Pfliigers Archiv, Bd. 258, S. 200--210 (1953).

Aus dem Physiologischen Institut der Universit~Lt des Saarlandes.

Die Wirkung yon Adrenalin und Adrenalinverwandten auf Gef~iBe und Muskulatur der Frosehlunge +.

Von HANS MEVES.

Mit 3 Textabbildungen.

(Eingegangen am 31. Juli 1953.)

Das yon der Pulmonalarterie durehstr6mte Froschlungenpr~parat, das zuerst yon Bt~ECRT als empfindlicher Test auf Acetylcholin benutzt wurde, bietet die MSglichkeit, den EinfluB yon Wirkstoffen auf die glatte Muskulatur der Lungenalveolen und auf die Weite der Lungengef~Be gleichzeitig in bequemer Weise zu untersuchen. Dieser unmittelbar m6g- liehe Vergleieh ist yon besonderem Interesse im Hinblick auf die Wirkun- gen des Adrenalins und seiner Werwandten, da diese Stoffe - - wie zum Teil schon bekannt ist und hier genauer gezeigt werden soil - - Lungen- und Gefggmuskulatur nieht nut versehieden stark, sondern auch in ver- sehiedener Riehtung beeinflussen kSnnen. Danaeh k6nnen Xnderungen der DurehstrSmungsgrSl~e nieht nur passive Folgen der L~ngen~nderung der Lungen- oder Bronehialmuskulatur sein, eine Frage, die yon B~EC~T ffir die Frosehlunge, yon NIS]~Ln fiir die S~ugetierlunge diskutiert wurde.

Derartige Untersuehungen an der durehstrSmten Frosehlunge w~ren ferner fiir die Charakterisierung der versehiedenen Adrenalinderivate, etwa fiir die Beurteilung ihrer therapeutisehen ¥erwendbarkei t zur Er- sehlaffung der Bronchialmuskulatur und gleiehzeitigen Gef~gerweiterung (beim Asthma bronehiale oder bei der Sflikose) yon Bedeutung. Sie kSnn- ten aber auch eine zweckma6ige Grundlage fiir quanti tat ive Angaben beim Vorliegen yon Gemischen zweier AdrenMinderivate liefern, l~iir diese Fragen ist das weitgehend gleiehwertige Verhalten yon glatter Mus- kulatur der Frosehhnge und Bronehialmuskulatur yon Warmblfi tern yon besonderem Vorteil (DI~NE~; KA])ATZ).

Unter diesen Gesiehtspunkten wurde die Wirkung yon AdrenMin, NoradrenMin (zusammenfassende Darstellungen b e i v . EVLE~ und bei KO~ZETT U. ROTJZLm) und yon N-IsopropylnoradrenMin (,,Aludrin"; KO~Z]~TT) auf die Muskulatur und die DurehstrSmungsgrSBe der Froseh-

* Die Untersuchungen wurden 1947 im Pharmakologischen Institut der Uni- versit~t Marburg (Prof. Dr. G~EMEnS ~, Prof. Dr. HEIM) yon H. LVLLIES mit dan- kenswerter Unterstfitzung dutch C.H. 13oehringer Sohn, Ingelheim/Rhein, be- gonnen und yon H. MERES fortgefiihrt.

Die Wirkung yon Adrenalin auf Gef~Be und Muskulatur der Froschlunge. 201

lunge verg le ichend un te rsuch t . Dabe i wurde die Abh~ngigke i t der Ge- f~i3wirkung yon der Ausgangswei te der Gef~l~e besonders beach t e t und wei terh in zur Kl~rung des Wi rkungsmechan i smus die Beeinfiussung der Gef~l~wirkung durch Subs tanzen des in te rmedi~ren Stoffwechsels (Ade- nos inmonophosphors~ure [AMP], Adenos in t r iphosphors~ure [ATP] und Milchs~ure) verfolgt .

Methodik. Die in situ befindlichen Froschlungen wurden nach BRECHT yon der A. pulmo~

cutanea aus mit konstantem Druck (25--40 em H20; MA~IOTT~sche Flaschen) durchstrSmt. AusfluBkaniile im li. Vorhof. Registrierung des Tropfenabstandes mit Ordinatenschreibern [FLEISC~ (1) ; LVLLInS] und der Lungenl~nge mit Sehreibhebel.

