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8/20/2019 Disenoyoptimizacionderegimenes

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Farmacoterapia 2006 Diseño y optimización de regímenes de dosificación

INTRODUI!N "# DI$%&O ' O(TI)I*"I!N

D% R%+,)%N%$ D% DO$IFI"I!N

Introd-cción

Cuando se inicia una terapia prolongada, el

clínico debe plantearse un interrogante farmacodinámico: ¿Qué grado de efecto del fármaco es

deseable y alcanzable? Si es posible medir fácilmente algún efecto del fármaco e!" presi#n

arterial$ entonces este puede ser empleado como guía de la dosificaci#n, siendo posible una

apro%imaci#n de la dosificaci#n #ptima mediante un procedimiento de ensayo y error"

&ún en este caso ideal surgen ciertos problemas cuantitati'os, por e!emplo: ¿con cuanta

frecuencia y en (ue medida se debe modificar la dosificaci#n?"

)sualmente esto puede ser resuelto con reglas simples basadas sobre los principios ya

mencionados, por e!emplo* modificando la dosificaci#n en no más del +- y con una frecuencia

no mayor de tres o cuatro semi'idas"

.or otra parte, algunos fármacos tienen una muy pe(ue/a acci#n t#%ica relacionada con la

dosis y usualmente se desea obtener la eficacia má%ima" .ara estos agentes, las dosis muy

superiores al promedio re(uerido asegurarán eficacia si esto es posible$ y una acci#n

prolongada"

0sta estrategia de 1dosis má%ima2 se emplea con frecuencia para las penicilinas y la mayoría de

los agentes blo(ueantes 3 adrenérgicos"

(ar.metros farmacocin/ticos y regímenes de dosificación

0s probable (ue para el estudiante de grado (ue se encuentra por 'ez primera con los

conceptos de farmacocinética y la met#dica de la estimaci#n de los principales parámetros

farmacocinéticos, pueda parecerle a priori (ue tales contenidos no tienen mayor alcance (ue la

de ser una mera e%plicaci#n te#rica de c#mo se comporta un fármaco dentro de un organismo

'i'iente"

4o obstante, esos conceptos y met#dicas de cálculo tiene su raz#n de ser cuando se trata de

dise/ar y optimizar los regímenes terapéuticos con el fin de alcanzar la respuesta deseada del

fármaco administrado con un mínimo riesgo de to%cicidad" Conceptos tales como

biodisponibilidad sistémica, 'elocidad de absorci#n, semi'ida de eliminaci#n, clearance y

'olumen e distribuci#n de!an de ser meros conceptos abstractos cuando el fin (ue se persigue

es establece una terapéutica de base científica y racional"

.tedra de Farmacoogía Fac-tad de iencias 1eterinarias Uniersidad Naciona de #itora

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0s cierto (ue para la gran mayoría de los fármacos los regímenes posol#gicos ya 6an sido

establecidos en base a los resultados de la e%perimentaci#n clínica y (ue el a!uste posol#gico

no es una situaci#n con la (ue el profesional 'eterinario deba enfrentarse a diario"

Sin embargo, se dan situaciones en las (ue es necesario el control más cuidadoso de laposología cuando se trata de pacientes en estado gra'e o delicado"

Nie efector 3concentración pasm.tica efectia4

.ara algunos fármacos, los efectos son difíciles de medir, como cuando el fármaco se

administra como profila%is" 0n ese caso, la to%icidad y la falta de eficacia son dos peligros

potenciales cuando el índice terapéutico es estrec6o"

0n estas circunstancias, las dosis deben ser tituladas cuidadosamente y se !ustifica la estrategia

del ni'el efector" Se elige una concentraci#n deseada efectora$ del agente usualmente enplasma$ y se calcula una dosificaci#n (ue permite alcanzar ese 'alor" 7uego se miden las

concentraciones del fármaco y se a!usta la dosificaci#n según sea necesario para apro%imarse

lo más posible a la concentraci#n deseada"

.ara aplicar la estrategia del ni'el efector, el ob!eti'o terapéutico debe ser definido en términos

de un inter'alo deseable para la concentraci#n plasmática en estado de e(uilibrio Cpee$

denominado a menudo inter'alo terapéutico"

