dipartimento di scienze ginecologiche, ostetriche e medicina della riproduzione universita’ degli...
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Dipartimento di Scienze Ginecologiche, Ostetriche e Medicina della Riproduzione
UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI MESSINA
Clinica della sindrome da anticorpi
antifosfolipidi
N. CARLO STELLA
Corso di malattieAutoimmuni in
Gravidanza
Taormina 15 – 16 Ottobre 2003
La definizione di sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) storicamente risale a quando venne segnalata l’associazione tra:
sieropositività per Lupus Anticoagulant (LAC)
ripetute perdite fetali episodi trombotici piastripenia
Sindrome da anticorpi antifosfolipidi
E’ un processo morboso sistemico che può colpire qualsiasi distretto corporeo e/o il letto placentare nella donna gravida.
Le manifestazioni cliniche sono, comunque, da ascrivere alla trombosi arteriosa e/o venosa.
Nel siero presenza di anticorpi specifici per complessi fosfolipide-proteina o per le singole componenti dei complessi:
• Beta 2- glicoproteinaI
• Prototrombina
• Annessina V
La sindrome da Anticorpi antifosflipidi può essere:
Primaria presenza di aPL in assenza di malattie
autoimmune
Secondaria presenza di aPL con associata malattia
autoimmune
EPIDEMIOLOGIA
• Predilige il sesso femminile con prevalenza fra II e IV decade
• Fra i soggetti positivi per aPL solo il 30% sviluppa la sindrome
• Le complicanze in corso di gravidanza oscillano fra 50- 75%
APS e positività anticorpale
o Donne affette da LES: 37-40%o Donne affette da sclerodermia: 5%
sindrome secondarie o Donne affette da artrite reumatoide: 7%o Donne con poliabortività senza altra
patologia autoimmune: 10-20% sindrome primaria
o Donne sane: 2-5 %
Principali aPL
• LAC (AA. ANTILUPUS)• aCL (AA. ANTICARDIOLIPINA)• aPS (AA. ANTIFOSFATIDILSERINA)• GLICOPROTEINA I• ANNESSINA V• PROTEINA S• PROTEINA C
L’aps è una sindrome sistemica che oltre
alle manifestazioni cliniche in campo ostetrico, presenta caratteristiche cliniche che coinvolgono molteplici distretti corporei.
etiopatogenesi che si associa ad eventi tromboembolici
che non si accompagnano mai a quadri di vasculite. La lesione è rappresentata da una micropatia obliterativa trombotica senza infiltrati perivascolari .
APS e manifestazioni cliniche sistemiche
DERMATOLOGICHE (livedo reticolare)
NEUROLOGICHE ( stroke, tia )
OCULISTICHE (ischemia oculare)
OTORINOLARINGOIATRICHE ( disturbi audiovestibolari)
Cardiologiche ( infarto, valvulopatie)
Polmonari ( embolia, infarto )
Renali ( trombosi, ipertensione)
Surrenaliche ( Addison autoimmune )
Intestinali ( ischemia , trombosi )
Ortopediche ( necrosi asettica )
Ematologiche (trombocitopenia, anemia
emolitica autoimmune )Ed inoltre
Catastrophic antiphosphlipid syndrome
Sindromi paraneoplastiche
APS e manifestazioni cliniche ostetriche
• Aborti spontanei ricorrenti• Parto pretermine • IUGR• Ipertensione gestazionale• Preeclampsia• Morte endouterina del feto• Sindrome trombotica puerperale• Infertilità inspiegata• Fallimenti di FIVET
Eziopatogenesi• Danno diretto al trofoblasto da parte degli anticorpi
• Inibizione della produzione di hCG ed interferenza con la capacità invasiva del trofoblasto
• Azione inibitoria sulla crescita e differenziazione del trofoblasto (formazione del sincizio)
• Interazione degli aPL con i fosfolipidi di membrana delle piastrine e delle cellule endoteliali con conseguente attivazione dei processi di trombogenesi
• Vasculopatia deciduale ed infarti placentari,mediata da un danno alle cellule endoteliali ed alle piastrine
Alterazioni anatomopatologiche
placentario Congestione dei villio Fenomeni emorragicio Agglutinazione del villoo Necrosi fibrinoideo Proliferazione fibroblasticao Accumuli di cellule schiumose
APS e manifestazioni cliniche ostetriche
* Aborto spontaneo ricorrente• Parto pretermine • IUGR• Ipertensione gestazionale• Preeclampsia• Morte endouterina del feto• Sindrome trombotica puerperale• Infertilità inspiegata• Fallimenti di FIVET
Etiologia aborti spontanei ricorrenti
• Cause genetiche• Cause infettive• Cause anatomiche
• Cause endocrine• Trombofilie congenite• Cause autoimmuni
• Cause alloimmuni• Fattori ambientali• Sine causa
Se come criterio di diagnosi si considerano tre o più aborti consecutivi l’incidenza è del 7%
Aborti spontanei ricorrenti e malattie autoimmuni
Aborti spontanei ricorrenti
e APS
Piuttosto raro, se si considerano tre o più aborti
consecutivi l’incidenza è dell’1%.
