Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. u. Pharmak. 237, 241--246 (1959)

Aus dem Pharmakologischen Institut der Universit~t Mainz (Direktor: Prof. Dr. G. KUSCHINSKY)

Die diuretische Wirkung yon 0xytocin beim Hund* * *

Von 1 ~. A. HORSTER~ ~ . KUSCHINSKY und G. PETERS

Mit 3 Textabbildungen

(Eingegangen am 1. Juni 1959)

Bei Ratten hat Oxytocin im Durstzustand eine starke diuretische und natriuretische Wirkung, bei der maximalen Wasserdiurese dagegen nur eine angedeutete natriuretische Wirkung (BRu~NER, KUSCHINSKY u. PETERS 1956). Natiirliches (Vasopressin-haltiges) und synthetisches 0xy- tocin unterscheiden sich in ihrer Wirkung auf die Nierenfunktionen der Rat te nicht (BRENNER, KUSCHINSKY, ]V[I~NCHOW U. PETERS 1957). Bohn gesunden Menschen wirken dagegen Injektionen yon natfirlichem oder synthetischem Oxytocin weder diuretisch noch saluretisch (BRuNNER, KUSCHINSKY, MffNCHOW U. PETERS 1957; dort auch ausfiihrliche Litera- tur) ;/~hnlich wie bei der Rat te (BRu~CER, KUSCHINSKY U. PETERS 1956) vermSgen sie aber beim Menschen die antidiuretische Vasopressinwirkung bei der Wasserdiurese abzuschw~chen oder aufzuheben (FREt, KERB U. REICHARDT 1959). Auch bei Mdiusen konnte kein diuretischer Effekt yon synthetischem Oxytocin nachgewiesen werden (STELTER 1959). - - Bei Hunden in Wasserdiurese bewirkt natfirliches - - und nur in sehr viel geringerem Mal3e auch synthetisches - - 0xytoc in in Dosen yon mehr als 7 mE/kg i.v. einen Anstieg der Natr ium- und Chloridausscheidung im H a m (BROOKS U. PICKFORD 1956, 1957). An ,,nicht gew/~sserten", aber auch nicht durstenden Hunden wirkten bereits etwas kleinere Oxy- tocin-Dosen s tark natriuretisch und kaliuretisch, w/~hrend die Wasser- ausscheidung meist abnahm.

Es schien yon Interesse, an Hunden unter den wahrscheinlich opti- malen Bedingungen - - und gleichzeitig den Bedingungen, unter denen wahrscheinlich die physiologische 0xytocin-Inkret ion am grSBten ist - - , d.h. im Durst festzustellen, ob Oxytocin die Ausscheidung yon Wasser und Salzen steigert. Da bei durstenden Rat ten Vorbehandlung mit Cor- tison die diuretische und saluretische 0xytocinwirkung verst/trkt (PETERS 1959), wurde auSerdem die Beeinflussung der renalen Oxytocinwirkung beim Hund durch cortisolartige Corticosteroide untersucht.

* Herrn Professor Dr.W.S.]~OEWE, Salt Lake CiSy, zum 75. Geburtstag gewidmet. ** Mit Unterstfitzung der Deutsehen Forschungsgemeinschaft.

242 F. A. HORSTER, G. KUSCHINSKY und G. PETERS:

Methodik Es wurden 18 Versuehe an 7 mgmflichen und wciblichen Hunden im Gewieht

von 7--30 kg durehgefiihrt. Bei wiederholter Verwendung wurden fiir jedes 'Pier Abstgnde yon mindestens 14 Tagen zwisehen zwei Versuehcn eingesehaltet.

