Diffeacuterences lieacutees au Sexe en anestheacutesie

D Chassard Anestheacutesie reacuteanimation

Hocircpital megravere enfant CHU de Lyon

Il existe des diffeacuterences geacuteneacutetiques hormonales (œstrogegravenes androgegravenes) ainsi que des diffeacuterences de caractegraveres sexuels secondaires entre hommes et femmes

qui ont des implications en anestheacutesie

Lrsquoeffet du sexe est complexe agrave eacutetudier car le profil hormonal feacuteminin est tregraves variable dans le temps enfance-meacutenopause-materniteacute-contraception hormonale-

peacuteriode du cycle menstruel

Les effets du sexe sont pharmacocineacutetiques ou pharmacodynamiques

Dans le domaine de la douleur les femmes consomment plus drsquoantalgiques morphiniques en peacuteriode postopeacuteratoire

Des diffeacuterences cliniques significatives sont observeacutees entre hommes et femmes

pour les effets cliniques du propofol du veacutecuronium et du rocuronium

Il nrsquoy a pas drsquoeffet clinique notoire du sexe sur lrsquoanestheacutesie aux halogeacuteneacutes

Une preacutepondeacuterance feacuteminine nette existe dans la survenue des nauseacutees et vomissements postopeacuteratoires

Lrsquointeacutegration de ces donneacutees dans les logiciels AIVOC lrsquoutilisation de

moniteurs de la profondeur de lrsquoanestheacutesie et de la curarisation peut permettre de gommer ces diffeacuterences

1 Diffeacuterences hommes-femmes

Depuis quelques deacutecennies le sexe comme lrsquoacircge ou le poids des patients a eacuteteacute progressivement reconnu comme une laquo covariable raquo en pharmacologie et en particulier dans le domaine de lrsquoanestheacutesie-reacuteanimation Une majoriteacute de travaux anglo-saxons utilise le terme laquo gender raquo (genre) plutocirct que laquo sexe raquo pour deacutesigner cette covariable Le genre vient du latin genus Il propose de faire la distinction entre la dimension biologique (XY) et la dimension culturelle (genre) Le genre permet ainsi de mettre en eacutevidence le fait que les rocircles laquo feacuteminins raquo et laquo masculins raquo ne sont pas deacutetermineacutes agrave la naissance mais sont

attribueacutes aux hommes et aux femmes par la socieacuteteacute [rocircles acquis socialement construits] Le mot genre ne devrait donc pas ecirctre utiliseacute dans les travaux scientifiques mais crsquoest bien le mot laquo sexe raquo qui convient La diffeacuterence hommefemme est drsquoabord biologique elle tient agrave lrsquoappartenance au groupe chromosomique XX pour les femmes ou XY pour les hommes La geacuteneacutetique va deacuteterminer la seacutecreacutetion drsquohormones caracteacuteristiques de chaque sexe Toutes les hormones sont produites par lhomme et par la femme mais leurs taux sont nettement diffeacuterents La femme a un taux plus eacuteleveacute en œstrogegravenes lhomme en androgegravenes (testosteacuterone) Cependant ces seacutecreacutetions hormonales ne sont pas constantes dans le temps et varient entre lrsquoenfance la puberteacute et la vieillesse Chez les femmes elles varient en plus au cours de chaque cycle menstruel lors drsquoune prise drsquoune pilule contraceptive et au cours de la grossesse Srsquoil nrsquoy a que 2 sexes (XX et XY) le status hormonal de la femme est si variable au cours de sa vie qursquoil peut introduire au moins 5-6 profils feacuteminins diffeacuterents Ces diffeacuterences de status hormonal et donc du taux de seacutecreacutetion des œstrogegravenes vont expliquer une partie de la variabiliteacute inter-sexe observeacutee Cependant ce nrsquoest pas tout La diffeacuterence chromosomique induit des diffeacuterences des caractegraveres sexuels secondaires modifiant la taille le poids la proportion de masse grasse et la taille des organes entre hommes et femmes Ainsi le laquo sexe raquo est une covariable en anestheacutesie reacuteanimation soit du fait du status hormonal soit du fait des caracteacuteristiques corporelles ou enfin de la combinaison des deux

Variabiliteacute due au sexe en anestheacutesie Des diffeacuterences de pharmacocineacutetique peuvent ecirctre observeacutees au niveau de la biodisponibiliteacute des meacutedicaments de leur absorption de leur distribution et de leur biotransformation et de leur eacutelimination Chez le rat il a eacuteteacute observeacute de fortes diffeacuterences drsquoactiviteacute des cytochromes heacutepatiques entre les males et les femelles Cependant le systegraveme cytochrome du rat est totalement diffeacuterent du systegraveme cytochrome de lrsquohomme Ainsi lrsquoisoforme le plus freacutequent du cytochrome P450 chez le rat est le CYP2C et son activiteacute est fort diffeacuterente entre male et femelle Par contre cet isoforme nrsquoest pas preacutesent chez lrsquohomme lrsquoisoforme majoritaire dans lrsquoespegravece humaine eacutetant le CYP3A sans diffeacuterence drsquoactiviteacute entre homme et femme [1] Il est donc impossible de transposer agrave lrsquoespegravece humaine la plupart des reacutesultats obtenus chez des animaux Dans lrsquoespegravece humaine le sexe a lui une influence sur lrsquoactiviteacute des enzymes intervenant dans la glucuroconjugaison (UDP-glucuronosyltransfeacuterases UGT) Chez les femmes des modifications de clairance heacutepatique de certains meacutedicaments ont eacuteteacute observeacutees au cours du cycle menstruel ou chez celles qui recevaient un contraceptif [2]

attribueacutes aux hommes et aux femmes par la socieacuteteacute [rocircles acquis socialement construits] Le mot genre ne devrait donc pas ecirctre utiliseacute dans les travaux scientifiques mais crsquoest bien le mot laquo sexe raquo qui convient La diffeacuterence hommefemme est drsquoabord biologique elle tient agrave lrsquoappartenance au groupe chromosomique XX pour les femmes ou XY pour les hommes La geacuteneacutetique va deacuteterminer la seacutecreacutetion drsquohormones caracteacuteristiques de chaque sexe Toutes les hormones sont produites par lhomme et par la femme mais leurs taux sont nettement diffeacuterents La femme a un taux plus eacuteleveacute en œstrogegravenes lhomme en androgegravenes (testosteacuterone) Cependant ces seacutecreacutetions hormonales ne sont pas constantes dans le temps et varient entre lrsquoenfance la puberteacute et la vieillesse Chez les femmes elles varient en plus au cours de chaque cycle menstruel lors drsquoune prise drsquoune pilule contraceptive et au cours de la grossesse Srsquoil nrsquoy a que 2 sexes (XX et XY) le status hormonal de la femme est si variable au cours de sa vie qursquoil peut introduire au moins 5-6 profils feacuteminins diffeacuterents Ces diffeacuterences de status hormonal et donc du taux de seacutecreacutetion des œstrogegravenes vont expliquer une partie de la variabiliteacute inter-sexe observeacutee Cependant ce nrsquoest pas tout La diffeacuterence chromosomique induit des diffeacuterences des caractegraveres sexuels secondaires modifiant la taille le poids la proportion de masse grasse et la taille des organes entre hommes et femmes Ainsi le laquo sexe raquo est une covariable en anestheacutesie reacuteanimation soit du fait du status hormonal soit du fait des caracteacuteristiques corporelles ou enfin de la combinaison des deux

Variabiliteacute due au sexe en anestheacutesie Des diffeacuterences de pharmacocineacutetique peuvent ecirctre observeacutees au niveau de la biodisponibiliteacute des meacutedicaments de leur absorption de leur distribution et de leur biotransformation et de leur eacutelimination Chez le rat il a eacuteteacute observeacute de fortes diffeacuterences drsquoactiviteacute des cytochromes heacutepatiques entre les males et les femelles Cependant le systegraveme cytochrome du rat est totalement diffeacuterent du systegraveme cytochrome de lrsquohomme Ainsi lrsquoisoforme le plus freacutequent du cytochrome P450 chez le rat est le CYP2C et son activiteacute est fort diffeacuterente entre male et femelle Par contre cet isoforme nrsquoest pas preacutesent chez lrsquohomme lrsquoisoforme majoritaire dans lrsquoespegravece humaine eacutetant le CYP3A sans diffeacuterence drsquoactiviteacute entre homme et femme [1] Il est donc impossible de transposer agrave lrsquoespegravece humaine la plupart des reacutesultats obtenus chez des animaux Dans lrsquoespegravece humaine le sexe a lui une influence sur lrsquoactiviteacute des enzymes intervenant dans la glucuroconjugaison (UDP-glucuronosyltransfeacuterases UGT) Chez les femmes des modifications de clairance heacutepatique de certains meacutedicaments ont eacuteteacute observeacutees au cours du cycle menstruel ou chez celles qui recevaient un contraceptif [2]

Les diffeacuterences de pharmacocineacutetique des meacutedicaments entre sexes peuvent ecirctre aussi expliqueacutees essentiellement par la diffeacuterence de reacutepartition entre masse graisseuse et masse maigre des diffeacuterences de la taille des organes et des diffeacuterences au niveau de la vitesse de vidange gastrique La reacutesultante de lrsquoensemble de ces diffeacuterences est en geacuteneacuteral une plus forte concentration plasmatique drsquoun meacutedicament chez les femmes que chez les hommes [3] Parmi les meacutedicaments utiliseacutes en anestheacutesie ceci a eacuteteacute observeacute pour le propofol le thiopental lrsquoalfentanil le veacutecuronium le paraceacutetamol la lidocaiumlne le diazeacutepam et certains antibiotiques Par contre il nrsquoa pas eacuteteacute observeacute de diffeacuterence significative pour la morphine le reacutemifentanil lrsquoatracurium le cisatracurium et lrsquoibuprofegravene [4-5] Variabiliteacute inter sexe de la reacuteponse douloureuse Il existe des diffeacuterences selon le sexe dans le taux de preacutevalence de certains eacutetats douloureux La preacutevalence des douleurs de la fibromyalgie du syndrome du cocirclon irritable de la polyarthrite rhumatoiumlde des osteacuteoarthrites et migraines est plus importante chez les femmes que chez les hommes Crsquoest le contraire pour les douleurs des algies vasculaires de la face de la spondylarthrite ankylosante des ulcegraveres du duodeacutenum de la maladie du pancreacuteas dont la preacutevalence est plus grande chez lrsquohomme [6-8] Ces donneacutees srsquoappliquent donc essentiellement aux douleurs chroniques mais elles srsquoappliquent aussi aux pheacutenomegravenes de toleacuterance et lrsquohyperalgie conseacutecutive agrave lrsquousage des morphiniques Relativement peu de travaux ont eacuteteacute consacreacutes agrave ce sujet Chez des souris lrsquohyperalgeacutesie apparaicirct plus preacutecocement et disparaicirct beaucoup plus tardivement chez les femelles que chez les males [14 jours versus 6] [9] Les effets cliniques des œstrogegravenes sur la douleur aigue vont aussi dans le mecircme sens Ainsi plusieurs travaux dans le domaine de lrsquoanestheacutesie ont montreacute que la douleur postopeacuteratoire analyseacutee par lrsquoeacutechelle EVA eacutetait plus importante chez les femmes que chez les hommes [10-11] Pour Taenzer agrave J1 drsquoune ligamentoplastie du genou lrsquoEVA eacutetait agrave 4 chez les femmes versus 3 chez les hommes [12] En sortie de bloc opeacuteratoire les EVA eacutetaient mesureacutees agrave 71 plusmn 19 mm chez des hommes versus 74 plusmn 19 mm chez des femmes [13] Des modegraveles animaux ont eacuteteacute deacuteveloppeacutes pour connaicirctre lrsquoorigine de ces diffeacuterences et les confirmer Il en ressort que le sexe peut moduler le pheacutenomegravene douloureux par plusieurs meacutecanismes

Modulation hormonale de la douleur Plusieurs eacutetudes ont deacutemontreacute que le seuil drsquoapparition de la douleur ainsi que son seuil de toleacuterance sont plus bas chez les femmes que chez les hommes Toutefois ces observations sont plus nettes pour les stimuli meacutecaniques et moins nettes pour les stimuli thermiqueseacutelectriques [14-15] Comme le suggegravere la

variation drsquoexpression douloureuse de la migraine au cours du cycle menstruel ou au cours de la grossesse les reacuteponses agrave la douleur sont variables selon le moment du cycle folliculaire chez la femme Il y a donc un facteur laquo hormonal raquo pouvant expliquer ces reacutesultats divergents Drsquoautre part lrsquoabsence de concordance entre les eacutetudes peut ecirctre relieacutee au type de stimulus agrave la meacutethodologie de lrsquoessai (castration-injection drsquohormone) au temps drsquoobservation (les effets immeacutediats ou agrave moyen terme sont parfois opposeacutes) [16-18] Les œstrogegravenes ont des effets variables selon les diffeacuterents organes et le rocircle des autres hormones (progesteacuterone et testosteacuterone) nrsquoest pas agrave neacutegliger Un travail reacutecent a bien montreacute que les activiteacutes meacutetaboliques au niveau des aires ceacutereacutebrales impliqueacutees dans la reacuteponse agrave un test au froid variaient au cours du cycle folliculaire [19]

Variabiliteacute de la reacuteponse aux antalgiques La reacuteponse agrave un antalgique nrsquoest pas similaire selon le sexe ou selon le moment du cycle menstruel Les rongeurs males sont souvent plus sensibles que les femelles agrave lrsquoanalgeacutesie produite par un micro-agoniste comme la morphine [20] Cependant cette analgeacutesie est deacutependante du geacutenotype de lrsquoanimal de son acircge et du moment de la journeacutee (variation circadienne) Ces observations sont aussi valables pour les agonistes Kappa et Delta il a eacuteteacute rapporteacute une plus grande sensibiliteacute agrave la nalbuphine chez les femmes que chez les hommes dans un modegravele de douleur dentaire [21] La plus grande eacutetude clinique consacreacutee agrave ce sujet [4317 patients] a mis en eacutevidence une plus forte consommation de morphine pour la titration immeacutediate des douleurs postopeacuteratoires chez les femmes [0183 plusmn 0111 mgkg] que chez les hommes [0165 plusmn 0095 mgkg] [22] Cette eacutetude confirmait un preacuteceacutedent travail ougrave la quantiteacute de morphine eacutetait de 78 plusmn 44 pour les femmes versus 69 plusmn50 pour les hommes [13] Pour les antalgiques de pallier 1 comme lrsquoibuprofen et lrsquoaceacutetominophegravene lrsquoinfluence du sexe sur les paramegravetres PKPD est relativement faible [23-25] Les meacutecanismes drsquoaction des oestrogegravenes sont multiples Il existe une plus grande expression des reacutecepteurs micro chez les hommes en particulier au niveau de la graisse peacuteri aqueductale aire ceacutereacutebrale impliqueacutee dans les voies descendantes inhibitrices de la douleur [26-27] Les oestrogegravenes sont aussi capables de moduler la synthegravese de proenkeacutephaline et la densiteacute des reacutecepteurs micro Au niveau cellulaire des reacutecepteurs aux oestrogegravenes ont eacuteteacute identifieacutes dans de nombreuses aires ceacutereacutebrales dont lrsquohypothalamus et lrsquoagmydale ceacutereacutebrale dans la corne dorsale de la moelle eacutepiniegravere ainsi que sur les neurones sensitifs peacuteripheacuteriques Les oestrogegravenes sont capables drsquoagir sur des reacutecepteurs neuronaux intracellulaires ERα et ERβ ils induisent ainsi des modifications de transcription geacutenomique au niveau du noyau qui sont de cineacutetique lente Depuis une dizaine drsquoanneacutees on a mis en eacutevidence un mode drsquoaction rapide des oestrogegravenes action qui deacutepend de reacutecepteurs membranaires ERα et ERβ mais surtout GPR30 et mER coupleacutes agrave la proteacuteine G ER-X et Gq-mER Une fois

activeacutes ces reacutecepteurs deacuteclenchent de nombreuses cascades enzymatiques (Phosphokinase Tyrokinase Adeacutenylcyclase) capables drsquoagir rapidement sur les mouvements calciques et potassiques intra neuronaux mais aussi plus lentement sur la transcription geacutenomique Ces cascades expliquent les interactions des oestrogegravenes avec drsquoautres reacutecepteurs impliqueacutes dans le controcircle de la douleur comme le GABA NMDA les alpha-2-reacutecepteurs et le reacutecepteur micro des opioiumldes [28-30] Enfin les œstrogegravenes sont capables drsquoagir agrave un niveau peacuteripheacuterique puisqursquoil a eacuteteacute montreacute une action sensibilisante des oestrogegravenes sur les reacutecepteurs TRPV-1 impliqueacutes dans les douleurs en provenance du col de lrsquouteacuterus [31] Enfin signalons qursquoune dyspneacutee est capable drsquoaugmenter les seuils douloureux chez les hommes ce qui nrsquoest pas retrouveacute chez les femmes [32]

