Aus der II. Medizinisehen Universiti~tsklinik der Charit6 Berlin. (Direktor: Prof. Dr. G. v. B e r g m a n n . )

Die Wirkung yon Coffein auf den Milchsiiure- stoffwechsel yon Herz und Lunge*.

Von

A. Riihl und S. Thaddea.

Mit 3 Textabbildungen.

(E~ngegangen am 31. Oktober 1938.)

Dureh eine Reihe yon Un te r suehungen ( M c G i n t y 1, R t i h l and R o l s h o v e n 2, R i i h l und T h a d d e a 3, E v a n s 4) s teh t die Ta t sache eines Milchsi iureverbrauchs des Herzens , sowohl i n i sol ier ten H. L. P. wie auch a m ganzen Tier fest. Die Mi lchsgurenenge , die das a rbe i tende Herz d e n Coronarb lu t e n t n i n n t , i s t sogar grfl~er als de r Verbrauch an Zucker ( E v a n s 4 ) , wodurch die en tsche idende B edeu tung der-Milchs~iure i n ge- s a n t e n KH-S to f fwechse l des Herzens un te r s t r i chen wird. Es is t auch bisher nu t un t e r Grenzbed ingungen e x t r e n e r Anox ie (Cyanidverg i f tung 5, 6) n f g l i c h gewesen, im E x p e r i m e n t das Herz zu einer Milchsgureabgabe zu br ingen, w~ihrend un te r al len n 6 g l i c h e n sonst igen Gif twirkungen (His ta - n i n , Ba rb i tu r s~u ren a, MonojodessigsiiureT), d ie das Herz sicher schwer schiidigen, de r Mi lchs~ureverbrauch bes tehen blieb.

Diesen Ergebnissen gegeni iber n e h n e n unsere Befunde t iber die Coffeinwirkung, die wir j e t z t un te r such t haben , eine ausgesprochene Sonders te l lung ein; fiber sie soll im folgenden be r i ch te t werden.

Methodik.

Herz-Lungen-Pr~parat (H. L. P.) am Hund entspreehend der Methodik friiherer Mitteilungen 8, ebenso aueh Bestimmung des Sauerstoffverbrauehs und der Mileh- sgurewerte3; fiir letztere ist zu bemerken, dab die kolorimetrisehe Bestimmung streng genommen nur Aldehydreaktion gebende Substanzen erfal]t. Glykogen- analyse naeh P f l i i ge r . Narkose: meist Morphin-Evipan, vereinzelt aueh Morphin- Chloralose, Narkose des Blutspendehundes meist Xther. Gesamtblutmenge im H.L.P. etwa 1,5 Liter. l{ber Zus~ttze wm Insulin und Dextrose zu Versuehsbeginn siehe die sp/itere Tabelle 1. Coffeinum purum wurde I :100 in physiologiseher

* Ein Teil der Ergebnisse wurde auf dem Kongrel3 der Deutsehen Pharmakologi- sehen Gesellsehaft 1938 mitgeteilt.

1 Me G i n t y : Amer. 5. of Physiol. 98, 244 (1931). - - 2 Ri ih l u. B o l s h o v e n : Klin. Wsehr. 12, 776 (1933). - - a Ri ih l u. T h a d d e a : Ebenda 13, 1529 (1934). - - 4 E v a n s u. a. : J. of Physiol. 80, 21 (1933); Quarterly J. of exper. Physiol. 24, 347 (1935). - - 5 Ro l shoven : Z. f. d. ges. exper. Med. 90, 225 (1933). - - 6 R i ih l : Verh. d. Dtseh. Pharm. Ges. 1938. -- 7 Ri ih l u. T h a d d e a : Z. f. d. ges. exper. Med. 100, 306 (1937). -- s R i ih l : Naunyn-Sehmiedebergs Arch. 172, 568 (1933); 187, 22 (1937).

Wirkung yon Coffein auf den Milehshurestoffwechsel von Herz und Lunge. 439

KochsulzlSsung gel6st und langsam in das Yenenblutreservoir des H.L.P. in- jiziert. Die Versuche wurden so angelegt, dab steigende Dosen (siehe Tabelle 1) his zum Eintreten h~modynamischer Insuffizienzerscheinungen verabfolgt und eventuell auch d~nn noch wiederholt wurden. - - Die Ekg.-Sc, hreibung in einigen wenigen Versuehen er%lgte in Ableitung Anus-Oesophagus mit einem Siemens- Verst~rker-Ekg.

Ergebnisse.

1. H~imodynamik.

Nach den vorliegenden Literaturangaben, die wir selbst nach diesen und anderen Versuchen best~tigen kSnnen, hat das Coffein eine fSrde rnde

Fre~[ll~)llZ I]III~F ~t~qKendlm (~,ffe!Jllilo~t,rt a l l l 1 [ L . }'. Vt~I'~Ilt~I} N F ,1.

herabg(,setzt isV. Hicr wird vor ~llem das MinutenvoJumen gesteigcrt, das Herz kontrahier t sich besser und dementsprechend sinken (tie Vorhofdrucke. I)ie Coronardurchblutunt4 wird grSI~er (B odo ' . A n r e p und S t a c e y l~ u. a.), (tie Frequenz n imm t zu. R 5 s s l c r n beschreibt sole:he gfinst,igeI~ Wii 'kungen bei 200 mg Coffein, K i e s e 12 bei 115- 175 rag; n~ch unseren eigenen Be- funden sowie nach denen yon B o d o '~ sind fli ichtige giinstige Wirkungen schon mi t 5 0 - 1 0 0 mg zu erhalten.

