Aus der pharmakologischen Abteilung des Karolinischen Institutes, Stockholm.

Die Wirkung von Pervitin auf den Kreislauf und die Atriiung beim Menschen.

s. BERSEUS.

Von

Eingegangen am 12. December 1942.

Wahrend der letzten Jahre haben sich verschiedene Derivate aus der Adrenalin-Ephedringruppe grosses Interesse zugezogen. Durch konsequente Molekularstrukturveranclerungen hat man eine Serie Praparate hergestellt, deren Eigenschaften man in gewisser Hinsicht schon im voraus angeben konnte. Fur alle diese gemein- Sam ist ein Phenyl- und ein Alkplaminradikal. Nach BARGER und DALE (1910) nimmt die sympathicomimetische Wirkung mit der Anzahl der Hydroxylgruppen zu, besonders derjenigen, die an den Ring gebunden sind. Dagegen nimmt die Haltbarkeit und die Wirkungsdauer ab. Das wenig haltbare Adrenalin hat eine sehr kraftige M-irkung auf den Kreislauf, wahrend Ephedrin nioht so stark kreislaufwirksani, dagegen besser haltbar und per 0s wirksam ist. Sympatol und Veritol, die eine Zwischenstellung einnehmen, wirken vor allein auf den Kreislauf und sind ausser- dem per 0s wirksam. Benzedrin und Yervitin, die keine Hydroxyl- gruppen haben, und ziemlich schwer zerstorbar sind, wirken stark erregend auf das zentrale Nervensystem, dabei sind sie noch ziem- lich stark kreislaufwirksam.

In fruheren Arbeiten in dem hiesigen Laboratoriuin wurde eine Steigerung des Blutstroms durch Adrenalin, Ephedrin, Sympatol (v. EULER und LILJESTRAND, 1927 und 1929) sowie durcli ver- schiedene Oxyephedrine (LILJESTRAND und LINDE, 1933) nach- gewiesen. Die Wirkung des Benzedrins auf das Herzminuten- volumen wurde von BERGGREN und SODERBERG (1938) unter-

WIRKUNG VON PERVITIN AUP DEN KREISLAUF BEIM MENSCHEN. 231

sucht. Sie fanden nach einer Dosis von 20 mg. per os eine massige Steigerung des Sauerstoffverbrauchs (etwa 10 %), eine Herab- setzung der arteriovenosen Sauerstoffdifferenz und eine Steigerung des Minutenvolumens. Der systolische Blutdruck wurde etwa 25:/, erhoht, der diastolische nur wenig.

Pervitin, das sich vom Benzedrin durch eine Methylgruppe an der Aminogruppe unterscheidet, sol1 nach HAUSCHILD (1938) noch starker erregend auf das zentrale Nervensystem wirken. Es ist aber auch kreislaufwirksam. Im Tierversuch fand HAU- SCHILD eine Blutdrucksteigerung, die mindestens ebenso stark war wie die des Ephedrins, jedoch von lingerer Dauer. Beim Menschen hat man nach Dosen von 9-15 mg. per os eine mehrere Stunden anhaltende Blutdrucksteigerung gefunden (SCHOEN 1938, PULLEN 1939, SEIFERT 1939). SEIFERT fand nach 15 mg. auch eine Stei- gerung der Ventilation von 8.6 bis zu 12.9 I/min. bzw. von 5.6 bis zu 12.9 l/niin., und eine Steigerung des respiratorischen Quo- tienten bis uber 1, die mehrere Stunden anhielt. Diese Wirkung ist nicht von anderer Seite bestatigt worden. LEHMANN, STRAUB und SZAKALL (1939) beobachteten in Ruheversuchen keine An- derurig des Stoffwechsels, der Atmung und des Kreislaufs. Im Arbeitsversuch fanden sie eine geringe Neigung zur Hyperventi- lation. I n einer Reihe von Versuchen bestimmten sie auch ent- sprechend dein Vorgehen von Knipping Schlag- und Minuten- volumen des Herzens, sahen aber keinerlei Einfluss von Pervitin. I m iibrigen scheint es keine Untersuchungen uber den Einfluss des Pervitins auf das Herzminutenvolumen zu geben.

Eigene Untersuchungen.

Methodisches.