Die RI~aER-LSsung hatte folgende Zusammensetzung: 0,65% NaC1, 0,02~o CaCI~, 0,01% KC1, 0,1~o NaHCO a und Na-Phosphatpuffer; pH = 7,7--8,1. In einigen Versuchen wnrde eine bicarbonat- und phosphatfreie RI~GEmLSsung benutzt (pE -- 6--7), die die Gef~i$e erweiterte und die teilweise sehr starken spontanen rhythmischen Kontraktionen der Lungen- und Gef~$muskulatur versehwinden lieB, so dab die Beurteflung der Effekte erleichtert wurde.

Die benutzen Pr~parate 1 waren: 1-Adrenalinhydroeh]orid (Suprarenin Bayer), Mo!.-gew. 220; d,l-Noradrenahnhydroehlorid (Arterenol Farbwerke ttoechst), Mol.- gew. 206; N-Isopropylnoradrenalinsulfat (Aludrin Boehringer), Mol.-gew. 521; Adenosinmonophosphors~ure ~ Muskeladenyls~ure (MAP Henning), Mol.-gew. 347; Adenosin~riphosphors~ture (Triadenyl Henning), Mol.-gew. 476.

Die Versuche wurden yon September 1948 bis November 1949 an insgesamt 93 Lungen yon Rana Temporaria beiderlei Geschleehts bei 17,5--27,5 ° C Zimmer- temperatur durchgefiihrt.

Zur Auswertung der Versuche wurde die relative ~nderung des Durehflu$/min erreehnet; sie ist definiert Ms

D]l~ A D/l 9 / l~ = 1 + 1)/l~ (1)

wo Dill den Durchflul3 vor, Dfl2 den Durchflu] wdhrend der Applikation des zu untersuehenden Stoffes bedeutet und A Dfl ~ D / l ~ - D]l I die absolute Durehflul]-

~nderung ist. -/9//x- ~ 1 bedeutet demnaeh Gef~erweiterung, ~ < 1 Gef~I~ver-

D]l~ D]l~ engerung; ~ : 1 Wirkungslosigkeit. Da die ~ - W e r t e um ihre Mittel nach

dem Modus M >X m streuen, wurden die Mittelwerte geometrisch gebildet [FLnlSC~ (2)],

d. h. die Logarithmen dex ~ -Werte arithmetisch gemittelt.

Ergebnisse. 1. Vergleich der Wirlcungen yon Adrenalin, l¥oradrenalin und

N-Isopropylnoradrenalin (Aludrin).

Abb. 1 a zeig~ die ~ n d e r u n g der LungenlSnge in Mil l imeter un te r dem Einflul] der 3 zu vergle ichenden Stoffe. Des" Abb i ldung l iegen 108 Ver~ suche mi~ Adrenal in , 33 Versuche mi t A lud r in und 15 Versuche mi t

1 Den Firmen Dr, Georg Henning, BerlimTempelhof, C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim/Rhein und Farbwerke Hoeehst, Frankfurt-Hoechst, danken wir ffir die freundliche Uberlassung ihrer Pr~parate.

202 It, MEVES :

NoradrenMin zu Grunde. Man erkennt, dab Adrenalin und Aludrin in den untersuchten Konzentrat ionen lungenersehlaffend wirken: Die dureh Adrenalin bewirkten Lungenersehlaffungen lassen sich bereits dureh etwa 10mal Meinere Konzentrat ionen des starker wirksamen Aludrin er- reichen. I m Gegensatz zum Adrenalin und Aludrin hat das Noradrenalin eine lungenkontrahierende Wirkung. Erst bei ErhShung der Noradrena- l inkonzentration tiber den in Abb. 1 a angegebenen Bereich treten aueh

÷g,0

+1,g

l 0

i I

\

i, un#en lcon l:elclion #ef~BvePengerun,a

I I 7o-~ 70-8 70-7 70-6" 70-~- 70 -~q .I0-# 70-7 70"~

%

\ \ \

i Ad welf

70-~ mol/'~

Abb. 1 a und b. Wirkung von Adrenalin, l~oradrenalin und Aludrin au~ die glatten :~uskeln (a) und die Gef~ge (b) der Froschlunge in Abh~,ngigkeit yon der molaren Konzentration. In a sind die abso- luten _~nderungen A l tier Lungenl~nge (arithmetische /gittel T mittl. Abweichung des :~ittelwerts)

.. D /12 .. dargestellt. In b sind die relativon Anderungen ~ dos Durchflusses durch die LungengefaBe (geo-

metrische ~ i t t e l :~ mittl . Abweichung des Mittelwerts) au~getragen, und zwar getrennt tiir eng gestellte Gef~Be (&usgangsdurchfluB JO]l~ ~ 0,1 cm~/min) [ ] und fiir welt gestellte Gef~,ge (D] l x ~ 0,2 cm3/min) [ . . . . . . ]. Aludrin wirkt starker gef~Berwei?~ern4 un4 lungenerschtaffend ats

Adrenalin,/~oradrenalin starker gef~l~verengernd sowie lungenkontrahierend.

