dioxine und pcb - lanuv.nrw.de · dioxin-empfindliche gene aaa aaa transkribierte mrna ahr l...

Dioxine und PCB:Wie wirken diese Verbindungen

auf die menschliche

Gesundheit?

Umweltschadstoffe und ihre gesundheitliche Relevanz

Landesamt für Natur, Umwelt und Verbraucherschutz

Heinrich Heine Universität Düsseldorf

Themenschwerpunkt:

PCB und kein Ende: schwerflüchtige organische Verbindungen in der Umweltund ihre gesundheitlichen Wirkungen

19. Februar 2013

IUF Leibniz-Institut für umweltmedizinische Forschung

Knut Rauchfuss, FB 33 „Umweltmedizin, Toxikologie, Epidemiologie“Kurs "Umweltschadstoffe und ihre gesundheitliche Relevanz" von LANUV und Uni Düsseldorf, 19.02.2013

• 75 polychlorierte Dibenzo-para-Dioxine (PCDD)

• 135 polychlorierte Dibenzofurane (PCDF)

• 209 PCB Kongenere (davon 12 dl-PCB)

Dibenzodioxin Dibenzofuran

Polychlorierte Biphenyle


Warum eine gemeinsame Betrachtung von Warum eine gemeinsame Betrachtung von PCDD, PCDF und PCB?PCDD, PCDF und PCB?

• strukturelle Ähnlichkeit

• Persistenz in der Umwelt und in biologischen Organismen

• Induzierung eines gemeinsamen Spektrums von Effekten

• Gemeinsamkeiten im Wirkmechanismus


Gliederung:Gliederung:

I. Umweltmedizinische Bewertung von Dioxinen und dioxinähnlichen Substanzen (PCDD/F und dl-PCB)

II. Umweltmedizinische Bewertung polychlorierter Biphenyle (ndl-PCB und dl-PCB)


I.I.

Umweltmedizinische Bewertung Umweltmedizinische Bewertung

von Dioxinen und von Dioxinen und

dioxindioxinäähnlichen Substanzen hnlichen Substanzen

(PCDD/F und dl(PCDD/F und dl--PCB)PCB)


ExpositionExposition

• 90-95 % der Dioxine werden über die Nahrung aufgenommen (ca. 2/3 über den Verzehr von Fisch, Fleisch und Milchprodukten)

• Aufnahme über die Atemluft ist im Vergleich zur Nahrung (für nicht beruflich Exponierte) vernachlässigbar gering


ToxikokinetikToxikokinetik

• Anlagerung an und Weiterverteilung über Lipide und Lipoproteine des Blutes

• reichern sich in Lebewesen vor allem in Fettgewebe und in der Leber an

• bauen sich nur langsam ab: – Metabolisierung von Dioxinen in der Leber durch reduktive

Dehalogenierung oder als Hydroxylierung durch den Cytochrom P450Enzymkomplex. Über epoxidische Zwischenstufen werden Halogenatome abgespalten und Hydroxygruppen in das Dioxinmolekül eingebracht

– Halbwertszeit von 2,3,7,8 TCDD beim Menschen ca. 7-11 Jahre (dosisabhängig und abh. von Körperfettmasse)

– 2,3,4,7,8 Pentachlordibenzofuran ist erst nach fast 20 Jahren zur Hälfte eliminiert

• passieren die Plazenta

• erhöhte Belastung von Säuglingen auch über Muttermilch

• Kinder haben allerdings auch eine erhöhte Ausscheidungsrate


Modell zum mModell zum mööglichen Wirkmechanismus von TCDDglichen Wirkmechanismus von TCDD

Kern

Protein

Translation

VerändertesWachstumsmuster

Cytochrom P450

Transformation Translokation*AhR-LAhR-L

AhRAktivierter

Rezeptor

L

L

DRE

Dioxin-empfindliche

Gene

AAAAAA

TranskribiertemRNA

AhR

L

Cytosol

AhR = ArylhydrocarbonrezeptorL = Ligand AhR-Bindungsstärke proportional zu Toxizität


Mögliche weitere Wirkmechanismen

• Bindung an den Rezeptor für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF)