Variabiliteacute geacuteneacutetique La diffeacuterence entre homme et femme est aussi due agrave des facteurs geacuteneacutetiques Plusieurs polymorphismes des reacutecepteurs peacuteripheacuteriques ou meacutedullaires responsables de la genegraveseconduction du signal ont eacuteteacute deacutecrits (48 polymorphismes connus rien que pour le reacutecepteur micro) Le polymorphisme peut aussi atteindre les enzymes responsables du transport du meacutetabolisme et excreacutetion des antalgiques (cytochrome P450 COMT Ppg) Ainsi on estime que pregraves de 30 agrave 50 de la variabiliteacute de la reacuteponse agrave un stimulus douloureux est due agrave des diffeacuterences geacuteneacutetiques [33]

Variabiliteacute des circuits neuronaux Les circuits de la douleur commencent par la stimulation drsquoun reacutecepteur peacuteripheacuterique la transmission drsquoun influx nerveux jusqursquoagrave la moelle eacutepiniegravere et sa transmission au cortex Le signal est essentiellement analyseacute en zone parieacutetale (aire SII) Les techniques de tomographie agrave eacutemission de positrons coupleacutees aux potentiels eacutevoqueacutes et EEG ont montreacute que des reacuteactions motrices de retrait et des reacuteponses eacutemotionnelles sous le controcircle des zones cingulaires du putamen intervenaient dans le processus douloureux A ce niveau lagrave un effet du sexe a eacuteteacute retrouveacute avec une plus forte activiteacute meacutetabolique chez les femmes au niveau de la zone cingulaire qui controcircle en grande partie la zone comportementaleeacutemotionnelle de la douleur Des images de TEP montrent clairement que les zones activeacutees sont plus importantes chez les femmes lors de la preacutesentation drsquoimages eacutemotionnelles neacutegatives [34-35] Paulson et al ont mis en eacutevidence des activations plus importantes dans lrsquoinsula anteacuterieur et dans le thalamus chez les sujets feacuteminins en utilisant un stimulus thermique [36] Derbyshire a montreacute une plus grande activation du cortex cingulaire chez les sujets feacuteminins et une plus grande activation des cortex parieacutetal sensoriel secondaire et insula chez les sujets masculins en utilisant des stimuli laser nocifs [37]

Au total il existe donc des diffeacuterences au niveau de lrsquointeacutegration et activation des circuits neuronaux entre hommes et femmes au cours de la douleur Variabiliteacute inter sexes des effets secondaires des morphiniques Lrsquoeffet le plus probant est celui des morphiniques sur la survenue des nauseacutees et vomissements Apres une chirurgie mineure Cepeda et coll ont noteacute 50 de NVPO en moins chez les hommes [38] La plus grande freacutequence de NVPO chez les femmes a eacuteteacute retrouveacutee par drsquoautres eacutetudes [39] Pour les autres effets secondaires que sont la survenue drsquoune insuffisance respiratoire une deacutepression cardiovasculaire ou les effets psychomoteurs il ne semble pas y avoir de diffeacuterence significative entre hommes et femmes Au total on constate qursquoil y a bien une variabiliteacute face agrave la douleur entre les hommes et les femmes mais que son support est extrecircmement complexe Une multitude de facteurs peuvent influencer les reacutesultats dans des eacutechantillons souvent de taille relativement petite Les meacutethodes de stimulation les diffeacuterences dans les traits psychologiques tels que lrsquoanxieacuteteacute et la deacutepression les fluctuations hormonales du cycle menstruel joueraient tous un rocircle dans les diffeacuterences de reacuteaction agrave la douleur en fonction du sexe Drsquoautres variables comme les facteurs geacuteneacutetiques et les effets rapides (reacutecepteurs membranaires) ou lents (reacutecepteurs geacutenomiques) des œstrogegravenes compliquent encore cette analyse Pour lrsquoinstant la litteacuterature tente drsquoanalyser tous ces aspects complexes mais les applications cliniques surtout dans le domaine de lrsquoanestheacutesie ne sont pas agrave lrsquoordre du jour Il est vrai que le deacuteveloppement des systegravemes Anestheacutesie Controleacutee par le Patient permet de srsquoaffranchir de ce facteur de variabiliteacute qursquoest le sexe en preacutesence de douleur aigue postopeacuteratoire Par contre lrsquointerfeacuterence des steacuteroiumldes et la compreacutehension de leurs meacutecanismes drsquoaction au niveau neuronal sont un domaine de recherche actuel pour la prise en charge de la douleur aussi bien aigue que chronique Anestheacutesie inhalatoire On sait que la CAM des halogeacuteneacutes est sensible agrave lrsquoimpreacutegnation hormonale puisqursquoau cours de la grossesse la CAM de lrsquohalothane et isoflurane diminue [40] La simple augmentation de la progesteacuterone pendant la phase lutheacuteale chez la femme est capable aussi de diminuer la CAM du seacutevorane (15 versus 13) [41] La comparaison entre sexes donne des reacutesultats moins eacutevidents La MAC du desflurane a eacuteteacute compareacutee entre sexe Aucune diffeacuterence nrsquoa eacuteteacute noteacutee entre homme et femme (62 chez femmes versus 60 chez hommes) [42] Une eacutetude reacutetrospective reprenant 14 publications sur le sujet laquo CAMeffet du sexe raquo va dans le mecircme sens sauf pour le seacutevoflurane ougrave un effet du sexe eacutetait noteacute [43]

Ceci contraste avec les donneacutees obtenues plus reacutecemment avec le Xeacutenon [44] La CAM du Xeacutenon a eacuteteacute deacutetermineacutee dans une population japonaise de plus de 65 ans Elle a eacuteteacute mesureacutee agrave 693 chez les hommes alors que la valeur chez les femmes eacutetait de seulement 511 [25 de diffeacuterence] Drsquoautres inhibiteurs du NMDA comme la keacutetamine et le MK801 ont un effet prolongeacute chez des rates [45-46] Le protoxyde drsquoazote est capable de produire une narcose plus importante chez la femme que chez lrsquohomme [47] Les oestrogegravenes en agissant directement sur le reacutecepteur NMDA sont lrsquoexplication la plus plausible pour expliquer ces reacutesultats [48] En dehors de cette derniegravere eacutetude il y a donc un consensus pour admettre le peu drsquoeffet du sexe sur la CAM Drsquoautres travaux se sont inteacuteresseacutes non pas agrave la CAM mais un stimulus moindre comme la stimulation eacutelectrique transcutaneacutee [49] Contrairement agrave lrsquoincision chirurgicale cette stimulation induit une diffeacuterence en concentration inhibitrice de desflurane entre sexe (56 chez femmes versus 45 chez les hommes) La pharmacocineacutetique des halogeacuteneacutes est un autre domaine ou on peut observer une diffeacuterence lieacutee au sexe Pendant la phase drsquoinduction anestheacutesique la fraction expireacutee de seacutevoflurane neacutecessaire pour produire lrsquoendormissement nrsquoest pas diffeacuterente entre sexe [083 versus 092] Au contraire la phase de reacuteveil drsquoune anestheacutesie au sevoflurane est plus courte chez lrsquohomme que chez la femme [50] lrsquohypothegravese avanceacutee serait une diffeacuterence de ventilation minute pendant la phase de reacuteveil Srsquoil y a bien des diffeacuterences de pharmacocineacutetique des gaz drsquoanestheacutesie un effet du sexe sur la composante analgeacutesique des halogeacuteneacutes en peropeacuteratoire est sans doute plus discutable Anestheacutesie intraveineuse et AIVOC Les donneacutees concernant le propofol sont en faveur drsquoune influence du sexe sur sa pharmacocineacutetique et pharmacodynamique [51] Les doses neacutecessaires agrave lrsquoendormissement (en mgkg) sont environ 10 plus importantes chez les femmes que chez les hommes [52-53] Les explications retenues sont une masse grasse et un deacutebit sanguin heacutepatique plus importants chez les femmes Quand des femmes reccediloivent une mecircme dose de propofol que des hommes les temps de reacuteveil sont geacuteneacuteralement plus courts chez les femmes (56 versus 82 min pour Hoymok et al [54] et 113 versus 134 min pour Myles et al 76) Au moment du reacuteveil les hommes ont tendance agrave avoir des concentrations reacutesiduelles en propofol plus importantes que les femmes [55] Seule lrsquoeacutetude drsquoAvram et al a eacutevalueacute les effets du sexe sur la dose de thiopental neacutecessaire agrave lrsquoinduction drsquoune anestheacutesie [56] Celle-ci est infeacuterieure agrave environ 20 chez les femmes par rapport aux hommes mais cette diffeacuterence disparaicirct si lrsquoon calcule la dose drsquoinduction en kg de masse maigre et non pas en fonction du poids

Pour le midazolam tregraves peu de travaux sont en faveur drsquoune influence importante du sexe sur sa PKPD [57] Un travail reacutecent est en faveur drsquoun effet clinique anxiolytique plus important du midazolam en preacutemeacutedication chez les femmes que chez les hommes surtout lorsque lrsquoon srsquoeacuteloigne de la quarantaine [58] Il nrsquoy a pas de donneacutees sur laquo eacutetomidate-sexe raquo Pour la keacutetamine les eacutetudes animales sur les agonistes NMDA sont en faveur drsquoune susceptibiliteacute accrue des femelles par rapport aux macircles [59] Dans lrsquoespegravece humaine quelques travaux montrent soit le contraire soit lrsquoabsence drsquoeffet [60-61] LrsquoAIVOC sous couvert de lrsquoutilisation drsquoun modegravele adapteacute permet de diminuer la variabiliteacute pharmacocineacutetique des principaux agents de lrsquoanestheacutesie Les modegraveles retenus dans les bases commercialiseacutees sont les modegraveles de Minto pour le reacutemifentanil [62] de Gepts pour le sufentanil et de Marsh ou Schnider pour le propofol [63] Ces modegraveles sont pondeacutereacutes par des co-variables comme lrsquoage le poids et plus rarement le sexe [64] Le modegravele dans le systegraveme Diprifusorreg a tendance agrave sous estimer les besoins en propofol pour la perte de conscience chez les hommes et au contraire agrave surestimer ceux des femmes [65] Curarisation La composition corporelle de la femme explique en grande partie les diffeacuterences pharmacocineacutetiques observeacutees entre homme et femme Le plus grand volume de distribution de substances hydrophiles comme les curares explique le moindre besoin en veacutecuronium (moins 22) et rocuronium (moins 30) rapporteacutes [66-67] Pour une mecircme dose les temps de curarisation sont prolongeacutes Cependant pour la succinylcholine lrsquoatracurium et le cisatracurium aucune diffeacuterence significative nrsquoa eacuteteacute noteacutee entre sexes [68-69] Anestheacutesie locale et locoreacutegionale [ALR] Quelques diffeacuterences des paramegravetres PKPD pour la lidocaiumlne intraveineuse ont eacuteteacute rapporteacutees mais sans conseacutequence sur la pratique de lrsquoALR [70] Il nrsquoy a pas de donneacutees concernant les anestheacutesiques locaux les plus reacutecents Utiliseacutee en infiltration dentaire la lidocaiumlne ne semble pas geacuteneacuterer une dureacutee drsquoanalgeacutesie diffeacuterente entre les sexes [71] Au contraire la qualiteacute drsquoune analgeacutesie transcutaneacutee (proceacutedeacute iontophorique) par la lidocaiumlne est bien meilleure chez les hommes que chez les femmes [72] Il nrsquoy a pas de donneacutees sur une diffeacuterence drsquoanalgeacutesie entre sexes avec lrsquoutilisation de diffeacuterents blocs peacuteripheacuteriques [73] Une eacutetude rapporte une incidence plus eacuteleveacutee des eacutechecs de lrsquoALR chez les femmes une autre plus drsquoinfection chez les hommes [74] La densiteacute du liquide ceacutephalo-rachidien est plus faible chez les femmes que chez les hommes Pour cette raison lrsquoinjection spinale de bupivacaiumlne entraicircne une progression plus importante du bloc anestheacutesique chez les hommes [75]

La distance entre la ligne bi-iliaque de Tuffier et lrsquoextreacutemiteacute du cocircne meacutedullaire nrsquoest pas diffeacuterente entre les sexes (proche de 3 corps verteacutebraux) Chez les femmes la position du cocircne meacutedullaire est cependant leacutegegraverement plus basse que chez les hommes [76] Autres diffeacuterences

Plusieurs autres diffeacuterences entre sexes peuvent avoir des implications cliniques ou une influence sur les reacutesultats drsquoeacutetudes expeacuterimentales si elles ne sont pas prises en compte

-Une seacutelection de la taille du masque laryngeacute baseacutee sur le sexe (taille 4 pour femme taille 5 pour les hommes) plutocirct que sur le poids des patients diminue les fuites au cours de la ventilation en pression positive La covariable laquo sexe raquo fait que lrsquoon utilise plus de masque de grande taille qursquoavec la covariable laquo poids raquo [77]

-La reacuteponse du baroreacuteflexe arteacuteriel feacuteminin est plus faible que celui des hommes [78]

-Les effets drsquoun laquo preacute conditionnement raquo cardiaqueneurologique sont diffeacuterents entre sexes [79]

Conclusion Une diffeacuterence de comportement des deux sexes vis-agrave-vis de diffeacuterentes theacuterapeutiques ou meacutedicaments fait progressivement jour en anestheacutesie Il existe des diffeacuterences de pharmacocineacutetique et pharmacodynamie pour de nombreux agents drsquoanestheacutesie mais qui ne se manifestent pas forcement par une diffeacuterence clinique Les diffeacuterences cliniques les plus importantes apparaissent dans le domaine de la douleur pour le propofol et les curares Lrsquointeacutegration de ces donneacutees dans les logiciels AIVOC lrsquoutilisation de moniteurs de la profondeur de lrsquoanestheacutesie et de la curarisation peut permettre de gommer ces diffeacuterences