B(Jdo: 5. of Physiol. 6/1, 365 (1927). __ x~) A nr e p u. S t a c e y : Ebenda 6YI, 187 (1927). - - ix F l a u m u. RSss le r : Klin. Wsehr. 12, 1489 (1933). - - 12 Kiese u. (~'ummel: Ebenda 17, 927 (1938).

440 A. Rt~]IL und S. THADDEA:

Am ] n t a k t e n Herzen bleibt nach unseren Ergebnissen mit Dosen yon 25--150 rag die Herzleistung unbeeinflul~t, es steigt bier nur Frequenz- und Cor0nardurchblutung (vgl: auch Kiese~2). ErhSht man nun die Dosis weiter, so kommt es als Ausdruck einer t o x i s c h e n Coffeinwirkung a u f d a s Herz zur Abnahme der Herzleistung bei ansteigenden Vorhof- drucken, also zu dem typischen Bild der h~imodynamischen Herzinsuffizienz. Die hierfiir nStige Dosis (150--400 rag) ist yon Versuch zu Versuch, wie sich aus der spiiteren Tabelle 1 ergibt, stark schwankend. Die Abb. 1, entsprechend dem spiiteren Versuch Nr. 4, gibt ein typisches Beispiel der doffeinwirkung in toxischen Dosen am H.L.P.

2. Wirkung des Coffeins auf den Milehs~iurestof~weehsel des Herzens.

Die erhaltenen Ergebnisse kSnnen am besten an Hand der beifolgenden Abb. 2 besprochen werden, der ein charakteristischer Versuch zugrunde

Try%

3, i

;~ 27 ' ' ,2

~5

cc'm./Min. 22 I

-OozonaPctt'/e~,i~

..~.__~ . . . . . ~ . . . . . Ooeonapvene I

E+/:2": i _.2"

V "-:'r I'Beg/nn der lnsu~/e/ 7z

8 V TaCj/Min 0z-ye~hrau~

' ~ oL~ 0

~,-~

Abb. 2 (Versueh

t 1 I . I I I I I I II

I I

~Nr. 6). WeiBe Sttibe: 02-Verbraueh; schwarze Sttibe: Milchst~ure-Verbrauch (-Abgabe).

]iegt. Zun~chst wollen wit bier nut die Milchsiiurewerte im arteriellen und im Coronarvenenblut beriicksichtigen. Die ersten k]einen Coffe]ngaben lassen die Mi]chs~ureaufnahme des Herzens, d. h. den Milchs~ureverbrauch unver~ndert; die Coronarvenenwerte liegen tiefer als die arteriellen (in Stab 4 der Tabelle 1 Differenzwerte mit Minusvorzeichen). Da die GrSi~e dieser Differenz zun~chst nicht beeinfluSt wird, die Coronardurchblutung abet zummmt, ergibt sich ein im ganzen gr6~erer Milchs/~ureverbrauch. Das entspricht den Befunden am pharmakologisch unbeeinflul~ten Hezzen, wo ebenfalls mit steigender Coronardurchblutung der Milchs~ureverbrauch meist zunimmt 3. Bei weiterer Injek~ion yon 100 mg Coffein ~indert sich

Wirkung yon Coffein auf den Milchsiiurestoffwechsel yon Herz und Lunge. 441

alas Bild insofern etwas, als die Differenz Arterie--Vene bereits deutlich kleiner wird. Die zus~tzliche Iniektion yon 150 mg Coffein ffihrt dann zur h~modynamischen Insuffizienz und jetzt kommt es zur M i l c h s ~ u r e - a b g a b e des H e r z e n s , die weiterhin bestehen bleibt (Differenzwerte mit Plusvorzeichen in Tabelle 1, Stab 4). Dieser Befund einer Milchs~iure- abgabe des Herzens, der nach allen eingangs mitgeteilten Erfahrungen als ungewShnlich bezeiehnet werden Inure, wurde in insgesamt 7 Versuchen (vg]. Tabelle 1) bestiitigt.

Eine Milchs~ureabgabe nach kleinen Dosen bei fehlenden h~imo- dynamischen Zeichen einer toxischen Coffeinwirkung haben wir nur als Ausnahme bei Verwendung yon Coffeinum natriosalicylicum (Coff. n. s.) und Coffeinum natriobenzoicum (Coff. n. b.) in Versuch Nr. I und 2 gesehen, ohne dal~ es mSglich war, dieses Ergebnis spiiter zu reproduzieren (siehe Vet- such Nr. 6); wir haben dann im allgemeinen auch nur noch Coffeinum purum verwendet, um den Einwand spezifischer Wirkungen yon Benzoes~ure oder Salicyls~ure zu vermeiden. Ffir die abweichenden Ergebnisse mul~ wohl eine besondere Empfindlichkeit der Herzen in diesen u angenommen werden. In den fibrigenVersuchen setzt die Milchs~iureabgabe erst zusammen mit der Sch~digung des Herzens ein, die in Tabellel jeweils aus dem An-

+ t steigen der mittleren Vorhofdrueke \ ~ / in Stab 2 zu entnehlnen ist.