• agonistische Wirkung für Schilddrüsenhormone

• Auswirkungen auf den Vitamin A-Stoffwechsel


Akutwirkungen

• akneiforme Hautschädigungen (Chlorakne) z. B. durch Vergiftungen

aus: Schecter et al. 2006


Akutwirkungen

• Hyperpigmentierungen (ggf. in Verbindung mit Chlorakne)



Akutwirkungen

• Im Tierversuch: Auszehrungssyndrom (wasting syndrome)starker Gewichtsverlust (ohne reduz. Nahrungsaufnahme)

massive Leberschäden Stoffwechselentgleisungen, die verzögert, nach mehreren Tagen bis Wochen zum Tod führen können

• sehr geringe LD50 �� „toxischste Industriechemikalie“

• Störungen des Immunsystems, des Nervensystems, des Hormonhaushalts, der Reproduktionsfunktionen und der Enzymsysteme

• In Seveso hat sich nach der Dioxinkatastrophe das Geschlechterverhältnis bei den Geburten verschoben. Männer, die zum Zeitpunkt der Dioxinkatastrophe sehr jung waren, zeugten später mehr Mädchen.


Chronische Wirkungen• Reproduktionstoxizität /

Teratogenität� veränderte Testosteronspiegel� Gaumenspalten� Nierenschäden� Schilddrüsenschäden� Fehlgeburten� Endometriose

• Dioxinbelastungen bei Neugeborenen und Kleinkindern können zu vielfältigen Störungen oder Verzögerungen der kindlichen Entwicklung führen

• Hypomineralisierung des Zahnschmelzes

• Störungen des Immunsystems� Verminderung der Immunabwehr

• Störungen des Endokrinums� Schilddrüsenstörungen� Diabetes

• Neurologische Störungen� Beeinträchtigung der Nervenleitgeschwindigkeit� Polyneuropathien

• Dermatologische Effekte� Hyperpigmentierung des Zahnfleisches und der

Bindehaut� Hypersekretion der Meibom‘schen Drüsen� Hypertrichosis

• Leberschäden� Zellhyperplasie, Vakuolisierung, Nekrosen� Leberverfettung� Epithelproliferation der Gallengänge

• Fettstoffwechselstörungen� Erhöhte Cholesterin- und Trigyzeridspiegel

• Erhöhte Herzinfarkt Sterblichkeit

• Lungenfunktionsstörungen

• Bronchitis

• Kanzerogenität


Kanzerogenität

• Tierversuch: Karzinome in Leber, Lunge, Schilddrüse und Nebenniere

• Arbeitsplatzstudien: Leukämien, Weichteilsarkome, Tumoren der Atemwege, Gallenblase

• 2,3,7,8 TCDD: Humankanzerogen (WHO 1997)

• andere Dioxine stehen im Verdacht krebserzeugend zu sein

• nicht direkt genotoxisch sondern potenter Promotor (d.h. kann die Entstehung von Krebs aus bereits vorgeschädigten Zellen befördern)


Modell zum mModell zum mööglichen Wirkmechanismus von TCDDglichen Wirkmechanismus von TCDD

Kern

Protein

Translation

VerändertesWachstumsmuster

Cytochrom P450

Transformation Translokation*AhR-LAhR-L

AhRAktivierter

Rezeptor

L

L

DRE

Dioxin-empfindliche

Gene

AAAAAA

TranskribiertemRNA

AhR

L

Cytosol

AhR = ArylhydrocarbonrezeptorL = Ligand AhR-Bindungsstärke proportional zu Toxizität


• Bindung an intrazellulären Ah-Rezeptor

• AhR =Transkriptionsfaktor reguliert Expression einer Reihe von Genen

• nachfolgend verstärkte Bildung von fremdstoffabbauenden Enzymen, insbesondere von Cytochrom P450-Monooxygenasen

• AhR-Interaktion auch mit anderen intrazellulären Proteinen (Kinasen, regulatorische Proteine des Zellzyklus, Proteine mit Apoptosebezug)

• AhR-Bindungsstärke proportional zu Toxizität

• Einstufung gemäß Wirkungsstärke relativ zum TCDD

AhR-vermittelte Wirkungen


ToxizitToxizitäätstsääquivalente fquivalente füür Dioxine und dioxinr Dioxine und dioxinäähnliche Substanzenhnliche Substanzen