1 Kharasch ED Jubert C Senn T Bowdle TA Thummel KE Intraindividual variability in male hepatic CYP3A4 activity assessed by alfentanil and midazolam clearance J Clin Pharmacol 1999 39 664ndash9 2 Harris R Benet L Schwarts J Gender effects in pharmacokinetics and pharmacodynamics Drugs 1995 50 222ndash39 3 Tanaka E Gender-related differences in pharmacokinetics and their clinical significance J Clin Pharm Ther 1999 24 339ndash46 4 Wilson K Sex-related differences in drug disposition in man Clin Pharmacokinet 1984 9 182ndash202119 5 Ciccone GK Holdcroft A Drugs and sex differences a review of drugs relating to anaesthesia Br J Anaesth 1999 82 255ndash65 6 Beierle I Meibohm B Derendorf H Gender differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics Int J Clin Pharmacol Ther 1999 37 529ndash47 7 Pleym H Spigset O Kharasch ED Dale O Gender differences in drug effects implications for anesthesiologists Acta Anaesthesiol Scand 200347241-59 8 Greenspan JD Craft RM LeResche L Arendt-Nielsen L Berkley KJ Fillingim RB Gold MS Holdcroft A Lautenbacher S Mayer EA Mogil JS Murphy AZ Traub RJ Studying sex and gender differences in pain and analgesia a consensus report Pain 2007132 Suppl 1S26-45 9 Hurley RW Adams MC Sex gender and pain an overview of a complex field Anesth Analg 2008107309-17 10 Unruh AM Gender variations in clinical pain experience Pain 1996 65 123-67 11 Juni A Klein G Kowalczyk B Ragnauth A Kest B Sex differences in hyperalgesia during morphine infusion effect of gonadectomy and estrogen treatment Neuropharmacology 2008541264-70 12 Taenzer AH Clark C Curry CS Gender affects report of pain and function after arthroscopic anterior cruciate ligament reconstruction Anesthesiology 200093670-5 13 Aubrun F Salvi N Coriat P Riou B Sex- and age-related differences in morphine requirements for postoperative pain relief Anesthesiology 2005 103156-60 14 Sarlani E Greenspan JD Gender differences in temporal summation of mechanically evoked pain Pain 2002 97 163-9 15 Riley JL III Robinson ME Wise EA Myers CD Fillingim RB Sex differences in the perception of noxious experimental stimuli A meta-analysis Pain 1998 74 181-7 16 Fillingham R Maixner W Gender differences in response to noxious stimuli Pain Forum 1995 4 209-21 17 Craft RM Modulation of pain by estrogens Pain 2007132S3-12 18 Wiesenfeld-Hallin Z Sex differences in pain perception Gend Med 20052137-45

variation drsquoexpression douloureuse de la migraine au cours du cycle menstruel ou au cours de la grossesse les reacuteponses agrave la douleur sont variables selon le moment du cycle folliculaire chez la femme Il y a donc un facteur laquo hormonal raquo pouvant expliquer ces reacutesultats divergents Drsquoautre part lrsquoabsence de concordance entre les eacutetudes peut ecirctre relieacutee au type de stimulus agrave la meacutethodologie de lrsquoessai (castration-injection drsquohormone) au temps drsquoobservation (les effets immeacutediats ou agrave moyen terme sont parfois opposeacutes) [16-18] Les œstrogegravenes ont des effets variables selon les diffeacuterents organes et le rocircle des autres hormones (progesteacuterone et testosteacuterone) nrsquoest pas agrave neacutegliger Un travail reacutecent a bien montreacute que les activiteacutes meacutetaboliques au niveau des aires ceacutereacutebrales impliqueacutees dans la reacuteponse agrave un test au froid variaient au cours du cycle folliculaire [19]

Variabiliteacute de la reacuteponse aux antalgiques La reacuteponse agrave un antalgique nrsquoest pas similaire selon le sexe ou selon le moment du cycle menstruel Les rongeurs males sont souvent plus sensibles que les femelles agrave lrsquoanalgeacutesie produite par un micro-agoniste comme la morphine [20] Cependant cette analgeacutesie est deacutependante du geacutenotype de lrsquoanimal de son acircge et du moment de la journeacutee (variation circadienne) Ces observations sont aussi valables pour les agonistes Kappa et Delta il a eacuteteacute rapporteacute une plus grande sensibiliteacute agrave la nalbuphine chez les femmes que chez les hommes dans un modegravele de douleur dentaire [21] La plus grande eacutetude clinique consacreacutee agrave ce sujet [4317 patients] a mis en eacutevidence une plus forte consommation de morphine pour la titration immeacutediate des douleurs postopeacuteratoires chez les femmes [0183 plusmn 0111 mgkg] que chez les hommes [0165 plusmn 0095 mgkg] [22] Cette eacutetude confirmait un preacuteceacutedent travail ougrave la quantiteacute de morphine eacutetait de 78 plusmn 44 pour les femmes versus 69 plusmn50 pour les hommes [13] Pour les antalgiques de pallier 1 comme lrsquoibuprofen et lrsquoaceacutetominophegravene lrsquoinfluence du sexe sur les paramegravetres PKPD est relativement faible [23-25] Les meacutecanismes drsquoaction des oestrogegravenes sont multiples Il existe une plus grande expression des reacutecepteurs micro chez les hommes en particulier au niveau de la graisse peacuteri aqueductale aire ceacutereacutebrale impliqueacutee dans les voies descendantes inhibitrices de la douleur [26-27] Les oestrogegravenes sont aussi capables de moduler la synthegravese de proenkeacutephaline et la densiteacute des reacutecepteurs micro Au niveau cellulaire des reacutecepteurs aux oestrogegravenes ont eacuteteacute identifieacutes dans de nombreuses aires ceacutereacutebrales dont lrsquohypothalamus et lrsquoagmydale ceacutereacutebrale dans la corne dorsale de la moelle eacutepiniegravere ainsi que sur les neurones sensitifs peacuteripheacuteriques Les oestrogegravenes sont capables drsquoagir sur des reacutecepteurs neuronaux intracellulaires ERα et ERβ ils induisent ainsi des modifications de transcription geacutenomique au niveau du noyau qui sont de cineacutetique lente Depuis une dizaine drsquoanneacutees on a mis en eacutevidence un mode drsquoaction rapide des oestrogegravenes action qui deacutepend de reacutecepteurs membranaires ERα et ERβ mais surtout GPR30 et mER coupleacutes agrave la proteacuteine G ER-X et Gq-mER Une fois

activeacutes ces reacutecepteurs deacuteclenchent de nombreuses cascades enzymatiques (Phosphokinase Tyrokinase Adeacutenylcyclase) capables drsquoagir rapidement sur les mouvements calciques et potassiques intra neuronaux mais aussi plus lentement sur la transcription geacutenomique Ces cascades expliquent les interactions des oestrogegravenes avec drsquoautres reacutecepteurs impliqueacutes dans le controcircle de la douleur comme le GABA NMDA les alpha-2-reacutecepteurs et le reacutecepteur micro des opioiumldes [28-30] Enfin les œstrogegravenes sont capables drsquoagir agrave un niveau peacuteripheacuterique puisqursquoil a eacuteteacute montreacute une action sensibilisante des oestrogegravenes sur les reacutecepteurs TRPV-1 impliqueacutes dans les douleurs en provenance du col de lrsquouteacuterus [31] Enfin signalons qursquoune dyspneacutee est capable drsquoaugmenter les seuils douloureux chez les hommes ce qui nrsquoest pas retrouveacute chez les femmes [32]

Variabiliteacute geacuteneacutetique La diffeacuterence entre homme et femme est aussi due agrave des facteurs geacuteneacutetiques Plusieurs polymorphismes des reacutecepteurs peacuteripheacuteriques ou meacutedullaires responsables de la genegraveseconduction du signal ont eacuteteacute deacutecrits (48 polymorphismes connus rien que pour le reacutecepteur micro) Le polymorphisme peut aussi atteindre les enzymes responsables du transport du meacutetabolisme et excreacutetion des antalgiques (cytochrome P450 COMT Ppg) Ainsi on estime que pregraves de 30 agrave 50 de la variabiliteacute de la reacuteponse agrave un stimulus douloureux est due agrave des diffeacuterences geacuteneacutetiques [33]

Variabiliteacute des circuits neuronaux Les circuits de la douleur commencent par la stimulation drsquoun reacutecepteur peacuteripheacuterique la transmission drsquoun influx nerveux jusqursquoagrave la moelle eacutepiniegravere et sa transmission au cortex Le signal est essentiellement analyseacute en zone parieacutetale (aire SII) Les techniques de tomographie agrave eacutemission de positrons coupleacutees aux potentiels eacutevoqueacutes et EEG ont montreacute que des reacuteactions motrices de retrait et des reacuteponses eacutemotionnelles sous le controcircle des zones cingulaires du putamen intervenaient dans le processus douloureux A ce niveau lagrave un effet du sexe a eacuteteacute retrouveacute avec une plus forte activiteacute meacutetabolique chez les femmes au niveau de la zone cingulaire qui controcircle en grande partie la zone comportementaleeacutemotionnelle de la douleur Des images de TEP montrent clairement que les zones activeacutees sont plus importantes chez les femmes lors de la preacutesentation drsquoimages eacutemotionnelles neacutegatives [34-35] Paulson et al ont mis en eacutevidence des activations plus importantes dans lrsquoinsula anteacuterieur et dans le thalamus chez les sujets feacuteminins en utilisant un stimulus thermique [36] Derbyshire a montreacute une plus grande activation du cortex cingulaire chez les sujets feacuteminins et une plus grande activation des cortex parieacutetal sensoriel secondaire et insula chez les sujets masculins en utilisant des stimuli laser nocifs [37]

Au total il existe donc des diffeacuterences au niveau de lrsquointeacutegration et activation des circuits neuronaux entre hommes et femmes au cours de la douleur Variabiliteacute inter sexes des effets secondaires des morphiniques Lrsquoeffet le plus probant est celui des morphiniques sur la survenue des nauseacutees et vomissements Apres une chirurgie mineure Cepeda et coll ont noteacute 50 de NVPO en moins chez les hommes [38] La plus grande freacutequence de NVPO chez les femmes a eacuteteacute retrouveacutee par drsquoautres eacutetudes [39] Pour les autres effets secondaires que sont la survenue drsquoune insuffisance respiratoire une deacutepression cardiovasculaire ou les effets psychomoteurs il ne semble pas y avoir de diffeacuterence significative entre hommes et femmes Au total on constate qursquoil y a bien une variabiliteacute face agrave la douleur entre les hommes et les femmes mais que son support est extrecircmement complexe Une multitude de facteurs peuvent influencer les reacutesultats dans des eacutechantillons souvent de taille relativement petite Les meacutethodes de stimulation les diffeacuterences dans les traits psychologiques tels que lrsquoanxieacuteteacute et la deacutepression les fluctuations hormonales du cycle menstruel joueraient tous un rocircle dans les diffeacuterences de reacuteaction agrave la douleur en fonction du sexe Drsquoautres variables comme les facteurs geacuteneacutetiques et les effets rapides (reacutecepteurs membranaires) ou lents (reacutecepteurs geacutenomiques) des œstrogegravenes compliquent encore cette analyse Pour lrsquoinstant la litteacuterature tente drsquoanalyser tous ces aspects complexes mais les applications cliniques surtout dans le domaine de lrsquoanestheacutesie ne sont pas agrave lrsquoordre du jour Il est vrai que le deacuteveloppement des systegravemes Anestheacutesie Controleacutee par le Patient permet de srsquoaffranchir de ce facteur de variabiliteacute qursquoest le sexe en preacutesence de douleur aigue postopeacuteratoire Par contre lrsquointerfeacuterence des steacuteroiumldes et la compreacutehension de leurs meacutecanismes drsquoaction au niveau neuronal sont un domaine de recherche actuel pour la prise en charge de la douleur aussi bien aigue que chronique Anestheacutesie inhalatoire On sait que la CAM des halogeacuteneacutes est sensible agrave lrsquoimpreacutegnation hormonale puisqursquoau cours de la grossesse la CAM de lrsquohalothane et isoflurane diminue [40] La simple augmentation de la progesteacuterone pendant la phase lutheacuteale chez la femme est capable aussi de diminuer la CAM du seacutevorane (15 versus 13) [41] La comparaison entre sexes donne des reacutesultats moins eacutevidents La MAC du desflurane a eacuteteacute compareacutee entre sexe Aucune diffeacuterence nrsquoa eacuteteacute noteacutee entre homme et femme (62 chez femmes versus 60 chez hommes) [42] Une eacutetude reacutetrospective reprenant 14 publications sur le sujet laquo CAMeffet du sexe raquo va dans le mecircme sens sauf pour le seacutevoflurane ougrave un effet du sexe eacutetait noteacute [43]

Ceci contraste avec les donneacutees obtenues plus reacutecemment avec le Xeacutenon [44] La CAM du Xeacutenon a eacuteteacute deacutetermineacutee dans une population japonaise de plus de 65 ans Elle a eacuteteacute mesureacutee agrave 693 chez les hommes alors que la valeur chez les femmes eacutetait de seulement 511 [25 de diffeacuterence] Drsquoautres inhibiteurs du NMDA comme la keacutetamine et le MK801 ont un effet prolongeacute chez des rates [45-46] Le protoxyde drsquoazote est capable de produire une narcose plus importante chez la femme que chez lrsquohomme [47] Les oestrogegravenes en agissant directement sur le reacutecepteur NMDA sont lrsquoexplication la plus plausible pour expliquer ces reacutesultats [48] En dehors de cette derniegravere eacutetude il y a donc un consensus pour admettre le peu drsquoeffet du sexe sur la CAM Drsquoautres travaux se sont inteacuteresseacutes non pas agrave la CAM mais un stimulus moindre comme la stimulation eacutelectrique transcutaneacutee [49] Contrairement agrave lrsquoincision chirurgicale cette stimulation induit une diffeacuterence en concentration inhibitrice de desflurane entre sexe (56 chez femmes versus 45 chez les hommes) La pharmacocineacutetique des halogeacuteneacutes est un autre domaine ou on peut observer une diffeacuterence lieacutee au sexe Pendant la phase drsquoinduction anestheacutesique la fraction expireacutee de seacutevoflurane neacutecessaire pour produire lrsquoendormissement nrsquoest pas diffeacuterente entre sexe [083 versus 092] Au contraire la phase de reacuteveil drsquoune anestheacutesie au sevoflurane est plus courte chez lrsquohomme que chez la femme [50] lrsquohypothegravese avanceacutee serait une diffeacuterence de ventilation minute pendant la phase de reacuteveil Srsquoil y a bien des diffeacuterences de pharmacocineacutetique des gaz drsquoanestheacutesie un effet du sexe sur la composante analgeacutesique des halogeacuteneacutes en peropeacuteratoire est sans doute plus discutable Anestheacutesie intraveineuse et AIVOC Les donneacutees concernant le propofol sont en faveur drsquoune influence du sexe sur sa pharmacocineacutetique et pharmacodynamique [51] Les doses neacutecessaires agrave lrsquoendormissement (en mgkg) sont environ 10 plus importantes chez les femmes que chez les hommes [52-53] Les explications retenues sont une masse grasse et un deacutebit sanguin heacutepatique plus importants chez les femmes Quand des femmes reccediloivent une mecircme dose de propofol que des hommes les temps de reacuteveil sont geacuteneacuteralement plus courts chez les femmes (56 versus 82 min pour Hoymok et al [54] et 113 versus 134 min pour Myles et al 76) Au moment du reacuteveil les hommes ont tendance agrave avoir des concentrations reacutesiduelles en propofol plus importantes que les femmes [55] Seule lrsquoeacutetude drsquoAvram et al a eacutevalueacute les effets du sexe sur la dose de thiopental neacutecessaire agrave lrsquoinduction drsquoune anestheacutesie [56] Celle-ci est infeacuterieure agrave environ 20 chez les femmes par rapport aux hommes mais cette diffeacuterence disparaicirct si lrsquoon calcule la dose drsquoinduction en kg de masse maigre et non pas en fonction du poids