Lungenerschla]/ungen unter Noradrenalin auf. Beriicksichtigt man, dab bei dem yon uns verwendeten d,l-Noradrenalin nur der 1-Komponente eine pharmakologische Wirkung zukommt (GADDmW et al.), so wfirde sich die NoradrenMinkurve etwas nach links verschieben.

Die Wirkung der 3 untersuchten Stoffe auf die LungengeF~fle ist in Abb. 1 b dargestellt (Zahl der ¥ersuche siehe oben i. Aludrin wirkt stets gef~tBerweiternd, Noradrenalin gef~[~verengernd. Auch Adrenalin wirk~

Die Wirkung yon Adrenalin auf Gef~l~e .und Muskulatur der Frosehlunge. 203

in der ~ehrzahl der F~lle verengernd. Eine gelegentlich beobaehtete ge- f~13erweiternde Wirkung des Adrenalins t ra t vor allem bei engen GefgBen auf, eine auffallend geringe erweiternde Wirkung des Aludrins dagegen bei weiten Gef/~l~en. Wegen dieser Abh~ngigkei~ der Gef/~13wirkung yore Ausgangsdurehflul3 D/ll, auf die in Absehnitt 2 n~her eingegangen wird, ist in Abb. 1 b die relative Durchflul3~nderung in Abhgngigkeit yon der molaren Konzentration der untersuchten Stoffe ffir bestimmte Dureh- flui3bereiche, n~mlich ffir Dfl 1 ~ 0,1 em3/min (d. h. enge Gefi~13e) und ffir D/11 > 0,2 (d. h. weite Gef~13e) aufgetragen. Man erkennt, daI3 Aludrin stets starker gef~13erweiternd wirkt als Adrenalin. Auch bei Weitstellung der Gef~Be wird die gefAi3erweiternde Wirkung des Aludrins nicht wie die des Adrenalins in die verengernde umgekehrt (vgl. auch Abb. 2). - - Die nicht eingezeichneten Kurven fiir mittlere Ausgangsweite der Ge- f~13e liegen zwisehen den dargestellten Kurven ffir enge und ffir weite Gef/~13e.

Noradrenalin wirkt nach Abb. 1 b im Gegensatz znm Adrenalin aneh an eng gestellten Gefgi3en gef/~i3verengernd. Im einzelnen wirkte Nor- adrenalin bei 14 Versuchen 11 real starker und nur 3real schw~eher ver- engernd als Adrenalin gleieher Konzentration. Die Differenz zwischen den Wirkungen beider Stoffe ist statistisch befriedigend gesichert: die Anwendung des t-Testes (STuD]~NT) auf die an gleichen Lungen (und damit bei jeweils gleiehen Werten yon Dill) beobaehteten Differenzen zwisehen den relativen Durehflul~nderungen unter Adrenalin und unter Noradrenalin gleieher Konzentration ergab t----2,52, d .h . P = 0,026 bei 13 Freiheitsgraden. Ffir eine noeh bessere sta~istisehe Sieherung des experimentell gefundenen stiirker vasoeonstrietorisehen Effekts des Noradrenalins w~re eine Vergr513erung des Versuehsmaterials not- wendig.

2. Die Abhiingigkeit der Adrenalinge]iifiwirkung vonder A usgangsge/gfiweite.

Abb. 1 b zeigt, dab Adrenalin bei engen Gef~l~en erweiternd, bei wei- ten Gef~l~en verengernd wirkt; die erweiternde Wirkung des Aludrins ist bei weiten Gef£13en nur in geringem AnsmaB zu beobachten. Die Ge- f~l]wirkung der untersuchten Stoffe hi~ngt also yon der Ausgangsweite der Gef~13e ab. Diese Abh~ngigkeit wurde ffir das Adrenalin statistisch gesichert durch Varianzanalyse (siehe F I s ~ ) , der an fiber 60 Lungen yon versehiedenem Ausgangsdurchflul3 D/l 1 bei Einwirkung yon Adre-

nalinl0 -7 und 10-6 g/ema gefundenenrelativen Durehflul~nderungen 1)/12 Dill "

Das Varianzsehema (Tab. 1) zeig~, dab die als ,sysbema~iseher Faktor" • D / l ~

eingeffihrte Linearregression yon mg ~ auf D/l~ mit P = 0,0027 bzw.

