR econazol* OR 'pevaryl'/exp #7 'fenticonazole'/exp OR fenticonazol* OR 'lomexin'/exp #8 'flutrimazole'/exp OR flutrimazol* OR 'mycetal'/exp #9 'isoconazole'/exp OR isoconazol* OR 'travogen'/exp #10 'ketoconazole'/exp OR ketoconazol* OR 'nizoral'/exp #11 'miconazole'/exp OR miconazol* OR 'dactarin'/exp #12 'naftifine'/exp OR naftifin* OR 'exoderil'/exp #13 'oxiconazole'/exp OR oxiconazol* OR 'oxistat'/exp #14 'sertaconazole'/exp OR sertaconazol* OR 'zalain'/exp #15 'terbinafine'/exp OR terbinafin* OR 'lamisil'/exp #16 'tioconazole'/exp OR tioconazol* OR 'trosyl'/exp #17 random* AND controlled AND trial OR controlled AND clinical AND trial OR random* #18 vaginal OR vulvovaginal OR oropharyngeal #19 [embase]/lim #20 (#17 AND #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16) #21 (20 NOT 18) #22 (21 AND 19)

161

APÊNDICE 2 – CARACTERÍSTICAS DOS ESTUDOS EXCLUÍDOS

162

TABELA 1 - CARACTERÍSTICAS DOS ESTUDOS EXCLUÍDOS (CONTINUA)

Autor Ano Título Motivo(s) da exclusão

Alchorne 1985 Estudo comparativo entre o tioconazol* e clotrimazol no tratamento da pitiríase versicolor

Escore Jadad = 0 Estudo de baixa qualidade

Aly 1989 Ciclopirox olamine lotion 1%: bioequivalence to ciclopirox olamine cream 1% and clinical efficacy in tinea pedis

Escore Jadad = 2 Estudo de baixa qualidade

Azulay

1988 Estudo comparativo entre o oxiconazol em creme a 1% em aplicação única diária e creme de clotrimazol a 1% em duas aplicações diárias na tinea cruris e/ou corporis

Escore Jadad = 0 Estudo de baixa qualidade

Bakos 1984 Eficácia e tolerância do nitrato de econazole* em micoses superficiais

Escore Jadad = 0 Estudo de baixa qualidade

Balwada 1996 A double-blind comparison of 2% ketoconazole and 1% clotrimazole in the treatment of pityriasis versicolor

Escore Jadad = 2 Estudo de baixa qualidade

Bonifaz

2000 Comparative study between terbinafine 1% emulsion-gel versus ketoconazole 2% cream in tinea cruris and tinea corporis

Escore Jadad = 1 Estudo de baixa qualidade

Brugmans 1970 Treatment of long-term tinea pedis with miconazole. Double-blind clinical evaluation

Apesar do escore de Jadad ter resultado em 3, o estudo não é randomizado

Budimulja 2002 One-week terbinafine 1% solution in pityriasis versicolor: twice-daily application is more effective than once-daily

Escore Jadad = 2 Estudo de baixa qualidade

Clayton 1974 Clinical trial of clotrimazole in the treatment of superficial fungal infections

Comparação entre clotrimazol, pomada de Whitfield e nistatina

Clerico 1987 Efficacy and tolerance of fenticonazole versus miconazole cream

Escore Jadad = 2 Estudo de baixa qualidade

Cordero 1992 Short-term therapy of tinea cruris/corporis with topical terbinafine

Escore Jadad = 2 Estudo de baixa qualidade

Coutinho 1988 Estudo comparativo entre oxiconazol e miconazol no tratamento das dermatofitoses (eficácia e tolerância)

Escore Jadad = 1 Estudo de baixa qualidade

David 1973 Topical clotrimazole in dermatophytosis Escore Jadad = 2 Estudo de baixa qualidade

Deichmann 1985 Bifonazole vs. miconazole Artigo em alemão Del Palacio 1986 Importance of bifonazole (BAY H 4502) in the

treatment of dermatomycosis Revisão de literatura agrupando resultados de estudos não comparativos

Del Palacio 1988 Short-term treatment with ciclopirox olamine 1% for pityriasis versicolor

Compara três regimes de tratamento de uma mesma droga (ciclopiroxolamina)

Eguiguren Lira

1998 Estudio multicéntrico de eficacia comparativa y seguridad de flutrimazol crema 1 por ciento versus bifonazol crema 1 por ciento en el tratamiento de las dermatomicosis

Escore Jadad = 1 Estudo de baixa qualidade. O estudo não é randomizado

El Darouti El Darouti

1990 1990

Double-blind randomized comparative study of naftifine cream and clotrimazole cream in the treatment of dermatophytosis Naftifine cream 1% compared with miconazole cream 2% in dermatophytosis

Escore Jadad = 2 Estudo de baixa qualidade. Não apresenta o número de participantes alocados em cada braço Escore Jadad = 0 Estudo de baixa qualidade. Não apresenta o número de participantes alocados em cada braço

163

TABELA 1 – CARACTERÍSTICAS DOS ESTUDOS EXCLUÍDOS (CONTINUAÇÃO)

Autor Ano Título Motivo(s) da exclusão

Elewski

1995 Long-term outcome of patients with interdigital tinea pedis treated with terbinafine or clotrimazole

Avalia apenas a taxa de recorrência nos pacientes analisados no estudo de Bergstresser et al., 1993

Evans

1994 A comparison of terbinafine (Lamisil) 1% cream given for one week with clotrimazole (Canesten) 1% cream given for four weeks, in the treatment of tinea pedis

Estudo duplicado

Faergemann

1982 Tinea versicolor: Treatment and Prophylaxis with ketoconazole

Administração da droga por via oral

Finzi 1986 A double blind evaluation of fenticonazole cream 2% and clotrimazole cream 1% in dermatomycoses

Estudo cross-over

Ganor

1977

Tinea inguinalis treated with miconazole cream: a double-blind study

Escore Jadad = 2 Estudo de baixa qualidade. O estudo não é claro, inviabilizando uma extração adequada dos dados

Gibbs

1987 Comparative and non-comparative studies of the efficacy and tolerance of tioconazole cream 1% versus another imidazole and/or placebo in neonates and infants with candidal diaper rash and/or impetigo

Revisão de literatura agrupando resultados de 11 estudos que avaliaram uso de terapia antifúngica no tratamento de dermatite de fraldas com ou sem envolvimento fúngico

Greer

1988 Topical ketoconazole treatment of cutaneous candidiasis

Escore Jadad = 2 Estudo de baixa qualidade

Grigoriu 1983 Double-blind comparison of the efficacy, toleration and safety of tioconazole base 1% and econazole nitrate 1% creams in the treatment of patients with fungal infections of the skin or erythrasma

Foram incluídos pacientes portadores de eritrasma, não sendo possível extrair apenas os dados relativos às dermatomicoses

Hira

1985 Econazole 1% in the treatment of pityriasis versicolor in Zambia

Escore Jadad = 0 Estudo de baixa qualidade Não há grupo controle

Jordon 1990 Once-daily naftifine cream 1% in the treatment of tinea cruris and tinea corporis

Escore Jadad = 2 Estudo de baixa qualidade

Kamalam

1980 Clotrimazole and Econazole in Dermatophytoses (A Double-Blind Study)

Seu objetivo central é avaliar o período necessário para se atingir a cura micológica ou clínica com as drogas, não sendo reportados resultados claros de cura

Keczkes Klaschka Leris

1975 1986 1995

Topical treatment of dermatophytoses and candidoses Treatment of Dermatomycoses. Comparison of the Efficacy of Miconazole and Oxiconazole Cream Following a One Application Daily Regimen Profile of a new topical antimycotic, flutrimazole

Comparação entre clotrimazol, tolnaftato e nistatina Artigo em alemão Revisão de literatura, feita uma recompilação de resultados obtidos a partir de diferentes estudos

164

TABELA 1 – CARACTERÍSTICAS DOS ESTUDOS EXCLUÍDOS (CONTINUAÇÃO)

Autor Ano Título Motivo(s) da exclusão

Lestienne 1982 Double blind comparison of Econazole spray powder and placebo as therapy and prophylaxis of athlete's foot

Uso de pré-tratamento com a droga ativa, enviesando os resultados obtidos no estudo

MacKie 1979 Topical miconazole cream in infantile napkin dermatitis

Escore Jadad = 2 Estudo de baixa qualidade

Macotela-Ruiz

1975 Double blind study with aerosol BAY-b-5097 (clotrimazol) in patients with tinea pedis

Escore Jadad = 2 Estudo de baixa qualidade

Mena -Cedillos

1998 Estudio comparativo entre terbinafina en crema contra ketoconazol en crema; eficacia y tolerancia en el tratamiento de la candidiosis de la zona del pañal en lactantes

Escore Jadad = 2 Estudo de baixa qualidade

Oliveira

1984 Tratamento das micoses superficiais pelo econazol

Escore Jadad = 0 Estudo de baixa qualidade

Oyeka

1992 Isoconazole nitrate versus clotrimazole in foot and nail infections due to Hendersonula toruloidea, Scytalidium hyalinum and dermatophytes.

