diagnÓstico (clÍnico y molecular) de las poliposis … · 2013. 1. 13. · 12 3 4 6587101112913...

DIAGNÓSTICO (CLÍNICO Y MOLECULAR) DE LAS POLIPOSIS COLÓNICAS

Gabriel Capellá. Programa de Cáncer p gHereditario. Instituto Catalán de

Oncología.g

[email protected]

Inst it ut Català d 'Oncologia

IndiceIndice

• Definición clínica PAF y PAFA

• Manifestaciones extracolónicasManifestaciones extracolónicas

• Asesoramiento genético y test genético

• Diagnóstico molecular PAF: APC

• Cribado y tratamiento PAF• Cribado y tratamiento PAF

• Diagnóstico molecular PAFA: APC

• MAP (MUTYH‐associated polyposis)


IndiceIndice




• Cribado y tratamiento PAF

• Diagnóstico molecular PAFA: APC• Diagnóstico molecular PAFA: APC



Herencia y cáncer colorectalHerencia y cáncer colorectal

EsporádicoEsporádico(65%(65%––85%)85%)

FamilialFamilialFamilialFamilial(10%(10%––30%)30%)

SíndromesSíndromes

PoliposisPoliposis AdenomatosaAdenomatosa Familiar Familiar (PAF) (1%)(PAF) (1%)

S d o esS d o esrarosraros(<0.1%)(<0.1%)

S Lynch (2%)S Lynch (2%)(PAF) (1%)(PAF) (1%)


PAF Definición Clínica

Forma clásica

• Herencia autosómica dominante y penetrancia delHerencia autosómica dominante y penetrancia del 100%.

• Riesgo aumentado de tumores extracolónicos ( GI tract, tiroides, SNC, desmoides, otrosr)

• Si no tratado (colectomía profiláctica), el riesgo de á d l 100%cáncer es del 100%.

• Se asocia a mutaciones en los genes APC y MUTYH

Criterios clínicos de diagnóstico

‐Individuo con 100 o más adenomas colorectales o

‐ Individuo con adenomas en número variable que es familiar de primer grado

(FPG) de un enfermo diagnosticado de PAF.



PAFA Definición clínicaPAF t dPAF atenuada

• Inicio tardío (CCR ~50 a)

• Menos adenomas (10 90)• Menos adenomas (10‐90)

• Manifestaciones del tracto GI alto más frecuentes

Criterio clínicos de diagnóstico (modificado de Nielsen): ‐Com mínimo 2 familiares de primer grado con 10‐99 adenomes a una edat superior a los 30 años (mínimo 10 adenomas sincrónicos),

o‐1 paciente con 10‐99 adenoma con más de 30 años (mínimo 10 adenomas sincrónicos), y un FPG con CCR y pocos adenomas.

En las dos situaciones anteriores ningún familiar con más de 100 g fadenomas antes de los 30 años

Poliposis atenuada sin historia familiar


Adenomas colónicos sincrónicos (entre 20 y 99) con más de 30 años

IndiceIndice









Manifestaciones extracolónicas

Duodeno

Manifestaciones extracolónicas

Duodeno

Más del 50% de los enfermos diagnosticados de FAP presentan adenomas duodenales al diagnóstico, aumentando el riesgo hasta el 97% a lo largo d l i i tdel seguimiento

• La severidad se estratifica mediante la clasificación de Spigelman:

Clasificación de Spigelman modificada

Variable 1 punto 2 puntos 3 puntos

Número de pólipos 1‐4 5‐20 >20

Tamaño (mm) 1‐4 5‐10 >10

Histología Tubular Túbulovelloso Velloso

Displasia Bajo grado ‐ Alto grado


Manifestaciones extracolónicasManifestaciones extracolónicasEstadio 0 Ausencia de pólipos

Estadio I 1‐4 puntos

Estadio II 5‐6 puntos

Estadio III 7‐8 puntos

Estadio IV 9‐12 puntos

•El 80% de los adenomas duodenales se diagnostican en estadio I‐III

•El riesgo de cáncer duodenal (periampular) es del 4‐12%. Es la segunda neoplasia más frecuente en FAP y AFAP