0,016 gesiehert ist.

204 g . MErEs :

Tabelle 1. Varianzschema zur Sicherung der linearen Regression yon log D/1JDfl~ au/ Drip

Freiheits- 2: Ab- Varianz Ursache der Streuung grade weiehungs- F ~F = t P quadrate

Linearregression . 1 0,312 0,312 6,83 2,62 0,016 Ad- Abweichung yon d. renalin

Linearregression. 17 0,777 0,046 10-:

Total . . . . . . . 18 1,089 [

Linearregression . . 1 1,342 1,342 9,87 3,14 0,0027 Ad- Abweichung yon d. renalin Linearregression. , 61 8,282 ]0,136 i 10-6

Total . . . . . . . I 62 9,624 ] i

Die Linearregressionen werden beschrieben durch die Gleichungen

D/4 og ~ = 0,261 - - 2,089 - Dill fiir Adrenalin 10 -7

= 0,270 - - 3,020. Dill ffir Adrenalin 10 -6. (2)

Mit Gleichung (1) folgt aus (2) fiir die absolute DurchtluB~n.derung

1,862 A Dfl = 1047~m " Dill - - Dill.

Da fiir Dill = 0,09--0,24 cma/min der erste Summand etwa gleich 0,09 ist, folgt welter

A Dfl .~ 0,09 - - Dill iiir Dfl~ ~ 0,09~0,24 cmS/min. (3)

Adrenalin i0 -6 stellt also in dem angegebenen Bereich yon Dill stets denselben DurchfluB Dfl~, ngmlich 0,09 cma/min her.

I n 3 Kon t ro ] lve r suchen wurde an ein und derselben Lunge die Aus- gangsgefgBweite k i ins t l ich gegnder t . E in Beispie l zeigt Abb. 2 : Adrena l i n 10 -~ wi rk t zungchs t (bei engen Gef~Ben) gefgBerweiternd. Bei ~ werden die Gef~Be wel ter ges te l l t durch U m s c h a l t e n au f eine b i ca rbona t - und phospha t f r e i e R r ~ E R - L S s u n g ; u n t e r A d r e n a l i n 10 -8 t r i t t j e t z t Gef~B- verengerung ein. D a auch in b i ca rbona t - u n d phospha t f r e i e r RI~G~,~- LSsung be i ger inger Ausg~ngsgefgBweite gef~Berweiternde Adrena l in - wi rkungen beobach t e t wurden, b e r u h t die hier beschr iebene U m k e h r der Adrena l inwi rkung ta t sgch l ich nur au f der Wei t e r s t e l lung der GefgBe, n ich t au f dem Feh i en der HCOa-Ionen und der P h o s p h a t i o n e n oder au f der Versch iebung des Pm du tch die die Wei t e r s t e l lung erre icht wurde.

Be im lgngeren S tehen der Adrena l in lSsungen en t s t ehen ro tgef~rb te O x y d a t i o n s p r o d u k t e , die l ungenk0n t r ah i e r end und gefgBverengernd wirken.

Die Wirkung yon Adrenalin auf Gefgge und Muskulatur der Froschlunge. 205

3. Beein/lussung der Adrenalinwirlcung durch Adenosinmonophosphorsiiure (AMP).

Bei der Deutung der gefundenen Abh/~ngigkeit der Adrenalinwirkung yon tier Ausg~ngsgef/~weite mfissen - - wie unten ausffihrlich dargestellt wird - - mechanische und chemische Faktoren berfieksichtigt werden. Chemische Faktoren sind vor allem die im intermedi~ren Stoffwechsel auftretenden Stoffe Adenosinmonophosphors~ure (AMP), Adenosintri-