Voraussetzungen für die Berücksichtigung einer Verbindung:� strukturelle Verwandtschaft mit TCDD

7 Dioxine

10 Furane

12 PCB Kongenere

Wirkung über Ah-Rezeptor

Einstufung relativ zur Wirkung von 2,3,7,8-TCDD

Berechnung:� Messung der 29 Kongenere� Multiplikation jedes Kongeners mit zugehörigem

TEF (WHO 2005) ergibt TEQ� Summenbildung der 29 nach Wirkungsstärke

relativierten PCDD/F und dl-PCB in pg WHO-TEQ / Matrix

� Vergleich mit Beurteilungsmaßstab (ebenfalls bezogen auf WHO-TEQ)


Tolerierbare Aufnahmemengen fTolerierbare Aufnahmemengen füür PCDD/F und dlr PCDD/F und dl--PCBPCB

Organisation Tolerierbare Dosis Grundlage der Ableitung

toxikologische Endpunkte

WHO (1998) TDI:

1-4 pg TEQ / kg KG / d

Tierversuche Nager und Affen

Berechnung über Körperlast der Muttertiere:

LOAELs: 28-42 ng TEQ / kg KG

Reproduktionstoxizität

(Fertilität ♂ Ratten und Endometriose ♀ Affen)

Entwicklungsneurotoxizität (Affen)

ATSDR (1998/2012)

MRL:

1 pg TEQ / kg KG / d

Tierversuch Rhesusaffen

Berechnung über äußere Zufuhr (Muttertiere):

NOAEL: 0,12 ng TEQ / kg KG d

Entwicklungsneurotoxizität (Affen)

EU-SCF (2000, 2001)

TWI:

14 pg TEQ / kg KG / w (∼∼∼∼ 2 pg TEQ / kg KG / d)

Tierversuch Nager

Berechnung über Körperlast der Muttertiere

LOAEL: 44 ng TEQ / kg KG


(Fertilität ♂ Ratten)

WHO/FAO JECFA (2001)

PTMI:

70 TEQ pg/kg KG / m (∼∼∼∼ 2,3 pg TEQ / kg KG / d)

Tierversuch Nager

Berechnung über Körperlast der Muttertiere

LOAEL: 42 ng TEQ / kg KG


(Fertilität ♂ Ratten)


Beurteilung von Konzentrationen im Humanblut durch Beurteilung von Konzentrationen im Humanblut durch „„Biomonitoring EquivalentsBiomonitoring Equivalents““ (BE)(BE)


BEBE--Berechnung fBerechnung füür PCDD/F + dlr PCDD/F + dl--PCBPCB


II.II.

Umweltmedizinische Bewertung Umweltmedizinische Bewertung

polychlorierter Biphenyle polychlorierter Biphenyle

(ndl(ndl--PCB und dlPCB und dl--PCB)PCB)


Tolerable intakes fTolerable intakes füür PCBr PCB


Tolerable intakes für PCB

Sämtliche neueren Ableitungen (1994-2003) basieren quantitativ auf neurotoxischen und immuntoxischen Effekten im Tierversuch, unterBezugnahme auf die entsprechende Beobachtungen beim Menschen

Immuntoxische Effekte finden sich in ähnlicher Größenordnung


Ableitung tolerierbarer Ableitung tolerierbarer

AufnahmemengenAufnahmemengen

EPA/IRIS (1994): � Aroclor 1016: RfD = 70 ng/kg/d - basierend auf NOAEL von 7 µg/kg/d für neurotoxische

Effekte bei Affen (Barsotti & van Miller 1984; Levin et al. 1988; Schanz et al. 1989, 1991)� Aroclor 1254: RfD = 20 ng/kg/d - basierend auf LOAEL von 5 µg/kg/d für neurotoxische und

immuntoxische Effekte bei Affen (Arnold et al. 1993 a,b; Tryphonas et al. 1989, 1991)

ATSDR (2000): � Aroclor 1254: MRL = 20 ng/kg/d für die langfristige orale Exposition gegenüber PCB � MRL basiert auf einem LOAEL von 5 µg/kg/d für immuntoxische Effekte bei Affen