.ara a(uellos fármacos en los (ue esto es aplicable como teofilina y digo%ina, el límite inferior

del inter'alo terapéutico es apro%imadamente igual a la concentraci#n del fármaco (ue produce

la mitad del má%imo efecto terapéutico posible y el límite superior para fármacos con ese

límite$, está fi!ado por la to%icidad del compuesto y no por su eficacia"

0n general, el límite superior del inter'alo terapéutico es tal (ue solo un + a 5- de los

pacientes sufren un efecto t#%ico"

.ara algunos compuestos, esto significa (ue el límite superior no es mayor del doble del límite

inferior"

.or supuesto estas cifras son muy 'ariables y algunos pacientes pueden beneficiarse con

concentraciones de un fármaco (ue e%ceden el inter'alo terapéutico, mientras (ue otros pueden

sufrir efectos t#%icos con ni'eles muc6o menores"

0n general, sal'o (ue se disponga e informaci#n más específica, el ni'el efector se elige como

centro del inter'alo terapéutico"


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"picación cínica de a semiida termina

7a principal aplicaci#n clínica de la semi'ida terminal consiste en el dise/o y la optimizaci#n de

los regímenes terapéuticos mediante metodologías comple!as cuyo desarrollo no es el ob!eti'o

de este te%to"4o obstante y con el ob!eti'o de (ue el alumno de grado comprenda la utilidad de este

parámetro, se e%pondrán las principales aplicaciones clínicas de la semi'ida terminal" .or

razones didácticas se 6ará referencia al dise/o de un es(uema terapéutico para un 6ipotético

fármaco cuya disposici#n se e%plica con un modelo de un compartimiento"

Importancia de a semiida termina en e diseño de es5-emas terap/-ticos

7a relaci#n entre las concentraciones plasmáticas de un fármaco y las presentes en el sitio de

acci#n fundamentan el principio de mantener determinados ni'eles plasmáticos durante unperíodo de tiempo preestablecido a fin de garantizar el é%ito terapéutico"

9a (ue la semi'ida terminal es un indicador de la persistencia del fármaco en el organismo

durante la fase terminal, esta tiene una importancia capital en la selecci#n apropiada del

inter'alo entre dosificaciones, y su importancia difiere si se trata de fármacos con semi'idas

cortas o semi'idas prolongadas"

F.rmacos de semiida corta fenómeno de flíp-flop

& la 6ora de establecer un régimen terapéutico los fármacos (ue presentan semi'ida corta 6an

representado siempre un problema"

)na 'ez (ue estos 6an alcanzado el estado de pseudo e(uilibrio estacionario desaparecen de

la circulaci#n general en término de escasas 6oras lo (ue en teoría obligaría a la administraci#n

reiterada de los mismos a inter'alos muy cortos de tiempo"

)n es(uema posol#gico de ese tipo implicaría administrar el medicamento 'arias 'eces al día y

sería e%tremadamente inc#modo tanto para el paciente como para la persona encargada de

realizar las administraciones"

0n estos casos, la industria farmacéutica 6a adoptado por el desarrollo de formas farmacéuticas

de liberaci#n sostenida en el tubo digesti'o o formulaciones de dep#sito para uso parenteral

(ue garanticen la liberaci#n del fármaco la circulaci#n general a una 'elocidad muc6o menor a

la cual se elimina fen#meno de flip-flop$ durante un tiempo (ue coincide con el necesario para

el é%ito de la terapéutica"



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F.rmacos con semiida arga administraciones repetidas

0n el caso de los fármacos con semi'idas prolongadas, el mantenimiento de concentraciones

terapéuticas en plasma se logra administrando el fármaco en forma reiterada a inter'alos

regulares"0n estos casos, la semi'ida se emplea para estimar el tiempo de espera para alcanzar el

estado de e(uilibrio estacionario, al tiempo (ue la selecci#n de un adecuado inter'alo entre

administraciones permite estimar la amplitud de las concentraciones plasmáticas entre

administraciones"

;tra utilidad reside en la estimaci#n de la acumulaci#n de fármaco para estimar una dosis de

carga cuando las necesidades clínicas impiden esperar (ue se alcance el pseudo e(uilibrio

estacionario" 0stos puntos son comentados con mayor detalle a continuaci#n:

5< =iempo para alcanzar el estado de e(uilibrio estacionario"

8< &cumulaci#n de fármaco en administraciones repetidas"

< Selecci#n de una dosis de carga"

>< luctuaciones de concentraci#n plasmática al estado de e(uilibrio estacionario"

Tiempo de espera para egar a estado de e5-ii7rio estacionario

=anto en los tratamientos de administraciones reiteradas como en los casos en (ue el fármaco

ingresa al organismo 'ía perfusi#n intra'enosa a 'elocidad constante, el tiempo al (ue se

alcanza el estado de e(uilibrio estacionario es una funci#n de la semi'ida terminal"

Si bien desde el punto de 'ista estrictamente farmacocinético el estado de e(uilibrio se

alcanzaría luego de 6aber transcurrido 5 semi'idas, desde un punto de 'ista práctico se

considera (ue este se alcanza luego de 6aber transcurrido + semi'idas"

0n la siguiente gráfica se presentan las concentraciones plasmáticas obtenidas tras la

administraci#n de un fármaco a inter'alos (ue coinciden con su semi'ida terminal línea

gruesa$"

0l estado de e(uilibrio estacionario se alcanza transcurridas cinco administraciones" 7a línea

fina corresponde a los ni'eles plasmáticos de un fármaco cuya administraci#n se realiza por

perfusi#n intra'enosa a ritmo constante orden cero$"


>


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.ara fármacos con semi'idas terminales entre @ y 58 6oras, las concentraciones al estado dee(uilibrio estacionario se alcanzarían apro%imadamente entre los dos y tres días

respecti'amente"

.or el contrario, los fármacos (ue presentan semi'idas mayores a 8> 6oras el tiempo de

espera mayor a + días$ seria e%cesi'amente largo, por lo cual estaría indicado administrar una

dosis de carga inicial para lograr este ni'el plasmático desde la primera administraci#n"

"c-m-ación de f.rmaco en administraciones repetidas

7a semi'ida terminal es empleada para predecir la acumulaci#n de un fármaco durante un

tratamiento de administraciones repetidas" 7a acumulaci#n es e%presada por un índice A &$ (ue

corresponde a la relaci#n del área ba!o la cur'a al estado de e(uilibrio &BCSS$ el área ba!o la

cur'a obtenida tras la primera administraci#n &BC5$, tal como se presenta en la siguiente

gráfica"


+

Tiempo

o n c e n t r a c i ó n p 0 a s m . t i c a

Tiempo

o n c e n t r a c i ó n

p 0 a s

m

"8$$ "89


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( ) 9:29:2

t

t

0;69

$$"

0;?9

9

e9

9

"8

"8 R

τ τ −

=

−

==×

7a ecuaci#n indica (ue la acumulaci#n de un fármaco depende de su semi'ida terminal y del

inter'alo entre administraciones representado por la letra griega t6au τ$" 0l índice de

acumulaci#n de un fármaco o ratio accumulation A &$ es indispensable para la estimaci#n de

una dosis de carga en los casos en (ue la semi'ida terminal supera las 8> 6oras"

0l índice de acumulaci#n A &$ puede ser controlado por el clínico, (uien selecciona el inter'alo

entre administraciones adecuado" Si el inter'alo entre dosis τ$ es igual a la semi'ida de

eliminaci#n t58$ el 'alor de A& será de 8" 0l 'alor del A & opera como el factor de correcci#n por

el cual 6ay (ue multiplicarla dosis de mantenimiento DE$ para estimar la dosis de carga DC$

(ue permitirá obtener concentraciones al estado de e(uilibrio estacionario a partir de la primera

dosis" 0n la siguiente tabla se presentan los 'alores de A & para diferentes 'alores de τ/ t58

asumiendo la administraci#n de una dosis estable"

τ/t1/2 "58+ "8+ "+ 5 8 >

R" 58 F 8 5" 5"G

(:T 5"H 5"8 5"> 8 > 5F

.= es el cociente entre la concentraci#n má%ima CpE&I$ y mínima C.EJ4$ en un es(uema dedosificaci#n intermitente"