Abb. 2. U m k e h r der Adrenal ingef~,Bwirkung durch Xnde rnng der Ausgangswe i t e , Vergle ich yon Adrena l in und Aludr in . -- Versueh v o m 12 .1 . 1949. Oben : ZeiSschre ibuag in rain. D a r n n t e r : Lnngenl~inge (Ausschlag nach oben = Kon t r ak t ion ) . Ul l ten: l%egistr ierung der GefKBweite. Bei m a x i m a l engen GefKBen i s t der Ord ina tenschre ibe r tiberstener~. Ganz u n t e n : Ges toppte Tropfen- abs t~nde in see. Bei ¢ wi rd umgeseha l t e t auf eine b i e a r b o n a t - u n d phospha t f re ie I~I,~GER-L6sung; nach vorfiJoergehender Gef~i ]verengerung (Fehlen der ]ICOn-, vgL I~EVES) t r i t t Gef~i]erwei terung s in ( infolge p~-Ver r ingerung) , so dal] der D u r e h s t r 6 m u n g s d r u e k yon 41 au f 36 cm ]t~O e rn iedr ig t werden kann . Das vo rhe r gef~$erwei te rnd wix'kende Adrena l in 10 -6 w i r k t j e t z t ve rengernd . -- Man sieh~ ferner , dab Adrena l in 10 -6 e twas schw~cher gef~tBerweiternd w i r k t als. Aludr in 10-s; A ludr in

10 -~ w i r k t auch bei wei r gestel l ten Gef/il]en noeh le ieht e rwei ternd .

phosphors~ure (ATP) und Milchs~ure, deren Einflu~ uuf die Lungen- gefaBwirkung des Adrenalins bzw. Acetylcholins (ACh) untersucht wurde.

AMP (10-~--10 -4 g/cm s) wirkte an 18 untersuchten Lungen erschlaf- fend auf die glatte Lungenmuskulatur und erweiternd auf die Lungen- gefaBe. Beim Vergleich mit gleichen molaren Konzentrationen yon ATP, dessen Wirkung an weiteren 21 Lungen verfolgt wurde, ergaben sich

- - im Gegens~tz zum LAEWE~-T~E~DEL~BV~Gschen Pr~parat (siehe unten) - - keine Unterschiede. Wurde die ATP-Konzentration fiber

206 H. MEWS :

10 -~ g/cm s erhSht (teilweise sehon bei 10-~), so t ra t Lungenkontraktion und Gef/~gverengerung ein.

Abb. 3 zeigt, wie der gefaBverengernde Effekt yon Adrenalin 10 -6 (relative Durehfluganderung 0,53 bzw. 0,40) dureh die gleiehzeitige Ein- wirkung der selber nur gering gef/~Berweiternd wirkenden AMP 10 -5 stark herabgesetzt wird (relative DurehfluB~nderung yon Adrenalin 10 -G @ AMP 10 -5 0,83).

In ~hnliehen Versuehen wurde die Beeinflussung der gef~Bverengern- den und lungenkontrahierenden Wirkung des ACh dureh AMP und ATP

Abb. 3. Abschw~chung des cons t r ic to r i schen Adrena l ine f fek t s d u t c h AMP. -- Versuch v o m 1 7 . 1 . 1949, l~egis t r ie rungen wie in Abb. 2; d ie L u n g e n k u r v e i s t gegenf iber den Ord ina t en e twas n a e h rech ts versehoben , - - Die sta~'k ge f~gve renge rnde W i r k u n g yon Adrena l in 10 -~ (Ubers teue~ung des Ord ina tenschre ibe r s an den m a x i m a der Verengerung) w i r d du t ch gle iehzei t ige E i n w i r k u n g der

selber n u t s ehwach gef i iBerwei ternd w i r k e n d e n A M P 10 -5 deut l ich abgeschw~cht .

untersucht. Es zeigte sich, dab beide Stoffe in Konzentrationen yon 10 -5 g/em 3 den starken vasoconstrictorisehen Effekt des ACh 10 -9 mit ihrer gefgBerweiternden Wirkung durehbrechen und in der Konzentra- tion yon 10 -6 g/era 3 noch deutlich absehw~chen. Auch hierbei zeigten sich keine Untersehiede zwischen AMP und ATP. Dagegen gelang es nicht, den gef~gverengernden Effekt des ACh 10 -9 dutch gleichzeitige Einwirkung yon Milehs~ure (10-6--10 -~ g/cm 3) zu beeinitussen.