•El riesgo es mayor si se detectan adenomas en la endoscopia basal


Manifestaciones extracolónicasTumors desmoides•Presentes en el 10‐15% de FAP

•Segunda causa de muerte por cáncer después delcarcinoma periampular en pacientes colectomizados

•El 80% se diagnostican antes de los 40 años•El 80% se diagnostican antes de los 40 años

•Factores de riesgo:g• historia familiar• localización de la mutación,• cirugía abdominal previa• sexo femenino•Mutación APC > codon 1444


•Mutación APC > codon 1444

IndiceIndice







Consulta de Asesoramiento de riesgo en Cáncer Familiar

El consejo genético es el proceso deayudar a entender y adaptarse a lasconsecuencias de salud médicas,psicológicas y familiares de unadeterminada condición genética

Equipo

determinada condición genética

Equipo multidisciplinar!!!


Estudio genético

Diagnóstico

Predictivo


Base molecular de la secuencia adenoma‐carcinoma

Normal epithelium

Hyperproliferative epitheliumAberrant crypt foci

Smalladenoma

Bigadenoma

Carcinoma

K ras

TP53 mutations

18q loss

COX‐2 overexpression

APC gene mutation K‐rasSmad4

18q loss

l “ ” k


APC tiene un papel como “portero” gatekeeper

APC gene (Adenomatous Polyposis Coli)

APC gene 5q21-5q22g q q

APC gene (cDNA 8535 bp)

1 2 3 4 65 87 10 11 129 13 1514

g ( p)

APC protein (2843 AA)APC protein (2843 AA)Axin

CtBP

EB1

15 aa repeats

20 aa repeats

Armadillo repeats

Homodimerization

Basic domain

β

CtBPAPC

Mi t b lβ-catenin Microtubules

PROLIFERATION DIFFERENTIATION

MIGRATION

CHROMOSOMIC SEGREGATION


APOPTOSISCHROMOSOMIC SEGREGATION

h f li d

APC and wnt signaling

In the absence of wnt ligand In the presence of Wnt ligandIn the absence of wnt ligand


APC protein (2843 AA)

Los mecanismos de inactivación somática del gen APC

APC protein (2843 AA)Axin

CtBP

EB1

15 aa repeats

20 aa repeats

Armadillo repeats

Homodimerization

Basic domain

β i

CtBPAPC

Mi t b lβ-catenin Microtubules

sporadic

Ad l t l2 somatic mutations

APCAdenoma colorectal

i hi / d hi

1450(7%)

1309(8%)

1554(5%)

*

First hit/ Second hit

(5%)

**


Genotype‐phenotype correlationsMCR (Mutation Cluster Region)

Correlación genotipo‐fenotipo

Conocimiento aceptado sobre correlación genotipo‐fenotipo•Poliposis severa (>1000 adenomas): mutaciones entre codones 1250 y 1464.Poliposis severa ( 1000 adenomas): mutaciones entre codones 1250 y 1464. •Fenotipo intermedio ( 100 a 1000): resto excepto 5’, 3’ y splicing exon 9 (atenuada)•Desmoides: después del codon 1444•Desmoides: después del codon 1444


Rivera B et al. Ann Oncol 2011;22:903-909


Genotype Median age Median Survival in the screenedGenotype Median agediagnosis

Median survival

Survival in the screened population

APC 0‐178 (and f )

35.6 56.6 years312‐412 of exon 9)

APC >1550; 32.2 74.9 years

APC 179 1249; 15 9 61 0 years 72 9 yearsAPC 179‐1249; 15.9 61.0 years 72.9 years

APC 1250‐1549 14.8 48.1 years 53.9 years

Registro Manchester. 492 pacientes

Newton KF, Mallinson EK, Bowen J, Lalloo F, Clancy T, Hill J, Evans DG. Clin Genet. 2012 Jun;81(6):521‐31

g p




Rivera B et al. Ann Oncol 2011;22:903-909

Las mutaciones en el gen APC en PAF

PAF clásica

64/86 familias con mutaciones en el gen APC (74%)

mutaciones puntuales patogénicas (generalmente antes del mutaciones puntuales patogénicas (generalmente antes del codoncodon 1700)1700)

MPLX 111

8

10

13

C15I

MPLX 1

Deleted

MPLX 3

47

12

C 14

15IV 15I

V

MPLX 3

Control

Grandes Grandes delecionesdeleciones (n=4)(n=4)

El porcentaje de mutaciones de novo oscila entre un 10‐40%.