Não reporta de forma separada os resultados das infecções nos pés e nas unhas dos pés (onicomicose)

Pariser

1994 Oxiconazole nitrate lotion, 1 percent: an effective treatment for tinea pedis

A expressão dos resultados de eficácia é apenas qualitativa e os resultados de segurança não são claros

Ramelet 1987 One daily application of oxiconazole cream is sufficient for treating dermatomycoses

Compara dois regimes de tratamento de uma mesma droga (oxiconazol)

Rathi 2001 Comparative efficacy of 1% terbinafine hydrochloride and 1% butenafine hydrochloride cream in the treatment of tinea cruris

Escore Jadad = 1 Estudo de baixa qualidade. Os resultados são reportados como faixas de valores

Reinel 1985 Local therapy of dermatomycoses. A compüarison of Miconazol- and Bifonazol-Crème

Artigo em alemão

Roberts 1985 A comparative study of once daily bifonazole cream versus twice daily miconazole cream in the treatment of tinea pedis

Escore Jadad = 2 Estudo de baixa qualidade

Rodríguez 1990 Bifonazol una nueva alternativa en el tratamiento de las tiñas de diferente localización

Escore Jadad = 2 Estudo de baixa qualidade

Saul 1990 Bifonazole in the treatment of tinea corporis and tinea cruris

Escore Jadad = 2 Estudo de baixa qualidade

Savin Sharma Smith Súchil Villegas Torok

1994 1993 1974 1987 1993

Efficacy of terbinafine 1% cream in the treatment of moccasin-type tinea pedis: Results of placebo-controlled multicenter trials Comparative study of topical imidazoles in dermatophytosis Topical clotrimazole in dermatophytosis in a prison environment Eficacia y tolerancia de oxiconazol en dermatofitosis Double-blind comparative examination of ketoconazole 1% cream and clotrimazole 2% ointment in superficial dermatomycosis

Escore Jadad = 2 Estudo de baixa qualidade Escore Jadad = 0 Estudo de baixa qualidade Escore Jadad = 2 Estudo de baixa qualidade Escore Jadad = 1 Estudo de baixa qualidade Escore Jadad = 2 Estudo de baixa qualidade O estudo não deixa claro se houve randomização

165

TABELA 1 – CARACTERÍSTICAS DOS ESTUDOS EXCLUÍDOS (CONCLUSÃO)

Autor Ano Título Motivo(s) da exclusão

Vander Ploeg

1984 A new topical antifungal drug: tioconazole Escore Jadad = 2 Estudo de baixa qualidade

Vannini 1988 New therapeutic approach in skin mycoses: a comparative trial once versus twice daily application of fenticonazole in comparison to miconazole

Inclui pacientes com diagnóstico de onicomicose

Vena

1983 Efficay and safety of bifonazole (BAYh4502) in patients with pityriasis versicolor and tinea cruris

Escore Jadad = 1 Estudo de baixa qualidade. Não há grupo controle no tratamento de pacientes com pitiríase versicolor

Wagner 1987 Oxiconazol in dermatomycosis - A double blind, randomized comparison with bifonazol

Artigo em alemão

Wang 2001 A multicenter, randomized, double blind, controlled clinical trial of the 1% terbinafine cream in the treatment of superficial mycoses

Artigo em japonês

White 1990 Successful treatment of chronic tinea pedis and tinea manuum with Lamisil (terbinafine).

Administração da droga por via oral

Zaias 1993 Efficacy of a 1-week, once-daily regimen of terbinafine 1% cream in the treatment of tinea cruris and tinea corporis

Escore Jadad = 2 Estudo de baixa qualidade

Zaias

1977 Superficial mycoses - Treatment with a new, broad - spectrum antifungal agent: 1% clotrimazole solution

Escore Jadad = 1 Estudo de baixa qualidade. Revisão de literatura, sendo feita uma recompilação de resultados obtidos a partir de diferentes estudos

FONTE: O autor (2011)

166

APÊNDICE 3 – REFERÊNCIAS DOS ESTUDOS INCLUÍDOS NAS

META-ANÁLISES

167

1 DEL PALACIO-HERNANZ, A. et al. A clinical double-blind trial comparing amorolfine cream 0.5% (RO-14-4767) with bifonazole cream 1% in the treatment of dermatomycoses. Clin Exp Dermatol, v. 14, n. 2, p.141-4, 1989. 2 NOLTING, S. et al. Double-blind comparison of amorolfine and bifonazole in the treatment of dermatomycoses. Clin Exp Dermatol, v. 17, suppl. 1, p.56-60, 1992. 3 ALOMAR, A. et al. Flutrimazole 1% dermal cream in the treatment of dermatomycoses: a multicentre, double-blind, randomized, comparative clinical trial with bifonazole 1% cream. Efficacy of flutrimazole 1% dermal cream in dermatomycoses. Catalan Flutrimazole Study Group. Dermatology, v. 190, n. 4, p.295-300, 1995. 4 ASTE, N. et al. Double-blind study with fenticonazole or bifonazole lotions in pityriasis versicolor. Int J Clin Pharmacol Res, v. 8, n. 4, p.271-3, 1988. 5 ASTE, N. et al. Clinical efficacy and tolerability of terbinafine in patients with pityriasis versicolor. Mycoses, v. 34, n. 7-8, p.353-7, 1991. 6 BUDIMULJA, U. Terbinafine 1% cream vs. bifonazole 1% cream in the treatment of tinea cruris. International Journal of Dermatology, v. 37, n. 11, p.871-873, 1998. 7 DEL, P. et al. A double-blind, randomized comparative trial: flutrimazole 1% solution versus bifonazole 1% solution once daily in dermatomycoses. Mycoses, v. 38, n. 9-10, p.395-403, 1995. 8 GONZÁLEZ, M. I. D. et al. Estudio comparativo entre dos antimicoticos topicos: isoconazol 1 y bifonazol 1 administrados una vez al día. Dermatol. venez, v. 27, n. 3/4, p.57-9, 1989. 9 JUNG, E. G. et al. Fenticonazole cream once daily in dermatomycosis, a double-blind controlled trial versus bifonazole. Dermatologica, v. 177, n. 2, p.104-8, 1988. 10 LALOSEVIC, J. et al. Bifonazole cream in the treatment of superficial candidosis. A double-blind comparative study. Dermatologica, v. 169, suppl. 1, p.99-106, 1984. 11 MORA, R. G.; GREER, D. L. Comparative efficacy and tolerance of 1% bifonazole cream and bifonazole cream vehicle in patients with tinea versicolor. Dermatologica, v. 169, suppl. 1, p.87-92, 1984. 12 PEREDA, J. et al. Efficacy of flutrimazole 1% powder in the treatment of tinea pedis. Mycoses, v. 46, n. 3-4, p.126-31, 2003. 13 SANCHEZ CARAZO, J. L. et al. A comparative study of Terbinafine versus Bifonazol 1% cream in a daily single dose in tinea pedis. Actas Dermo-Sifiliograficas, v. 85, n. 5, p.388-394, 1994. 14 SEGAL, R. et al. Treatment of pityriasis versicolor with bifonazole shampoo: A randomized double-blind study. Journal of Dermatological Treatment, v. 10, n. 3, p.185-188, 1999.