Es ist also als Ergebnis festzustellen, dal~ es im allgemeinen d a n n zu einer M i l c h s ~ u r e a b g a b e des H e r z e n s u n t e r Co f f e i n k o m m t , wenn t o x i s c h e Dosen , die am Einsetzen einer h ~ m o d y n a m i s c h e n I n s u f f i z i e n z erkennbar sind, gegeben werden.

Dabei bleibt die Milchsi~ureabgabe jedoch keineswegs immer bestehen. So zeigt beispielsweise Versuch Nr. 3 nut eine voriibergehende Abgabe bei allerdings auch nut flfichtiger und geringer Coffeinsch~tdigung. Auch in Versuch Nr. 1 fiihren nut die ersten Iniektionen zu einem Ansteigen der Milchsgurewerte in der Coronarvene fiber die in der Arterie. Besonders eindrucksvoll ist aber hier Versuch Nr. 4, in dem zun~chst -- bei bestehen- bleibender hgmodynamischer Insuffizienz -- eine Erholung, d .h . wieder Milchs~ureaufnahme des Herzens eintritt, der dann erst bei weiterer Zufuhr yon Coffein doch erneut eine Milchsgureabgabe folgt.

Diese Befunde weisen darauf hin, dab die Milchs~uremenge, die unter Coffeinwirkung abgegeben werden kann, offenbar relativ leicht e r s c h 5 p f - l i ch ist. Besonders bemerkenswert ist bier, dal~ nach den in unmittel- barem AnschluB an den letzten Milchsgurewert entnommenen Glykogen- werten der Tabelle 1 der GI y k o g e n b e s t a n d des H erz ens u n b e e i n f l u l ] t bleibt, eine Glykogenolyse also nicht die Ursache ffir die Milehs~iureabgabe sein kann; die Glykogenzahlen unserer Versuche miissen nach zahlreichen Vergleichsuntersuchungen als vSllig normal bezeichnet werden. Es verh~lt sich der Herzmuskel also anders als der Skeletmuskel am ganzen Tier;

Arch iv f. expe r imen t . Pa th . u. P h a r m a k o l . Bd. 191. 29

442 A. RffHL und S. THA])])E~t:

T a b e l l e

1.

2.

liund, Gewicht, Narkose

1

Zeit nach Versuehsbeginn

2

¥orhofdruck

mm H2

3

CoronarausfluB

ecmlMin.

12 kg 0,02 Mo. 0,4 Ev ipan Kein Insul in Keine Dextrose

18,5 kg 0,04 Mo. 0,6 Ev ipan 5 E. Insul in 0,8 g Dextrose

O h 22' 36 40 43 48 49 54 59

1 h 00' 09 19

O h 40' 45

l h 44' 47 51

2 h 03' 09 J1 15 20 22 26 28

54 59

55 57

54 54

48 48

46 46 44

44

47

48

93 95

65 50

59 57

80 83

130 139

36 36

170

]82

191

206

180 180

4

Milehsi~ure- differenz

Arterie-- Coronar- Yene

rag°/0

- - 2 , 6

- - 2 , 6

+ 5,0 + 3,5

-~ 2,4 - - 1,0

- - 1 , 6

- - 2 , 4

- - 2 , 8

- - 2 , 6

- - 1 , 6

- - 6 , 0

- - 2,2

+ 2,2

+ 1,0 -? 5,0

3.

4.

9,5 kg 0,04 Mo. 0,3 Ev ipan 6 E. Insulin 0,4 g Dextrose

I h

2 h

7,8 kg 0,04 Mo: 0,18 Ev ipan Kein Insul in Keine Dextrose

51' 55 58 0 l ' 04 17 25 28 35 45

O h 46' 55 56

1 h 01' 06 09 12 22 33 38 43 46 50

2 h 02 '

07 O9

85

86

93 85

94 88 88

40 45

46 49

67 71 68

80

105 104 105

99

112

125 121

]24 126 117

29 30

45 42

107 :[13 108

143

175 160 166

÷

+ .+ ±

+

÷ +

2,0

1,0

1,4 1,5

0,4 1,8 2,0

3,5 2,8

1,6 2,6

4,2 0,4 0

0,8

7,5 4,2 1,4

Wirkung yon Coffein auf den Milehsiiurestoffwechsel yon Herz und Lunge. 443

1.

5

Milchsi~ure- verbraueh

mg/Min.

6

Milchsiiure- differenz

A. Pulmonalis --Arter ie

mgO/o

7

0 2" Verbrauch

cem/Min.

8

• RQ.

2,8 2,2

(- ~,9) ( - 3,3)

(--3,2) 1,4

3,5 5,6

1,7 176 475

18,2

7,0

(-- 7,6)

(- 3,0) (- 8,3)

3,3

1,9

(-- 2,9) 3,0

0,8 3,8 3,9

1,7 1,4

1,2 1,8

(-- 7,5) (- 0,8)

1,9

( - 21,8) (-- 11,2) (-- 3,9)

8,2

8,3

8,5

8,1

1,10

1,10

1,08

1,05

0,05 Coffein n. s.