Pour le midazolam tregraves peu de travaux sont en faveur drsquoune influence importante du sexe sur sa PKPD [57] Un travail reacutecent est en faveur drsquoun effet clinique anxiolytique plus important du midazolam en preacutemeacutedication chez les femmes que chez les hommes surtout lorsque lrsquoon srsquoeacuteloigne de la quarantaine [58] Il nrsquoy a pas de donneacutees sur laquo eacutetomidate-sexe raquo Pour la keacutetamine les eacutetudes animales sur les agonistes NMDA sont en faveur drsquoune susceptibiliteacute accrue des femelles par rapport aux macircles [59] Dans lrsquoespegravece humaine quelques travaux montrent soit le contraire soit lrsquoabsence drsquoeffet [60-61] LrsquoAIVOC sous couvert de lrsquoutilisation drsquoun modegravele adapteacute permet de diminuer la variabiliteacute pharmacocineacutetique des principaux agents de lrsquoanestheacutesie Les modegraveles retenus dans les bases commercialiseacutees sont les modegraveles de Minto pour le reacutemifentanil [62] de Gepts pour le sufentanil et de Marsh ou Schnider pour le propofol [63] Ces modegraveles sont pondeacutereacutes par des co-variables comme lrsquoage le poids et plus rarement le sexe [64] Le modegravele dans le systegraveme Diprifusorreg a tendance agrave sous estimer les besoins en propofol pour la perte de conscience chez les hommes et au contraire agrave surestimer ceux des femmes [65] Curarisation La composition corporelle de la femme explique en grande partie les diffeacuterences pharmacocineacutetiques observeacutees entre homme et femme Le plus grand volume de distribution de substances hydrophiles comme les curares explique le moindre besoin en veacutecuronium (moins 22) et rocuronium (moins 30) rapporteacutes [66-67] Pour une mecircme dose les temps de curarisation sont prolongeacutes Cependant pour la succinylcholine lrsquoatracurium et le cisatracurium aucune diffeacuterence significative nrsquoa eacuteteacute noteacutee entre sexes [68-69] Anestheacutesie locale et locoreacutegionale [ALR] Quelques diffeacuterences des paramegravetres PKPD pour la lidocaiumlne intraveineuse ont eacuteteacute rapporteacutees mais sans conseacutequence sur la pratique de lrsquoALR [70] Il nrsquoy a pas de donneacutees concernant les anestheacutesiques locaux les plus reacutecents Utiliseacutee en infiltration dentaire la lidocaiumlne ne semble pas geacuteneacuterer une dureacutee drsquoanalgeacutesie diffeacuterente entre les sexes [71] Au contraire la qualiteacute drsquoune analgeacutesie transcutaneacutee (proceacutedeacute iontophorique) par la lidocaiumlne est bien meilleure chez les hommes que chez les femmes [72] Il nrsquoy a pas de donneacutees sur une diffeacuterence drsquoanalgeacutesie entre sexes avec lrsquoutilisation de diffeacuterents blocs peacuteripheacuteriques [73] Une eacutetude rapporte une incidence plus eacuteleveacutee des eacutechecs de lrsquoALR chez les femmes une autre plus drsquoinfection chez les hommes [74] La densiteacute du liquide ceacutephalo-rachidien est plus faible chez les femmes que chez les hommes Pour cette raison lrsquoinjection spinale de bupivacaiumlne entraicircne une progression plus importante du bloc anestheacutesique chez les hommes [75]

La distance entre la ligne bi-iliaque de Tuffier et lrsquoextreacutemiteacute du cocircne meacutedullaire nrsquoest pas diffeacuterente entre les sexes (proche de 3 corps verteacutebraux) Chez les femmes la position du cocircne meacutedullaire est cependant leacutegegraverement plus basse que chez les hommes [76] Autres diffeacuterences

Plusieurs autres diffeacuterences entre sexes peuvent avoir des implications cliniques ou une influence sur les reacutesultats drsquoeacutetudes expeacuterimentales si elles ne sont pas prises en compte

-Une seacutelection de la taille du masque laryngeacute baseacutee sur le sexe (taille 4 pour femme taille 5 pour les hommes) plutocirct que sur le poids des patients diminue les fuites au cours de la ventilation en pression positive La covariable laquo sexe raquo fait que lrsquoon utilise plus de masque de grande taille qursquoavec la covariable laquo poids raquo [77]

-La reacuteponse du baroreacuteflexe arteacuteriel feacuteminin est plus faible que celui des hommes [78]

-Les effets drsquoun laquo preacute conditionnement raquo cardiaqueneurologique sont diffeacuterents entre sexes [79]

Conclusion Une diffeacuterence de comportement des deux sexes vis-agrave-vis de diffeacuterentes theacuterapeutiques ou meacutedicaments fait progressivement jour en anestheacutesie Il existe des diffeacuterences de pharmacocineacutetique et pharmacodynamie pour de nombreux agents drsquoanestheacutesie mais qui ne se manifestent pas forcement par une diffeacuterence clinique Les diffeacuterences cliniques les plus importantes apparaissent dans le domaine de la douleur pour le propofol et les curares Lrsquointeacutegration de ces donneacutees dans les logiciels AIVOC lrsquoutilisation de moniteurs de la profondeur de lrsquoanestheacutesie et de la curarisation peut permettre de gommer ces diffeacuterences

1 Kharasch ED Jubert C Senn T Bowdle TA Thummel KE Intraindividual variability in male hepatic CYP3A4 activity assessed by alfentanil and midazolam clearance J Clin Pharmacol 1999 39 664ndash9 2 Harris R Benet L Schwarts J Gender effects in pharmacokinetics and pharmacodynamics Drugs 1995 50 222ndash39 3 Tanaka E Gender-related differences in pharmacokinetics and their clinical significance J Clin Pharm Ther 1999 24 339ndash46 4 Wilson K Sex-related differences in drug disposition in man Clin Pharmacokinet 1984 9 182ndash202119 5 Ciccone GK Holdcroft A Drugs and sex differences a review of drugs relating to anaesthesia Br J Anaesth 1999 82 255ndash65 6 Beierle I Meibohm B Derendorf H Gender differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics Int J Clin Pharmacol Ther 1999 37 529ndash47 7 Pleym H Spigset O Kharasch ED Dale O Gender differences in drug effects implications for anesthesiologists Acta Anaesthesiol Scand 200347241-59 8 Greenspan JD Craft RM LeResche L Arendt-Nielsen L Berkley KJ Fillingim RB Gold MS Holdcroft A Lautenbacher S Mayer EA Mogil JS Murphy AZ Traub RJ Studying sex and gender differences in pain and analgesia a consensus report Pain 2007132 Suppl 1S26-45 9 Hurley RW Adams MC Sex gender and pain an overview of a complex field Anesth Analg 2008107309-17 10 Unruh AM Gender variations in clinical pain experience Pain 1996 65 123-67 11 Juni A Klein G Kowalczyk B Ragnauth A Kest B Sex differences in hyperalgesia during morphine infusion effect of gonadectomy and estrogen treatment Neuropharmacology 2008541264-70 12 Taenzer AH Clark C Curry CS Gender affects report of pain and function after arthroscopic anterior cruciate ligament reconstruction Anesthesiology 200093670-5 13 Aubrun F Salvi N Coriat P Riou B Sex- and age-related differences in morphine requirements for postoperative pain relief Anesthesiology 2005 103156-60 14 Sarlani E Greenspan JD Gender differences in temporal summation of mechanically evoked pain Pain 2002 97 163-9 15 Riley JL III Robinson ME Wise EA Myers CD Fillingim RB Sex differences in the perception of noxious experimental stimuli A meta-analysis Pain 1998 74 181-7 16 Fillingham R Maixner W Gender differences in response to noxious stimuli Pain Forum 1995 4 209-21 17 Craft RM Modulation of pain by estrogens Pain 2007132S3-12 18 Wiesenfeld-Hallin Z Sex differences in pain perception Gend Med 20052137-45

activeacutes ces reacutecepteurs deacuteclenchent de nombreuses cascades enzymatiques (Phosphokinase Tyrokinase Adeacutenylcyclase) capables drsquoagir rapidement sur les mouvements calciques et potassiques intra neuronaux mais aussi plus lentement sur la transcription geacutenomique Ces cascades expliquent les interactions des oestrogegravenes avec drsquoautres reacutecepteurs impliqueacutes dans le controcircle de la douleur comme le GABA NMDA les alpha-2-reacutecepteurs et le reacutecepteur micro des opioiumldes [28-30] Enfin les œstrogegravenes sont capables drsquoagir agrave un niveau peacuteripheacuterique puisqursquoil a eacuteteacute montreacute une action sensibilisante des oestrogegravenes sur les reacutecepteurs TRPV-1 impliqueacutes dans les douleurs en provenance du col de lrsquouteacuterus [31] Enfin signalons qursquoune dyspneacutee est capable drsquoaugmenter les seuils douloureux chez les hommes ce qui nrsquoest pas retrouveacute chez les femmes [32]

Variabiliteacute geacuteneacutetique La diffeacuterence entre homme et femme est aussi due agrave des facteurs geacuteneacutetiques Plusieurs polymorphismes des reacutecepteurs peacuteripheacuteriques ou meacutedullaires responsables de la genegraveseconduction du signal ont eacuteteacute deacutecrits (48 polymorphismes connus rien que pour le reacutecepteur micro) Le polymorphisme peut aussi atteindre les enzymes responsables du transport du meacutetabolisme et excreacutetion des antalgiques (cytochrome P450 COMT Ppg) Ainsi on estime que pregraves de 30 agrave 50 de la variabiliteacute de la reacuteponse agrave un stimulus douloureux est due agrave des diffeacuterences geacuteneacutetiques [33]

Variabiliteacute des circuits neuronaux Les circuits de la douleur commencent par la stimulation drsquoun reacutecepteur peacuteripheacuterique la transmission drsquoun influx nerveux jusqursquoagrave la moelle eacutepiniegravere et sa transmission au cortex Le signal est essentiellement analyseacute en zone parieacutetale (aire SII) Les techniques de tomographie agrave eacutemission de positrons coupleacutees aux potentiels eacutevoqueacutes et EEG ont montreacute que des reacuteactions motrices de retrait et des reacuteponses eacutemotionnelles sous le controcircle des zones cingulaires du putamen intervenaient dans le processus douloureux A ce niveau lagrave un effet du sexe a eacuteteacute retrouveacute avec une plus forte activiteacute meacutetabolique chez les femmes au niveau de la zone cingulaire qui controcircle en grande partie la zone comportementaleeacutemotionnelle de la douleur Des images de TEP montrent clairement que les zones activeacutees sont plus importantes chez les femmes lors de la preacutesentation drsquoimages eacutemotionnelles neacutegatives [34-35] Paulson et al ont mis en eacutevidence des activations plus importantes dans lrsquoinsula anteacuterieur et dans le thalamus chez les sujets feacuteminins en utilisant un stimulus thermique [36] Derbyshire a montreacute une plus grande activation du cortex cingulaire chez les sujets feacuteminins et une plus grande activation des cortex parieacutetal sensoriel secondaire et insula chez les sujets masculins en utilisant des stimuli laser nocifs [37]

Au total il existe donc des diffeacuterences au niveau de lrsquointeacutegration et activation des circuits neuronaux entre hommes et femmes au cours de la douleur Variabiliteacute inter sexes des effets secondaires des morphiniques Lrsquoeffet le plus probant est celui des morphiniques sur la survenue des nauseacutees et vomissements Apres une chirurgie mineure Cepeda et coll ont noteacute 50 de NVPO en moins chez les hommes [38] La plus grande freacutequence de NVPO chez les femmes a eacuteteacute retrouveacutee par drsquoautres eacutetudes [39] Pour les autres effets secondaires que sont la survenue drsquoune insuffisance respiratoire une deacutepression cardiovasculaire ou les effets psychomoteurs il ne semble pas y avoir de diffeacuterence significative entre hommes et femmes Au total on constate qursquoil y a bien une variabiliteacute face agrave la douleur entre les hommes et les femmes mais que son support est extrecircmement complexe Une multitude de facteurs peuvent influencer les reacutesultats dans des eacutechantillons souvent de taille relativement petite Les meacutethodes de stimulation les diffeacuterences dans les traits psychologiques tels que lrsquoanxieacuteteacute et la deacutepression les fluctuations hormonales du cycle menstruel joueraient tous un rocircle dans les diffeacuterences de reacuteaction agrave la douleur en fonction du sexe Drsquoautres variables comme les facteurs geacuteneacutetiques et les effets rapides (reacutecepteurs membranaires) ou lents (reacutecepteurs geacutenomiques) des œstrogegravenes compliquent encore cette analyse Pour lrsquoinstant la litteacuterature tente drsquoanalyser tous ces aspects complexes mais les applications cliniques surtout dans le domaine de lrsquoanestheacutesie ne sont pas agrave lrsquoordre du jour Il est vrai que le deacuteveloppement des systegravemes Anestheacutesie Controleacutee par le Patient permet de srsquoaffranchir de ce facteur de variabiliteacute qursquoest le sexe en preacutesence de douleur aigue postopeacuteratoire Par contre lrsquointerfeacuterence des steacuteroiumldes et la compreacutehension de leurs meacutecanismes drsquoaction au niveau neuronal sont un domaine de recherche actuel pour la prise en charge de la douleur aussi bien aigue que chronique Anestheacutesie inhalatoire On sait que la CAM des halogeacuteneacutes est sensible agrave lrsquoimpreacutegnation hormonale puisqursquoau cours de la grossesse la CAM de lrsquohalothane et isoflurane diminue [40] La simple augmentation de la progesteacuterone pendant la phase lutheacuteale chez la femme est capable aussi de diminuer la CAM du seacutevorane (15 versus 13) [41] La comparaison entre sexes donne des reacutesultats moins eacutevidents La MAC du desflurane a eacuteteacute compareacutee entre sexe Aucune diffeacuterence nrsquoa eacuteteacute noteacutee entre homme et femme (62 chez femmes versus 60 chez hommes) [42] Une eacutetude reacutetrospective reprenant 14 publications sur le sujet laquo CAMeffet du sexe raquo va dans le mecircme sens sauf pour le seacutevoflurane ougrave un effet du sexe eacutetait noteacute [43]