168

15 WAHID, Z.; BUTT, J.; NISHTAR, R. Multicentre double-blind study of efficacy and safety of terbinafine 1% cream compared with bifonazole 1% cream in patients with tinea pedis moccasin type. Journal of Dermatological Treatment, v. 8, n. 4, p.225-227, 1997. 16 GREER, D. L. et al. A randomized trial to assess once-daily topical treatment of tinea corporis with butenafine, a new antifungal agent. J Am Acad Dermatol, v. 37, n. 2, pt 1, p.231-5, 1997. 17 LESHER J.L, JR. et al. Butenafine 1% cream in the treatment of tinea cruris: A multicenter, vehicle-controlled, double-blind trial. Journal of the American Academy of Dermatology, v. 36, n. 2, p.S20-S24, 1997. 18 RAMAM, M. et al. Randomised controlled trial of topical butenafine in tinea cruris and tinea corporis. Indian Journal of Dermatology, Venereology and Leprology, v. 69, n. 2, p.154-158, 2003. 19 REYES, B. A. et al. Butenafine, a fungicidal benzylamine derivative, used once daily for the treatment of interdigital tinea pedis. International Journal of Dermatology, v. 37, n. 6, p.450-453, 1998. 20 SAVIN, R. et al. One-week therapy with twice-daily butenafine 1% cream versus vehicle in the treatment of tinea pedis: a multicenter, double-blind trial. J Am Acad Dermatol, v. 36, n. 2, pt 1, p.S15-9, 1997. 21 SINGAL, A. et al. Comparative efficacy of topical 1% butenafine and 1% clotrimazole in tinea cruris and tinea corporis: a randomized, double-blind trial. J Dermatolog Treat, v. 16, n. 5-6, p.331-5, 2005. 22 SYED, T. A. et al. Butenafine 1% versus terbinafine 1% in cream for the treatment of tinea pedis. A placebo-controlled, double-blind, comparative study. Clinical Drug Investigation, v. 19, n. 6, p.393-397, 2000. 23 TSCHEN, E. et al. Treatment of interdigital tinea pedis with a 4-week once-daily regimen of butenafine hydrochloride 1% cream. J Am Acad Dermatol, v. 36, n. 2, pt 1, p.S9-14, 1997. 24 DEL PALACIO, A. et al. Topical treatment of dermatophytosis and cutaneous candidosis with flutrimazole 1% cream: double-blind, randomized comparative trial with ketoconazole 2% cream. Mycoses, v. 42, n. 11-12, p.649-55, 1999. 25 LANGE, D. S. et al. Ketoconazole 2% shampoo in the treatment of tinea versicolor: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Acad Dermatol, v. 39, n. 6, p.944-50, 1998. 26 SAVIN, R. C.; HORWITZ, S. N. Double-blind comparison of 2% ketoconazole cream and placebo in the treatment of tinea versicolor. J Am Acad Dermatol, v. 15, n. 3, p.500-3, 1986.

169

27 SUSCHKA, S.; FLADUNG, B.; MERK, H. F. Clinical comparison of the efficacy and tolerability of once daily Canesten with twice daily Nizoral (clotrimazole 1% cream vs. ketoconazole 2% cream) during a 28-day topical treatment of interdigital tinea pedis. Mycoses, v. 45, n. 3-4, p.91-6, 2002. 28 ALTMEYER, P. et al. Effect of fenticonazole spray in cutaneous mycosis: a double-blind clinical trial versus cyclopyroxolamine spray. J Int Med Res, v. 18, n. 1, p.61-7, 1990. 29 ALY, R. et al. Ciclopirox gel in the treatment of patients with interdigital tinea pedis. International Journal of Dermatology, v. 42, suppl. 1, p.29-35, 2003. 30 BAGATELL, F. K.; BOGAERT, H.; CULLEN, S. I. Evaluation of a new antifungal cream, ciclopirox olamine 1% in the treatment of cutaneous candidosis. Clinical therapeutics, v. 8, n. 1, p.41-48, 1985. 31 BOGAERT, H. et al. Multicentre double-blind clinical trials of ciclopirox olamine cream 1% in the treatment of tinea corporis and tinea cruris. J Int Med Res, v. 14, n. 4, p.210-6, 1986. 32 CULLEN, S. I.; FROST, P.; JACOBSON, C. Treatment of tinea versicolor with a new antifungal agent, ciclopirox olamine cream 1%. Clinical therapeutics, v. 7, n. 5, p.574-583, 1985. 33 ESTRADA, R. et al. Ciclopiroxolamine 1% cream vs clotrimazol 1% cream in tinea pedis. Comparative, double blind, multicentric and randomized study. Dermatologia Revista Mexicana, v. 42, n. 5, p.195-202, 1998. 34 GUPTA et al. Evaluation of the efficacy of ciclopirox 0.77% gel in the treatment of tinea pedis interdigitalis (dermatophytosis complex) in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. [Miscellaneous Article]. International Journal of Dermatology July, v. 44, n. 7, p.590-593, 2005. 35 KLIGMAN, A. M.; BOGAERT, H.; CORDERO, C. Evaluation of ciclopirox olamine cream for the treatment of tinea pedis: Multicenter, double-blind comparative studies. Clinical therapeutics, v. 7, n. 4, p.409-417, 1985. 36 SEHGAL, V. N. Ciclopirox: a new topical pyrodonium antimycotic agent. A double-blind study in superficial dermatomycoses. Br J Dermatol, v. 95, n. 1, p.83-8, 1976. 37 TARLE, S. F. A comparative double-blind study with the cream preparations of ciclopirox and clotrimazol in the treatment of superficial mycoses. Revista Brasileira de Medicina, v. 37, n. 6, p.316-321, 1980. 38 BERGSTRESSER, P. R. et al. Topical terbinafine and clotrimazole in interdigital tinea pedis: a multicenter comparison of cure and relapse rates with 1- and 4-week treatment regimens. J Am Acad Dermatol, v. 28, n. 4, p.648-51, 1993.

170

39 BINET, O. et al. Flutrimazole 1% dermal cream in the treatment of dermatomycoses: a randomized, multicentre, double-blind, comparative clinical trial with 1% clotrimazole cream. Flutrimazole Study Group. Mycoses, v. 37, n. 11-12, p.455-9, 1994. 40 CLAYTON, Y. M.; KNIGHT, A. G. A clinical double-blind trial of topical miconazole and clotrimazole against superficial fungal infections and erythrasma. Clin Exp Dermatol, v. 1, n. 3, p.225-32, 1976. 41 CULLEN, S. I.; REX, I. H.; THORNE, E. G. A comparison of a new antifungal agent, 1 percent econazole nitrate (Spectazole(registered trademark)) cream versus 1 percent clotrimazole cream in the treatment of intertriginous candidosis. Current Therapeutic Research - Clinical and Experimental, v. 35, n. 4, p.606-609, 1984. 42 EVANS, E. G. et al. Comparison of terbinafine and clotrimazole in treating tinea pedis. BMJ, v. 307, n. 6905, p.645-7, 1993. 43 FREDRIKSSON, T. Topical treatment of superficial mycoses with clotrimazole. Postgrad Med J, v. 50, suppl. 1, p.62-4, 1974. 44 FREDRIKSSON, T. Treatment of dermatomycoses with topical econazole and clotrimazole. Current Therapeutic Research - Clinical and Experimental, v. 25, n. 5, p.590-594, 1979. 45 IRVINE, C.A.; KENILWORTH,N.J.. Naftifine cream 1% versus clotrimazole cream 1% in the treatment of tinea pedis. Naftifine Podiatric Study Group. J Am Podiatr Med Assoc, v. 80, n. 6, p.314-8, 1990. 46 KORTING, H. C.; KLOVEKORN, W.; KLOVEKORN, G. Comparative efficacy and tolerability of econazole liposomal gel 1%, branded econazole conventional cream 1% and generic clotrimazole cream 1% in tinea pedis. Clinical Drug Investigation, v. 14, n. 4, p.286-293, 1997. 47 LABEL, M. G.; KHASKI, S. V. Estudio comparativo entre clotrimazol y miconazol en crema, en dermatomicosis. Rev. argent. dermatol, v. 66, n. 3, p.234-8, 1985. 48 MONTOYA, F.; VÉLEZ, H. Evaluación terapéutica de naftifine en pacientes con dermatofitosis y pitiriasis versicolor. Acta méd. colomb, v. 10, n. 2, p.79-94, 1985. 49 PATEL, A. et al. Topical treatment of interdigital tinea pedis: terbinafine compared with clotrimazole. Australas J Dermatol, v. 40, n. 4, p.197-200, 1999. 50 SCHOPF, R. et al. Efficacy and tolerability of terbinafine 1% topical solution used for 1 week compared with 4 weeks clotrimazole 1% topical solution in the treatment of interdigital tinea pedis: a randomized, double-blind, multi-centre, 8-week clinical trial. Mycoses, v. 42, n. 5-6, p.415-20, 1999. 51 SMITH, E. B.; GRAHAM, J. L.; ULRICH, J. A. Topical clotrimazole in tinea pedis. Southern Medical Journal, v. 70, n. 1, p.47-48, 1977.