Als Versuchspersonen dienten 7 gesunde Studenten im Alter von 18-27 Jahren. Es wurden 11 Versuche ausgefuhrt. Pervitin wurde in intramuskularer Injektion in einer Dosis von 0.21 nig. pr Kg. Korper- gewicht gegeben, entsprechend 15 mg. bei 70 Kg. Um einheitlichere Versuchsbedingungen zu bekommen, wurde die parenterale Applikation gewahlt. Die Versuche wurden unter Standardbedingungen ausgefiihrt. Zuerst wurden zwei Normalbestiminungen gemacht (in den Tahellen mit I und I1 bezeichnet). Dann wurde Pervitin injiziert und nach 20-30 Min., 50-60 Min. und 80-90 Min. neue Bestimmungen aus- gefiihrt (111, IV und V). Bei jeder Bestimmung wurde erst der Radialis- puls gezahlt und der Blutdruck mittels Methylenjodidmanometer nach LILJESTRAND und ZANDER (1928) festgestellt. Ventilation, Sauerstoff-

232 -

w. I). $. 23 J . 0. J.

$. 23 J.

A. F. 921 J. G. F.

$. 18 J. M. B. 9 27 J. A. D. 6 24 J.

N. s. 8 22 J.

I)

I)

I)

>)

___ Mittel:

6. B E R S I ~ S .

Tabelle

0 2 -

ierbr. iI/Min. - 224 242 202 213 209 202 196 205 251 258 210 212 249 239 219 231 257 270 264

259 277

-

234.C

Vor der Inj . (I und 11) ___ Art.- ven.

),-Diff ml/lit

51 51 63 68 68 61 52 49 52 51 62 64 62 63 77 80 57

54

68 50

59.7

7

-

-

__

Nin.- Vol.

it/Min - 4.4 4.8 3.2 3.1 3.1 3.3 3.8 4.1 4.8 5.0 3.4 3.3 4.0 3.7 2.9 2.8 4.5

4.9

3.6 5.6

4.0 1

-

-

__

Venti- lation it/Min -

6.90 7.G4 6.71 6.98 7.43 7.01 6.S0 5.83 6.S0 6.66 5.29 5.26 5.83

6.01 6.05 8.05 8.58 7.78

6.33

- 7.19 7.51 __- 6.82

__

R. &.

- 0.79 0.79 0.79 0.78 0.83 0.80 0.81 0.76 0.77 0.s0 0.68 0.65 0.75 0.76 0.80 0.82 0.89 0.89 0.77

0.81 0.78

0.78

-

__

, 20-30 Min. nach der Inj. (111) 1

0,- 7erbr. il/Min - 225

317

253

212

29%

256

248

262

302

3'24

281

270.1

Art.- ven. I,-Diff ml/lit -

44

60

47

41

53

54

54

57

49

39

45

49.1

__

Min.- Vol. it/Min -

5.1

5.3

5.1

5.2

5.5

4.6

4.7

4.6

6.2

8.2

6.3

5.59

__

Venti- ation it/Min I_

7.20

18.8s

13.12

6.20

7.90

7.09

7.14

7.62

12.62

14.39

6.10

9.85

verbrauch und respiratorischer Quotient wurden durch Sammlung der Expirationsluft in einem grossen Spirometer und nachfolgender Gasanalyse ermittelt. Schliesslich wurde die arteriovenose Sauerstoff- differenz nach GROLLMANS (1932) Acetylenmetode bestimmt.

Experimentelles.

Die psychisch erregende, euphorisierende Wirkung, wie sie von zahlreichen anderen Autoren geschildert ist, setzte etwa 10-15 Xlin. nach der Injektion ein und war am Ende des Versuches unvermindert. Bei der Versuchsperson M. B. war 15-45 Min. nach der Inj. eine starke psychische Unruhe mit Angst und De- pression vorhanden, auf die dann der gewohnliche psychische Effekt folgte.

I n der Tabelle 1 werden einige urspriingliche Versuchsergebnisse angegeben, in Tab. 2 die Mittelwerte und die Differenzen fiir

-1

- i I

0.s2 I

1.13 1

R. Q. I

1.42 1

I 0.75 1 0.76 1 0.66 ~

1 .12 j 0.99 j

0.89 I 0.8i 1

0.921

WIRKUNQ VON PERVITIN AUP DEN KREISLAUF BEIM MENSCHEN. 233

1.

50-60 Min. nach der Inj. ( IV) I-- Verbr.

- 242

249

224

282

231

242

275

278 1 290

253.5

Art.- ven.

1,-Diff. mlilit

44

57

57

43

40

70

68

56

63

44

50

53.7

Min.- Vol.

it/Min.

5.5

4.4

3.9

1.9

6.7

4.0

3.4

4.3

4.1

6.4

5.8

4.88

Venti- lation. .it/Min.