12 Std vor Versuchsbeginn wurde den Tieren (abends) Nahrung und Wasser ent- zogen. Naeh Narkose mit Evipan (500 mg/kg i.v.) und Veronal-Natrium (150mg/kg i.v.) wurden die Tiere auf Heizkissen gelagert; die Xonstanz der KSrpertempera- tur wurde fortlaufend kontrolliert. Die Blase wurde mit einem Ureterenkatheter katheterisiert, dessen Einfiihrung bei mgnnliehen wie bei weiblichen Hunden (naeh Einstellung des Orifieium urethrae mit einem Kinder-Speculum) m6glieh ist. Die Blase wurde in Halbstundenabstgnden dutch Lufteinblasen und manuelle Expression m6gliehst vollst~ndig geleert. Sobald die Harnausseheidung in mindestens drei aufeinanderfolgenden Halbstundenportionen konstant war (meist 3 Std nach Kathe- terisierung), wurden entweder 100 mE/kg synthetisehes Oxytocin 1 oder 3 mg/kg Prednisolon-Hemisuceinat 2 jeweils in 2 ml 0,90/0 NaC1-LSsung i.v. injiziert. Naeh jeder Diuresesteigerung wurde abgewartet, bis die Diurese wieder absank und wiederum in ch'ei aufeinanderfolgenden HMbstunden-Portionen konstant war: dann wurde eine zweite und eventuell eine dritte Injektion gegeben. Vor jeder Injektion wurden 2 ml Blut dutch Punktion einer Beinvene entnommen. Die Injektionen erfolgten entweder in der Reihenfolge (A) Oxytoein-Oxytocin oder (B) Oxytoein- Prednisolonhemisuccinat-Oxytoein oder (C) Prednisolonhemisuceinat-Oxytoein. In Kontrollversuehen wurden in gleieher Weise jeweils 2 ml 0,90/0 NaC1-LSsung naeh vorheriger Blutentnahme i.v. injiziert: die Injektionen bewirkten keine Xnderung der Wasser- und Salzausseheidung.

In den HMbstunden-Harnportionen wurden bestimmt: Na + und K + flammen- photometrisch (Flammenphotometer der Firma Kipp, Delft), Chlorid mereuri- metriseh nach KUSCHII~'SKY u. LA~OEeKER (1947) und Kreatinin mit der Jaff~sehen Reaktion (KINGSLEY, SCgAFEERT U. BEII~-ER 1953). Im Plasma wurde das echte endogene Kreatinin naeh der Absorptionsmethode von HARE in der Modifikation yon BRUNI~-ER, KUSCtIINSKY, Mi2~CHOW u. PETERS (1956) bestimmt. Mittelwerte und Standardabweiehungen der Mittelwerte wurden nach konventionellen Methoden (SNEDECOI~ 1950) ausgereehnet. Die Signifikanzen der Unterschiede der Ausschei- dungen in der letzten Halbstundenperiode vor einer Injektion und der ersten Halbstundenperiode naeh einer Injektion wurden ,,gepaart" getestet.

Die Versuche wurden zwisehen M~rz und August 1958 durchgefiihrt.

Ergebnisse W~hrend die i.v. I n j ek t ion yon 50 mE/kg synthet ischen Oxytocins

die Diurese durs tender t I u n d e n icht beschleunigte (3 Versuche), bewirkten 100 mE/kg (13 Versuche, Abb. 1 u n d 2) eirten sofortigen Anstieg der Wasserausseheidung auf ungef/ihr das Doppelte.

Die Diuresesteigerung hiel t in der Mehrzahl der Versuche 1 Std lang an, danaeh fiel die t I a rnmenge mi t wechselnder G e s c h ~ n d i g k e i t auf den Ausgangswert ab. Eine zweite Oxytoe in - In jek t ion nach Erre ichen des Ausgangswertes ha t te ungefahr den gleichen Effekt wie die erste In jek- t ion (3 Versuche; Abb. 1).

1 Wir danken der Firma Sandoz, Ntirnberg, ffir die Uberlassung yon synthe- tischem Oxytocin in Form yon Syatocinon-Ampullen.

e Wit danken der Firma E. Merck, Darmstadt, ftir die 1)berlassung yon Pred- nisolon-Hemisuccinat in Form yon Decortin-H-Ampullen.