171

52 SMITH, E. B. et al. Comparison of once- and twice-daily naftifine cream regimens with twice-daily clotrimazole in the treatment of tinea pedis. J Am Acad Dermatol, v. 22, n. 6, pt 1, p.1116-7, 1990. 53 SPIEKERMANN, P. H.; YOUNG, M. D. Clinical evaluation of clotrimazole. A broad-spectrum antifungal agent. Arch Dermatol, v. 112, n. 3, p.350-2, 1976. 54 DAILY, A. D. et al. Econazole nitrate (Spectazole) cream, 1 percent: a topical agent for the treatment of tinea pedis. Cutis, v. 35, n. 3, p.278-80, 1985. 55 MILLIKAN, L. E. et al. Naftifine cream 1% versus econazole cream 1% in the treatment of tinea cruris and tinea corporis. J Am Acad Dermatol, v. 18, n. 1, pt 1, p.52-6, 1988. 56 ODEH, F. et al. A double-blind clinical trial with a single daily application of fenticonazole lotion versus econazole lotion in patients with cutaneous mycosis. Current Therapeutic Research - Clinical and Experimental, v. 47, n. 1, p.22-31, 1990. 57 QUINONES, C. A. Tinea versicolor: new topical treatments. Cutis, v. 25, n. 4, p.386-8, 1980. 58 VICIK, G. J. et al. A new treatment for tinea versicolor using econazole nitrate 1.0 percent cream once a day. Cutis, v. 33, n. 6, p.570-1, 1984. 59 ATHOW-FROST, T. A. et al. Clinical evaluation of fenticonazole cream in cutaneous fungal infections: a comparison with miconazole cream. Curr Med Res Opin, v. 10, n. 2, p.107-16, 1986. 60 ALTMEYER, P. et al. A double-blind clinical trial of fenticonazole cream versus naftifine cream applied once daily in patients with cutaneous mycosis. Curr Ther Res Clin Exp, v. 47, n. 1, p.32-42, 1990. 61 LEISTE, D. et al. A double-blind clinical trial of fenticonazole (2%) spray versus naftifine (1%) spray in patients with cutaneous mycoses. Curr Med Res Opin, v. 11, n. 9, p.567-75, 1989. 62 RIGOPOULOS, D. et al. Flutrimazole shampoo 1% versus ketoconazole shampoo 2% in the treatment of pityriasis versicolor. A randomised double-blind comparative trial. Mycoses, v. 50, n. 3, p.193-5, 2007. 63 CESAR FILHO, T. F. et al. Nitrato de isoconazol x tioconazol em micoses superficiais: estudo multicêntrico. An. bras. dermatol, v. 65, n. 6, p.323-8, 1990. 64 ALOMAR, C. et al. Multi-centre double-blind trial on the efficacy and safety of sertaconazole 2% cream in comparison with miconazole 2% cream on patients suffering from cutaneous mycoses. Arzneimittelforschung, v. 42, n. 5A, p.767-73, 1992.

172

65 ARREAZA DE ARREAZA, F.; DIAZ DE TORRES, E.; BRICENO MAAZ, T. Double-blind comparison of oxiconazole with miconazole for efficacy and local tolerance in patients with cutaneous mycoses. Medicina Cutánea Ibero-latino-americana, v.12, n. 1, p.57-61, 1984. 66 CLAYTON, Y. M. et al. Double blind comparison of the efficacy of tioconazole and miconazole for the treatment of fungal infection of the skin or erythrasma. Clinical & Experimental Dermatology, v.7, n. 5, p.543-549, 1982. 67 CULLEN, S. I. Cutaneous candidiasis: Treatment with miconazole nitrate. Cutis, v. 19, n. 1, p.126-129, 1977. 68 DUNCAN, W. C. Tinea pedis: treatment with topical miconazole. Cutis, v.16, n. 4, p.647-649, 1975. 69 FREDRIKSSON, T. Treatment of dermatomycosis with topical miconazole (Daktar). Opuscula Medica, n. 3, p.80-81, 1977 70 FREDRIKSSON, T. Treatment of dermatomycoses with topical tioconazole and miconazole. Dermatologica, v. 166, suppl. 1, p.14-9, 1983. 71 FULTON, J. E., JR. Miconazole therapy for endemic fungal disease. Arch Dermatol, v. 111, n. 5, p.596-8, 1975. 72 GENTLES, J. C.; JONES, G. R.; ROBERTS, D. T. Efficacy of miconazole in the topical treatment of tinea pedis in sportsmen. Br J Dermatol, v. 93, n. 1, p.79-84, 1975. 73 GHANINEJAD, H. et al. Sertaconazole 2% cream vs. miconazole 2% cream for cutaneous mycoses: A double-blind clinical trial. Clinical and Experimental Dermatology, v. 34, n. 8, p.e837-e839, 2009. 74 GUTIERREZ, E. Q. Phase III multicentre study to evaluate the efficacy and safety of 2% sertaconazole cream in comparison with 2% miconazole cream in patients affected by fungal infections of the skin. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, v. 2, suppl. 2, p.S82-S86, 1993. 75 LEENUTAPHONG, V. et al. Double-blind study of the efficacy of 1 week topical terbinafine cream compared to 4 weeks miconazole cream in patients with tinea pedis. J Med Assoc Thai, v. 82, n. 10, p.1006-10, 1999. 76 MANDY, S. J.; GARROTT, T. C. Miconazole treatment for severe dermatophytoses. JAMA, v. 230, n. 1, p.72-5, 1974. 77 ORTIZ LG, P. Topical miconazole nitrate therapy in tinea pedis and tinea versicolor. Clinical therapeutics, v.1, n. 6, p.444-450, 1978. 78 SHARMA, A. et al. Efficacy and tolerability of sertaconazole nitrate 2% cream vs. miconazole in patients with cutaneous dermatophytosis. Mycoses, v.54, n.3, p. 217-222, 2009.

173

79 STRATIGOS, I. et al. A double-blind evaluation of miconazole in dermatomycoses. Curr Ther Res Clin Exp, v. 20, n. 1, p.24-31, 1976. 80 ABLON, G.; ROSEN, T.; SPEDALE, J. Comparative efficacy of naftifine, oxiconazole, and terbinafine in short-term treatment of tinea pedis. Int J Dermatol, v. 35, n. 8, p.591-3, 1996. 81 ASTORGA, E. et al. Naftifine cream 1% in cutaneous candidiasis. Curr Ther Res, Clin Exp, v. 46, n. 6, p.1106-1109, 1989. 82 BAGATELL, F. K. E. A. Naftifine gel in the treatment of tinea pedis: two double-blind, multicenter studies. Naftifine Gel Study Group. Cutis, v. 48, n. 1, p.85-8, 1991. 83 ZAIAS, N. et al. Naftifine cream in the treatment of cutaneous candidiasis. Cutis, v. 42, n. 3, p.238-40, 1988. 84 ELLIS, C. N. et al. A placebo-controlled evaluation of once-daily versus twice-daily oxiconazole nitrate (1%) cream in the treatment of tinea pedis. Current Therapeutic Research - Clinical and Experimental, v. 46, n. 2, p.269-276, 1989. 85 SAVIN, R.; JORIZZO, J. The safety and efficacy of sertaconazole nitrate cream 2% for tinea pedis. Cutis, v. 78, n. 4, p.268-74, 2006. 86 SUSILO, R.; KORTING, H. C.; STRAUSS, U. P. Dermatomycoses of the glabrous skin: A double-blind, randomised, comparative trial of sertaconazole 2% cream once daily versus vehicle. Clinical Drug Investigation, v. 23, n. 6, p.387-394, 2003. 87 BERMAN, B. et al. Efficacy of a 1-week, twice-daily regimen of terbinafine 1% cream in the treatment of interdigital tinea pedis. Results of placebo-controlled, double-blind, multicenter trials. J Am Acad Dermatol, v. 26, n. 6, p.956-60, 1992. 88 BUDIMULJA, U. et al. Once daily treatment with terbinafine 1% cream (Lamisil) for one week is effective in the treatment of tinea corporis and cruris. A placebo-controlled study. Mycoses, v. 44, n. 7-8, p.300-6, 2001. 89 EVANS, E. G. V.; JAMES, I. G. V.; JOSHIPURA, R. C. Two-week treatment of tinea pedis with terbinafine (Lamisil) 1% cream: A placebo controlled study. Journal of Dermatological Treatment, v. 2, n. 3, p.95-97, 1991. 90 EVANS, E. G. V.; SHAH, J. M.; JOSHIPURA, R. C. One-week treatment of tinea corporis and tinea cruris with terbinafine (Lamisil) 1% cream: A placebo-controlled study. Journal of Dermatological Treatment, v. 3, n. 4, p.181-184, 1992. 91 FAERGEMANN, J.; HERSLE, K.; NORDIN, P. Pityriasis versicolor: clinical experience with Lamisil cream and Lamisil DermGel. Dermatology, v. 194, suppl. 1, p.19-21, 1997. 92 GREER, D. L.; JOLLY, H. W., JR. Treatment of tinea cruris with topical terbinafine. J Am Acad Dermatol, v. 23, n. 4, pt 2, p.800-4, 1990.