Besprechung der Yersuchsergebnisse. Die unter Adrenalin beobachtete Abnahme des Durchflusses durch

die Lungengef~ge bei gleichzeitiger Erschlaffung tier glatten Lungen- muskulatur zeigt, dab die l~eaktionen der Gef~Be unabh~ngig yon denen der Lungenmuskulatur erfolgen kSnnen, und Anderungen des Durch- flusses durch die Gef~Be nicht lediglich passive Folgen der ]~eaktionen

Die Wirkung yon Adrenalin auf GefAge und Muskulatur der Froschlunge. 207

tier glatten Lungenmuskulatur sind. Zu dem gleichen Ergebnis kam B~CET, der die Latenzzeit des ACh-Effektes an den Gef~Ben der Frosch- lunge kleiner fand als an der glatten Lungenmuskulatur; DALY u. HERB sowie NIS]~LL zeigten an Warmblfiterlungen, dab .~-nderungen des Druk- kes in der A. pulmonalis keine rein passiven ~olgen bronchomotorischer Effekte sind.

Ffir die untersehiedliehe Wirkung des Adrenalins auf Gef~Be und Lungenmuskulatur scheint eine Ver~nderung des Adrenalins auf seinem Wege vom GefgBlumen zu den glatten Lungenmuskeln (Wirkung yon Fermenten, z.B. Aminooxydase) keine Rolle zu spielen, da auch bei Applikation des Adrenalins yon auBen auf die Lunge die Lungenmus- kulatur mit Ersehlaffung, die Gef~Bmuskulatur mit Kontraktion re- agieren kann. Es muB vielmehr auf eine geringere Empfindlichkeit der Lungenmuskulatur gegenfiber der kontrahierenden Wirkung des Adrena- lins geschlossen werden.

Nach den Untersuchungen yon ROTHLI~ (vgl. anch ADLV.R), der bei kleinen Adrenalinkonzentrationen (< 10 -6) Gef~l]erweiterung, bei groBen (~ 10 -6) Gef~l~verengerung an der Froschlunge land, erscheint die Kon- zentration 10 -6 g/cm 3 als Wendepunkt, an dem ,,je naeh Erregbarkeit" Erweiterung oder Verengerung eintritt. Nach unseren in Absehnitt 2 be- schriebenen Untersuchungen entscheidet die Ausgangsgef~Bweite fiber das Vorzeichen der Gef£Bwirkung yon Adrenalin. -~2anlich fanden MErEs U. Bt~cE, dab sieh bei ErhShung der Kohlens~ure- und der Wasserstoff- ionenkonzentration der die Froschlunge durchfliel~enden LSsung je naeh tier Ausgangsweite der Gef~Be der gef~Berweiternde Effekt der H+ oder tier gef~Bverengernde Effekt der CO~ durchsetzt.

Zur Deutung des Einflusses der Ausgangsweite auf Vorzeichen and AusmaB der Adrenalinwirkung auf die Frosehlungengef~Be sind die den Adrenalineffekt beeinflussenden chemischen und mechanischen Faktoren heranzuziehen. Die Bedeutung chemischer Faktoren wird durch die in Abschnitt 3 beschriebene FSrderung des gef~Berweiternden Effekts durch AMP gezeigt. Sie entspricht ~hnlichen Befunden fiber das Zusammen- wirken yon Adrenalin und ATP (Lo~ENZEN) und yon ACh und ATP (MEINEI~S) am LAiEWE~-T~ENDELENBURGschen Pr~parat. Neuerdings land auch SC~MIE~ an Warmblfitergef~l~en eine Verst~rkung des gef~l~- erweiternden ACh-Effekts dutch ANIP. Eine ~hnliche Wirkung auf den Gef~l~effekt des ACh hat naeh Rv.r~ aueh das Laetat, aber aueh ober- fl~ehenaktive St0ffe (ASKER) und Fehlen der Ca++ in der DurehstrS- mungsfifissigkeit (P]~t~c~) kSnnen die gefitBerweiternde Wirkung des Adrenalins f6rdern.

Als Nebenbefund ergibt sieh aus den in Absehnitt 3 mitgeteflten Versuehen, dal~ an den GefaBen der Frosehlunge ATP und AMP in den untersuehten Konzentra- tionen (10 -5 und 10 -6 g/em 3) wirkungsgleieh sind. Dies entsprieh~ einem gleich-

208 H. MEWS:

lautenden Befund Yon SCttOEDEL an Muskelgef~Ll3en yon Warmbltitern, w~hrend FLEISCH u. WEGEI~ an Warmbltitergef~13en eine 100mal st~rkere, Gl~o]~P am L•E- WE~-Tm~DELEI~BVI~schen Pr~parat eine 20mal st~rkere gef~l]erweiternde Wir- kung der ATP fanden. ATP 2 • 10 -~ wirkt in unseren Versuchen lungenkontrahie- rend und gef~Bverengernd, entsprechend den Befunden yon MnlN~,I~S am LAEWEN- TI~EI~ D ELEI'~ B Ul% G S chei1 P r ~ p a r a t .