+ 0,2

+ 1,0

- - 1,0 + 0,9

- - 0,4 + 0,8 + 1,0

8,3

7,7 7,3

8,5

0,74

1,22 1,0

0,91

0,025 Coffein n.b.

0,05 ,,

0,1 ,,

0,2 ,,

Glykogen 534 rag%

0,05 Coffein

0,1 ,,

071 Coffein n. s.

+ 1,9 + 1,4

÷ 0,8 + 1,2

- - 1,4 - - 0 , 4

- - 0,4

+ 0,8

- 1,9 - - 2 , 4

- - 0 , 4

6,2

6,3

6,3 6,8

7,3

0,86

0,79

1,11 0,83

0,85

0.05 Coffein

0,1 ,,

07 [ ,,

0,2 ,,

Glykogen 500 rag%

29*

071 '7

072 ,,

444 A. RIJHL und S. THADDEA:

Tabelle

5.

6.

Hund, Gewichl, Narkose

1

Zeit nach Versuchsbeginn

11 kg 0,04 Mo. 0,3 Evipan Kein Insufin Keine Dextrose

2

Vorhofdruek

mm H 20

O h 48' 60 1 h 56' i 66 2 u 03' 83

O5 io i 7~ 11 15 74 19 22 etwa 290 27 ,, 290 29

O h

9,8 kg 0,04 Mo. 1 h 0,8 Chloralose Kein Insulin Keine Dextrose

2 h

O h lh

39' 55 03' 08 16 21 25 30 32 36 43 45 50 58 0S' 11 19

54' 06' 09 13 19 24 27 31 33 37 42 44

12 kg 0,04 Mo. 0,96 Chloralose 5 E, Insulin 0,8 g Dextrose

59 63

66 64

69 69

67 67

87 90

88 II0

92 76

81 81

93

138 143 138

3

Coronarausflul~

cem/Min.

51 124 108

147

196

156 156

24 28

44 52

108 107

151 146

181 192

182 160

83 100

113 114

163

182 181 192

~ilchs~ure- differenz

Arterie--Coronar- yelle

mgO/o

- - 3 , 1

- - 2 , 4

- - 1 , 8

- - 2 , 0

- - 2,4

÷ 0,8 + 2,4

-- 3,4 - - 3,0

- - 2 , 5

- - 2 , 8

- - 2 , 4

- - 2 , 0

- - 0,8 - - 1,0

+ 1,5 + 2,5

+ 3,0 + 2,8

- - 4 , 4

- - 3 , 5

- - 3 , 3

- - 3 , 0

- - 2 , 3

- - 0,8 + 2,2 + 3,5

B r e n t a n o 13 ha t hier am Kan inchen mi t 150--200 mg Coffein/kg schwere

Sch~digungen erzie]en kSnnen, die sich in e inem Glykogenzerfa]l im Muske]

zusammen mi t Krea t inu r i e ~ul~erten. Ffir das Herz mSchten wi t nach unseren U n t e r s u c h u n g e n annehmen, dalt die an das Coronarblu t ab- gegebene Mflchs~ure n ieh t aus dem Glykogen, sondern aus i rgendwelchen

13 B r e n t a n o : Naunyn-Schmiedebergs Arch. 163, 156 (1931).

Wirkung yon Coffein auf den Milchsi~urestoffweehsel yon tIerz und Lunge. 445

Fortse tzung) .

Milchsgure- verbrauch

mg/Min.

2,6 4,9 3,5

4,9

7,8

(-- 2,1) (-- 6,2)

6

Milchsfiure- differenz

A. Pulmonalis --Arterie

mg°/0

+ 1,5 + 1,0 + 1,2

+ 0,8

+ 1,4

4-O - - 0,9

7

02-Verbrauch

ccm/Min.

9,2

11,4 10,9

8

RQ.

0,84

1,05 1,06

0,05 C o f f e i n

0,1 ,,

0,1 ,,

Glykogen 523 mg%

1,3 1,4

1,8 2,4

4,3 3,6

2,1 2,4

(-- 4,5) (-- 8,0)

(-- 9 , 1 )

( - 7,5)

+ 1,9 + 1,0

+ 1,5 + 1,2

+ 1,4 + 1,0

+ 0,5 + 1,0

- - 0,8 - - 1 , 0

- - 1 , 4

- - 1 , 2

5,9

6,6

7,4

7,5

7,3

0,96

0,95

1,03

0,95

1,04

0,05 Coffein n. s.

0,05 Coffein

0,1 , ,

0,15 ,,

0,05 ,,

6,1 5,8

6,2 5,7

6,3

2,4 (-- 6,6) (-- 11,2)

+ 1,9 + 1,8

-]- 1,8 + 1,8

+ 1,3

+ 1,0 - -0 ,7 - - 2,2

0,05 C o f f e i n

0,1 ,,

0,1 ,,

Glykogen 552 rag%

A b b a u - bzw. Zwischens tufen der T~ t igke i t s subs t anzen des Muske]s s t a m m t . R e i n t heo re t i s ch kSnnte auch an Pe rmeab i ] i t~ t sgnde rungen gedach t werden, d ie eine Milchsguredi f fus ion aus d e m Herzmuske l ins B]ut m5gl ich machen .