174

93 HOLLMEN, K. A. et al. Efficacy and tolerability of terbinafine 1% emulsion gel in patients with tinea pedis [6]. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, v. 16, n. 1, p.87-88, 2002. 94 JAMES, I. G.; LORIA-KANZA, Y.; JONES, T. C. Short-duration topical treatment of tinea pedis using terbinafine emulsion gel: results of a dose-ranging clinical trial. J Dermatolog Treat, v. 18, n. 3, p.163-8, 2007. 95 KORTING, H. C. et al. One week terbinafine 1% cream (Lamisil) once daily is effective in the treatment of interdigital tinea pedis: a vehicle controlled study. LAS-INT-06 Study Group. Med Mycol, v. 39, n. 4, p.335-40, 2001. 96 LEBWOHL, M. et al. Efficacy and safety of terbinafine 1% solution in the treatment of interdigital tinea pedis and tinea corporis or tinea cruris. Cutis, v. 67, n. 3, p.261-6, 2001. 97 MILLIKAN, L. E. Efficacy and tolerability of topical terbinafine in the treatment of tinea cruris. J Am Acad Dermatol, v. 23, n. 4, pt 2, p.795-9, 1990. 98 ORTONNE, J. P. et al. Efficacy and safety of a new single-dose terbinafine 1% formulation in patients with tinea pedis (athlete's foot): a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Eur Acad Dermatol Venereol, v. 20, n. 10, p.1307-13, 2006. 99 SAVIN, R. C. Treatment of chronic tinea pedis (athlete's foot type) with topical terbinafine. J Am Acad Dermatol, v. 23, n. 4, pt 2, p.786-9, 1990. 100 SAVIN, R. et al. Tinea versicolor treated with terbinafine 1% solution. International Journal of Dermatology, v. 38, n. 11, p.863-865, 1999. 101 SMITH, E. B.; NOPPAKUN, N.; NEWTON, R. C. A clinical trial of topical terbinafine (a new allylamine antifungal) in the treatment of tinea pedis. J Am Acad Dermatol, v. 23, n. 4, pt 2, p.790-4, 1990. 102 VAN HEERDEN, J. S.; VISMER, H. F. Tinea corporis/cruris: new treatment options. Dermatology, v. 194, suppl. 1, p.14-8, 1997. 103 VERMEER, B. J.; STAATS, C. C. The efficacy of a topical application of terbinafine 1% solution in subjects with pityriasis versicolor: a placebo-controlled study. Dermatology, v. 194, suppl. 1, p.22-4, 1997. 104 KUOKKANEN, K. Topical tioconazole in dermatomycosis. Mykosen, v. 25, n. 5, p.274-280, 1982.

175

APÊNDICE 4 – CARACTERÍSTICAS DOS ESTUDOS INCLUÍDOS NAS

META-ANÁLISES: FÁRMACOS VERSUS PLACEBO

176

TABELA 1 – CARACTERÍSTICAS DOS ESTUDOS INCLUÍDOS NAS META-ANÁLISES: FÁRMACOS VERSUS PLACEBO (CONTINUA)

Autor, ano

Escore Jadad

n total

Dermatomicose avaliada

Intervenção Forma Farmacêutica

Regime Terapêutico

Duração do tratamento

(dias)

Duração total do seguimento

(dias)

Desfechos avaliados

(Cura)

Aly, 2003 3 374 Tinea pedis Ciclopirox 0,77% Gel 2 vezes/dia 28 50 Sustentada Astorga, 1989 4 59 Candidíase Naftifina 1% Creme 2 vezes/dia 21 35 Mic/Sust Bagatell, 1985a 3 144 Candidíase Ciclopirox 1% Creme 2 vezes/dia 28 42 Mic/Sust Bagatell, 1991a 3 88 Tinea pedis Naftifina 1% Creme 2 vezes/dia 28 42 Mic/Sust Bagatell, 1991b 3 228 Tinea pedis Naftifina 1% Creme 2 vezes/dia 28 42 Mic/Sust Berman, 1992 3 165 Tinea pedis Terbinafina 1% Creme 2 vezes /dia 7 42 Mic/Sust Bogaert, 1986a 3 139 Tinea cruris e

tinea corporis Ciclopirox 1% Creme 2 vezes/dia 28 42 Mic/Sust

Budimulja, 2001 3 120 Tinea cruris e tinea corporis

Terbinafina 1% Creme 1 vez/dia 7 56 Sustentada

Cullen, 1977 3 30 Candidíase Miconazol 2% Loção 2 vezes/dia 14 28 Micológica Cullen, 1984a 3 26 Candidíase Clotrimazol 1% Creme 2 vezes/dia 14 a 21 42 a 49 Micológica Cullen, 1984b 3 23 Candidíase Econazol 1% Creme 2 vezes/dia 14 a 21 42 a 49 Micológica Cullen, 1985a 3 153 Pitiríase versicolor Ciclopirox 1% Creme 2 vezes/dia 14 28 Mic/Sust Daily, 1985 3 91 Tinea pedis Econazol 1% Creme 2 vezes/dia 28 a 42 56 a 70 Mic/Sust Duncan, 1975 3 150 Tinea pedis Miconazol 2% Creme 2 vezes/dia 28 56 Mic/Sust Ellis, 1989a 4 178 Tinea pedis Oxiconazol 1% Creme 1 vez/dia 28 42 Mic/Sust Ellis, 1989b 4 179 Tinea pedis Oxiconazol 1% Creme 2 vezes/dia 28 42 Mic/Sust Evans, 1991 3 86 Tinea pedis Terbinafina 1% Creme 1 vez /dia 14 42 Mic/Sust Evans, 1992 3 76 Tinea cruris e

tinea corporis Terbinafina 1% Creme 1 vez /dia 7 28 Mic/Sust

Faergemann, 1997

3 61 Pitiríase versicolor Terbinafina 1% Emulsão - gel 1 vez/dia 7 56 Mic/Sust

Fredriksson, 1974

4

80 Dermatofitoses e candidíase

Clotrimazol 1% Solução 2 vezes/dia 21 21 Mic/Sust

Fulton, 1975 4 99 Dermatofitoses Miconazol 2% Creme 2 vezes/dia 14 a 28 42 a 56 Micológica Gentles, 1975 4 56 Tinea pedis Miconazol 2%

Miconazol 1% Creme

Pó 1 vez/dia

2 vezes/dia 28 28 Micológica

Greer, 1990 3 23 Tinea cruris Terbinafina 1% Creme 2 vezes/dia 14 28 Mic/Sust Greer, 1997 3 91 Tinea corporis Butenafina 1% Creme 1 vez /dia 14 42 Mic/Sust Gupta, 2005a 4 60 Tinea pedis Ciclopirox 0,77% Gel 1 vez /dia 28 56 Mic/Sust Gupta, 1985b 4 60 Tinea pedis Ciclopirox 0,77% Gel 2 vezes/dia 28 56 Mic/Sust Hollmen, 2002 3 101 Tinea pedis Terbinafina 1% Emulsão - gel 1 vez/dia 7 56 Sustentada James, 2007a 4 56 Tinea pedis Terbinafina 1% Emulsão – gel 1 vez/dia 5 42 Mic/Sust James, 2007b 4 55 Tinea pedis Terbinafina 3% Emulsão – gel 1 vez/dia 5 42 Mic/Sust