Entre el 10‐15% de los casos de novo pueden ser mosaicos

La naturaleza molecular de las alteraciones en el gen APC en PAF

4/62 (6 5%)4/62 (6,5%) 1/62 (2%)

APC en PAF

4/62 (6,5%)

36/62 (58%)14/62 (27%)

Frameshift Nonsense Missense

Splicing Gross deletion

En la mayoría de los casos da lugar a una proteína truncada o a En la mayoría de los casos da lugar a una proteína truncada o a la ausencia de proteínala ausencia de proteína


Grandes deleciones: importancia de la caracterización molecular


PAF Definición Clínica

Forma clásica

• Herencia autosómica dominante y penetrancia delHerencia autosómica dominante y penetrancia del 100%.

• Riesgo aumentado de tumores extracolónicos ( GI tract, tiroides, SNC, desmoides, otrosr)

• Si no tratado (colectomía profiláctica), el riesgo de á d l 100%cáncer es del 100%.

• Se asocia a mutaciones en los genes APC y MUTYH

Criterios clínicos de diagnóstico

‐Individuo con 100 o más adenomas colorectales o‐Individuo con 100 o más adenomas colorectales o

‐ Individuo con adenomas en número variable que es familiar de primer grado

(FPG) de un enfermo diagnosticado de PAF



Algoritmo estudio gen APCMuestras (DNA)

Secuenciación No mutaciónMLPASecuenciación

del genNo mutación No mutación

Mutación (PAT y VSD) Mutación

(PAT y VSD)

C fi ió ConfirmaciónConfirmación

INFORME RESULTADOS ANÁLISIS GENÉTICO


Las mutaciones en el gen APC en PAF: diagnóstico molecularg

•Los enfermos afectos de PAF deben ser tratados enunidades especializadas en el tratamiento del CCRhereditario donde se realice asesoramiento genético

•Está indicado el estudio del gen APC en cualquier personaen la que exista una sospecha clínica de PAF (individuoen la que exista una sospecha clínica de PAF (individuoafecto)

•La identificación de una mutación patogénica germinal enel gen APC confirma el diagnóstico


Las mutaciones en el gen APC en PAF: diagnóstico molecularg

L id tifi ió d l t ió l b d it l•La identificación de la mutación en el probando permite eldiagnóstico presintomático a los familiares en riesgo y portanto la racionalización del cribadotanto la racionalización del cribado

•Se recomienda ofrecer el diagnóstico molecular antes del cribado (empieza a los 10‐12 años)

El t di éti t fi it l ib d•El estudio genético es coste‐eficaz ya que evita el cribadoendoscópico a los familiares no portadores de la mutación


Características de un test genético

Un estudio genético diagnóstico o predictivo en cáncer se debe ofrecer si:El i di id ti hi t i l f ili ti d• El individuo tiene una historia personal o familiar sugestiva de predisposición hereditaria al cáncer

• El estudio genético puede ser interpretado de manera adecuada

• Los resultados pueden influir en el diagnóstico o manejo asistencial – tanto médico como quirúrgico – del paciente y sus familiares en situación de riesgo de desarrollar cáncer hereditariofamiliares en situación de riesgo de desarrollar cáncer hereditario


Post‐resultadoPost resultadoPrograma de cribado de alto riesgo de cáncer colon y extracolónicocolon y extracolónico

Valoración de cirugía preventiva

Planificación familiar

Asesoramiento de familiares a riesgo y nuevosAsesoramiento de familiares a riesgo y nuevos estudios genéticos

i ió isi mutación negativa


Individuo de riesgo poblacional

PAF


Población (n=93)•72% el genetista realizó el consejo genético (con o sin sus padres)•20% el padre informó al hijo (portadores o no portadores)20% el padre informó al hijo (portadores o no portadores)•4% no se ha informado al hijo

SatisfacciónSatisfacción81% estaban satisfechos con el proceso de asesoramientoLes hubiera gustado poder hablar con alguien que hubiera pasado el proceso

Equipo multidisciplinar!!!