Ceci contraste avec les donneacutees obtenues plus reacutecemment avec le Xeacutenon [44] La CAM du Xeacutenon a eacuteteacute deacutetermineacutee dans une population japonaise de plus de 65 ans Elle a eacuteteacute mesureacutee agrave 693 chez les hommes alors que la valeur chez les femmes eacutetait de seulement 511 [25 de diffeacuterence] Drsquoautres inhibiteurs du NMDA comme la keacutetamine et le MK801 ont un effet prolongeacute chez des rates [45-46] Le protoxyde drsquoazote est capable de produire une narcose plus importante chez la femme que chez lrsquohomme [47] Les oestrogegravenes en agissant directement sur le reacutecepteur NMDA sont lrsquoexplication la plus plausible pour expliquer ces reacutesultats [48] En dehors de cette derniegravere eacutetude il y a donc un consensus pour admettre le peu drsquoeffet du sexe sur la CAM Drsquoautres travaux se sont inteacuteresseacutes non pas agrave la CAM mais un stimulus moindre comme la stimulation eacutelectrique transcutaneacutee [49] Contrairement agrave lrsquoincision chirurgicale cette stimulation induit une diffeacuterence en concentration inhibitrice de desflurane entre sexe (56 chez femmes versus 45 chez les hommes) La pharmacocineacutetique des halogeacuteneacutes est un autre domaine ou on peut observer une diffeacuterence lieacutee au sexe Pendant la phase drsquoinduction anestheacutesique la fraction expireacutee de seacutevoflurane neacutecessaire pour produire lrsquoendormissement nrsquoest pas diffeacuterente entre sexe [083 versus 092] Au contraire la phase de reacuteveil drsquoune anestheacutesie au sevoflurane est plus courte chez lrsquohomme que chez la femme [50] lrsquohypothegravese avanceacutee serait une diffeacuterence de ventilation minute pendant la phase de reacuteveil Srsquoil y a bien des diffeacuterences de pharmacocineacutetique des gaz drsquoanestheacutesie un effet du sexe sur la composante analgeacutesique des halogeacuteneacutes en peropeacuteratoire est sans doute plus discutable Anestheacutesie intraveineuse et AIVOC Les donneacutees concernant le propofol sont en faveur drsquoune influence du sexe sur sa pharmacocineacutetique et pharmacodynamique [51] Les doses neacutecessaires agrave lrsquoendormissement (en mgkg) sont environ 10 plus importantes chez les femmes que chez les hommes [52-53] Les explications retenues sont une masse grasse et un deacutebit sanguin heacutepatique plus importants chez les femmes Quand des femmes reccediloivent une mecircme dose de propofol que des hommes les temps de reacuteveil sont geacuteneacuteralement plus courts chez les femmes (56 versus 82 min pour Hoymok et al [54] et 113 versus 134 min pour Myles et al 76) Au moment du reacuteveil les hommes ont tendance agrave avoir des concentrations reacutesiduelles en propofol plus importantes que les femmes [55] Seule lrsquoeacutetude drsquoAvram et al a eacutevalueacute les effets du sexe sur la dose de thiopental neacutecessaire agrave lrsquoinduction drsquoune anestheacutesie [56] Celle-ci est infeacuterieure agrave environ 20 chez les femmes par rapport aux hommes mais cette diffeacuterence disparaicirct si lrsquoon calcule la dose drsquoinduction en kg de masse maigre et non pas en fonction du poids

Pour le midazolam tregraves peu de travaux sont en faveur drsquoune influence importante du sexe sur sa PKPD [57] Un travail reacutecent est en faveur drsquoun effet clinique anxiolytique plus important du midazolam en preacutemeacutedication chez les femmes que chez les hommes surtout lorsque lrsquoon srsquoeacuteloigne de la quarantaine [58] Il nrsquoy a pas de donneacutees sur laquo eacutetomidate-sexe raquo Pour la keacutetamine les eacutetudes animales sur les agonistes NMDA sont en faveur drsquoune susceptibiliteacute accrue des femelles par rapport aux macircles [59] Dans lrsquoespegravece humaine quelques travaux montrent soit le contraire soit lrsquoabsence drsquoeffet [60-61] LrsquoAIVOC sous couvert de lrsquoutilisation drsquoun modegravele adapteacute permet de diminuer la variabiliteacute pharmacocineacutetique des principaux agents de lrsquoanestheacutesie Les modegraveles retenus dans les bases commercialiseacutees sont les modegraveles de Minto pour le reacutemifentanil [62] de Gepts pour le sufentanil et de Marsh ou Schnider pour le propofol [63] Ces modegraveles sont pondeacutereacutes par des co-variables comme lrsquoage le poids et plus rarement le sexe [64] Le modegravele dans le systegraveme Diprifusorreg a tendance agrave sous estimer les besoins en propofol pour la perte de conscience chez les hommes et au contraire agrave surestimer ceux des femmes [65] Curarisation La composition corporelle de la femme explique en grande partie les diffeacuterences pharmacocineacutetiques observeacutees entre homme et femme Le plus grand volume de distribution de substances hydrophiles comme les curares explique le moindre besoin en veacutecuronium (moins 22) et rocuronium (moins 30) rapporteacutes [66-67] Pour une mecircme dose les temps de curarisation sont prolongeacutes Cependant pour la succinylcholine lrsquoatracurium et le cisatracurium aucune diffeacuterence significative nrsquoa eacuteteacute noteacutee entre sexes [68-69] Anestheacutesie locale et locoreacutegionale [ALR] Quelques diffeacuterences des paramegravetres PKPD pour la lidocaiumlne intraveineuse ont eacuteteacute rapporteacutees mais sans conseacutequence sur la pratique de lrsquoALR [70] Il nrsquoy a pas de donneacutees concernant les anestheacutesiques locaux les plus reacutecents Utiliseacutee en infiltration dentaire la lidocaiumlne ne semble pas geacuteneacuterer une dureacutee drsquoanalgeacutesie diffeacuterente entre les sexes [71] Au contraire la qualiteacute drsquoune analgeacutesie transcutaneacutee (proceacutedeacute iontophorique) par la lidocaiumlne est bien meilleure chez les hommes que chez les femmes [72] Il nrsquoy a pas de donneacutees sur une diffeacuterence drsquoanalgeacutesie entre sexes avec lrsquoutilisation de diffeacuterents blocs peacuteripheacuteriques [73] Une eacutetude rapporte une incidence plus eacuteleveacutee des eacutechecs de lrsquoALR chez les femmes une autre plus drsquoinfection chez les hommes [74] La densiteacute du liquide ceacutephalo-rachidien est plus faible chez les femmes que chez les hommes Pour cette raison lrsquoinjection spinale de bupivacaiumlne entraicircne une progression plus importante du bloc anestheacutesique chez les hommes [75]

La distance entre la ligne bi-iliaque de Tuffier et lrsquoextreacutemiteacute du cocircne meacutedullaire nrsquoest pas diffeacuterente entre les sexes (proche de 3 corps verteacutebraux) Chez les femmes la position du cocircne meacutedullaire est cependant leacutegegraverement plus basse que chez les hommes [76] Autres diffeacuterences

Plusieurs autres diffeacuterences entre sexes peuvent avoir des implications cliniques ou une influence sur les reacutesultats drsquoeacutetudes expeacuterimentales si elles ne sont pas prises en compte

-Une seacutelection de la taille du masque laryngeacute baseacutee sur le sexe (taille 4 pour femme taille 5 pour les hommes) plutocirct que sur le poids des patients diminue les fuites au cours de la ventilation en pression positive La covariable laquo sexe raquo fait que lrsquoon utilise plus de masque de grande taille qursquoavec la covariable laquo poids raquo [77]

-La reacuteponse du baroreacuteflexe arteacuteriel feacuteminin est plus faible que celui des hommes [78]

-Les effets drsquoun laquo preacute conditionnement raquo cardiaqueneurologique sont diffeacuterents entre sexes [79]

Conclusion Une diffeacuterence de comportement des deux sexes vis-agrave-vis de diffeacuterentes theacuterapeutiques ou meacutedicaments fait progressivement jour en anestheacutesie Il existe des diffeacuterences de pharmacocineacutetique et pharmacodynamie pour de nombreux agents drsquoanestheacutesie mais qui ne se manifestent pas forcement par une diffeacuterence clinique Les diffeacuterences cliniques les plus importantes apparaissent dans le domaine de la douleur pour le propofol et les curares Lrsquointeacutegration de ces donneacutees dans les logiciels AIVOC lrsquoutilisation de moniteurs de la profondeur de lrsquoanestheacutesie et de la curarisation peut permettre de gommer ces diffeacuterences

1 Kharasch ED Jubert C Senn T Bowdle TA Thummel KE Intraindividual variability in male hepatic CYP3A4 activity assessed by alfentanil and midazolam clearance J Clin Pharmacol 1999 39 664ndash9 2 Harris R Benet L Schwarts J Gender effects in pharmacokinetics and pharmacodynamics Drugs 1995 50 222ndash39 3 Tanaka E Gender-related differences in pharmacokinetics and their clinical significance J Clin Pharm Ther 1999 24 339ndash46 4 Wilson K Sex-related differences in drug disposition in man Clin Pharmacokinet 1984 9 182ndash202119 5 Ciccone GK Holdcroft A Drugs and sex differences a review of drugs relating to anaesthesia Br J Anaesth 1999 82 255ndash65 6 Beierle I Meibohm B Derendorf H Gender differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics Int J Clin Pharmacol Ther 1999 37 529ndash47 7 Pleym H Spigset O Kharasch ED Dale O Gender differences in drug effects implications for anesthesiologists Acta Anaesthesiol Scand 200347241-59 8 Greenspan JD Craft RM LeResche L Arendt-Nielsen L Berkley KJ Fillingim RB Gold MS Holdcroft A Lautenbacher S Mayer EA Mogil JS Murphy AZ Traub RJ Studying sex and gender differences in pain and analgesia a consensus report Pain 2007132 Suppl 1S26-45 9 Hurley RW Adams MC Sex gender and pain an overview of a complex field Anesth Analg 2008107309-17 10 Unruh AM Gender variations in clinical pain experience Pain 1996 65 123-67 11 Juni A Klein G Kowalczyk B Ragnauth A Kest B Sex differences in hyperalgesia during morphine infusion effect of gonadectomy and estrogen treatment Neuropharmacology 2008541264-70 12 Taenzer AH Clark C Curry CS Gender affects report of pain and function after arthroscopic anterior cruciate ligament reconstruction Anesthesiology 200093670-5 13 Aubrun F Salvi N Coriat P Riou B Sex- and age-related differences in morphine requirements for postoperative pain relief Anesthesiology 2005 103156-60 14 Sarlani E Greenspan JD Gender differences in temporal summation of mechanically evoked pain Pain 2002 97 163-9 15 Riley JL III Robinson ME Wise EA Myers CD Fillingim RB Sex differences in the perception of noxious experimental stimuli A meta-analysis Pain 1998 74 181-7 16 Fillingham R Maixner W Gender differences in response to noxious stimuli Pain Forum 1995 4 209-21 17 Craft RM Modulation of pain by estrogens Pain 2007132S3-12 18 Wiesenfeld-Hallin Z Sex differences in pain perception Gend Med 20052137-45

Au total il existe donc des diffeacuterences au niveau de lrsquointeacutegration et activation des circuits neuronaux entre hommes et femmes au cours de la douleur Variabiliteacute inter sexes des effets secondaires des morphiniques Lrsquoeffet le plus probant est celui des morphiniques sur la survenue des nauseacutees et vomissements Apres une chirurgie mineure Cepeda et coll ont noteacute 50 de NVPO en moins chez les hommes [38] La plus grande freacutequence de NVPO chez les femmes a eacuteteacute retrouveacutee par drsquoautres eacutetudes [39] Pour les autres effets secondaires que sont la survenue drsquoune insuffisance respiratoire une deacutepression cardiovasculaire ou les effets psychomoteurs il ne semble pas y avoir de diffeacuterence significative entre hommes et femmes Au total on constate qursquoil y a bien une variabiliteacute face agrave la douleur entre les hommes et les femmes mais que son support est extrecircmement complexe Une multitude de facteurs peuvent influencer les reacutesultats dans des eacutechantillons souvent de taille relativement petite Les meacutethodes de stimulation les diffeacuterences dans les traits psychologiques tels que lrsquoanxieacuteteacute et la deacutepression les fluctuations hormonales du cycle menstruel joueraient tous un rocircle dans les diffeacuterences de reacuteaction agrave la douleur en fonction du sexe Drsquoautres variables comme les facteurs geacuteneacutetiques et les effets rapides (reacutecepteurs membranaires) ou lents (reacutecepteurs geacutenomiques) des œstrogegravenes compliquent encore cette analyse Pour lrsquoinstant la litteacuterature tente drsquoanalyser tous ces aspects complexes mais les applications cliniques surtout dans le domaine de lrsquoanestheacutesie ne sont pas agrave lrsquoordre du jour Il est vrai que le deacuteveloppement des systegravemes Anestheacutesie Controleacutee par le Patient permet de srsquoaffranchir de ce facteur de variabiliteacute qursquoest le sexe en preacutesence de douleur aigue postopeacuteratoire Par contre lrsquointerfeacuterence des steacuteroiumldes et la compreacutehension de leurs meacutecanismes drsquoaction au niveau neuronal sont un domaine de recherche actuel pour la prise en charge de la douleur aussi bien aigue que chronique Anestheacutesie inhalatoire On sait que la CAM des halogeacuteneacutes est sensible agrave lrsquoimpreacutegnation hormonale puisqursquoau cours de la grossesse la CAM de lrsquohalothane et isoflurane diminue [40] La simple augmentation de la progesteacuterone pendant la phase lutheacuteale chez la femme est capable aussi de diminuer la CAM du seacutevorane (15 versus 13) [41] La comparaison entre sexes donne des reacutesultats moins eacutevidents La MAC du desflurane a eacuteteacute compareacutee entre sexe Aucune diffeacuterence nrsquoa eacuteteacute noteacutee entre homme et femme (62 chez femmes versus 60 chez hommes) [42] Une eacutetude reacutetrospective reprenant 14 publications sur le sujet laquo CAMeffet du sexe raquo va dans le mecircme sens sauf pour le seacutevoflurane ougrave un effet du sexe eacutetait noteacute [43]

Ceci contraste avec les donneacutees obtenues plus reacutecemment avec le Xeacutenon [44] La CAM du Xeacutenon a eacuteteacute deacutetermineacutee dans une population japonaise de plus de 65 ans Elle a eacuteteacute mesureacutee agrave 693 chez les hommes alors que la valeur chez les femmes eacutetait de seulement 511 [25 de diffeacuterence] Drsquoautres inhibiteurs du NMDA comme la keacutetamine et le MK801 ont un effet prolongeacute chez des rates [45-46] Le protoxyde drsquoazote est capable de produire une narcose plus importante chez la femme que chez lrsquohomme [47] Les oestrogegravenes en agissant directement sur le reacutecepteur NMDA sont lrsquoexplication la plus plausible pour expliquer ces reacutesultats [48] En dehors de cette derniegravere eacutetude il y a donc un consensus pour admettre le peu drsquoeffet du sexe sur la CAM Drsquoautres travaux se sont inteacuteresseacutes non pas agrave la CAM mais un stimulus moindre comme la stimulation eacutelectrique transcutaneacutee [49] Contrairement agrave lrsquoincision chirurgicale cette stimulation induit une diffeacuterence en concentration inhibitrice de desflurane entre sexe (56 chez femmes versus 45 chez les hommes) La pharmacocineacutetique des halogeacuteneacutes est un autre domaine ou on peut observer une diffeacuterence lieacutee au sexe Pendant la phase drsquoinduction anestheacutesique la fraction expireacutee de seacutevoflurane neacutecessaire pour produire lrsquoendormissement nrsquoest pas diffeacuterente entre sexe [083 versus 092] Au contraire la phase de reacuteveil drsquoune anestheacutesie au sevoflurane est plus courte chez lrsquohomme que chez la femme [50] lrsquohypothegravese avanceacutee serait une diffeacuterence de ventilation minute pendant la phase de reacuteveil Srsquoil y a bien des diffeacuterences de pharmacocineacutetique des gaz drsquoanestheacutesie un effet du sexe sur la composante analgeacutesique des halogeacuteneacutes en peropeacuteratoire est sans doute plus discutable Anestheacutesie intraveineuse et AIVOC Les donneacutees concernant le propofol sont en faveur drsquoune influence du sexe sur sa pharmacocineacutetique et pharmacodynamique [51] Les doses neacutecessaires agrave lrsquoendormissement (en mgkg) sont environ 10 plus importantes chez les femmes que chez les hommes [52-53] Les explications retenues sont une masse grasse et un deacutebit sanguin heacutepatique plus importants chez les femmes Quand des femmes reccediloivent une mecircme dose de propofol que des hommes les temps de reacuteveil sont geacuteneacuteralement plus courts chez les femmes (56 versus 82 min pour Hoymok et al [54] et 113 versus 134 min pour Myles et al 76) Au moment du reacuteveil les hommes ont tendance agrave avoir des concentrations reacutesiduelles en propofol plus importantes que les femmes [55] Seule lrsquoeacutetude drsquoAvram et al a eacutevalueacute les effets du sexe sur la dose de thiopental neacutecessaire agrave lrsquoinduction drsquoune anestheacutesie [56] Celle-ci est infeacuterieure agrave environ 20 chez les femmes par rapport aux hommes mais cette diffeacuterence disparaicirct si lrsquoon calcule la dose drsquoinduction en kg de masse maigre et non pas en fonction du poids