177

TABELA 1 – CARACTERÍSTICAS DOS ESTUDOS INCLUÍDOS NAS META-ANÁLISES: FÁRMACOS VERSUS PLACEBO (CONTINUAÇÃO)

Autor, ano

Escore Jadad

n total

Dermatomicose avaliada

Intervenção Forma Farmacêutica

Regime Terapêutico

Duração do tratamento

(dias)

Duração total do seguimento

(dias)

Desfechos avaliados

(Cura)

Kligman, 1985a 3 180 Tinea pedis Ciclopirox 1% Creme 2 vezes/dia 28 42 Mic/Sust Korting, 2001 3 100 Tinea pedis Terbinafina 1% Creme 1 vez/dia 7 56 Sustentada Kuokannen, 1982

4 40 Dermatomicoses Tioconazol 2% Creme 2 vezes/dia 28 70 Micológica

Lalosevic, 1984a

4 129 Candidíase Bifonazol 1% Creme 1 vez/dia 28 42 Micológica

Lalosevic, 1984b

4 134 Candidíase Bifonazol 1% Creme 2 vezes/dia 28 42 Micológica

Lebwohl, 2001a 4 153 Tinea pedis Terbinafina 1% Solução 2 vezes/dia 7 56 Micológica Lebwohl, 2001b 4 66 Tinea cruris e

tinea corporis Terbinafina 1% Solução 1 vez/dia 7 28 Micológica

Lesher, 1997 3 93 Tinea cruris Butenafina 1% Creme 1 vez /dia 14 42 Mic/Sust Mandy, 1974 5 62 Dermatofitoses Miconazol 2% Creme 2 vezes/dia 28 56 Mic/Sust Millikan, 1990 3 30 Tinea cruris Terbinafina 1% Creme 2 vezes/dia 14 28 Mic/Sust Montoya, 1985a(1)

3 43 Dermatofitoses Naftifina 1% Creme 2 vezes/dia 28 42 Mic/Sust

Montoya, 1985a(2)

3 44 Dermatofitoses Clotrimazol 1% Creme 2 vezes/dia 28 42 Mic/Sust

Montoya, 1985b(1)

3 48 Pitiríase versicolor Naftifina 1% Creme 2 vezes/dia 28 42 Mic/Sust

Montoya, 1985b(2)

3 44 Pitiríase versicolor Clotrimazol 1% Creme 2 vezes/dia 28 42 Mic/Sust

Mora, 1984 4 43 Pitiríase versicolor Bifonazol 1% Creme 1 vez/dia 14 28 Mic/Sust Ortiz, 1978a 3 100 Tinea pedis Miconazol 2% Creme 2 vezes/dia 28 56 Micológica Ortiz, 1978b 3 50 Pitiríase versicolor Miconazol 2% Creme 2 vezes/dia 14 28 Mic/Sust Ortonne, 2006 3 324 Tinea pedis Terbinafina 1% SFF* Dose única -- --- Sustentada Quiñones, 1980a

3 41 Pitiríase versicolor Miconazol 2% Creme 1 vez/dia 14 28 Sustentada

Quiñones, 1980b

3 51 Pitiríase versicolor Econazol 1% Creme 1 vez/dia 14 28 Sustentada

Reyes, 1998 4 150 Tinea pedis Butenafina 1% Creme 1 vez/dia 28 56 Mic/Sust Savin, 1986 3 101 Pitiríase versicolor Cetoconazol 2% Creme 1 vez/dia 14 56 Mic/Sust Savin, 1990 3 27 Tinea pedis Terbinafina 1% Creme 2 vezes/dia 28 42 Mic/Sust Savin, 1997 5 402 Tinea pedis Butenafina 1% Creme 2 vezes/dia 7 42 Mic/Sust Savin, 1999 3 152 Pitiríase versicolor Terbinafina 1% Solução 2 vezes/dia 7 56 Mic/Sust

178

TABELA 1 – CARACTERÍSTICAS DOS ESTUDOS INCLUÍDOS NAS META-ANÁLISES: FÁRMACOS VERSUS PLACEBO (CONCLUSÃO)

Autor, ano

Escore Jadad

n total

Dermatomicose avaliada

Intervenção Forma Farmacêutica

Regime Terapêutico

Duração do tratamento

(dias)

Duração total do seguimento

(dias)

Desfechos avaliados

(Cura)

Savin, 2006 3 588 Tinea pedis Sertaconazol 2% Creme 2 vezes/dia 28 42 Mic/Sust Segal, 1999a 4 20 Pitiríase versicolor Bifonazol 1% Shampoo 1 vez/dia 2 42 Mic/Sust Segal, 1999b 4 20 Pitiríase versicolor Bifonazol 1% Shampoo 1 vez/dia 7 42 Mic/Sust Sehgal, 1976 3 105 Dermatomicoses Ciclopirox 1% Solução 2 vezes/dia 28 28 Micológica Smith, 1977 4 82 Tinea pedis Clotrimazol 1% Solução 2 vezes/dia 28 a 42 28 a 42 Micológica Smith, 1990a 3 23 Tinea pedis Terbinafina 1% Creme 2 vezes/dia 28 42 Mic/Sust Spiekermann, 1976a

4 777 Dermatomicoses Clotrimazol 1% Solução 2 vezes/dia 28 28 Micológica

Spiekermann, 1976b

4 134 Dermatomicoses Clotrimazol 1% Creme 2 vezes/dia 28 28 Micológica

Stratigos, 1976 3 63 Dermatomicoses Miconazol 2% Creme 2 vezes/dia 28 28 Micológica Susilo, 2003 5 400 Dermatofitoses Sertaconazol 2% Creme 1 vez/dia 21 28 Micológica Syed, 2000a 4 40 Tinea pedis Terbinafina 1% Creme 1 vez/dia 10 308 Mic/Sust Syed, 2000b 4 40 Tinea pedis Butenafina 1% Creme 1 vez/dia 10 308 Mic/Sust Tschen, 1997 5 119 Tinea pedis Butenafina 1% Creme 1 vez /dia 28 56 Mic/Sust Van Heerden, 1997

3 83 Tinea cruris e tinea corporis

Terbinafina 1% Emulsão - gel 1 vez/dia 7 56 Mic/Sust

Vermeer, 1997 3 115 Pitiríase versicolor Terbinafina 1% Solução 2 vezes/dia 7 56 Sustentada Vicik, 1984 4 148 Pitiríase versicolor Econazol 1% Creme 1 vez/dia 14 a 21 14 a 21 Micológica Zaias, 1988 3 60 Candidíase Naftifina 1% Creme 2 vezes/dia 21 35 Mic/Sust

FONTE: O autor (2011) NOTA: * SFF = solução formadora de filme; Mic = micológica; Sust = sustentada.

179

APÊNDICE 5 – CARACTERÍSTICAS DOS ESTUDOS INCLUÍDOS NAS

META-ANÁLISES: FÁRMACO VERSUS FÁRMACO

180

TABELA 1 – CARACTERÍSTICAS DOS ESTUDOS INCLUÍDOS NAS META-ANÁLISES: FÁRMACO VERSUS FÁRMACO (CONTINUA)

Autor, ano Escore Jadad

n total

Dermatomicose avaliada

Intervenção 1 Duração do tratamento

(dias)

Duração total do

seguimento (dias)

Intervenção 2 Duração do tratamento

(dias)

Duração total do

seguimento

(dias)

Desfechos

avaliados (Cura)