7.59

13.37

P.95

5.19

6.90

8.51

6.30

7.00

8.46

9.03

6.94

8.021

R. Q .

0.82

1.18

0.91

0.69

0.68

0.72

0.Sl

0.81

0.83

0.79

0.74

0.808 ___

80-90 Min. nach der Inj. (V)

0,- Jerbr. i1iMin. - 255

244

239

209

276

245

234

239

281

281

290

253.8

Art.- vcn.

3,-Diff. inl/lit.

42

43

60

41

53

64

59

71

60

59

48

54.3

Min.- Vol.

lit/Min.

6.0

5.7

4.0

5.2

5.2

3.8

4.0

3.4

4.7

4.8

6.1

4.81

Venti- lation

li tiillin. --

7.60

T3.03

10.92

6.65

7.60

6.93

6.20

6.86

9.54

8.16

7.48

8.179 __-

-

R. Q.

- 0.72

1.24

0.98

0.73

0.83

0.68

0.78

0.81

0.91

0.76

0.73

0.83: -~

samtliche untersuchten Funktionen. Die beiden Normalbestim- mungen zeigen keinen statistischen Unterschied (9 Versuche), mit Ausnahme vom Sauerstoffverbrauch, wo man eine kleine statistisch wahrscheinliche Zunahme von I bis I1 findet, 6.3 ml +- + 3.03 (2.7 yo), die man wohl iibersehen kann.

Bei der Beurteilung des Effekts wurde in jedem Versuche die Difkrenz zwischen den Werten nach der Injektion und dem Mittelwerte der beiden Normalbestimmungen, sowie der Mittel- fehler dieser Differenzen, berechnet. Auf diese Weise benutzt man den Umstand, dass die Normalbestimmungen und die Be- stimmungen nach der Injektion bei denselben Personen und bei der gleichen Gelegenheit ausgefiihrt wurden.

I n der Literatur gibt es, wie bereits oben gesagt, verschiedene Ansichten iiber die Einwirkung auf die Ventilation und den respi- ratorischen Quotienten. Wie aus der Tab. 1 hervorgeht, reagierten zwei der Versuchspersonen, G. J. und N. S., mit einer bedeutenden

234

+19.G 1 3 . 9 2 +8.4%

- 5.3 i 2 . 4 3 - 8.9%

-{-0.80 &0.210 + 19.9 yo

+3.8

+9.0 1 2 . 9 5

+16.6% + 1 . 3 5 6

+19.9y0

14.41

1 0 . 5 5 8 4

+0.047 1 0 . 0 4 4 9

a. BERS~US.

Tabelle 2.

Funktion

O?-Verhr. . . ml/Min. . .

Veranderung Art.-Ven.

O,-Di!f. . . Lnl/Llt. . .

Veranderung Min.-vnl. . .

Lit./Min. . Veranderung Schlagvol. . .

ml.. . . . Veranderung Pulsfrepvenz . Verbnderung Ventilation .

Lit./Min. . Veranderung Resp. Quot. . Veriinclerung Syst. Bldr. .

mm. Hg. . Veranderung Diast. Bldr. .

mm. Hg. . Ver Bnder ung Mfittelhldr. . .

mm.Hg. . Veranderung

- __

or der Inj.

I + I T 2

___

- 234.0

59.7

4.01

75.5

54.1

6.823

0.755

113.2

80.5

96.6

- Stunde

ach der nj. (111)

- 270.2

49.1

5.59

94.7

6 0 . ~

9.S50

0.921

133.9

95.5

114.9

Diff. 1 +I1

1 1 - 2

+36.3 k9.66 + 15.5%

-10.5 1 1 . 8 6

+1.58 h o . 2 4 3

- 17.6%

+39.4y0 +19.3

+2.5.tiyo +6.5

+ 12.0 yo

1 4 4 . 4 %

k5.32

-11.47

+3.027 1 1 . 1 7 1 5

+0.136 &0.0615 + 1 7. :j yo

+20.7 1 2 . 3 9 + 18.2 yo +15.0 &3.32

+18.3 k 2 . 6 0 + 18.9 yo

+ 18.6 yo

- Stunde

ich der ij. ( I V )

253.5

53.7

4.88

83.7

60.0

8.021

0.808

136.8

95.6

116.4

Diff. I + I1 V---

2

119 .5 1 6 A 7 +8.3%

-6.0 1 2 . 6 8

-- 10.0% +0.88

+ 22. 0 yo +8.2

1 3 . 9 9 + 10.9 yo +5.9

1 1 . 9 9 + 10.9 yo +1.198

+O.G310 + 17.5 yo 1 0 . 0 2 3

~ 0 . 0 Z l X

123.6: i 4 . 1 3

+20.8y0 +15.2 +3.48 + 18.9 O A

i-19.7 k 3 . 8 3

1 2 0 . 4 %

&0.206

1 Stunde x h der h i . (V)

253.8

543

4.81

79.3

63.0

8.179

0.833

131.2

89.3

110.6

Diff . I+II

7-- 2

Zunahme der Ventilation und des Quotienten, bei G. J. in allen drei Bestimmungen nach der Injektion, bei N. 8. hauptsiichlich 'IZ Stunde nach der Injektion. Dieselben Ergebnisse wurden in der Hauptsache bei Wiederholung der Versuche gefunden. Die Hyperventilation in diesen Fallen war schon nach 10-15 Min. merkbar, gleichzeitig wie die Blutdruckwirkung angefangen hatte.