(Tryphonas et al. 1989, 1991)

FoBiG/LUA-NRW (2002): � TRD-Wert = 15 ng/kg/d (Gesamt-PCB) � TRD basiert auf LOAEL von 7,5 µg/kg/d für neurotoxische Effekte bei Affen (Rice 1999) und

5 µg/kg/d für immuntoxische Effekte bei Affen (Tryphonas et al. 1989, 1991)

WHO (2003): � Aroclor 1254: TDI = 20 ng/kg/d für PCB . � TDI basiert auf LOAEL von 5 µg/kg/d für immuntoxische Effekte bei Affen (Tryphonas et al.

1989, 1991) und 7,5 µg/kg/d für neurotoxische Effekte bei Affen (Rice 1999)

EFSA (2005): kein TDI, sondern MOE


Neuere Übersichtsarbeiten

Carrier et al. 2007

Lindell et al. 2012

ATSDR 2011

Kommission HBM 2012


Gesundheitliche Effekte von PCB beim Menschen

Neurotoxizität

Immuntoxizität


Schilddrüseneffekte

Leberveränderungen

Hauteffekte

kardiovaskuläre Effekte

Diabetes

Kanzerogenität

Sonstige


Neurotoxizität von PCBBeobachtungen am Menschen

Kinder (nach perinataler Exposition):• 15 Geburtskohorten aus acht Ländern• in 11 Kohorten belastungsabhängig

Störungen der motorischen und psychomotorischen Entwicklung in versch. Altersgruppen

• Belastungsabhängige Beeinträchtigung des Hörvermögens bei Zwölfjährigen in slowakischer Kohorte

Arbeitsplatzstudien: • subjektive Beschwerden aber keine

neurologischen Fehlfunktionen;• verminderte Nervenleitgeschwin-

digkeit, kogn. Defizite • Erhöhte Parkinson Inzidenz

Yusho/Japan & Yu-Cheng/Taiwan:• Entwicklungsstörungen • verminderte Nervenleitgeschwin-

digkeit (Kausalität unsicher)

FischesserInnen Great Lakes (Michigan):• Kognitive Defizite• Vorzeitige Gedächnisalterung

Ayotte et al. 2003; Boucher et al. 2009, 2011; Daniels et al. 2003; Darvill et al. 2000; Deprés et al. 2005; Gladen et al.1988, 1991; Goodman et al. 2010; Grandjean et al. 2001, 2003; Gray et al. 2005; Hertz-Piciotto et al. 2008; Hsu et al. 2005; Huisman et al. 1995; Jacobson et al. 1985, 1990, 1996, 2000, 2002, 2003; Koopman-Esseboom et al. 1994, 1996; Korrick et al. 2001; LUA 2006; Longenecker et al. 2006; Lonky et al. 1996; Nakajiama et al. 2006; Pan et al. 2009; Park et al. 2007ab, 2009, 2010; Patandin et al. 1999; Plusquellec et al. 2010; Ribas-Fito et al. 2003; Rogan et al. 1986ab, 1991; Sagiv et al. 2008, 2010; Saint-Amour et al. 2006; Schantz et al. 2003; Steuerwald et al. 2000; Stewart et al. 2000, 2003, 2005, 2008; Suzuki et al. 2010; Trnovec et al. 2008ab; Vreugdenhill et al. 2002, 2004ab; Walkowiak et al. 2001; Wilhelm et al 2008ab; Winneke et al. 1998, 2005

Broding et al. 2008; Emmett et al. 1988ab; Fischbein et al 1979;Peper et al. 2005; Smith et al. 1982

Singer 1988; Troster et al. 1991

Corrigan et al. 1998; Seegal 2004; Steenland et al. 2006

Chen et al. 1985, 1992, 1994; Chia & Chu 1984, 1985; Guo et al. 2004; Kuroiwa et al. 1969

Fitzgerald et al. 2008; Mergler et al. 1998; Newman et al. 2009;Schantz et al. 1999, 2001

Beobachtungen im Tierversuch

• Verzögerung der motorischen und psychomotorischen Reifung bei Rhesusaffen und Ratten