In einem Tell der Versuche wurde weder Insulin noeh Dextrose zugegeben; ein Einfinl~ auf das Yerhalten des Milchs£urestoffweehsels unter Coffein kann naeh den ]~efunden der Tabelle 1 jedoch nieht angenommen werden. Zum Verst~ndnis

446 A. R~-~L und S. THADDEA:

dieser Beob~chtung ist zu erwi~hnen, daft der Blutzuckerspiegel im H.L.P. an sich infolge des Narkose der Tiere hoch ist und in unseren Versuchszeiten den Wert yon 100 mg~ nicht unterschreitet. Zuckerzufuhr bedeutet also ~m H.L.P. Hypergly- ki~mie. Auch bei Wegfall jeder Insulinwirkung wird der Zucker- und Milchsi~urestoff- wechsel des Herzens in den langfristigen Versuchen von Evans 14 relativ wenig ge~ndert.

Fiir die Bewertung dieser besonderen Wirkung des Coffeins auf den MiIchs~urestoffwechsel des Herzens erscheint uns weiterhin yon besonderer Bedeutung, dal~ die M i l c h s ~ u r e a b g a b e u n t e r a e r o b e n B e d i n g u n g e n erfolgt; es besteht hier keine Beziehung zu den Yersuehen yon W eese 15, der am Gehirnsehnitt eine Steigerung der anaeroben Glykolyse unter Coffein beobaehtet hat. In dieser Beziehung sind die Coffeinversuche auch nicht mit unseren Versuchen mit Cyanidzusatz und Erstickung des H. L.P. dutch Stickstoffatmung vergleichbar, den einzigen Sch~digungen, bei denen eineMilchs~ureabgabe gegeniiber dem sonst iiblichen Milchs~ure- verbrauch des Herzens nachzuweisen war. Der Sauerstoffverbrauch des iso- lierten Herzens (vgl. Tabelle 1, Stab 7) nahm in den Versuchen Nr. 4, 5 und 6 unter Coffein sogar zu, womit wir die Beobachtungen yon G u m m e l und K i e s e x2 bestKtigen k6nnen; in Versuch Nr. 1 blieb der O2-Verbrauch praktisch unvei~ndert, in Versuch Nr. 3 kam es zu einer geringen voriiber- gehenden Abnahme. Zusammenhi~nge zwisehen Milchs~iureabgabe und Verhalten des Sauerstoffverbrauchs bestehen nach unseren Befunden nicht. Hier wiire auch kurz zu erw/ihnen, dal~ wir in zwei Versuchen Elektro- kardiogramme aufgenommen haben, die jedoch bei Einsetzen der Milch- s~ureabgabe des Herzens eine Anderung, insbesondere der Nachschwankung, nicht erkennen liel~en.

Auffallend ist, dal~ die Werte der respiratorischen Quotienten (Stab 8 der Tabelle 1) nur in einem Teil der Bestimmungen zusammen mit der Milehs/~ureabgabe des t terzens ansteigen. Eine n/~here Analyse dieses Verhaltens ist bei der Vielheit der chemischen Umsetzungen im arbeitenden Muskel aul]erordentlich schwierig; denkbar w~re eine Beeinflussung dutch Reaktionsfiaderungen im Muskel selbst (auch p . im arbeitenden Skelet- muskel steigt zuni~chst an), vielleicht auch durch eine toxische NH3- Bildung.

3. Vergleichsuntersuchungen mit Euphyllin.

Dal~ wir yon den verschiedenen therapeutisch angewendeten Purin- k6rperderivaten neben dem Coffein gerade das Euphyllin (Theophyllin- ]~.thylendiamin) untersuchten, hat seinen Grund darin, daI~ G o t t d e n k e r und R o t h b e r g e r is am H.L.P. unter Euphyllin in Dosen yon 75--100rag entweder eine Abnahme des absoluten Milchs~ureverbrauchs oder eine Milchs~ureabgabe besehrieben haben,

14 Evans: Quarterly g. of exper. Physiol. 24, 365 (1935), __ 15 Weese: Medizin n, Chemic (I.G.) II (1934). - - le Go t tdenke r u. Rothberger : Arch. Physiol. 237, 59 (1936).

W i r k u n g y o n Coffein a u f den M i l c h s g u r e s t o f f w e c h s e l y o n He rz u n d L u n g e . 447

Auch Euphyllin fiihrt am H:L.P. zu Frequenzsteigerungen und lang anhultender Zunahme der Coronardurchblutung. Dagegen wurde in unseren Versuchen schon mit Dosen yon 75 und 100 mg die Herzleistung ungiinstig beeinfluBt, wie sieh aus Abb. 3 ergibt, die eine deutliche Sch~digung, be- sonders des linken Herzens (Anstieg des Druckes im ]inken ¥orhof!) er- kennen l~13t.

Im Gegensatz zum Coffein fehlt jedoeh beim Euphyllin trotz gleich- artiger hiimodynamiseher Seh£digung bei allerdings kleineren Dosen eine Wirkung auf den Milehsiiurestoffweehsel (vgl. Tabelle 2), so dal~ wohl

Abb. 3. Wirkung yon 0,075 Euphyllin am H. L. P. (Versueh Nr. 3). Die Kurvenzacken bei X s i n d durch B l u t e n t n a h m e n bedingt.

dem Coffein eine gewisse Sonderstellung als Herzgift eingeriiumt werden mul~. Die Angaben yon G o t t d e n k e r nnd R o t h b e r g e r is finden dureh unsere Befunde keine Stiitze.