Die Resultate werden aus der Tab. 2 ersehen. Der Sauerstoff- verbrauch wurde massig erhoht, maximal ' I 2 Stunde nach der Injektion mit etwa 15 % der Normalwerte. Die Zunahmen sind statistisch sichergestellt. Die arteriovenoae Sauerstoffdifferenz sank, am starksten nach Stunde, etwa 18 %. Die spateren Abnahmen waren geringer und nur statistisch wahrscheinlich. Das Herzminutenvolumen stieg nach Stunde mit 39 %. Nach

WIRKUNG VON PERVITIN AUF DEN KRELSLAUF BEIM MENSCHEN. 235

1 und l1I2 Stunde war die Steigerung nur noch etwa 20 yo. Die Anderungen sind statistisch sichergestellt. Das Schlagvolumen wurde nach Stunde mit 26 % erhoht, nach 1 Stunde mit 11 %, das letzte nur statistisch wahrscheinlich.

Die Ventilation zeigte nach ' Iz Stunde eine statistisch wahr- scheinliche Steigerung von 44 "/b, offenbar wegen der hohen Werte von G. J. und N. S. Wenn man von diesen absieht, erhalt man bei den restlichen 6 Versuchen eine praktisch sichergestellte Zunahme von 0.952 l/Min. + 0.3191, was 13 % der Normaherte entspricht. Der respiratorische Quotient zejgte eine statistisch wahrscheinliche Zunahine von 17 % nach Stunde. Wenn man von G. J. und N. S. absieht, findet man keine nachweisbare Zunahme, + 0.023 -& 0.0241. Auch im iibrigen veranderte sich nicht der Quotient. Im Durchschnitt scheint also Pervitin keine Einwirkung auf die Ventilation zu haben ausser einer moglichen leichten Steigerung, die etw a dem erhohten Sauerstoffverbrauch entspricht. Wie man sieht, konnen doch einzelne Individuen mit einer kraftigen Steigerung der Ventilation reagieren.

Die Rlutdruckszunahme war am starksten nach 1 Stunde, etwa 20 %, dann sank sic. Der systolische, diastolische und Mittelblutdruck nahmen ungefahr im gleichen Masse zu. Die Steigerungen sind statistisch sichergestellt. Die Pulsfrequenz wurde niassig erhoht urid war nach ll/z Stundc noch im Steigen, im Gegensatz zu samtlichen anderen Funktionen.

Zusammen fassung.

I n 11 Versuchen an 7 gesunden Versuchspersonen wurde die Rirkung von Pervitin auf Kreislauf und Atmung untersucht. Pervitin wurde in intrainuskuliirer Injektion in einer Dosis voii 15 mg. per 70 kg. Korpergewicht gegeben. Das Herzminuten- volumen wurde mittels der Acetylenmethode von GROLLMAN bestimrnt .

Eine halbe Stunde nach der Injektion wurde eine Steigerung des Herzminutenvolumens von 39 "/I des Normalwertes festge- stellt, die nach 1 und ll/z Stunde immer noch etwa 20 yo ausmachte. Der Sauerstoffverbrauch stieg massig. Die Ventilation und der respiratorische Quotient wurden in den meisten Fallen nicht beeinflusst, aber zwei der Versuchspersonen reagierten mit einer kraftigen Hyperventilation und einer Steigerung des Quotienten bis uber 1.

236 s. BERSE~UB.

Literatur.

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LEHMANN, G., H. STRAUB und A. SZAKALL, Arbeitsphysiologie 1939.

LILJESTRAND, G., und P. LINDE, Arch. int. Pharmacodyn. 1933. 45.

LILJESTRAND, G., und E. ZANDER, Z. ges. exp. Med. 1928. 59. 105. PULLEN, C., 2. Kreislaufforsch. 1939. 31. 448. SCHOEN, R., Verh. dtsch. Ges. Kreislaufforsch. 1938. 11. 80. SEIFERT, W., Dtsch. med. Wschr. 1939. 65. 913.

1932.

10. 680.

318.