Übersichtsarbeiten und Berger et al. 2001; Chu et al.,1996a,b, 1998; Eriksson & Frederiksson 1996; Holene et al. 1998, 1999; Levin et al. 1988; Longnecker 2006; Overmann et al. 1987; Porterfield 2000; Rice 1999, 2005; Rice & Hayward 1997, 1999; Schantz et al. 1989, 2001; Seegal et al. 2005; Stewart et al. 2000


Key Study z

ur Ableitu

ng einer k

ritisc

hen Effektkonze

ntratio

n zur Neurotoxizi

tät

Michigan-Kohorte [Jacobson et al. 2002]� Dosis Wirkungskurve (IQ-Abnahme)� Berechnung einer Benchmarkdosis


n=178-194


Benchmarkdosis aus Michigan Kohorte

adverser Effekt:� Abschneiden im Intelligenztest� prozentuale Abweichung des untersuchten Kollektivs von einer

(hypothetisch) nicht exponierten Bevölkerungsgruppea. p0=0,05: 5. Perzentil der Verteilung in nicht exponierter Bevölkerung

b. p0=0,16: einfache Standardabweichung in nicht exponierter Bevölkerung

Benchmark Response� 5 Prozent: BMR = 0.05� 10 Prozent: BMR = 0.10

Benchmark Dosis (BMD)

95% Konfidenzintervall der BMD (BMDL)

Hybrid-Methode nach Crump [1995]


Benchmarkdosis für kognitive Tests


Benchmarkdosis für Hörvermögen

Slowakische Kohorte (Zwölfjährige) [Trnovec et al. 2008a]

Slowakische Kohorte (8-9jährige) [Trnovec et al. 2008b]:

BMD5: 1,013-2,420 µg PCB / g Fett

BMDL5: 0,673-1,375 µg PCB / g Fett


Tierversuche stützen die Humanbefunde

Primatenstudie (Rhesusaffen) [Rice et al.1999]�Defizite in Verhaltenstests im Alter von 2 ½ und 5 Jahren�bei 1,8-2,8 µg PCBges / g Fett �gegenüber Kontrollgruppe (max. 0,2 µg PCBges / g Fett)

Nagerstudien zeigen ähnliche Effekte allerdings vorwiegend bei weiblichen Tieren


Neurotoxizität bei Erwachsenen

Hinweise auf Effekte in ähnlicher Größenordnung wie bei Kindern

Datenlage jedoch unklar:� Defizite in der Expositionserfassung bei Arbeitsplatzstudien� Widersprüchliche Ergebnisse� meist unspezifische Beschwerden statt objektiver Befunde� Ko-Kontaminationen

Mögliche Endpunkte aus Umweltepidemiologie:� Defizite in kognitiven Tests [Schantz et al. 1999, 2001; Newman et

al. 2009]� vorzeitige altersbedingte kognitive Defizite [Fitzgerald et al. 2008]

Datenlage reicht nicht für die Festlegung kritischer Effektkonzentrationen


Zwischenfazit: Neurotoxische Endpunkte

Säuglinge, Kleinkinder und Kinder = vulnerable Gruppe

trotz Heterogenität der Studien hohes Maß an Evidenz

Effekte erweisen sich studien- und länderübergreifend als konsistent

Michigan Kohorte:� BMD5[p0=0,05]: 0,94-1,05 µg PCBges / g Fett � BMDL5 [p0=0,16]: 0.42-0,69 µg PCBges / g Fett

Slovakische Kohorte:� BMD5: 1,013-3,310 µg PCB / g Fett� BMDL5: 0,673-3,310 µg PCB / g Fett

unter 0,9 µg PCBges / g Fett in keiner Studie mehr Wirkungen beobachtet [Carrier et al. 2007]

Tierversuche stützen die Humanbefunde: LOAEL bei 1,8-2,8 µg PCBges / g Fett [Rice et al. 1999]

Für Erwachsene derzeit keine belastbare Aussage möglich


Immuntoxizität von PCB

Beobachtungen am Menschen

• Kinder nach perinataler Exposition:

• erhöhte Infektionsneigungen (Schnupfen, Atemwegsinfektionen, Mittelohrentzündung, Windpocken)

• verminderte Allergieneigung• verminderte Antikörpertiter nach Impfungen• Verschiebungen bei Lymphozyten-Subpopulationen• verringerte Thymusgröße

• Erwachsene:

• Verschiedentlich unspezifische Verschiebungen bei Lymphozyten-Subpopulationen

• Keine Effekte

Chang et al. 1981; Dallaire et al. 2006; Dewailly et al. 1993, 2000; Heilmann et al. 2003, 2010; Jusko et al. 2010, 2012; Karmaus et al. 2005; Park et al. 2008b; Rogan et al. 1988; Smith 1984; Weisglas-Kuperus et al. 1995, 2000, 2004

Daniel et al. 2001; Hagmar et al. 1995; Lawton et al. 1985; Roitt et al 1987; Svensson et al. 1994

Chase et al. 1982; Emmett et al. 1988; Maroni et al. 1981; Smith et al. 1982

Beobachtungen im Tierversuch

• verringerte Thymusgröße• verminderte Immunantwort bei Rhesus- und

Cynomoglus-Affen • verminderte Immunantwort bei Ziegen• verminderte Immunantwort bei Nagetieren in sehr

hohen Dosen

Arnold et al.1999; Davis & Safe 1990; Lyche et al. 2006; Tryphonas et al. 1986, 1989, 1991; Zhao et al. 1997 und Übersichtsarbeiten


Key Study z

ur Ableitu

ng einer k

ritisc

hen Effektkonze

ntratio

n zur Im

muntoxizität

Färöer-Kohorte [Heilmann et al. 2006]� Dosis Wirkungskurve (Impfantwort)� Berechnung einer Benchmarkdosis


Immuntoxische Effekte


Zwischenfazit Immuntoxizität

Humanstudien zeigen eine Beeinträchtigung der frühkindlichen Immunabwehr nach perinataler PCB-Exposition:

�erhöhte Infektneigung �geringere Immunantwort auf Impfungen

Tierversuche stützen die Humanbefunde

Im Erwachsenenalter lediglich unspezifische Befunde zu Leukozyten, -subpopulationen und Antikörpern

Immuntoxizität stellt kritischen Wirkendpunkt dar

wird in verschiedenen TDI-Ableitungen als "point of departure" angesehen

BMDL5: 0,84-2,18 µg PCBges / g Fett


Gesundheitliche Wirkungen von PCBGesundheitliche Wirkungen von PCB

Neurotoxizität

Immuntoxizität

Reproduktionstoxizität� Beeinträchtigung der männlichen

Zeugungsfähigkeit

� Verkürzung der Schwanger-schaftsdauer mit verminderten Geburtsgewichten

Schilddrüseneffekte� Zunahme des Schilddrüsen-

volumens

� selten auch Hormonstörungen

Leberveränderungen (im Tierversuch)

� Funktions- und Strukturveränderungen

� Lebervergrößerung

Hauteffekte

� Chlorakne beim Menschen nach Exposition gegenüber sehr hohen PCB-Konzentrationen

kardiovaskuläre Effekte

� keine Hinweise in Arbeitsplatzstudien

� umweltepidemiologische Zusammenhänge zwischen Hypertonie und PCB

� Wechselwirkungen mit dem Fettstoffwechsel: Erhöhung kardiovaskulärer Risikofaktoren

Hinweise auf Zusammenhang zwischen PCB und Diabetes

Kanzerogenität


KanzerogenitätHumanbefunde:

mehr als 50 Studien seit 1976

Tumoren nach beruflicher Exposition: � Haut� Leber� Gallengänge und –blase� Gastrointestinaltrakt� Nervensystem � hämatopoetisches System

� jedoch inkonsistent hinsichtlich Zielorganen, Expositionsklassen und Latenzzeiten

Tumoren Normalbevölkerung (HBM):� Prostatatumoren� Hodenkrebs� Darmtumoren� hämatopoetisches System

� Zusammenhänge nur mit einzelnen Kongeneren aber studienübergreifend inkonsistent

Tierexperimente:

Tumoren in Konzentrationen (Fettgewebe) weit über anderen Wirkungen und weit über bekannten Humankonzentrationen