4. Beeinflussung des .~Iilchsiiurestoffwechsels in der Lunge durch Coffein.

Bei der genaueren Analyse yon Einzelversuchen waren wir auf einen Befund gestogen, fiir den wit zunaehst keine Erkli~rung fanden; es zeigte sieh niimlieS, dal~ die Milehsaureabgabe des tterzens nieht anniihernd zu dem reehnerisch zu erwartenden Anstieg des Milchsaurespiegels im Blute des H.L.P. ftihrte (vgl. hierzu aueh die arteriellen Milehs~urewerte der Abb. 1). In einigen Versuehen blieb der Milehs~urespiegel sogar gleieh oder nahm etwas ab. Nun ist aber bekannt (vgl. Evans17), dab im tt.L.P.

17 E v a n s , H s u u. K o s a k a : J . of Phys io l . 82, 41 (1934).

448 A. R~3HL uncl S. THADDEA:

Tabelle 2.

Hund, Gewicht, Narkose

1. 10,5 kg 0,02 Mo. 0,3 Evipan

Kein Insulin 0,8 g Dextrose

2, 7,5 kg 0,02 Mo. 0,2 Evipan

Kein Insulin Keine Dextrose

[

' Z : i t nach Ver-

suehs- beglnn

O h 32' 4O

! 45 i 51 I 59 O h 26'

31 33 36 42 51

2 3 4 Milch-

Vorhof- [ sliure- d ruck Coronar- differen:

[ re + li ~ ausfluf~ Arter ie

mm H 2 0 ccm/Min, rag0/0

57 * 46 -- 1,4 53 * 50 -- 2,8

57 * 101 -- 2,0 52 * 102 -- 2,2 53 * 102 - - 2 , 2

83 20 2,5 80 19 2,8

84 33 2,1 92 27 -- 1,8 82 25 -- 2,0

5

Milch- s~ure- ver-

brauch

ng/Min.

1,0 2,3

3,4 3,7 3,7

0,8 0,9

1,2 0,8 0,8

6 Milch- s~ure~

differenz A. Pulmo-

nal is - -Ar ter ie

mgO/o

0.05 Euphyllin

0,1 Euphyllin

/

3 . 0 h 47' 72 41 - - 2,0 [ 1,4 + 0,8 9,5 kg** 1 h 02' 72 43 3,0 I 2,1 + 1,8

0,3 Evipan 10 98 116 1,2 2,3 0,4 6 E. Insulin 16 90 104 2,0 3,5 0,8 0,4 g Dextrose 89 107 2,2 3,9 + 1,0

* Nut rech te r Vorhofdruek. - - ** Ygl. u Nr. 3, Tabelle 1.

dauernd glykolytisch Milchs~ure teilweise im Blute selbst, teils in der Lunge gebildet wird, wodureh es zu einem Ausgleich des Milehs/iure- verbrauchs des Herzens kommt. Hiernach w/~re mater Coffein bei Wegfall des Milehs~ureverbrauchs des Herzens eine der Glykolyse entsprechende Zunahme des Milchs/~urespiegels, vermehrt dutch die vom Herzen ab- gegebene Milchs~ure, zu erwarten gewesen.

Die Frage nach dem Verb]eib dieser Milehs~ure gab Veranlassung, auch den Milehs~urestoffweehsel in der Lunge zu untersuchen. Dabei wurde so vorgegangen, dab zusammen mit der Entnahme des arteriellen und venSsen Blutes auch aus einem Ast der Arteria pulmonalis Blut zur Mflehs~urebestimmung abgenommen wurde. Damit konnte im Pulmonal- arterienblu~ der Milehs~iuregehalt v o r und im Arterienblut n a e h Lungen- passage erfaBt werden. Aus Stab 6 in Tabelle 1 und 2 ist zun~ichst er- sichtlieh, dab grunds/itzlich im Blute nach Lungenpassage mehr Milehsaure enthalten ist als im Pulmonalarterienblut, d .h . es wird in der Lunge Milchs~ure gebildet (Werte mit Plusvorzeichen Stab 6, Tabelle 1 und 2). Durch diese und eine grSl]ere Reihe anderer Versuche, fiber die noch ge- sondert berichtet wird, werden die Befunde yon E v a n s mit anderer Ver- suchsanordnung vSllig bestiitigt. Wit mfissen dabei betonen, da$ es sich um vSt]ig konstante Ergebnisse handelt. Die einzige Ausnahme in bisher

Wirkung yon Coffein auf den Milchs~urestoffwechse] yon Herz und Lunge. 449

allen Versuchen bildet der 2 Uhr 28 Minuten-Wert in Versueh Nr. 3 und aueh dieser liegt im Rahmen unserer Fehlerstreuung yon • 0,5 rag% Milchs~ure. Das AusmaB der Milehsauredifferenzen im Blute vor und naeh Lungenpassage ist allerdings so klein, dab sine quantitative Berechnung nicht mSglich ist, da sich die Streuungen der Bestimmung bei Multiplikation mit den Minutenvolumina zwangsl~ufig auBerordentlieh vergrSBern.