Ablon, 1996a 3 66

Tinea pedis Terbinafina creme 1% 1 vez/dia

14 42 a 70 Oxiconazol loção 1% 1 vez/dia

14 42 a 70 Mic/Sust

Ablon, 1996b 3 66

Tinea pedis Naftifina creme 1% 1 vez/dia

14 42 a 70 Oxiconazol loção 1% 1 vez/dia

14 42 a 70 Mic/Sust

Alomar, 1992 5 631 Dermatomicoses Sertaconazol creme 2% 2 vezes/dia

28 35 Miconazol creme 2% 2 vezes/dia

28 35 Micológica

Alomar, 1995 4 449 Dermatomicoses Flutrimazol creme 1% 1 vez/dia

30 60 Bifonazol creme 1% 1 vez/dia

30 60 Micológica

Altmeyer, 1990a

4 100

Dermatomicoses Fenticonazol sol. 2% 1 vez/dia

22 38 Ciclopirox sol. 1% 1 vez/dia

22 38 Mic/Sust

Altmeyer, 1990b

3 97 Dermatomicoses Fenticonazol creme 2% 1 vez/dia

18 41 Naftifina creme 2% 1 vez/dia

19 42 Mic/Sust

Arreaza, 1984 5 80 Dermatomicoses Oxiconazol creme 1% 2 vezes/dia

41 41 Miconazol creme 2% 2 vezes/dia

42 42 Sustentada

Aste, 1988 3 46 Pitiríase versicolor

Fenticonazol loção 2% 1 vez/dia

21 36 Bifonazol loção 1% 1 vez/dia

21 36 Mic/Sust

Aste, 1991 3 40

Pitiríase versicolor

Terbinafina creme 1% 2 vezes/dia

22 36 Bifonazol creme 1% 2 vezes/dia

26 40

Micológica

Athow – Frost, 1986

5 53 Dermatofitoses e pitiríase versicolor

Fenticonazol creme 2% 2 vezes/dia

28 70 Miconazol creme 2% 2 vezes/dia

28 70 Mic/Sust

Bagatell,1985b 3 96

Candidíase Ciclopirox creme 1% 2 vezes/dia

28 42 Clotrimazol creme 1% 2 vezes/dia

28 42 Mic/Sust

Bergstresser, 1993

3 193

Tinea pedis Terbinafina creme 1% 2 vezes/dia

7 84 Clotrimazol creme 1% 2 vezes/dia

28 84 Sustentada

Binet, 1994 4 383 Dermatomicoses Flutrimazol creme 1% 2 vezes/dia

30 60 Clotrimazol creme 1% 2 vezes/dia

30 60 Micológica

Bogaert,1986b 3 90

Tinea cruris e tinea corporis

Ciclopirox creme 1% 2 vezes/dia

28 42 Clotrimazol creme 1% 2 vezes/dia

28 42 Mic/Sust

Budimulja, 1998

4 185

Tinea cruris Terbinafina creme 1% 1 vez/dia

7 56 Bifonazol creme 1% 1 vez/dia

21 56 Mic/Sust

Clayton, 1976 4 95 Dermatomicoses Miconazol creme 2% 2 vezes/dia

28 56 Clotrimazol creme

1% 2 vezes/dia 28 56 Mic/Sust

181

TABELA 1 – CARACTERÍSTICAS DOS ESTUDOS INCLUÍDOS NAS META-ANÁLISES: FÁRMACO VERSUS FÁRMACO (CONTINUAÇÃO)

Autor, ano Escore Jadad

n total

Dermatomicose avaliada

Intervenção 1 Duração do tratamento

(dias)

Duração total do

seguimento

(dias)

Intervenção 2 Duração do tratamento

(dias)

Duração total do

seguimento

(dias)

Desfechos avaliados

(Cura)

Clayton, 1982 3 94 Dermatomicoses Tioconazol creme 2% 2 vezes/dia

28 56 Miconazol creme 2% 2 vezes/dia

28 56 Micológica

Cullen, 1984c

3 32 Candidíase Econazol creme 1% 2 vezes/dia

14 a 21 42 a 49 Clotrimazol creme 1% 2 vezes/dia

14 a 21 42 a 49 Mic/Sust

Cullen, 1985b 3 122

Pitiríase versicolor

Ciclopirox creme 1% 2 vezes/dia

14 28 Clotrimazol creme 1% 2 vezes/dia

14 28 Mic/Sust

Del Palacio, 1989

4 40

Dermatofitoses e candidíase

Amorolfina creme 0,5% 1 vez/dia

33 54 Bifonazol creme 1% 1 vez/dia

35 56 Mic/Sust

Del Palacio, 1995a

3 40 Dermatofitoses e candidíase

Flutrimazol solução 1% 1 vez/dia

28 70 Bifonazol solução 1% 1 vez/dia

28 70 Mic/Sust

Del Palacio, 1995b

3 40 Pitiríase versicolor

Flutrimazol solução 1% 1 vez/dia

7 63 Bifonazol solução 1% 1 vez/dia

7 63 Mic/Sust

Del Palacio, 1999

3 60 Dermatofitoses e candidíase

Flutrimazol creme 1% 1 vez/dia

28 70 Cetoconazol creme 2% 1 vez/dia

28 70 Mic/Sust

Estrada, 1998 3 140

Tinea pedis Ciclopirox creme 1% 2 vezes/dia

28 43 Clotrimazol creme 1% 2 vezes/dia

28 43 Mic/Sust

Evans, 1993 5 256

Tinea pedis Terbinafina creme 1% 2 vezes/dia

7 42 Clotrimazol creme 1% 2 vezes/dia

28 42 Mic/Sust

Fredriksson, 1977

4 60 Dermatofitoses Miconazol creme 2% 2 vezes/dia

28 28 Clotrimazol creme 1% 2 vezes/dia

28 28 Micológica

Fredriksson, 1979

4 134 Dermatofitoses e candidíase

Econazol creme 1% 2 vezes/dia

42 49 Clotrimazol creme 1% 2 vezes/dia

42 49 Sustentada

Fredriksson, 1983a

3 50 Dermatofitoses e candidíase

Tioconazol creme 1% 2 vezes/dia

28 70 Miconazol creme 1% 2 vezes/dia

28 70 Mic/Sust

Fredriksson, 1983b

3 10 Pitiríase versicolor

Tioconazol creme 1% 2 vezes/dia

14 56 Miconazol creme 1% 2 vezes/dia

14 56 Mic/Sust

Ghaninejad, 2009

3 82 Dermatofitoses Sertaconazol creme 2% 2 vezes/dia

29 43 Miconazol creme 2% 2 vezes/dia

29 43 Mic/Sust

González, 1989

3 45 Dermatomicoses Isoconazol creme 1% 1 vez/dia

21 42 Bifonazol creme 1% 1 vez/dia

21 42 Sustentada

182

TABELA 1 – CARACTERÍSTICAS DOS ESTUDOS INCLUÍDOS NAS META-ANÁLISES: FÁRMACO VERSUS FÁRMACO (CONTINUAÇÃO)

Autor, ano Escore Jadad

n total

Dermatomicose avaliada

Intervenção 1 Duração do tratamento

(dias)

Duração total do

seguimento

(dias)

Intervenção 2 Duração do tratamento

(dias)

Duração total do

seguimento

(dias)

Desfechos

avaliados (Cura)

Gutierrez, 1993

4 692 Dermatomicoses Sertaconazol creme 2% 2 vezes/dia

28 42 a 56 Miconazol creme 2% 2 vezes/dia

28 42 a 56 Micológica

Irvine, 1990 5 57 Tinea pedis Naftifina creme 1% 2 vezes/dia

28 a 42 28 a 42 Clotrimazol creme 1% 2 vezes/dia

28 a 42 28 a 42 Micológica

Jung, 1988 4 41 Dermatomicoses Fenticonazol creme 2% 1 vez/dia

28 56 Bifonazol creme 1% 1 vez/dia

28 56 Micológica

Kligman, 1985b

3 92

Tinea pedis Ciclopirox creme 1% 2 vezes/dia

28 42 Clotrimazol creme 1% 2 vezes/dia

28 42 Mic/Sust

Korting, 1997a 5 358 Tinea pedis Econazol lipossoma gel 1% 1 vez/dia

14 28 Clotrimazol creme

1% 1 vez/dia 14 28 Mic/Sust

Korting, 1997b 5 357 Tinea pedis Econazol creme 1% 1 vez/dia

14 28 Clotrimazol creme 1% 1 vez/dia

14 28 Mic/Sust

Label, 1985 3 50 Dermatomicoses Clotrimazol creme 1% 2 vezes/dia

28 56 Miconazol creme 2% 2 vezes/dia

28 56 Mic/Sust

Lalosevic, 1984c

4 134 Candidíase Bifonazol creme 1% 2 vezes/dia

28 42 Clotrimazol creme 1% 2 vezes/dia

28 42 Micológica

Leenutaphong 1999

3 48

Tinea pedis Terbinafina creme 1% 1 vez/dia

7 70 Miconazol creme 2% 2 vezes/dia

28 70 Mic/Sust

Leiste, 1989 4 100

Dermatomicoses Naftifina spray 1% 1 vez/dia

20 43 Fenticonazol spray

2% 1 vez/dia 19 42 Mic/Sust

Millikan, 1988 4 126 Tinea cruris e tinea corporis

Naftifina creme 1% 2 vezes/dia

28 42 Econazol creme 1% 2 vezes/dia

28 42 Mic/Sust

Montoya, 1985a(3)