Decisión reproductiva:Diagnóstico Preimplantacional

Célula biopsiada

Af t Af tAf tAfecto AfectoAfecto

Se transfieren sólo los embriones no afectos

No afectos

Se transfieren sólo los embriones no afectos

P di li d FAPPocos estudios realizados en FAPAceptabilidad variable 33‐95%Aceptabilidad no necesariamente traduce decisiónDebemos informar y asesorar también en estos aspectos


p

IndiceIndice








Cribado PAF: colon

Este cribado se recomienda a los individuos portadores de mutaciones y familiares deportadores de mutaciones y familiares de primer grado de un enfermo afecto de PAF donde no se ha detectado mutación patogénica

• En la PAF clásica se recomienda sigmoidoscopia – o en su

do de o se a detectado utac ó patogé ca

defecto fibrocolonoscopia:

– a partir de los 10‐12 años anualmente hasta los 25 a

– a partir de los 25 años y hasta los 40 años bianual

– de los 40 a los 50 se puede realizar cada 3‐5 años

• Nosotros recomendamos la práctica de una colonoscopia en familiares de primer grado adultos así como en presencia de í


síntomas

Cribado PAF: colon

Este cribado se recomienda a los individuos portadores de mutaciones y familiares deportadores de mutaciones y familiares de primer grado de un enfermo afecto de PAF donde no se ha detectado mutación patogénica

• Una vez identificados los adenomas está indicada la

do de o se a detectado utac ó patogé ca

colonoscopia anual hasta la cirugía profiláctica del colon

• Una vez confirmado el diagnóstico de PAF, se debe realizar un estudio de las manifestaciones extracolónicas


Cribado PAF: extracolónicoCribado PAF: extracolónico Clasificación de Spigelman modificada

Variable 1 punto 2 puntos 3 puntos

Número de pólipos 1‐4 5‐20 >20

T ñ ( ) 1 4 5 10 10Tamaño (mm) 1‐4 5‐10 >10

Histología Tubular Túbulovelloso Velloso

Displasia Bajo grado Alto gradoDisplasia Bajo grado ‐ Alto grado

Estadio 0 Ausencia de póliposp p

Estadio I 1‐4 puntos

Estadio II 5‐6 puntosp

Estadio III 7‐8 puntos

Estadio IV 9‐12 puntos


Cribado PAF (y FAPA): extracolónicoCribado PAF (y FAPA): extracolónico

Estadio Definición PeriodicidadEstadio Definición Periodicidad

Estadio 0 Ausencia de pólipos FGD cada 5 años (biopsia pliegues mucosos)

Estadio I 1‐4 puntos FGD cada 5 años (biopsia pólipos)stad o pu tos G cada 5 a os (b ops a pó pos)

Estadio II 5‐6 puntos FGD cada 3 años (biopsia pólipos)

Estadio III 7‐8 puntos FGD cada 1‐2 años (biopsia pólipos)

S i d fib t d d i i ió l t l

p ( p p p )

Estadio IV 9‐12 puntos Ecoendoscopia cada 3 meses

Se recomienda fibrogastroduodenoscopia con visión lateral a partir de los 25 años . Si se sospechan lesiones se puedecompletar con ecoendoscopiacompletar con ecoendoscopia

No está indicado el cribado de pólipos de yeyuno e ileon


No está indicado el cribado de pólipos de yeyuno e ileon

Cribado PAF: extracolónicoCribado PAF: extracolónico

Tumores desmoides

• TAC helicoidal o RNM antes de la cirugía del colon (4% FAP ti d id )ya tienen desmoides)

• El TAC permite el diagnóstico y define el grado de extensión

Si hi i f ili d T d id l ió bd i l• Si historia familiar de T desmoide palpación abdominal anual y TAC/RMN cada año los 3 primeros años post‐cirugía

• Después cribado cada 5 10 años hasta los 50 años• Después cribado cada 5‐10 años hasta los 50 años

• Si síntomas= TAC/RMN


Tratamiento de las manifestaciones colónicas de PAFcolónicas de PAF

Indicación cirugía profiláctica cuando el número deadenomas impide su vigilancia (20?), hay adenomasmayores de 1 cm o con displasia de altro grado

Proctocolectomía total con reservorio ileal y anastomosisileoanal (PCT‐IA). Técnica de elección si el número deadenomas colorectales es elevado o hay historia familiarde formas agresivas