Die als ehemische Faktoren genannten Stoffwechselprodukte, deren Konzentrat ion im Gewebe yon der Gef~13weite abh~ngen mfi~te, kSnn- ten mindestens teilweise die Abh~tngigkeit der Adren~linwirkung yon der Ausg~ngsgef~l~weite erkl~ren. Diese Stoffe mfil~ten bei enggestel l ten Ge- f~Ben in grSl~erer Menge vorhanden sein als bei welt gestellten Gef~l~en. Sie wiirden dann in der in Abschnitt 3 ffir die AMP und ATP beschriebe- nen Weise die gef~l]verengernde Wirkung abschw~chen, die gef~Berwei- ternde fSrdern.

Ein die Adrenaliawirkung beeinflussender F~ktor ist weiterhin die Gesehwindigkeit, m i t der es an seinen Wirkungsort her~ngeffihrt wird: bef eng gestellten Gef~l~en ge]angt der zugeffihrte Wirkstoff so verzettelt ~n seinen Wirkungsort, dal~ er laufend durch Fermente (Aminooxydase) beseitigt werden kSnnte, bevor er die gef~f~verengernd wirkende Grenz- konzentration erreicht. Entsprechend deuten LULLIES U. MEINEI~S ihre Beobachtungen bei ACh-DurchstrSmung der Extremit~tengef~l~e mit kontinuierlich ansteigenden Konzentrat ionen und vergleichen sie Init dem Einschleichen eines elektrischen ]~eizes.

Die Bedeutung mechanischer Faktoren folgt bereits aus dem Po~- s ~ l l I ~ s c h e n Gesetz; aus ihm ]~t~t sich ffir die absolute Durchf lu~nde- rung A Dfl die Gleichung

2 D/~ = ~ . DI~ ~ (4)

herleiten, we ~ - die durch Adrenulin bewirkte relative L~ngen~nderung

der ringfSrmig ged~chten Muskelfasern der Arterienwand ist. Mit 21 1 -- 25% wiirde die Gleichung (4) identisch mit der empirischen

Gleichung (3) werden, bis auf die fehlende additive Konstante, d. h. die Abh~ngigkeit der Durehf lu~nderung yon der Ausgangsweite ist nach POISEUILLE erkl~rbar, ~ber nicht das Umschl~gen der Verengerung in Erweiterung bei engen Gef~l~en.

Dieses Umschlagen der Verengerung in Erwei~erung bei engen Ge- f~l~en kSnnte unter Umst~nden auch durch rein mechanische Faktoren verst~nd]ieh werden auf Grund der Untersuchungen GOE~TLEES fiber den Spiralbau der Arterienmaskul~tur. GOaET~E~ wies d~rauf hin, dab je nach dem Steigungswinkel dieser Muskelspiralen, dessen GrSl~e veto Kontrakt ionszustand der Muskelfasern, d .h . yon der Gef~l~weite abh~ngt, bei Kontrakt ion der Arterienmusknlatur Erweiterung oder Verengerung der Gef~l~e eintreten kann.

Die Wirkung yon AdrenMin auf GefaBe und Muskulatur der Froschhnge. 209

Eine - - fiir die Froschlungengefi~l]e bis jetzt allerdings n icht nach- gewiesene - - spiralige Struktur der Gef~l~muskulatur wfirde aueh eine Erklgrung liefern fiir die mehrfaeh beobaehtete ,,GewShnung" an den gei'~l~verengernden Effekt des Adrenalin 10 -6, d .h . ffir das langsame Zurfickgehen der Gefi~l~verengerung und ihr schliel~liches Umsehlagen in Gefg6erweiterung bei fortgesetzter AdrenalindurehstrSmung. Man mfiBte mit GO]~TTLE~ eine Anderung des Steigungswinl~els wghrend der Kon- traktion annehmen. ,,In diesem Falle w~ren Erweiterung und Verenge- rung nur verschiedene Grade ein und desselben, aber abstufbaren Kon- traktionsvorganges."