Es zeigt sieh nun weiterhin, daB in d e m s e l b e n Z e i t p u n k t , in dem im Herzen der Milehs~urestoffwechsel dureh Coffein so sehwer geseh~digt wird, es zur M i l e h s i ~ u r e a b g a b e kommt, derselbe a u e h in de r L u n g e v511ig u m g e k e h r t wird; die Milchs~urebildung nmcht einer M i l e h s ~ u r e - a u f n a h m e Platz, den Plusvorzeichen in Stab 4 entsprechen korre- spondierend die Minusvorzeiehen ill Stab 6 (Tabelle ]). Aueh hier handelt es sieh um regelm~Big erhobene Befunde.

W a s m i t de r M i l e h s ~ u r e g e s e h i e h t , die bei der Coffeinsehiidigung aus dem Blute in die Lunge eintritt, ob es sieh um einen Stoffwechsel- vorgang oder eine einfache Diffusion handelt, verm5gen wir bis jetzt nlit Sieherheit nieht zu sagen. Versuche mit Stiekstoffatmung, fiber die noch beriehtet wird und die zu ~hnlichen Ergebnissen fiihrten, spreehen mehr fiir sine D i f f u s i o n . Wit denken bier an eine StSrung der biologisehen, d. h. g e r i e h t e t e n K a p i l l a r p e r m e a b i l i t i i t im Simle yon E p p i n g e r is. Dabei ist auch an ifltere Versuehe yon F r S h l i c h und Zak 19 zu erinnern, die nach Theophyllin eine Steigerung der Kapillarpermeabilit~it aul3er fiir s o n s t i n p e r m e a b l e S t o f f e und Gifte auch fiir G l u c o s e gesehen haben. Wenn diese Versuehe auch nieht ohne weiteres auf unsere Bedin- gungen iibertragen werden kSnnen, sind sic doeh als mSglicher Erkliirungs- hinweis bemerkenswert. Andererseits ist dutch die Untersuehungen yon E. B o c k 2~ bekannt, dalt LungenSdem, also F l i i s s i g k e i t s au s t r i t t , durch prophylaktische Coffeingabe hintangehalten werden kann.

Durch unseren Befund einer Milehsi~ureaufnahme in der Lunge ist zun~ichst das Fehlen eines stiirkeren Anstiegs des Milchsiiurespiegels im Blute des H .L .P . unter den Bedingungen der Coffeinschiidigung gekl~irt. Es fiillt nieht nur die bisherige Milchsi~ureabgabe in der Lunge weg, sondern dariiber hinaus gehen noeh grSBere Milchsiiuremengen in die Lunge hinein. Diese Milehs~iure auch chemiseh zu erfassen bzw. ihren Weg ehemisch zu verfolgen, ist unter den Bedingungen des H.L.P. nicht m5glich; hieriiber sind noch weitere Versuche notwendig.

1Jber die spezielle Frageste]lung hinaus, unter der wir an die Unter- suehung des Milchsgurestoffweehsels in der Lunge herangegangen sind, mfissen wir sine wesentliehe Bedeutung unserer Versuehe dahin sehen, dab die A n n a h m e e ine r K o n s t a n z des L u n g e n s t o f f w e c h s e l s zuniLehst einma! ffir eine bestimmte Sch~idigung n i c h t m e h r zu R e c h t

is Eppinger: Verb. d. ])tseh. Ges. f. Kreisl~ufforsch. Nauheim 1938. 19 Fr 5 hli c b u. Z a k : Naunyn-Schmiedebergs Arch. 121, 108 (1927) ; 141,351 (1929). __ 2~, Bock, E.: Ebenda 166, 634 (1932).

450 A. R~HL und S. THADDEA:

besteht. Da d e r Lungenstoffwechsel sogar fundamental umgestoflen werden kann, kSnnen unsere Beobaehtungen vielleieht aueh zur Erklgrung der Differenzen zwisehen den Befunden yon E v a n s und Mitarbeitern 1:, die in der Lunge eine Milehsi~urebildung, und yon E p p i n g e r und Wa g n e r 21, die unter sicher weniger physiologisehen Bedingungen eine Milehsgure- aufnahme gesehen haben, beitragen.

Das gegensgtzliehe Ergebnis der Coffeinsehgdigung an Herz und Lunge - - einmal Milehsgureaufnahme, das andere Mal Milehsiiureabgabe -- seheint uns insofern weniger auffallend, als es sieh in beiden Fiillen um eine Umkehr des physiologisehen Stoffweehsels handelt. Aueh in der Literatur linden sieh Angaben, naeh denen der Charakter der Coffein- wirkung sehr wesentlieh yon der Art des Testobjekts abhgngt.

So wird naeh Weese 1~ die Atmung des fiberlebenden Leberschnitts durch Coffein in einer Konzentration yon 0,1--1,0:1000 nut geringftigig gesteigert, wi~hrend die Atmung des Hirnrindenschnitts bei der Konzentration 1:1000 aus- gesprochen zunimmt. Dagegen linden Druckrey u. Mitarbeiter ~e am intakten Seeigelei unter Coffein in etwa tier gleichen Konzentration eine Senkung des Stoff- wechsels; dabei ist bemerkenswert, dab es sich aueh hier um eine Sonderwirkung des Coffeins handelt, die yon zahlreiehen anderen untersuchten Seh/idigungen nut noeh vom Colchiein geteilt wurde. Vergleichsweise wi~re bier zu erwi~hnen, dal3 unsere eigenen Coffeindosen im Blur des H.L.P. etwa eine Konzentration von 0,2--0,4 : 1000 bedingen.