Proctocolectomía total con ileostomía terminal (PCT‐IT). Reservada aenfermos:•sin posibilidad de preservar el esfínter por cáncer rectal bajo,•Imposibilidad de garantizar el seguimiento•Con incontinencia fecal•Incapaces de aceptar las secuelas del reservorio ileal

Colectomía total con anastomosis ileorectal (CT‐IR)Colectomía total con anastomosis ileorectal (CT IR).De elección en enfermos con poca o nula afectación rectal yenfermos jóvenes

Genotipo Atenuado Intermedio Severo

Proctectomía secundaria 10% 39% 61%

Cáncer rectal 3.7% 9.3% 8.3%

Nieuwenhuis MH, et al. Dis Colon Rectum. 2009 Jul;52(7):1259‐63.



QuimioprofilaxisOpción para retrasar al cirugía en formas no severas, sise rechaza o contraindica cirugía o si hay adenomaspost cirugía

Sulindac (150‐200 mg/día). Debe obtenerse comomedicación extranjeramedicación extranjera


PAF


Tratamiento de las manifestaciones extracolónicas de PAF

Adenomas duodenales

extracolónicas de PAF

• cirugía si Estadio IV

Tumors desmoides

Intraabdominales

Si asintomático: observación

Si sintomático:

• Síntomas moderados: sulindac y/o tamoxifeno

• Síntomas severos/ curso agresivo: quimioterapia y nuevos fármacos. Restringir la cirugía a lo estrictamente necesario

Extraabdominales

Cirugía si no es previsible dejar secuelas importantes. La RDT ió d id d id d


es una opción para desmoides de extremidades

IndiceIndice









PAFA Definición clínicaPAF t dPAF atenuada

• Inicio tardío (CCR ~50 a)

• Menos adenomas (10 90)• Menos adenomas (10‐90)

• Manifestaciones del tracto GI alto más frecuentes

Criterio clínicos de diagnóstico (modificado de Nielsen): ‐Com mínimo 2 familiares de primer grado con 10‐99 adenomes a una edat superior a los 30 años (mínimo 10 adenomas sincrónicos),

o‐1 paciente con 10‐99 adenoma con más de 30 años (mínimo 10 adenomas sincrónicos), y un FPG con CCR y pocos adenomas.

En las dos situaciones anteriores ningún familiar con más de 100 g fadenomas antes de los 30 años

Poliposis atenuada sin historia familiar


Adenomas colónicos sincrónicos (entre 20 y 99) con más de 30 años

Las mutaciones en el gen APC en PAFA

lá iPAF clásica

64/86 familias con mutaciones en el gen APC (74%)

PAF atenuada

11/62 familias con mutaciones en el gen APC (18%)g ( %)


La naturaleza molecular de las alteraciones en el gen APC en PAF

4/62 (6 5%)4/62 (6,5%) 1/62 (2%)

APC en PAF

4/62 (6,5%)

36/62 (58%)14/62 (27%)

Frameshift Nonsense Missense

Splicing Gross deletion

En la mayoría de los casos da lugar a una proteína truncada o a En la mayoría de los casos da lugar a una proteína truncada o a la ausencia de proteínala ausencia de proteína


La naturaleza molecular de las alteraciones en el genLa naturaleza molecular de las alteraciones en el gen APC en PAFA

11% 22%22%

11%11%

56%

F hift NFrameshift NonsenseMissense Splicing

Estas mutaciones se acumulan en los extremos 5’ y 3’ y en el exon 9.y y

Un 50% de las mutaciones en la PAFA son del tipomissense . No conocemos No conocemos bien el impacto que las mutacionesbien el impacto que las mutaciones missensemissense o cambios de un solo AAo cambios de un solo AA


bien el impacto que las mutaciones bien el impacto que las mutaciones missensemissense o cambios de un solo AA o cambios de un solo AA tienen sobre la proteína APCtienen sobre la proteína APC

Colorectal d

81/480 (19.9%)adenomas FAP-MAP 20/211 (9.5%)


• A pesar de muchos esfuerzos todavía no existe un consensoClasificación de las VSDs

sobre como clasificar estas mutaciones

• Se han descrito aproximaciones para ayudar a esta clasificación

Family segregation

Population frequencies (cases-controls)