Trotzdem ersehein~ die Vorstellung, dal3 es sich bei den dutch Adre- nalin an der Froschlunge hervorgerufenen Gefgl~erwei~erungen stets nut um Kontralctionen der Gef~6muskulatur bei hohem Steigungswinke] han- delt, unwahrseheinlieh, wenn man die Wirkung seines nahen Verwandten N-Isopropylnoradrenalin (Aludrin) mitberfieksichtigt. Dieser Stoff wirkt im ganzen Konzentrationsbereieh yon 10 -9 bis 10 -6 g/era a stets (aueh bei weir gestellten Gefgl~en) gefi~i~erweiternd; das wird nut dureh Erschlaf- lung der Gefi~l~muskulatur versti~ndlieh. ~ Im iibrigen entspricht die im Yergleich zum Adrenalin stgrker gef~6erweiternde und starker ]ungen- ersehlaffende Wirkung des Aludrin den vonKo~z]~Tr an Warmbliiter- lungen erhobenen Befunden.

Im Gegensatz zum Adrenalin und zum A]ndrin hat das Noradrenalin an der Froschlunge in den untersuchten Konzentrationen eine lungen- kontrahierende Wirkung. Seine gefi~i3verengernde Wirkung ist stgrker als die des Adrenalins, wie es v. EuL]~n als allgemeingiiltige Regel be- schreibt, wghrend KO~ZETT und I~OT~LI~ die allgemeine Gfiltigkeit dieser Regel ffir alle Gef~i~gebiete bezweifeln und z .B. KO~Z]~TT U. H ~ am k]einen Kreislauf yon Hunden Adrenalin und Noradrenalin wirkungsgleich fanden.

Der Vergleich der 3 untersuehten Stoffe zeigt, dal~ aueh an der Frosehlunge die ersehlaffende Wirkung auf g]atte Muskelfasern ent- sprechend den Befnnden yon B ~ ¢ ~ R u. DA~E mit waehsender L~nge des Alkylreste s zunimmt.

Zusammenlassung. An der in si~u durchstrSm~en Frosehlunge wurde der Einflul~ yon

Adrenalin and Adrenalinverwandten auf die Weite der Lungengefgl~e und die L~nge der glat~en Lungenmusku]atur untersueht.

1. Adrenalin (10-s--10 -6 g/era a) wfl'kt erschlaffend auf die glatte Lungenmuskulatur; gleich starke Lungenerschlaffungen lassen sich be- reits durch 10mal kleinere m01are Konzentrationen yon N-Isopropyl- noradrenalin (Aludrin) erreichen. Dagegen wirkt Noradrenalin (10 -s bis 10 -6 g/cm s) lungenkontrahierend.

210 MmvEs: Wirkung yon Adrenalin auf Gef~l]e u. Muskulatur der ])~rosehlunge.

2. Die Gef~Bwirkung des A d r e n a l i n s hi~ngt s t~ rk y o n der Ausgangs - wei te der Gef~t$e ub. Bei eng ges t e l l t en Gefgl~en t r i t t E r w e i t e r u n g , b e i wel t ges t e l l t en V e r e n g e r u n g ein. D~gegen w i rk t A l u d r i n s te t s (anch bei w e i t e n Gefgl3en) gefgl~erweiternd, N o r a d r e n a l i n s te t s (aueh be i e n g e n Gef~l~en) ge fgBverengernd .

3. Der gef~Li3verengernde Adrena l ine f f ek t - - wie ~ u c h der des ACh - - k a n n d u r e h se lbs t n u r wen ig gefi~Berweiternd w i r k e n d e X o n z e n t r a t i o n e n y o n Adenos inmonophosphor s i~u re (AMP) deu t l i eh abgesehw~ieht werden . Die ]ungenersch l~f fende u n d gef~Berwei te rnde W i r k u n g y o n A M P (10-6- -10 -s g /cm ~) e n t s p r i e h t der W i r k u n g gleicher mol~re r K o n z e n - t r a t i o n e n y o n A d e n o s i n t r i p h o s p h o r s g u r e (ATP) .

4. Die die GefKBwirknng bee in f l u s senden che ln i schen u n d mech~n i - s chen F a k t o r e n (Anwesenhe i t y o n Stoffen des i n t e r m e d i ~ r e n Stoffweeh- sels, Geschwind igke i t y o n Z u f u h r u n d A b b a u des Wirks toffs , S p i r a l b a u der A r t e r i e n m n s k u l ~ t u r ) w e r d e n d i sku t i e r t .

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Dr. 15ANS ~/IEYES, Homburg/Saar, Physiologisches Inst i tut der Univ. des Saar]andes.