%stimación de -na dosis de carga

Como se e%plic# anteriormente, ya sea por razones in6erentes a la disposici#n plasmática de

una molécula, como por e!emplo el poseer una semi'ida terminal mayor a 8> 6oras o en el caso

en (ue por la gra'edad del caso clínico se torna imperati'o e'itar el tiempo de espera para

alcanzar el estado de e(uilibrio estacionario, entonces se puede estimar una dosis de carga a

partir de la siguiente ecuaci#n:

Dosis de carga @ Dosis de mantenimiento A R"


F


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Si bien en esta ecuaci#n la semi'ida no está considerada de manera e%plícita, si lo está de

manera implícita en la estimaci#n del índice A &" 7a dosis así estimada permitirá alcanzar las

concentraciones terapéuticas a partir de la primera administraci#n tal como se presenta en la

siguiente gráfica en donde se puede apreciar el efecto de una dosis de carga sobre el perfil deconcentraciones plasmáticas de un fármaco administrado con un régimen de dosis múltiples" 0l

estado de e(uilibrio estacionario se alcanza a partir de la primera administraci#n"

F-ct-aciones de concentración pasm.tica a estado de e5-ii7rio estacionario

0n un perfil de concentraciones plasmáticas obtenido tras la administraci#n reiterada se

caracteriza por una sucesi#n de picos Cma% ee$ y 'alles Cmin ee$ de concentraci#n plasmática"

7a amplitud de estas fluctuaciones está determinada por la semi'ida terminal t58$ y el inter'alo

entre administraciones τ$ y se e%presa con el índice .= resultante del cociente entre Cma% ee y

Cmin ee, tal como se lo presenta en la siguiente ecuaci#n:

9:2 :t

min

maA 2ee

ee

T

( τ ==

Siendo el 'alor de la semi'ida terminal in'ariable para cada fármaco, la amplitud entre picos y'alles de concentraci#n plasmática puede reducirse en la medida (ue se acorta el inter'alo

entre administraciones" 0n la siguiente gráfica se presenta el caso de un fármaco cuya dosis

diaria se administra en una toma una cada 8> 6oras$"


G

Tiempo

o n c e n t r a c i ó n p 0 a s m . t i c a


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7a amplitud entre picos y 'alles logra reducirse a concentraciones plasmáticas incluidas dentro

de la 'entana terapéutica acortando el inter'alo entre administraciones de 8> a @ 6oras" 0n este

caso la dosis diaria deberá ser di'idida en tres tomas" 0ste procedimiento es útil en el caso de

fármacos con escaso margen terapéutico en donde las ele'adas concentraciones se 6allan

cercanas a los ni'eles t#%icos"

Otro es5-ema pr.ctico parta estimar -na dosis de carga

0n un régimen terapéutico en donde el fármaco se administra por 'ía intra'ascular o

e%tra'ascular la dosis de carga o dosis inicial DJ$ se estima multiplicando la dosis de

mantenimiento DE$ por un factor cuyo determinado por el 'alor del inter'alo entre

administraciones t$ (ue puede ser igual o distinto del 'alor de la semi'ida terminal o t 58"

Según sea el 'alor de 1τ2 la relaci#n entre la dosis de carga o inicial DJ$ y la dosis de

mantenimiento DE$ dará un 'alor 'ariable" 0n el caso de la administraci#n e%tra'ascular se

incluye otra 'ariable (ue el la 'elocidad de absorci#n"

Dado (ue en la mayoría de los casos los fármacos se absorben más rápidamente de lo (ue se

distribuyen y eliminan, la e'oluci#n de las concentraciones plasmáticas en el tiempo pueden ser

adecuadamente descriptas por un modelo de un compartimiento"

0n este caso y cuando la constante de absorci#n Ka$ es mayor al 'alor de la constante de

eliminaci#n multiplicada por + Kel % +$ entonces se pueden aplicar los factores de cálculo (ue se

presentan a continuaci#n"


@

Tiempo

o n c e n t r a c i ó n p 0 a s m . t i

c a

oncentraciones tóAicas

oncentraciones terap/-ticas


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Reación DI:D)