5. B e s p r e c h u n g der Ergebnisse .

Zum Schlug soil noch kurz auf die B e d e u t u n g unserer Befunde fi ir k l i n i s c h e F r a g e s t e l l u n g e n eingegangen werden. Hier scheint es uns besonders wichtig zu sein, dag das Coffein ein Medikament darstellt, dessen ToxizitKt bei ~ b e r d o s i e r u n g vor allem in einer schweren S t o f f w e c h s e l s c h / ~ d i g u n g des Herzmuskels beruht, einer Schiidigung, wie sie bisher mit anderen Giften unter sonst gleichen hKmodynamischen Bedingungen nicht beobachtet wurde. Dabei liegt im Tiei'versuch die Dosis, bei der solche Wirkungen auftreten, au~lerordentlich nahe an den therapeutischen Dosen, mit denen es gelingt, ein h~modynamisch in- suffizientes Herz in seiner Leistung zu bessern (Milchs/~ureabgabe in unseren Versuchen bei 150--450mg pro H.L.P. , therapeutische Dosen nach der Literatur 50--200 rag). Es kann somit keineswegs gefolgert werden, dab unsere Coffeindosen am H.L.P. so hoch sind, dag sie fiir klinische Frage- stellungen belanglos sind, nachdem sich auf den nut wenig niedrigeren Dosen der experimentellen Coffeintherapie die klinisch bedeutungsvolle Vorstellung einer giinstigen Herzwirkung des Coffeins aufbaut. Aul~erdem ist am H.L .P . Herzgewicht und Blutmenge etwa 1/3 so groI~ wie beim Menschen, so dab die fiir eine derartig toxische Coffeinwirkung nStigen Dosen beim Menschen durchaus nicht aui~er dem Bereich des M6glichen liegen.

21Eppinger u. Wagner: Wiener Arch. f. ]nn. Med. 1, 83 (1920). - - 22 Brock, Druckrey u. Herken: Naunyn-Schmiedebergs Arch. 188, 136 (1938).

Wirkung von Coffein auf den Milchs~turestoffweehsel yon :Herz und Lunge�9 451

Wir glauben aueh in unseren Befunden einer besonderen CoffeinschS~di- gung des Herzstoffweehsels -- neben der eerebralen Coffeinwirkung -- eine Begriindung dafiir zu sehen, wenn manehe Patienten, insbesondere Herz- patienten, Coffein als Genufhnittel nieht vertragen, ebenso aber eine Stiitze fiir den Standpunkt des Arztes, wenn er vor Coffeiniiberdosierung in diesen F~llen warnt. Die theoretiseh bestehenden Differenzen in der ffir die toxische Wirkung nStigen Coffeindosis zwisehen t t .L .P , und Mensch k6nnen u. E. in praxi dureh besondere individuelle Empfindlieh- keit durehaus ausgegliehen werden. Vielleieht tragen unsere Versuehe so zu einer experimentellen Fundierung alter 5~rztlieher Erfahrung bei.

Z u s a m m e n f a s s u n g .

I. Am iso[ierten Herz-Lungenprgparat wurde die Wirkung yon Coffein auf den MilehsS,uresgoffweehsel untersueht.

2. Wi~hrend kleine Coffeindosen den fiir das Herz typisehen Mileh- s'a.ureverbraueh meist nicht beeinflul3ten, kam es im allgemeinen dann zu einer 5 I i l e h s / i u r e a b g a b e des Herzens, wenn toxisehe Dosen, die aueh zu h;i.modvnamisehen Insuffizienzerseheimmgen fiihrten, gegeben wurden.

3. Die Milehsgureabgabe des Herzens ist teihveise nur voriibergehend, tier Glykogenbesta.nd des Herzens bleibt dabei unveri~ndert.

4. Unter der Coffeinseh~digung steigt, der Sauerstoffverbraueh des Herzens leieht an, es bestehen also sieher aerobe Bedingungen.

, 5. Bei }'ergleiehsuntersuehungen mit Euphyllin wurde eine ~lilehs~ure- a.b~abe nieht beobaehtet.

6. Die Lunge im H. L. P. gibt -- m Best~ttlgung yon ~ v a n s -- normaler- weise ~]ilehsgure an das Blur ab.

7. Oleiehzeitig nfit dem Einsetzen einer 51ilehsiiureabgabe im Herzen kommt es unter toxisehen Coffeindosen aueh in der Lunge zu einer Umkehr des 3Iilehsgurestoffweehsels, also bier zu einer ~lilehsS~ureaufnahme.

8. Die Annahme einer Konstanz des Lungenstoffweehsels fiir ver- sehiedene experimentel]e Bedingungen besteht nieht zu Reeht.

9. Die besondere Wirkung toxiseher Coffeindosen auf den tlerzstoff- weehsel erscheint~ aueh fiir klinisehe Fragestellungen bedeutungsvoll.