Pour le midazolam tregraves peu de travaux sont en faveur drsquoune influence importante du sexe sur sa PKPD [57] Un travail reacutecent est en faveur drsquoun effet clinique anxiolytique plus important du midazolam en preacutemeacutedication chez les femmes que chez les hommes surtout lorsque lrsquoon srsquoeacuteloigne de la quarantaine [58] Il nrsquoy a pas de donneacutees sur laquo eacutetomidate-sexe raquo Pour la keacutetamine les eacutetudes animales sur les agonistes NMDA sont en faveur drsquoune susceptibiliteacute accrue des femelles par rapport aux macircles [59] Dans lrsquoespegravece humaine quelques travaux montrent soit le contraire soit lrsquoabsence drsquoeffet [60-61] LrsquoAIVOC sous couvert de lrsquoutilisation drsquoun modegravele adapteacute permet de diminuer la variabiliteacute pharmacocineacutetique des principaux agents de lrsquoanestheacutesie Les modegraveles retenus dans les bases commercialiseacutees sont les modegraveles de Minto pour le reacutemifentanil [62] de Gepts pour le sufentanil et de Marsh ou Schnider pour le propofol [63] Ces modegraveles sont pondeacutereacutes par des co-variables comme lrsquoage le poids et plus rarement le sexe [64] Le modegravele dans le systegraveme Diprifusorreg a tendance agrave sous estimer les besoins en propofol pour la perte de conscience chez les hommes et au contraire agrave surestimer ceux des femmes [65] Curarisation La composition corporelle de la femme explique en grande partie les diffeacuterences pharmacocineacutetiques observeacutees entre homme et femme Le plus grand volume de distribution de substances hydrophiles comme les curares explique le moindre besoin en veacutecuronium (moins 22) et rocuronium (moins 30) rapporteacutes [66-67] Pour une mecircme dose les temps de curarisation sont prolongeacutes Cependant pour la succinylcholine lrsquoatracurium et le cisatracurium aucune diffeacuterence significative nrsquoa eacuteteacute noteacutee entre sexes [68-69] Anestheacutesie locale et locoreacutegionale [ALR] Quelques diffeacuterences des paramegravetres PKPD pour la lidocaiumlne intraveineuse ont eacuteteacute rapporteacutees mais sans conseacutequence sur la pratique de lrsquoALR [70] Il nrsquoy a pas de donneacutees concernant les anestheacutesiques locaux les plus reacutecents Utiliseacutee en infiltration dentaire la lidocaiumlne ne semble pas geacuteneacuterer une dureacutee drsquoanalgeacutesie diffeacuterente entre les sexes [71] Au contraire la qualiteacute drsquoune analgeacutesie transcutaneacutee (proceacutedeacute iontophorique) par la lidocaiumlne est bien meilleure chez les hommes que chez les femmes [72] Il nrsquoy a pas de donneacutees sur une diffeacuterence drsquoanalgeacutesie entre sexes avec lrsquoutilisation de diffeacuterents blocs peacuteripheacuteriques [73] Une eacutetude rapporte une incidence plus eacuteleveacutee des eacutechecs de lrsquoALR chez les femmes une autre plus drsquoinfection chez les hommes [74] La densiteacute du liquide ceacutephalo-rachidien est plus faible chez les femmes que chez les hommes Pour cette raison lrsquoinjection spinale de bupivacaiumlne entraicircne une progression plus importante du bloc anestheacutesique chez les hommes [75]

La distance entre la ligne bi-iliaque de Tuffier et lrsquoextreacutemiteacute du cocircne meacutedullaire nrsquoest pas diffeacuterente entre les sexes (proche de 3 corps verteacutebraux) Chez les femmes la position du cocircne meacutedullaire est cependant leacutegegraverement plus basse que chez les hommes [76] Autres diffeacuterences

Plusieurs autres diffeacuterences entre sexes peuvent avoir des implications cliniques ou une influence sur les reacutesultats drsquoeacutetudes expeacuterimentales si elles ne sont pas prises en compte

-Une seacutelection de la taille du masque laryngeacute baseacutee sur le sexe (taille 4 pour femme taille 5 pour les hommes) plutocirct que sur le poids des patients diminue les fuites au cours de la ventilation en pression positive La covariable laquo sexe raquo fait que lrsquoon utilise plus de masque de grande taille qursquoavec la covariable laquo poids raquo [77]

-La reacuteponse du baroreacuteflexe arteacuteriel feacuteminin est plus faible que celui des hommes [78]

-Les effets drsquoun laquo preacute conditionnement raquo cardiaqueneurologique sont diffeacuterents entre sexes [79]

Conclusion Une diffeacuterence de comportement des deux sexes vis-agrave-vis de diffeacuterentes theacuterapeutiques ou meacutedicaments fait progressivement jour en anestheacutesie Il existe des diffeacuterences de pharmacocineacutetique et pharmacodynamie pour de nombreux agents drsquoanestheacutesie mais qui ne se manifestent pas forcement par une diffeacuterence clinique Les diffeacuterences cliniques les plus importantes apparaissent dans le domaine de la douleur pour le propofol et les curares Lrsquointeacutegration de ces donneacutees dans les logiciels AIVOC lrsquoutilisation de moniteurs de la profondeur de lrsquoanestheacutesie et de la curarisation peut permettre de gommer ces diffeacuterences

1 Kharasch ED Jubert C Senn T Bowdle TA Thummel KE Intraindividual variability in male hepatic CYP3A4 activity assessed by alfentanil and midazolam clearance J Clin Pharmacol 1999 39 664ndash9 2 Harris R Benet L Schwarts J Gender effects in pharmacokinetics and pharmacodynamics Drugs 1995 50 222ndash39 3 Tanaka E Gender-related differences in pharmacokinetics and their clinical significance J Clin Pharm Ther 1999 24 339ndash46 4 Wilson K Sex-related differences in drug disposition in man Clin Pharmacokinet 1984 9 182ndash202119 5 Ciccone GK Holdcroft A Drugs and sex differences a review of drugs relating to anaesthesia Br J Anaesth 1999 82 255ndash65 6 Beierle I Meibohm B Derendorf H Gender differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics Int J Clin Pharmacol Ther 1999 37 529ndash47 7 Pleym H Spigset O Kharasch ED Dale O Gender differences in drug effects implications for anesthesiologists Acta Anaesthesiol Scand 200347241-59 8 Greenspan JD Craft RM LeResche L Arendt-Nielsen L Berkley KJ Fillingim RB Gold MS Holdcroft A Lautenbacher S Mayer EA Mogil JS Murphy AZ Traub RJ Studying sex and gender differences in pain and analgesia a consensus report Pain 2007132 Suppl 1S26-45 9 Hurley RW Adams MC Sex gender and pain an overview of a complex field Anesth Analg 2008107309-17 10 Unruh AM Gender variations in clinical pain experience Pain 1996 65 123-67 11 Juni A Klein G Kowalczyk B Ragnauth A Kest B Sex differences in hyperalgesia during morphine infusion effect of gonadectomy and estrogen treatment Neuropharmacology 2008541264-70 12 Taenzer AH Clark C Curry CS Gender affects report of pain and function after arthroscopic anterior cruciate ligament reconstruction Anesthesiology 200093670-5 13 Aubrun F Salvi N Coriat P Riou B Sex- and age-related differences in morphine requirements for postoperative pain relief Anesthesiology 2005 103156-60 14 Sarlani E Greenspan JD Gender differences in temporal summation of mechanically evoked pain Pain 2002 97 163-9 15 Riley JL III Robinson ME Wise EA Myers CD Fillingim RB Sex differences in the perception of noxious experimental stimuli A meta-analysis Pain 1998 74 181-7 16 Fillingham R Maixner W Gender differences in response to noxious stimuli Pain Forum 1995 4 209-21 17 Craft RM Modulation of pain by estrogens Pain 2007132S3-12 18 Wiesenfeld-Hallin Z Sex differences in pain perception Gend Med 20052137-45

Ceci contraste avec les donneacutees obtenues plus reacutecemment avec le Xeacutenon [44] La CAM du Xeacutenon a eacuteteacute deacutetermineacutee dans une population japonaise de plus de 65 ans Elle a eacuteteacute mesureacutee agrave 693 chez les hommes alors que la valeur chez les femmes eacutetait de seulement 511 [25 de diffeacuterence] Drsquoautres inhibiteurs du NMDA comme la keacutetamine et le MK801 ont un effet prolongeacute chez des rates [45-46] Le protoxyde drsquoazote est capable de produire une narcose plus importante chez la femme que chez lrsquohomme [47] Les oestrogegravenes en agissant directement sur le reacutecepteur NMDA sont lrsquoexplication la plus plausible pour expliquer ces reacutesultats [48] En dehors de cette derniegravere eacutetude il y a donc un consensus pour admettre le peu drsquoeffet du sexe sur la CAM Drsquoautres travaux se sont inteacuteresseacutes non pas agrave la CAM mais un stimulus moindre comme la stimulation eacutelectrique transcutaneacutee [49] Contrairement agrave lrsquoincision chirurgicale cette stimulation induit une diffeacuterence en concentration inhibitrice de desflurane entre sexe (56 chez femmes versus 45 chez les hommes) La pharmacocineacutetique des halogeacuteneacutes est un autre domaine ou on peut observer une diffeacuterence lieacutee au sexe Pendant la phase drsquoinduction anestheacutesique la fraction expireacutee de seacutevoflurane neacutecessaire pour produire lrsquoendormissement nrsquoest pas diffeacuterente entre sexe [083 versus 092] Au contraire la phase de reacuteveil drsquoune anestheacutesie au sevoflurane est plus courte chez lrsquohomme que chez la femme [50] lrsquohypothegravese avanceacutee serait une diffeacuterence de ventilation minute pendant la phase de reacuteveil Srsquoil y a bien des diffeacuterences de pharmacocineacutetique des gaz drsquoanestheacutesie un effet du sexe sur la composante analgeacutesique des halogeacuteneacutes en peropeacuteratoire est sans doute plus discutable Anestheacutesie intraveineuse et AIVOC Les donneacutees concernant le propofol sont en faveur drsquoune influence du sexe sur sa pharmacocineacutetique et pharmacodynamique [51] Les doses neacutecessaires agrave lrsquoendormissement (en mgkg) sont environ 10 plus importantes chez les femmes que chez les hommes [52-53] Les explications retenues sont une masse grasse et un deacutebit sanguin heacutepatique plus importants chez les femmes Quand des femmes reccediloivent une mecircme dose de propofol que des hommes les temps de reacuteveil sont geacuteneacuteralement plus courts chez les femmes (56 versus 82 min pour Hoymok et al [54] et 113 versus 134 min pour Myles et al 76) Au moment du reacuteveil les hommes ont tendance agrave avoir des concentrations reacutesiduelles en propofol plus importantes que les femmes [55] Seule lrsquoeacutetude drsquoAvram et al a eacutevalueacute les effets du sexe sur la dose de thiopental neacutecessaire agrave lrsquoinduction drsquoune anestheacutesie [56] Celle-ci est infeacuterieure agrave environ 20 chez les femmes par rapport aux hommes mais cette diffeacuterence disparaicirct si lrsquoon calcule la dose drsquoinduction en kg de masse maigre et non pas en fonction du poids

Pour le midazolam tregraves peu de travaux sont en faveur drsquoune influence importante du sexe sur sa PKPD [57] Un travail reacutecent est en faveur drsquoun effet clinique anxiolytique plus important du midazolam en preacutemeacutedication chez les femmes que chez les hommes surtout lorsque lrsquoon srsquoeacuteloigne de la quarantaine [58] Il nrsquoy a pas de donneacutees sur laquo eacutetomidate-sexe raquo Pour la keacutetamine les eacutetudes animales sur les agonistes NMDA sont en faveur drsquoune susceptibiliteacute accrue des femelles par rapport aux macircles [59] Dans lrsquoespegravece humaine quelques travaux montrent soit le contraire soit lrsquoabsence drsquoeffet [60-61] LrsquoAIVOC sous couvert de lrsquoutilisation drsquoun modegravele adapteacute permet de diminuer la variabiliteacute pharmacocineacutetique des principaux agents de lrsquoanestheacutesie Les modegraveles retenus dans les bases commercialiseacutees sont les modegraveles de Minto pour le reacutemifentanil [62] de Gepts pour le sufentanil et de Marsh ou Schnider pour le propofol [63] Ces modegraveles sont pondeacutereacutes par des co-variables comme lrsquoage le poids et plus rarement le sexe [64] Le modegravele dans le systegraveme Diprifusorreg a tendance agrave sous estimer les besoins en propofol pour la perte de conscience chez les hommes et au contraire agrave surestimer ceux des femmes [65] Curarisation La composition corporelle de la femme explique en grande partie les diffeacuterences pharmacocineacutetiques observeacutees entre homme et femme Le plus grand volume de distribution de substances hydrophiles comme les curares explique le moindre besoin en veacutecuronium (moins 22) et rocuronium (moins 30) rapporteacutes [66-67] Pour une mecircme dose les temps de curarisation sont prolongeacutes Cependant pour la succinylcholine lrsquoatracurium et le cisatracurium aucune diffeacuterence significative nrsquoa eacuteteacute noteacutee entre sexes [68-69] Anestheacutesie locale et locoreacutegionale [ALR] Quelques diffeacuterences des paramegravetres PKPD pour la lidocaiumlne intraveineuse ont eacuteteacute rapporteacutees mais sans conseacutequence sur la pratique de lrsquoALR [70] Il nrsquoy a pas de donneacutees concernant les anestheacutesiques locaux les plus reacutecents Utiliseacutee en infiltration dentaire la lidocaiumlne ne semble pas geacuteneacuterer une dureacutee drsquoanalgeacutesie diffeacuterente entre les sexes [71] Au contraire la qualiteacute drsquoune analgeacutesie transcutaneacutee (proceacutedeacute iontophorique) par la lidocaiumlne est bien meilleure chez les hommes que chez les femmes [72] Il nrsquoy a pas de donneacutees sur une diffeacuterence drsquoanalgeacutesie entre sexes avec lrsquoutilisation de diffeacuterents blocs peacuteripheacuteriques [73] Une eacutetude rapporte une incidence plus eacuteleveacutee des eacutechecs de lrsquoALR chez les femmes une autre plus drsquoinfection chez les hommes [74] La densiteacute du liquide ceacutephalo-rachidien est plus faible chez les femmes que chez les hommes Pour cette raison lrsquoinjection spinale de bupivacaiumlne entraicircne une progression plus importante du bloc anestheacutesique chez les hommes [75]