� Lebertumoren� Schilddrüsentumoren

Gentoxizität:

Tests mit PCB-Gemischen: überwiegend negativ

wenige widersprüchliche Befunde mit einzelnen Kongeneren

Kanzerogenität beruht überwiegend auf nicht-gentoxischen Mechanismen (Promotion)

ggf. auch auf einer schwachen indirekten Genotoxizität einzelner niederchlorierter Kongenere


Kanzerogenitätseinstufungen für PCB

WHO/IARC (1987): Kanzerogenitätsgruppe 2A (wahrscheinliches Humankanzerogen)

WHO/IARC (2011): PCB 126 = komplettes Humankanzerogen (Dioxinwirkung)

EPA (2000): Humanbefunde inadäquat aber „suggestive“, Einstufung in Gruppe B2 (wahrscheinliches Humankanzerogen)

ATSDR (2000/2011): potentiell krebserzeugend beim Menschen

MAK-Kommission (1976): Kategorie 3 B – Anhaltspunkte für mögliche Kanzerogenität

MAK-Kommission (2012): mono-, di-, trichlorierte Biphenyle – Kat. 3 Btetra- und höherchlorierte – Kat. 4


Quantifizierung kritischer Effektkonzentrationen

Neurotoxizität und Immuntoxizität = kritische Endpunkte

Benchmarkdosen Neurotoxizität:

� Michigan Kohorte [Jacobson et al- 2002]:

– BMD5[p0=0,05]: 0,94-1,05 µg PCBges / g Fett – BMDL5 [p0=0,16]: 0.42-0,69 µg PCBges / g Fett

� Slovakische Kohorte [Trnovec et al. 2008ab]:

– BMD5: 1,013-3,310 µg PCB / g Fett– BMDL5: 0,673-3,310 µg PCB / g Fett

unter 0,9 µg PCBges / g Fett in keiner Studie mehr neurotoxische Wirkungen beobachtet [Carrier et al. 2007]

Tierversuche LOAEL Neurotoxizität bei Primaten 1,8-2,8 µg PCBges / g Fett [Rice et al. 1999]

Benchmarkdosen Immuntoxizität:

� Färöer Kohorte [Heilmann et al. 2006]:

– BMDL5: 0,84-2,18 µg PCBges / g Fett

�� Unterhalb einer Konzentration von 0,5 µg PCBges / g Fett ist nicht mehr mit relevanten neurotoxischen und immuntoxischen Wirkungen zu rechnen


HBM I:� Konzentration eines Stoffes in einem

Körpermedium, bei deren Unterschreitung nach dem aktuellen Stand der Bewertung […] nicht mit einer gesundheitlichen Beeinträchtigung zu rechnen ist und sich somit kein Handlungsbedarf ergibt.

3,5 µg/L Serum� entspricht 0,5 µg PCBges / g Fett

HBM II:� Konzentration eines Stoffes in einem

Körpermedium, bei deren Überschreitung eine für die Betroffenen als relevant anzusehende gesundheitliche Beeinträchtigung möglich ist

7 µg/L Serum� entspricht 1,0 µg PCBges / g Fett

Für Kinder u

nd Frauen im ge

bärfähige

n Alter


Zusammenfassung PCB

Neurotoxizität und Immuntoxizität stellen kritische Wirkendpunkte dar

werden in verschiedenen TDI-Ableitungen bzw. für HBM Werte als "point of departure" angesehen

andere Endpunkte erst in höheren Konzentrationen relevant oder noch unzureichend erforscht

Säuglinge und Kleinkinder (sowei Frauen im Gebärfähigen Alter) sensibelste Zielgruppe

Unterhalb einer Konzentration von 0,5 µg PCBges / g Fett ist nicht mehr mit relevanten Wirkungen zu rechnen

Hinweise für Effekte bei Erwachsenen in ähnlicher Größenordnung (Datenlage erlaubt jedoch noch keine klare Aussage)


Vielen Dank für die Aufmerksamkeit

dioxine und pcb - lanuv.nrw.de · dioxin-empfindliche gene aaa aaa transkribierte mrna ahr l...

Documents