disgenesia gonadal, bases moleculares
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Samuel Gélvez TéllezGinecología y ObstetriciaUniversidad de Antioquia
INDIFERENCIADO
MASCULINAS FEMENINAS
Diferenciación sexual
GONADAS
TRACTO GENITAL
GENITALES EXTERNOS
Diferenciación sexual Sexo genético: • XY-XX• fertilización
Sexo gonadal: ovarios y testículos
Sexo fenotípico: • internas y externas
Disgenesia gonadal
Falla en la diferenciación gonadal
Desarrollo genital femenino
Estructuras mullerianas normales
Gónadas disgenéticas
46 XX o 46 XY
Determinación sexual Múltiples eventos moleculares
Desarrollo de células germinales
Testículo en la presencia de un cromosoma Y
Ovario, en la ausencia de un cromosoma Y, presencia de otro cromosoma X.
Genes, temprana y tardía
BMP2BMP4
BMP8B
Sexual Differentiation , Endotex, April 10, 2007
Stellafragillis
IFITM1IFITM3
MGFSCFSDF1CXCR4
Sexual Differentiation , Endotex, April 10, 2007
CYP26B (C. SERTOLY)1
A. Retinoico MESONEFROSPULMÓNG. ADRENAL
n engl j med 350;4 january 22, 2004
Ocho semanas
Sexual Differentiation , Endotex, April 10, 2007
Estado indiferenciado9 semanas
n engl j med 350;4 january 22, 2004
c. DeferentesEpidídimoVS
OVARIOEstrógenos maternos y placentarios
Trompa uterinaÚtero
Tercio superior de la vagina
Genitales externos estimulados:
Labios mayores y menores
Porción inferior de la vagina
Cresta urogenital WT1
SF1
DAX1
1.Disgenesia gonadal2.Malformación de órganos (riñones-
G.adrenales)
Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005) 791–810
SRY
Clonado en 1990
Brazo corto del cromosoma Y (Yp11.3)
Cerca de la región pseudoautosómica PAR1
Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005) 791–810
80%
Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005) 791–810
SRY
Regulador transcripcional
Activado por: +KTS, SF1,GATA4/FOG2, Sp1
15-20% de XY con fenotipo femenino, con disgenesia parcial y completa
Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005) 791–810
SRY Falla en la diferenciación (sex reversal), asociado
con una disminución marcada de los niveles del SRY (25% modelos animales)
Expresión del RNAm SRY a los 41 días poscoito
Pico a los 44 días (diferenciación testicular)
No se conocen los blancos biológicos ni el mecanismo de acción
Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005) 791–810
SRY
Actúa con el SOX9
Regula positivamente el SF1 (factor de esteroidogénesis)
Diferenciando las células de Sertoly y Leidyg
Sexual Differentiation , Endotex, April 10, 2007
SRY
Ausencia de testículos No testosterona No evolución de c de Wolffs No virilización de genitales No HAM
Sexual Differentiation , Endotex, April 10, 2007
Seguro que el atleta era el y no ella?
SOX9
17q 23-24
SOX9
Expresado en bajos niveles en la gónada sexualmente indiferenciada
Regulado por las células de Sertoli después de la expresión del SRY
Desarrollo y diferenciación sexual
Sexual Differentiation , Endotex, April 10, 2007
SOX9 Expresión anormal se relaciona con falla en
la expresión sexual (sex reversal) en humanos y ratones
FgF9 (Fibroblast growth factor 9) blanco potencial
SOX9 + FgF9= cordón testicular
Regula la expresión de la HAM
SOX9 Haploinsuficiencia por SOX9
Displasia campomiélica
Desorden esquelético asociado con sexo masculino o femenino reverso en el 75% de individuos XY mutantes.
Duplicación 17q23–24:
sexo reverso XX femenino a masculino
Fertilidad, Vol. 22- nº 5 - Septiembre-Octubre 2005
Hormona antimulleriana
Cromosoma 19 Secretadas por las celúlas de Sertoli 7 semanas Regresión de los conductos Mullerianos
(trompas, utero, tercio superior de la vágina)
Descenso de los testículos
SF1 9q33
WT1+ SOX9 =Regula la expresión génica de HAM
Determina la regresión de los conductos de Muller
Múltiples enzimas esteroidogénicas
SF1
Asociado con falla en la diferenciación sexual (sex reversal) 46 XY y falla adrenal en humanos
Regula a las c de Leidyg para la producción de testosterona, virilización de conductos mesonéfricos
Espermatogénesis Desarrollo folicular y ovulación
WT1 11p13
Regulador génico del SRY
Fenotipo femenino con cariotipo 46XY
Defectos genitales y renales
Síndromes1. Tumor de Wills (disgenesia
gonadal-neuroblastoma)2. Denys.-Drash3. Frasier
S. Frasier
Disgenesia gonadal + alteraciones renales
Pasos tempranos de la diferenciación de gonadas y riñones
Mutación en WT1 Isoformas KTS - KTS: disminución del SRY & HAM
S. Frasier
XY Fenotipo femenino Estructuras mulleriana Anormalidades renales: S. nefrótico leve IRA
S. Denys Drash
Mutación en WT1 Desarrollo gonadal mas tardío Fenotipo femenino XY S. nefrótico o esclerosis glomerular focal
DAX1 Xp21.3-p21.2
Mutaciones: hipogonadismo hipogonadotrópico y defectos testiculares primarios
Sobreexpresión: sexo reverso masculino a femenino
DHH
12q13.1
Falla en la diferenciación sexual (sex reversal)46 XY + polineuropatía
WNT4
1p35
Mutaciones en 46 XX ausencia de conductos mullerianos y en virilización
Sobreexpresión: 46 XY Falla en la diferenciación sexual (sex reversal) completo o parcial
ATRX
Mutaciòn: retardo mental + talasemia + disgenesia gonadal en individuos XY
Disgenesia gonadal pura
Swyer en 1955 “Male pseudohermaphroditism: A
hitherto undescribed form”
Fenotipo femenino Altas, proporción eunucoide, con poco o
ningún tejido mamario, Cariotipo 46 XY
Gónadas constituidas por tejido fibroso
Fertilidad, Vol. 22- nº 5 - Septiembre-Octubre 2005. Male Pseudohermafroditism: A hithertoundescribed form. BMJ 1955;2:709-12.
1/150000 nacidos vivos
Cariotipo 46 XY, 78%Cariotipo 46 XY, 22%Genitales internos y externos femeninos
Al nacimiento: aspecto femenino normal,
Pubertad diferida
gónadas : cintillas fibrosas no funcionantes
Gonadoblastoma: 30%Fertilidad, Vol. 22- nº 5 - Septiembre-Octubre 2005
Disgenesia gonadal pura
• Glándulas mamarias desarrolladas en 21.8%
• Vello púbico 26%
Tumor hormonalmente activo
Disgenesia gonadal pura
o Disgenesia gonadal pura XX
Niveles disminuidos de estrógenos
Niveles aumentados de FSH y LH.
o Disgenesia gonadal pura XY
estrógenos: Bajo-normal
FSH: aumentada-normal
Disgenesia gonadal pura
Fertilidad, Vol. 22- nº 5 - Septiembre-Octubre 2005
Cariotipo
Ecografía RM Laparoscopia PCR-SRY
Fertilidad, Vol. 22- nº 5 - Septiembre-Octubre 2005
Tratamiento
Desarrollo de caracteres sexuales secundarios.
Estrógenos conjugados o etinilestradiol
Gonadectomía profiláctica bilateral, 38%