La distance entre la ligne bi-iliaque de Tuffier et lrsquoextreacutemiteacute du cocircne meacutedullaire nrsquoest pas diffeacuterente entre les sexes (proche de 3 corps verteacutebraux) Chez les femmes la position du cocircne meacutedullaire est cependant leacutegegraverement plus basse que chez les hommes [76] Autres diffeacuterences

Plusieurs autres diffeacuterences entre sexes peuvent avoir des implications cliniques ou une influence sur les reacutesultats drsquoeacutetudes expeacuterimentales si elles ne sont pas prises en compte

-Une seacutelection de la taille du masque laryngeacute baseacutee sur le sexe (taille 4 pour femme taille 5 pour les hommes) plutocirct que sur le poids des patients diminue les fuites au cours de la ventilation en pression positive La covariable laquo sexe raquo fait que lrsquoon utilise plus de masque de grande taille qursquoavec la covariable laquo poids raquo [77]

-La reacuteponse du baroreacuteflexe arteacuteriel feacuteminin est plus faible que celui des hommes [78]

-Les effets drsquoun laquo preacute conditionnement raquo cardiaqueneurologique sont diffeacuterents entre sexes [79]

Conclusion Une diffeacuterence de comportement des deux sexes vis-agrave-vis de diffeacuterentes theacuterapeutiques ou meacutedicaments fait progressivement jour en anestheacutesie Il existe des diffeacuterences de pharmacocineacutetique et pharmacodynamie pour de nombreux agents drsquoanestheacutesie mais qui ne se manifestent pas forcement par une diffeacuterence clinique Les diffeacuterences cliniques les plus importantes apparaissent dans le domaine de la douleur pour le propofol et les curares Lrsquointeacutegration de ces donneacutees dans les logiciels AIVOC lrsquoutilisation de moniteurs de la profondeur de lrsquoanestheacutesie et de la curarisation peut permettre de gommer ces diffeacuterences

1 Kharasch ED Jubert C Senn T Bowdle TA Thummel KE Intraindividual variability in male hepatic CYP3A4 activity assessed by alfentanil and midazolam clearance J Clin Pharmacol 1999 39 664ndash9 2 Harris R Benet L Schwarts J Gender effects in pharmacokinetics and pharmacodynamics Drugs 1995 50 222ndash39 3 Tanaka E Gender-related differences in pharmacokinetics and their clinical significance J Clin Pharm Ther 1999 24 339ndash46 4 Wilson K Sex-related differences in drug disposition in man Clin Pharmacokinet 1984 9 182ndash202119 5 Ciccone GK Holdcroft A Drugs and sex differences a review of drugs relating to anaesthesia Br J Anaesth 1999 82 255ndash65 6 Beierle I Meibohm B Derendorf H Gender differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics Int J Clin Pharmacol Ther 1999 37 529ndash47 7 Pleym H Spigset O Kharasch ED Dale O Gender differences in drug effects implications for anesthesiologists Acta Anaesthesiol Scand 200347241-59 8 Greenspan JD Craft RM LeResche L Arendt-Nielsen L Berkley KJ Fillingim RB Gold MS Holdcroft A Lautenbacher S Mayer EA Mogil JS Murphy AZ Traub RJ Studying sex and gender differences in pain and analgesia a consensus report Pain 2007132 Suppl 1S26-45 9 Hurley RW Adams MC Sex gender and pain an overview of a complex field Anesth Analg 2008107309-17 10 Unruh AM Gender variations in clinical pain experience Pain 1996 65 123-67 11 Juni A Klein G Kowalczyk B Ragnauth A Kest B Sex differences in hyperalgesia during morphine infusion effect of gonadectomy and estrogen treatment Neuropharmacology 2008541264-70 12 Taenzer AH Clark C Curry CS Gender affects report of pain and function after arthroscopic anterior cruciate ligament reconstruction Anesthesiology 200093670-5 13 Aubrun F Salvi N Coriat P Riou B Sex- and age-related differences in morphine requirements for postoperative pain relief Anesthesiology 2005 103156-60 14 Sarlani E Greenspan JD Gender differences in temporal summation of mechanically evoked pain Pain 2002 97 163-9 15 Riley JL III Robinson ME Wise EA Myers CD Fillingim RB Sex differences in the perception of noxious experimental stimuli A meta-analysis Pain 1998 74 181-7 16 Fillingham R Maixner W Gender differences in response to noxious stimuli Pain Forum 1995 4 209-21 17 Craft RM Modulation of pain by estrogens Pain 2007132S3-12 18 Wiesenfeld-Hallin Z Sex differences in pain perception Gend Med 20052137-45

Pour le midazolam tregraves peu de travaux sont en faveur drsquoune influence importante du sexe sur sa PKPD [57] Un travail reacutecent est en faveur drsquoun effet clinique anxiolytique plus important du midazolam en preacutemeacutedication chez les femmes que chez les hommes surtout lorsque lrsquoon srsquoeacuteloigne de la quarantaine [58] Il nrsquoy a pas de donneacutees sur laquo eacutetomidate-sexe raquo Pour la keacutetamine les eacutetudes animales sur les agonistes NMDA sont en faveur drsquoune susceptibiliteacute accrue des femelles par rapport aux macircles [59] Dans lrsquoespegravece humaine quelques travaux montrent soit le contraire soit lrsquoabsence drsquoeffet [60-61] LrsquoAIVOC sous couvert de lrsquoutilisation drsquoun modegravele adapteacute permet de diminuer la variabiliteacute pharmacocineacutetique des principaux agents de lrsquoanestheacutesie Les modegraveles retenus dans les bases commercialiseacutees sont les modegraveles de Minto pour le reacutemifentanil [62] de Gepts pour le sufentanil et de Marsh ou Schnider pour le propofol [63] Ces modegraveles sont pondeacutereacutes par des co-variables comme lrsquoage le poids et plus rarement le sexe [64] Le modegravele dans le systegraveme Diprifusorreg a tendance agrave sous estimer les besoins en propofol pour la perte de conscience chez les hommes et au contraire agrave surestimer ceux des femmes [65] Curarisation La composition corporelle de la femme explique en grande partie les diffeacuterences pharmacocineacutetiques observeacutees entre homme et femme Le plus grand volume de distribution de substances hydrophiles comme les curares explique le moindre besoin en veacutecuronium (moins 22) et rocuronium (moins 30) rapporteacutes [66-67] Pour une mecircme dose les temps de curarisation sont prolongeacutes Cependant pour la succinylcholine lrsquoatracurium et le cisatracurium aucune diffeacuterence significative nrsquoa eacuteteacute noteacutee entre sexes [68-69] Anestheacutesie locale et locoreacutegionale [ALR] Quelques diffeacuterences des paramegravetres PKPD pour la lidocaiumlne intraveineuse ont eacuteteacute rapporteacutees mais sans conseacutequence sur la pratique de lrsquoALR [70] Il nrsquoy a pas de donneacutees concernant les anestheacutesiques locaux les plus reacutecents Utiliseacutee en infiltration dentaire la lidocaiumlne ne semble pas geacuteneacuterer une dureacutee drsquoanalgeacutesie diffeacuterente entre les sexes [71] Au contraire la qualiteacute drsquoune analgeacutesie transcutaneacutee (proceacutedeacute iontophorique) par la lidocaiumlne est bien meilleure chez les hommes que chez les femmes [72] Il nrsquoy a pas de donneacutees sur une diffeacuterence drsquoanalgeacutesie entre sexes avec lrsquoutilisation de diffeacuterents blocs peacuteripheacuteriques [73] Une eacutetude rapporte une incidence plus eacuteleveacutee des eacutechecs de lrsquoALR chez les femmes une autre plus drsquoinfection chez les hommes [74] La densiteacute du liquide ceacutephalo-rachidien est plus faible chez les femmes que chez les hommes Pour cette raison lrsquoinjection spinale de bupivacaiumlne entraicircne une progression plus importante du bloc anestheacutesique chez les hommes [75]

La distance entre la ligne bi-iliaque de Tuffier et lrsquoextreacutemiteacute du cocircne meacutedullaire nrsquoest pas diffeacuterente entre les sexes (proche de 3 corps verteacutebraux) Chez les femmes la position du cocircne meacutedullaire est cependant leacutegegraverement plus basse que chez les hommes [76] Autres diffeacuterences

Plusieurs autres diffeacuterences entre sexes peuvent avoir des implications cliniques ou une influence sur les reacutesultats drsquoeacutetudes expeacuterimentales si elles ne sont pas prises en compte

-Une seacutelection de la taille du masque laryngeacute baseacutee sur le sexe (taille 4 pour femme taille 5 pour les hommes) plutocirct que sur le poids des patients diminue les fuites au cours de la ventilation en pression positive La covariable laquo sexe raquo fait que lrsquoon utilise plus de masque de grande taille qursquoavec la covariable laquo poids raquo [77]

-La reacuteponse du baroreacuteflexe arteacuteriel feacuteminin est plus faible que celui des hommes [78]

-Les effets drsquoun laquo preacute conditionnement raquo cardiaqueneurologique sont diffeacuterents entre sexes [79]

Conclusion Une diffeacuterence de comportement des deux sexes vis-agrave-vis de diffeacuterentes theacuterapeutiques ou meacutedicaments fait progressivement jour en anestheacutesie Il existe des diffeacuterences de pharmacocineacutetique et pharmacodynamie pour de nombreux agents drsquoanestheacutesie mais qui ne se manifestent pas forcement par une diffeacuterence clinique Les diffeacuterences cliniques les plus importantes apparaissent dans le domaine de la douleur pour le propofol et les curares Lrsquointeacutegration de ces donneacutees dans les logiciels AIVOC lrsquoutilisation de moniteurs de la profondeur de lrsquoanestheacutesie et de la curarisation peut permettre de gommer ces diffeacuterences

1 Kharasch ED Jubert C Senn T Bowdle TA Thummel KE Intraindividual variability in male hepatic CYP3A4 activity assessed by alfentanil and midazolam clearance J Clin Pharmacol 1999 39 664ndash9 2 Harris R Benet L Schwarts J Gender effects in pharmacokinetics and pharmacodynamics Drugs 1995 50 222ndash39 3 Tanaka E Gender-related differences in pharmacokinetics and their clinical significance J Clin Pharm Ther 1999 24 339ndash46 4 Wilson K Sex-related differences in drug disposition in man Clin Pharmacokinet 1984 9 182ndash202119 5 Ciccone GK Holdcroft A Drugs and sex differences a review of drugs relating to anaesthesia Br J Anaesth 1999 82 255ndash65 6 Beierle I Meibohm B Derendorf H Gender differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics Int J Clin Pharmacol Ther 1999 37 529ndash47 7 Pleym H Spigset O Kharasch ED Dale O Gender differences in drug effects implications for anesthesiologists Acta Anaesthesiol Scand 200347241-59 8 Greenspan JD Craft RM LeResche L Arendt-Nielsen L Berkley KJ Fillingim RB Gold MS Holdcroft A Lautenbacher S Mayer EA Mogil JS Murphy AZ Traub RJ Studying sex and gender differences in pain and analgesia a consensus report Pain 2007132 Suppl 1S26-45 9 Hurley RW Adams MC Sex gender and pain an overview of a complex field Anesth Analg 2008107309-17 10 Unruh AM Gender variations in clinical pain experience Pain 1996 65 123-67 11 Juni A Klein G Kowalczyk B Ragnauth A Kest B Sex differences in hyperalgesia during morphine infusion effect of gonadectomy and estrogen treatment Neuropharmacology 2008541264-70 12 Taenzer AH Clark C Curry CS Gender affects report of pain and function after arthroscopic anterior cruciate ligament reconstruction Anesthesiology 200093670-5 13 Aubrun F Salvi N Coriat P Riou B Sex- and age-related differences in morphine requirements for postoperative pain relief Anesthesiology 2005 103156-60 14 Sarlani E Greenspan JD Gender differences in temporal summation of mechanically evoked pain Pain 2002 97 163-9 15 Riley JL III Robinson ME Wise EA Myers CD Fillingim RB Sex differences in the perception of noxious experimental stimuli A meta-analysis Pain 1998 74 181-7 16 Fillingham R Maixner W Gender differences in response to noxious stimuli Pain Forum 1995 4 209-21 17 Craft RM Modulation of pain by estrogens Pain 2007132S3-12 18 Wiesenfeld-Hallin Z Sex differences in pain perception Gend Med 20052137-45

La distance entre la ligne bi-iliaque de Tuffier et lrsquoextreacutemiteacute du cocircne meacutedullaire nrsquoest pas diffeacuterente entre les sexes (proche de 3 corps verteacutebraux) Chez les femmes la position du cocircne meacutedullaire est cependant leacutegegraverement plus basse que chez les hommes [76] Autres diffeacuterences

Plusieurs autres diffeacuterences entre sexes peuvent avoir des implications cliniques ou une influence sur les reacutesultats drsquoeacutetudes expeacuterimentales si elles ne sont pas prises en compte

-Une seacutelection de la taille du masque laryngeacute baseacutee sur le sexe (taille 4 pour femme taille 5 pour les hommes) plutocirct que sur le poids des patients diminue les fuites au cours de la ventilation en pression positive La covariable laquo sexe raquo fait que lrsquoon utilise plus de masque de grande taille qursquoavec la covariable laquo poids raquo [77]

-La reacuteponse du baroreacuteflexe arteacuteriel feacuteminin est plus faible que celui des hommes [78]

-Les effets drsquoun laquo preacute conditionnement raquo cardiaqueneurologique sont diffeacuterents entre sexes [79]

Conclusion Une diffeacuterence de comportement des deux sexes vis-agrave-vis de diffeacuterentes theacuterapeutiques ou meacutedicaments fait progressivement jour en anestheacutesie Il existe des diffeacuterences de pharmacocineacutetique et pharmacodynamie pour de nombreux agents drsquoanestheacutesie mais qui ne se manifestent pas forcement par une diffeacuterence clinique Les diffeacuterences cliniques les plus importantes apparaissent dans le domaine de la douleur pour le propofol et les curares Lrsquointeacutegration de ces donneacutees dans les logiciels AIVOC lrsquoutilisation de moniteurs de la profondeur de lrsquoanestheacutesie et de la curarisation peut permettre de gommer ces diffeacuterences