3 47 Dermatofitoses Naftifina creme 1% 2 vezes/dia

28 42 Clotrimazol creme

1% 2 vezes/dia 28 42 Mic/Sust

Montoya, 1985b(3)

3 48 Pitiríase versicolor

Naftifina creme 1% 2 vezes/dia

28 42 Clotrimazol creme 1% 2 vezes/dia

28 42 Mic/Sust

Nolting, 1992a 3 116

Dermatomicoses Amorolfina creme 0,125% 1 vez/dia

25 até 46 Bifonazol creme 1% 1 vez/dia

25 até 46 Sustentada

Nolting, 1992b 3 116

Dermatomicoses Amorolfina creme 0,25% 1 vez/dia

26 até 47 Bifonazol creme 1% 1 vez/dia

25 até 46 Sustentada

Nolting, 1992c 3 116

Dermatomicoses Amorolfina creme 0,5% 1 vez/dia

26 até 47 Bifonazol creme 1% 1 vez/dia

25 até 46 Sustentada

183

TABELA 1 – CARACTERÍSTICAS DOS ESTUDOS INCLUÍDOS NAS META-ANÁLISES: FÁRMACO VERSUS FÁRMACO (CONCLUSÃO)

Autor, ano Escore Jadad

n total Dermatomicose avaliada

Intervenção 1 Duração do tratamento

(dias)

Duração total do

seguimento

(dias)

Intervenção 2 Duração do

tratamento

(dias)

Duração total do

seguimento

(dias)

Desfechos

avaliados (Cura)

Odeh, 1990 3 182 Dermatomicoses Fenticonazol loção 2% 1 vez/dia

21 38 Econazol loção 1% 1 vez/dia

21 39 Mic/Sust

Pereda, 2003 4 274 Tinea pedis Flutrimazol pó 1% 2 vezes/dia

28 28 Bifonazol pó 1% 2 vezes/dia

28 28 Micológica

Ramam, 2003 5 75

Tinea cruris e tinea corporis

Butenafina creme 1% 1 vez/dia

14 56 Clotrimazol creme 1% 2 vezes/dia

28 56 Mic/Sust

Rigopoulos, 2007

5 60 Pitiríase versicolor

Flutrimazol shampoo 1% 1 vez/dia

14 28 Cetoconazol shampoo 2% 1 vez/dia

14 28 Sustentada

Sanchez Carazo, 1994

3 43

Tinea pedis Terbinafina creme 1% 1 vez/dia

28 42 Bifonazol creme 1%1 vez/dia

28 42 Mic/Sust

Schopf, 1999 4 699

Tinea pedis Terbinafina sol 1% 2 vezes/dia

7 56 Clotrimazol sol 1% 2 vezes/dia

28 56 Mic/Sust

Singal, 2005 5 80

Tinea cruris e tinea corporis

Butenafina creme 1% 1 vez/dia

14 56 Clotrimazol creme 1% 2 vezes/dia

28 56 Mic/Sust

Smith, 1990b(1)

3 160

Tinea pedis Naftifina creme 1% 1 vez/dia

28 42 Clotrimazol creme 1% 2 vezes/dia

28 42 Mic/Sust

Smith, 1990b(2)

3 121

Tinea pedis Naftifina creme 1% 2 vezes/dia

28 42 Clotrimazol creme 1% 2 vezes/dia

28 42 Mic/Sust

Suschka, 2002 4 100 Tinea pedis Clotrimazol creme 1% 1 vez/dia

28 56 Cetoconazol creme 2% 2 vezes/dia

28 56 Mic/Sust

Tarle, 1980 4 54

Dermatomicoses Ciclopirox creme 1% 2 vezes/dia

21 21 Clotrimazol creme 1% 2 vezes/dia

21 21 Micológica

Wahid, 1997 3 87

Tinea pedis Terbinafina creme 1% 1 vez/dia

14 56 Bifonazol creme 1%1 vez/dia

14 56 Sustentada

FONTE: O autor (2011) NOTA: Sol = solução; Mic = micológica; Sust = sustentada.

184

APÊNDICE 6 – CARACTERÍSTICAS DOS ESTUDOS INCLUÍDOS NAS

META-ANÁLISES APENAS PARA O DESFECHO SEGURANÇA

185

TABELA 1 – CARACTERÍSTICAS DOS ESTUDOS INCLUÍDOS NAS META-ANÁLISES APENAS PARA O DESFECHO SEGURANÇA

Autor, ano Escore Jadad

n total

Dermatomicose avaliada

Intervenção 1 Duração do tratamento

(dias)

Duração total do

seguimento (dias)

Intervenção 2 Duração do tratamento

(dias)

Duração total do

seguimento (dias)

Cestari, 1990 5 97 Dermatofitoses e pitiríase versicolor

Isoconazol creme 1% 1 vez/dia

14 a 56 14 a 56 Tioconazol creme 1% 1 vez/dia

14 a 56 14 a 56

Lange, 1998a 5 312 Pitiríase versicolor

Cetoconazol shampoo 2% 1 vez/dia

1 31 Placebo shampoo 1 vez/dia

3 31

Lange, 1998b 5 312 Pitiríase versicolor

Cetoconazol shampoo 2% 1 vez/dia

3 31 Placebo shampoo 1 vez/dia

3 31

Patel,1999 4 217 Tinea pedis Terbinafina creme 1% 2 vezes/dia

28 84 Clotrimazol creme 1% 2 vezes/dia

28 84

Sharma, 2009 3 260 Tinea cruris e tinea corporis

Sertaconazol creme 2% 2 vezes/dia

14 14 Miconazol creme 2% 2 vezes/dia

14 14

FONTE: O autor (2011) NOTA: Os estudos de Cestari, 1990 e Sharma, 2009, foram excluídos das análises de eficácia por reportarem apenas resultados de cura clínica. O estudo de Patel, 1999, não foi analisado segundo o desfecho eficácia pelo fato do resultado de cura micológica estar expresso apenas na forma de gráfico, impedindo uma extração ideal dos dados. Com relação ao estudo de Lange, 1998, a metodologia empregada para avaliação da cura micológica consistiu no teste da fita de celofane, distinguindo-se de todos os estudos incluídos nas meta-análises, os quais empregaram a metodologia padrão de visualização das espécies fúngicas em solução de KOH ou lâmpada de Wood, e crescimento em cultura.

186

APÊNDICE 7 – RANQUEAMENTO DOS FÁRMACOS SEGUNDO O

DESFECHO CURA MICOLÓGICA AO FINAL DO TRATAMENTO

187

FONTE: O autor (2011) NOTA: O fármaco isoconazol não foi ranqueado, pois não foram encontrados estudos comparando-o a placebo ou a outro fármaco para o desfecho cura micológica ao final do tratamento.

188

APÊNDICE 8 – RANQUEAMENTO DOS FÁRMACOS SEGUNDO O

DESFECHO CURA SUSTENTADA

189

FONTE: O autor (2011)

190

APÊNDICE 9 – RESULTADOS DAS META-ANÁLISES DE

COMPARAÇÕES DIRETAS

191

1 AZÓLICOS VERSUS PLACEBO

1.1 Cura Micológica ao Final do Tratamento

192

1.2 Cura Sustentada

193

1.3 Segurança

194

1.4 Tolerabilidade

195

2 ALILAMINAS VERSUS PLACEBO

2.1 Cura Micológica ao Final do Tratamento

196

2.2 Cura Sustentada

197

2.3 Segurança

198

2.4 Tolerabilidade

199

3 OUTROS ANTIFÚNGICOS VERSUS PLACEBO

3.1 Cura Micológica ao Final do Tratamento

200

3.2 Cura Sustentada

201

3.3 Segurança

202

4 AZÓLICOS VERSUS ALILAMINAS 4.1 Cura Micológica ao Final do Tratamento

203

4.2 Cura Sustentada

204

4.3 Segurança

4.4 Tolerabilidade

205

5 AZÓLICOS VERSUS OUTROS NÃO ALILAMÍNICOS 5.1 Cura Micológica ao Final do Tratamento

5.2 Cura Sustentada

206

5.3 Segurança

5.4 Tolerabilidade