aPL Sine CausaCause Infettive
Multifattoriali
Autoimmuni
Genetici
Anatomici
Fattori Endocrini
o Danno diretto al trofoblasto da parte degli anticorpio Inibizione della produzione di hCG ed interferenza con la capacità invasiva del trofoblastoo Azione inibitoria sulla crescita e differenziazione del trofoblasto (formazione del sincizio)
Nelle fasi precoci della gravidanza gli aPL interferiscono con la differenziazione del trofoblasto in citotrofoblasto e sincizio trofoblasto, inibendo i meccanismi di
placentazione:
Meccanismo d’azione precoce
APS e manifestazioni cliniche ostetriche
• Aborti spontanei ricorrenti• Parto pretermine • IUGR• Ipertensione gestazionale• Preeclampsia• Morte endouterina del feto• Sindrome trombotica puerperale• Infertilità inspiegata• Fallimenti di FIVET
Meccanismo d’azione tardivo
In una fase ulteriore della gravidanza, la presenza di aPL si associa a vasculopatia deciduale e placentare, con presenza di
segni istologici di trombosi e villi avascolari:
o Interazione degli aPL con i fosfolipidi di membrana delle piastrine e delle cellule endoteliali con conseguente attivazione dei processi di trombogenesi
o Vasculopatia deciduale ed infarti placentari,mediata da un danno alle cellule endoteliali ed alle piastrine
TRATTAMENTO TERAPEUTICO
E’ mirato a: Ristabilire il disturbo emocoagulativo,con
l’uso di anticoagulanti ( eparina e/o aspirina)
Ridurre la produzione anticorpale con terapia immunosoppressiva (cortisonici o immunoglobuline
Trattamento delle donne gravide con anticorpi
antifosfolipidio Aspirina a basso dosaggio (50 – 100 mg)
o Eparina frazionata o a basso peso molecolare
o Immunoglobuline endovena (non reali vantaggi comunque in casi eccezionali)
Terapia
o Sindrome classica da anticorpi antifosfolipidi
o Durante la gravidanzao Post – partumo Bassi livelli di anticorpio Terapia donne infertili APS positive
Prevenzione dell’insufficenza placentare
Prevenzione dell’aborto
Trombosi
ASPIRINA
L’acido acetilsalicilico è un potente antiaggregante piastrinico .
Induce anche a basso dosaggio, un decremento selettivo nella sintesi di trombassano nelle piastrine.
Dosaggio consigliato 100mgr.
Svantaggi scarsi: esofagiti, emorragie gastrointestinali, reazioni allergiche
EPARINA
• L’impiego dell’eparina a basso peso molecolare si basa sulla prevenzione della patologica coagulazione indotta dagli apl con inibizione delle trombosi intraplacentari.
• Dosaggio: 1 volta al di ( 3000/6000 UI )• Non si associa a difetti congeniti in
quanto il farmaco non attraversa la placenta.
PREDNISONE
• L’impiego terapeutico è basato sulla soppressione degli autoanticorpi.
• Dosaggio: 20/80 mg/die dal 1° giorno del test positivo, modificato in base al titolo anticorpale.
• Complicanze ostetriche: ipertensione, diabete gestazionale.
• Sospensione graduale a scalare, la sospensione acuta può provocare stanchezza, artralgie, ipoglicemia .
IMMUNOGLOBULINE
Si tratta di IgG, il risultato terapeutico eccellente è dovuto alla presenza
degli anticorpi, i quali agiscono sul sistema immune attraverso un blocco
degli aPL.
ALTERATA DIFFERENZIAZIONE ED INVASIONE DEL TROFOBLASTO
Inner cell mass orEmbryoblast
Outer cell mass orTrophoblast
TROFOBLASTO
La 2 glicoproteina I agisce come anticoagulante fisiologico legandosi sulle membrane.
Il suo blocco predispone alle trombosi vasali.
L’annessina V è una proteina con
potente attività anticoagulante. Gli aPL legandosi a tale proteina ne
inibiscono l’effetto anticoagulante.
APS• E’ una condizione morbosa
caratterizzata frequentemente da:
• Manifestazioni tromboemboliche arteriose e venose e dei piccoli vasi
• Aborti ricorrenti• Morte fetale
• Trombocitopenia • Presenta nel siero anticorpi antifosfolipidi
(LAC, ACA, APS,ANNESSINA V, PROTEINAS..)
(A) Anticorpo : molecola proteica specifica prodotta dal sistema immunitario,
che reagisce con l’antigene che ne ha provocato la sintesi.
Tutti gli anticorpi sono Immunoglobuline.
(P) Fosfolipidi : lipidi che contengono acido fosforico. I fosfolipidi rappresentano i principali composti delle membrane cellulari.
(S) Sindrome : un complesso di sintomi che caratterizzano un determinato
quadro clinico
APS: Tappe fondamentali1957 Laurell & Nilson associano la falsa reazione positiva al test per la sifilide (VDRL), all’aborto ricorrente.………………1986 Harris codifica la sindrome che oltre all’aborto ricorrente prevede il ritardo di crescita fetale intrauterina, trombosi e trombopenia2003 …………..
APS in Ostetricia
Segni clinici:oAborti ricorrentioMorte fetale endouterinaoTrombosi arteriose e venose
Segni sierologici:oTrombocitopenia ( < 100.000)oPresenza di anticorpi antifosfolipidi