1 Kharasch ED Jubert C Senn T Bowdle TA Thummel KE Intraindividual variability in male hepatic CYP3A4 activity assessed by alfentanil and midazolam clearance J Clin Pharmacol 1999 39 664ndash9 2 Harris R Benet L Schwarts J Gender effects in pharmacokinetics and pharmacodynamics Drugs 1995 50 222ndash39 3 Tanaka E Gender-related differences in pharmacokinetics and their clinical significance J Clin Pharm Ther 1999 24 339ndash46 4 Wilson K Sex-related differences in drug disposition in man Clin Pharmacokinet 1984 9 182ndash202119 5 Ciccone GK Holdcroft A Drugs and sex differences a review of drugs relating to anaesthesia Br J Anaesth 1999 82 255ndash65 6 Beierle I Meibohm B Derendorf H Gender differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics Int J Clin Pharmacol Ther 1999 37 529ndash47 7 Pleym H Spigset O Kharasch ED Dale O Gender differences in drug effects implications for anesthesiologists Acta Anaesthesiol Scand 200347241-59 8 Greenspan JD Craft RM LeResche L Arendt-Nielsen L Berkley KJ Fillingim RB Gold MS Holdcroft A Lautenbacher S Mayer EA Mogil JS Murphy AZ Traub RJ Studying sex and gender differences in pain and analgesia a consensus report Pain 2007132 Suppl 1S26-45 9 Hurley RW Adams MC Sex gender and pain an overview of a complex field Anesth Analg 2008107309-17 10 Unruh AM Gender variations in clinical pain experience Pain 1996 65 123-67 11 Juni A Klein G Kowalczyk B Ragnauth A Kest B Sex differences in hyperalgesia during morphine infusion effect of gonadectomy and estrogen treatment Neuropharmacology 2008541264-70 12 Taenzer AH Clark C Curry CS Gender affects report of pain and function after arthroscopic anterior cruciate ligament reconstruction Anesthesiology 200093670-5 13 Aubrun F Salvi N Coriat P Riou B Sex- and age-related differences in morphine requirements for postoperative pain relief Anesthesiology 2005 103156-60 14 Sarlani E Greenspan JD Gender differences in temporal summation of mechanically evoked pain Pain 2002 97 163-9 15 Riley JL III Robinson ME Wise EA Myers CD Fillingim RB Sex differences in the perception of noxious experimental stimuli A meta-analysis Pain 1998 74 181-7 16 Fillingham R Maixner W Gender differences in response to noxious stimuli Pain Forum 1995 4 209-21 17 Craft RM Modulation of pain by estrogens Pain 2007132S3-12 18 Wiesenfeld-Hallin Z Sex differences in pain perception Gend Med 20052137-45

1 Kharasch ED Jubert C Senn T Bowdle TA Thummel KE Intraindividual variability in male hepatic CYP3A4 activity assessed by alfentanil and midazolam clearance J Clin Pharmacol 1999 39 664ndash9 2 Harris R Benet L Schwarts J Gender effects in pharmacokinetics and pharmacodynamics Drugs 1995 50 222ndash39 3 Tanaka E Gender-related differences in pharmacokinetics and their clinical significance J Clin Pharm Ther 1999 24 339ndash46 4 Wilson K Sex-related differences in drug disposition in man Clin Pharmacokinet 1984 9 182ndash202119 5 Ciccone GK Holdcroft A Drugs and sex differences a review of drugs relating to anaesthesia Br J Anaesth 1999 82 255ndash65 6 Beierle I Meibohm B Derendorf H Gender differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics Int J Clin Pharmacol Ther 1999 37 529ndash47 7 Pleym H Spigset O Kharasch ED Dale O Gender differences in drug effects implications for anesthesiologists Acta Anaesthesiol Scand 200347241-59 8 Greenspan JD Craft RM LeResche L Arendt-Nielsen L Berkley KJ Fillingim RB Gold MS Holdcroft A Lautenbacher S Mayer EA Mogil JS Murphy AZ Traub RJ Studying sex and gender differences in pain and analgesia a consensus report Pain 2007132 Suppl 1S26-45 9 Hurley RW Adams MC Sex gender and pain an overview of a complex field Anesth Analg 2008107309-17 10 Unruh AM Gender variations in clinical pain experience Pain 1996 65 123-67 11 Juni A Klein G Kowalczyk B Ragnauth A Kest B Sex differences in hyperalgesia during morphine infusion effect of gonadectomy and estrogen treatment Neuropharmacology 2008541264-70 12 Taenzer AH Clark C Curry CS Gender affects report of pain and function after arthroscopic anterior cruciate ligament reconstruction Anesthesiology 200093670-5 13 Aubrun F Salvi N Coriat P Riou B Sex- and age-related differences in morphine requirements for postoperative pain relief Anesthesiology 2005 103156-60 14 Sarlani E Greenspan JD Gender differences in temporal summation of mechanically evoked pain Pain 2002 97 163-9 15 Riley JL III Robinson ME Wise EA Myers CD Fillingim RB Sex differences in the perception of noxious experimental stimuli A meta-analysis Pain 1998 74 181-7 16 Fillingham R Maixner W Gender differences in response to noxious stimuli Pain Forum 1995 4 209-21 17 Craft RM Modulation of pain by estrogens Pain 2007132S3-12 18 Wiesenfeld-Hallin Z Sex differences in pain perception Gend Med 20052137-45

19 Choi JC Park SK Kim YH Shin YW Kwon JS Kim JS Kim JW Kim SY Lee SG Lee MS Different brain activation patterns to pain and pain-related unpleasantness during the menstrual cycle Anesthesiology 2006105120-7 20 Dahan A Kest B Waxman AR Sarton E Sex-specific responses to opiates animal and human studies Anesth Analg 200810783-95 21 Gear RW Miaskowski C Gordon NC Paul SM Heller PH Levine JD Kappa-opioids produce significantly greater analgesia in women than in men Nat Med 1996 2 1248ndash50 22 Cepeda MS Carr DB Women experience more pain and require more morphine than men to achieve a similar degree of analgesia Anesth Analg 2003971464-8 23 Knights KM McLean CF Tonkin AL Miners JO Lack of effect of gender and oral contraceptive steroids on the pharmacokinetics of (R)-ibuprofen in humans Br J Clin Pharmacol 1995 40 153ndash6 24 Abernethy D Divoll M Greenblatt D Obesity sex and acetaminophen disposition Clin Pharmacol Ther 1982 31 783ndash90 25 Miners J Attwood J Birkett D Influence of sex and oral contraceptive steroids on paracetamol metabolism Br J Clin Pharmacol 1983 16 503ndash9 26 Loyd DR Wang X Murphy AZ Sex differences in micro-opioid receptor expression in the rat midbrain periaqueductal gray are essential for eliciting sex differences in morphine analgesia J Neurosci 20082814007-17 27 Murphy AZ Shupnik MA and Hoffman GE Androgen and estrogen (α) receptor distribution in the periaqueductal gray of the male rat Horm Behav 19993698ndash108 28 VanderHorst VG Meijer E Schasfoort FC Leeuwen FWV and Holstege G Estrogen receptor-immunoreactive neurons in the lumbosacral cord projecting to the periaqueductal gray in the ovariectomized female cat Neurosci Lett 199723625ndash28 29 Qiu J Roslashnnekleiv OK Kelly MJ Modulation of hypothalamic neuronal activity through a novel G-protein-coupled estrogen membrane receptor Steroids 2008 73985-91 30 Kelly MJ Roslashnnekleiv OK Membrane-initiated estrogen signaling in hypothalamic neurons Mol Cell Endocrinol 200829014-23 31 Liu B Eisenach JC Tong C Chronic estrogen sensitizes a subset of mechanosensitive afferents innervating the uterine cervix J Neurophysiol 2005932167-73 32 Nishino T Isono S Ishikawa T Shinozuka N Sex differences in the effect of dyspnea on thermal pain threshold in young healthy subjects Anesthesiology 2008 1091100-6 33 Foulkes T Wood JN Pain genes PLoS Genet 20084e1000086 34 Wrase J Klein S Gruesser SM Hermann D Flor H Mann K Braus DF Heinz AGender differences in the processing of standardized emotional visual

stimuli in humans a functional magnetic resonance imaging study Neurosci Lett 200334841-5 35 Proverbio AM Adorni R Zani A Trestianu L Sex differences in the brain response to affective scenes with or without humans Neuropsychologia 2008 36 Paulson PE Minoshima S Morrow TJ Casey KL Gender differences in pain perception and patterns of cerebral activation during noxious heat stimulation in humans Pain 199876223-9 37 Derbyshire SW Nichols TE Firestone L Townsend DW Jones AK Gender differences in patterns of cerebral activation during equal experience of painful laser stimulation J Pain 20023401-11 38 Cepeda MS Farrar JT Baumgarten M Boston R Carr DB Strom BL Side effects of opioids during short-term administration effect of age gender and race Clin Pharmacol Ther 200374102-12 39 Stadler M Bardiau F Seidel L Albert A Boogaerts JG Difference in risk factors for postoperative nausea and vomiting Anesthesiology 20039846-52 40 Chan MT Mainland P Gin T Minimum alveolar concentration of halothane and enflurane are decreased in early pregnancy A nesthesiology 1996 85782-6 41 Erden V Yangin Z Erkalp K Delatioglu H Bahceci F Seyhan A Increased progesterone production during the luteal phase of menstruation may decrease anesthetic requirement Anesth Analg 20051011007-11 42 Wadhwa A Durrani J Sengupta P Doufas AG Sessler DI Women have the same desflurane minimum alveolar concentration as men a prospective study Anesthesiology 2003991062-5 43 Eger EI II Laster MJ Gregory GA Katoh T Sonner JM Women appear to have the same minimum alveolar concentration as man Anesthesiology 2003991059-61 44 Goto T Nakata Y Morita S The minimum alveolar concentration of xenon in the elderly is sex-dependent A nesthesiology 2002 5 1129-32 45 Waterman AE Livingston A Effects of age and sex on ketamine anaesthesia in the rat Br J Anaesth 197850885-9 46 Houmlnack D Loumlscher W Sex differences in NMDA receptor mediated responses in rats Brain Res 1993620167-70 47 Barth L Buumlchel CG Clinical studies on the narcotic effects of nitrous oxide Anaesthesist 19752449-55 48 Okamoto K Bereiter DF Thompson R Tashiro A Bereiter DA Estradiol replacement modifies c-fos expression at the spinomedullary junction evoked by temporomandibular joint stimulation in ovariectomized female rats Neuroscience 2008156729-36 49 Greif R Laciny S Mokhtarani M Doufas AG Bakhshandeh M Dorfer L Sessler DI Transcutaneous electrical stimulation of an auricular acupuncture point decreases anesthetic requirement Anesthesiology 2002 96306ndash12

50 Tercan E Kotanoglu MS Yildiz K Dogru K Boyaci A Comparison of recovery properties of desflurane and sevoflurane according to gender differences Acta Anaesthesiol Scand 200549243-7 51 Gan TJ Glass PS Sigl J et al Women emerge from general anesthesia with propofolalfentanilnitrous oxide faster than men Anesthesiology 1999 90 1283ndash7 52 Vuyk J Engbers FH Burm AG Vletter AA Bovill JG Performance of computer-controlled infusion of propofol an evaluation of five pharmacokinetic parameter sets Anesth Analg 1995811275-82 53 Nunes CS Lobo F Ferreira DA Amorim P Gender Influence and Propofol Requirements for Loss of Consciousness ASA meeting Orlando 2008 A 1463 54 Hoymork SC Raeder J Why do women wake up faster than men from propofol anaesthesia Br J Anaesth 200595627-33 55 Myles PS McLeod AD Hunt JO Fletcher H Sex differences in speed of emergence and quality of recovery after anaesthesia cohort study BMJ 2001 322 710ndash1 56 Avram MJ Sanghvi R Henthorn TK Krejcie TC Shanks CA Fragen RJ Howard KA Kaczynski DA Determinants of thiopental induction dose requirements Anesth Analg 1993 7610-7 57 Nishiyama T Matsukawa T Hanaoka K The effects of age and gender on the optimal premedication dose of intramuscular midazolam Anesth Analg 1998 86 1103ndash8 58 Sun GC Hsu MC Chia YY Chen PY Shaw FZ Effects of age and gender on intravenous midazolam premedication a randomized double-blind study Br J Anaesth 2008 101632-9 59 Honack D Loscher W Sex differences in NMDA receptor mediated responses in rats Brain Res 1993620167ndash170 60 Morgan CJ Perry EB Cho HS Krystal JH DSouza DC Greater vulnerability to the amnestic effects of ketamine in males Psychopharmacology 2006187405-14 61 Grace RF The effect of variable-dose diazepam on dreaming and emergence phenomena in 400 cases of ketamine-fentanyl anaesthesia Anaesthesia 200358904ndash910 62 Minto CF Schnider TW Egan TD Youngs E Lemmens HJM Gambus PL Influence of age and gender on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil I Model development Anesthesiology 19978610-23 63 Schnider TW Minto CF Shafer SL Gambus PL Andresen C Goodale DB et al The influence of age on propofol pharmacodynamics Anesthesiology 1999901502ndash16 64 Lagneau F Tod M Marty J Clinical applications of intravenous anaesthetics pharmacology the example of hypnotics and opioids] Ann Fr Anesth Reanim 200423986-97

65 Kodaka M Suzuki T Maeyama A Koyama K Miyao H Gender differences between predicted and measured propofol (CP50) for loss of consciousness J Clin Anesth 200618486-9 66 Semple P Hope DA Clyburn P Rodbert A Relative potency of vecuronium in male and female patients in Britain and Australia Br J Anaesth 199472190-4 67 Xue FS Tong SY Liao X Liu JH An G Luo LK Dose-response and time course of effect of rocuronium in male and female anesthetized patients Anesth Analg 199785667-71 68 Vanlinthout LE van Egmond J de Boo T Lerou JG Wevers RA Booij LH Factors affecting magnitude and time course of neuromuscular block produced by suxamethonium Br J Anaesth 19926929-35 69 Adamus M Gabrhelik T Marek O Influence of gender on the course of neuromuscular block following a single bolus dose of cisatracurium or rocuronium Eur J Anaesthesiol 200825589-95 70 Wing LM Miners JO Birkett DJ Foenander T Lillywhite K Wanwimolruk S Lidocaine disposition--sex differences and effects of cimetidine Clin Pharmacol Ther 198435695-701 71 Toacutefoli GR Ramacciato JC Volpato MC Meechan JG Ranali J Groppo FC Anesthetic efficacy and pain induced by dental anesthesia the influence of gender and menstrual cycle Oral Surg 200710334-8 72 Robinson ME Riley JL 3rd Brown FF Gremillion H Sex differences in response to cutaneous anesthesia a double blind randomized study Pain 199877143-9 73 Cotter JT Nielsen KC Guller U Steele SM Klein SM Greengrass RA Pietrobon R Increased body mass index and ASA physical status IV are risk factors for block failure in ambulatory surgery - an analysis of 9342 blocks Can J Anaesth 200451810-6 74 Capdevila X Pirat P Bringuier S Gaertner E Singelyn F Bernard N Choquet O Bouaziz H Bonnet F Continuous peripheral nerve blocks in hospital wards after orthopedic surgery a multicenter prospective analysis of the quality of postoperative analgesia and complications in 1416 patients Anesthesiology 20051031035-45 75 Schiffer E Van Gessel E Fournier R Weber A Gamulin Z Cerebrospinal fluid density influences extent of plain bupivacaine spinal anesthesia Anesthesiology 2002961325-30 76 Kim JT Bahk JH Sung J Influence of age and sex on the position of the conus medullaris and Tuffiers line in adults Anesthesiology 2003991359-63 77 Kihara S Brimacombe JR Yaguchi Y Taguchi N Watanabe S A comparison of sex- and weight-based ProSeal laryngeal mask size selection criteria a randomized study of healthy anesthetized paralyzed adult patients Anesthesiology 2004101340-3

78 Christou DD Jones PP Jordan J Diedrich A Robertson D Seals DR Women have lower tonic autonomic support of arterial blood pressure and less effective baroreflex buffering than men Circulation 2005111494-8 79 Murphy E Steenbergen C Gender-based differences in mechanisms of protection in myocardial ischemia-reperfusion injury Cardiovasc Res 200775478-86