1aor de τ Intraasc-ar %Atraasc-ar

"+ t58el ">+ 5"5F

"G+ t58el 8">F 8"F+

5 t58el 8" 8"+

8 t58el 5" 5"

t58el 5"5> 5"5>

> t58el 5"G 5"G

+ t58el 5" 5"

5 t58el 5" 5"

7os 'alores e%tra'asculares son aplicables si Ka L Kel % +

0n la tabla se presenta la relaci#n entre dosis inicial o de carga DJ$ y dosis de mantenimiento

DE$ para diferentes inter'alos de administraci#n en un modelo de un compartimiento

0n la siguiente figura se presentan di'ersos es(uemas terapéuticos con dosis inicial y sin ella"

;bsér'ese la influencia del cociente dosis inicialdosis de mantenimiento DJDE$ cuando el

inter'alo de administraci#n τ$ es igual a la semi'ida de eliminaci#n t58$

Interao de dosificación intermitente

0n general las fluctuaciones pronunciadas en las concentraciones de los fármacos entre dosis

no son con'enientes" Si la absorci#n y la distribuci#n fueran instantáneas, las fluctuaciones de

la concentraci#n entre las dosis están gobernadas totalmente por la semi'ida de eliminaci#n del


H


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compuesto" 9a 'imos (ue si el inter'alo entre dosis τ$ elegido coincide con la semi'ida,

entonces la fluctuaci#n total sería el doble" 0sta es una 'ariaci#n usualmente tolerable"

7as consideraciones farmacodinámicas modifican lo e%presado" Si un agente es relati'amente

no t#%ico, de modo (ue una concentraci#n plasmática 'arias 'eces superior ala terapéutica parala terapia puede ser bien tolerada, es posible aplicar la estrategia de la dosis má%ima y el

inter'alo entre dosis puede ser muc6o más prolongado (ue la semi'ida de eliminaci#n"

)n e!emplo es el uso de la penicilina M 7a semi'ida de la penicilina M es inferior a una 6ora,

pero a menudo se administra en dosis muy altas cada F o 58 6oras"

.ara algunos fármacos con inter'alo terapéutico estrec6o, es importante estimar las

concentraciones má%imas y mínimas (ue se obtendrán en un inter'alo dado" 0s posible calcular

razonablemente la concentraci#n mínima del estado mediante la siguiente ecuaci#n:

( )τ ;BeAp9

ee1

DosisF

mineeCe

d

p −−

×

=

Donde Kel es igual a "FH di'idido la semi'ida de eliminaci#n y τ es el inter'alo entre dosis y

Ndee es el 'olumen de distribuci#n al estado de e(uilibrio estacionario" 0l término e%p


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0l Ndarea es empleado para estimar la cantidad remanente de fármaco en el organismo cuando

durante la fase de eliminaci#n"

%stimación de a dosis de carga0l Ndee es el ND más útil ya (ue nos permite estimar la dosis de carga D C$ en base a las

concentraciones deseadas en el estado de e(uilibrio estacionario Cpee$ tal como se presenta

en la siguiente ecuaci#n:

F

eeee1D

pd

×=

donde


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Neterinaria2 y 1=erapéutica &ntimicrobiana Neterinaria2 del Dr" PD Baggot se reportan los 'alores

de los parámetros farmacocinéticos de los fármacos comúnmente empleados en la práctica

'eterinaria así como e!emplos y recomendaciones para el uso racional de los fármacos

Sin embargo, e%isten 'ariaciones impredecibles entre indi'iduos normales* para muc6oscompuestos, la des'iaci#n estándar para los 'alores obser'ados de es del 8-, para el Cl del

+- y para el V d ee es del -" 0sto significa (ue durante el H+- del período en el cual se

alcanza la Cpee, esta se encontrará entre un +- y un 8G- de la concentraci#n deseada, lo

cual es un inter'alo inaceptablemente amplio para un agente con índice terapéutico ba!o"

Si se miden los 'alores de Cp, es posible estimar directamente los 'alores de , Cl y N dee, lo

(ue permite un a!uste mas preciso del regimen de dosificaci#n" 0sta medici#n y a!uste son

apropiados para muc6os compuestos con un índice terapéutico ba!o como es el caso de los

gluc#sidos cardiot#nicos, agentes antiarrítmicos, anticon'ulsi'antes, teofilina y otros"


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