Diure~ische Wirkung yon Oxytocin beim Hund 243

Gleichzeitig mit der Diuresesteigerung nach Oxytocin nahm auch die renale Ausscheidung yon Natrium mid Chlorid in etwa gleichem Ausmai~ wie die Harnmenge zu (Abb. 1 und 2). Beim Abklingen der Diurese- s~eigerung sank die Iqatrium- und Chloridausscheidung wieder ab. Die Kaliumausscheidung wurde durch Oxytocin auch in etwa gleichem Ma6e

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Abb. 1. Einflu/3 wied~rholter O~cytocin-In]ektione~ aul Diurese und Salzausscheidung b~i durs/enden Hunde~. Diuresen in ]~Ukg. vain, Ionen-Aussche idungen in y A e q f k g , rain, Angegeben s ind Mittel- wer te N :~: s~x(S~ulen und H a k e n ) Weige S~iulen ( ~ ) = Wasserausscheidung, Gesgrichelte Si~ulen ( ~ ) = Na+-Aussche idung Gekreuz te S~ulen ( ~ ) = C1--Ausscheidung, Schwaxze Sgulen ( ~ ) = K +- Ausscheidung. Die Signif ikanz yon Unterschieden gegentiber der Vorperiode ist m i t * = P < 0,05

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Abb.2 . Wir~'ung yon O.~ytocin au] die renale Wasser- u~d Salzaus~vheldung durstender Hunde vor und nach Injektion yon Pred~isolon-Hemisuccinat. Zeichen und Beze i chmmgen wie in Abb. 1

wie die Wasser~usscheidung gesteigert, sank aber beim Abklingen der Diurese nicht immer wieder auf den Ausgangswert zuriick (Abb. 2).

Gleichzeitig re_it der Steigerung yon Diurese mid Salurese na, hm nach Injektion yon Oxytocin die renate Ausscheidung yon Kreatinin leich~ zu. Der Plasmaspiegel des echten endogenen Kreatiains blieb unverii, ndert.; er betrug (Mittelwert a]ler Bestimmungen dieser Versuchsreihe)

N a u n y n - S c h m i e d e b e r g ' s Arch , exp, P a t h . P h a r m a k , , Bd . 237 17

244 F. A. HORSTER, G. KUSCI~NSK¥ u n d G. X:)ETERS:

1,11 -~ 0,20 rag-°/0 . Die Clearance des eehten endogenen Kreatinins stieg yon einem Ausgangswert yon 2,16 ± 0,25 ml/kg • rain auf die Injektion yon Oxytocin hin auf 2,79 -~ 0,29 (Erstinjektion) bzw. 2,61 t : 0,50 (Zweitinjektion) ml/kg • rain signifikant (P < 0,05) an.

Die i.v. [njektion yon 3 mg/kg Prednisolon-I-Iemisuccinat hatte bei durstenden Hunden auf die renale Wasser- und Salzausscheidung einen 'Xhnlichen EinfiuB wie die Injektion yon 0xytocin (5 Versuche; Abb. 3).

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per~ode Abb. 3. Wirkung vo~ Prednisolon.Hemisuccinat au/ die renale Wasser- und Salzausscheidun¢ durstender Hunde und Einllufl au] den Oxytovin-E]/ekt. 5 Versuche an 3 Hunden. Zeichen und Bezeichnungen

wie in Abb. ]

Die Diuresesteigerung naeh Injektion von Prednisolon-Hemisuceinat ging im Gegensatz zu derjenigen nach Injektion yon Oxytocin nicht mit eincr Steigerung der Clearance des echten endogenen Kreatinins einher : die Clearance betrug in den Vorperioden 1,81 -~ 0,27 ml/kg, rain und unter Prednisolon-Wirkung 1,92 :L 0,26 ml/kg • rain.

Die diuretische und saluretische 0xytocin-Wirkung wurde durch eine Vorinjektion yon Prednisolon-Hemisuccinat nicht nur nicht verst£rkt, sondern unerwartetcrweise vollst/~ndig aufgehobon (Abb. 2 und 3). I)abei war es gleichgfiltig, ob PredrSsolon zu Versuchsbeginn odor nach einer einmaligen (erfolgreichen) 0xytocin-Injektion gegeben wurde.

Umgekehrt hat te aber auch die Injektion yon Prednisolon keine diuretische und saluretische Wirkung mehr, wenn die Hunde vorher eine Oxytocin-Injektioa erhalten hatten (Abb. 2).

Diskussion

Abgesehen yon seiner schon in geringeren Dosen nachweisbaren salu- retischcn Wirkung (BRooKs U. PICKFORD 1956, 1957) hat Oxytocin bei I tunden im Durstzustand auch ehle ausgepr£gte diuretische Wirkung. Diesc unterscheidet sich vom gleichen Effekt bei Rat ten in verschiedener Bcziehung. Bei der Ratte geht sic im Gegensatz zum Verhalten des t tundes (BRu~ER, KUSCHIXS]~Y, MONC~OW u. PETERS 1957) nicht mit einer Steigerung der Clearance des echten endogenen Kreatinins einher;

Diuretische Wirkung yon Oxytocin beim Hund 245

wi~hrend sie bei der Rat te durch Vorbehandlung mit cortisolartigen Cortieosteroiden verst£rkt wird (PET~S 1959), wird sic beim t tund anscheinend aufgehoben. Es muB dahingestellt bleiben, ob eine li~nger dauernde Corticosteroid-Vorbehandlung, wie sic in den erw~hnten Ver- suchen an l~atten durchgefiihrt wurde, einen anderen EinfluB auf die Oxytocin-Wirkung als die einmalige Prednisolon-ttemisuccinat-Injek- tion beim t tund haben wfirde.

Bei der Rat te vermochte Oxytocin neben seiner diuretischen Wirkung im Durstzustand auch bei der Wasscrdiurese die antidiuretische Wirkung yon Vasopressin wesentlich abzuschw~chen (BRuNNER, KUSCm~SK:~ u. PETERS 1956). Beim Hund in Wasserdiurese gelang es uns bisher nicht, einen derartigen Antagonismus nachzuweisen.

Diuretische und saluretisehe Oxytocin-Wirkungen lassen sieh bei Ratte und Hund nachweisen, fchlen aber anscheinend bei Maus (ST~LT]~ 1959) und Mensch. Da keinerlei Anhalt ffir die Armahme einer chemischen Verschiedenheit der Oxytocine versehiedener S~ugetierarten besteht, kann die unterschicdliche Wirkung auf einem verschiedenen Ansprechen der Nieren verschiedener Tiere auf Oxytocin selbst bcrulien. A_udererseits ist es abet auch mSglich, dab im Stoffwechsel yon Rat ten und I-Iu_uden, nicht aber yon M~usen und ~[enschen, aus Oxytocin diuretisch und salu- retisch wirkende Verbindungen entstehen.

Summary The influence of a synthetic oxytocin preparation and of prednisolone

hemisuecinate on the renal excretions of water, sodium, potassium and chloride and on the clearance of endogenous true ereatinine was studied in 18 dogs anesthetized with hexobarbital and barbital. The animals were deprived of food and water for 12 hours before the experiments.

The intravenous injection of 100 mU/kg of oxytoein, but not of smaller doses, provoked a considerable increase in diuresis and sodium, chloride and potassium excretior s. This increase lasted for approximately 1 hour. There was a simultaneous slight increase of the clearance of en- dogenous creatinine.

I.v. prednisolone hemisuceinate (3 mg/kg) had nearly the same effect on renal water and salt excretion in thirsty dogs as oxytocin. The diuretic effect of prednisolone, however, was not accompanied by an increase in the clearance of endogenous creatinine.

The diuretic and saluretie effects of oxytocin were not depressed, when a second injection was given 4 hours after the first.

The renal effects of oxytocin were completely suppressed by a preced- ing injection of prednisolone hemisuccinate. Similarfly, prednisolone hemisuccinate had no diuretic or saluretie effects when injected after oxytocin.

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246 HOtCSTER, KUSCi~INSKY und PETERS: Diuretische Wirkung yon Oxytocin

Literatur

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ProL Dr. G. KUSCHINSKY und Privatdozent Dr. G. PETERS, Pharmakologisches Institut der Universit~t, Mainz, LangenbcckstraI~e 1