Co-occurrence with pathogenic mutationsCo occurrence with pathogenic mutations

LOH in tumors

RNA analysis

Evolutive conservation of the affected residue

Predictive in silico models - Freq >1% -Truncating mutations

Functional assays

Variants of Unknown Significance (missense, intronic, 5’- and 3’-UTR)

Pathogenic mutation Neutral polymorphism

• Hay grupos que proponen una clasificación en tres grupos: POL-VSD-PAT y otros que proponen 5 grupos: POL-PPOL-VSD-PPAT-PAT (Plon et al Human Mutation 2008)


PPAT-PAT (Plon et al. Human Mutation 2008)

Plon et al. 2008


Variant APC N1026S. Cosegregation

I

II50 85 85 5471

CCR 7157

CCR 57

II

III56 68

CCR 53 CCR 6570 70 65 80 77 66 58 57

CP 70 AFAP 45 AFAP 65767635

AFAP 55

IV51 44

AFAP 41 CT 32AFAP 36

50CM 25

AFAP 40

39 38 33 56 55 50 47 4342 40 37

V

26 2420 17 9

Non affected

AFAP

33 27

APC N1026S cosegregates with diseaseCRC

Lung cancer, CP

Breast cancer, CM

Thyroid cancer, CT

Non carrier

Carrier

APC N1026S cosegregates with disease


Menéndez et al, 2008

APC N1026S. Análisis estructural

WT tid S 1026 tidWT peptide Ser1026 peptide

Asn1026

Ser1028


Ser1026 peptide does not interact in a stable manner with β-catenin

Propuesta de seguimiento clínico según clasificación variantes (en discusión interna)clasificación variantes (en discusión interna)

C í di F ili di tCaso índice Familiares directos

Tipo mutación

Seguimiento Portadores No Portadores No estudiados

Patogénica Alto riesgo Alto riesgo Poblacional Alto riesgo vs h per y fam

pPAT Alto riesgo Alto riesgo Poblacional vs riesgo mod

Alto riesgo vs Hª per y fam

VSD Alto riesgo Hª per y fam Hª per y fam Hª per y famVSD Alto riesgo Hª per y fam Hª per y fam Hª per y fam

pPOL Alto riesgo Hª per y fam Hª per y fam Hª per y fam

Neutra Alto riesgo Hª per y fam Hª per y fam Hª per y famg p y p y p y


Las mutaciones (patogénicas o probablemente patogénicas) en el gen APC en PAFA: diagnóstico p g ) g g

molecular

L id tifi ió d l t ió l b d it l•La identificación de la mutación en el probando permite eldiagnóstico presintomático a los familiares en riesgo y por tantola racionalización del cribadola racionalización del cribado

••Se recomienda ofrecer el diagnóstico molecular antes del Se recomienda ofrecer el diagnóstico molecular antes del cribado cribado ((empieza a los 15 añosempieza a los 15 años))

El t di éti t fi it l ib d•El estudio genético es coste‐eficaz ya que evita el cribadoendoscópico a los familiares no portadores de la mutación


Cribado PAFA

El cribado se recomienda a los individuos portadores de mutaciones y familiares de p yprimer grado de un enfermo afecto de PAFA donde no se ha detectado mutación patogénica

PAF atenuada con mutación en el gen APC

• colonoscopia a los 15 años para descartar PAF clásica• colonoscopia a los 15 años para descartar PAF clásica.

• Si es negativa la siguiente exploración se realiza a los 20 años de forma anual hasta la aparición de adenomasaños de forma anual hasta la aparición de adenomas.

PAF atenuada sin mutación en el gen APC

• colonoscopia a los 18‐25 años en función de la edad de• colonoscopia a los 18‐25 años en función de la edad de presentación en familiares afectos

• se realiza de manera bianual hasta la detección de


se realiza de manera bianual hasta la detección de adenomas

FAPA


Cribado PAFA: extracolónicoCribado PAFA: extracolónico

Estadio Definición Periodicidad

Estadio 0 Ausencia de pólipos FGD cada 5 años (biopsia pliegues mucosos)Estadio 0 Ausencia de pólipos FGD cada 5 años (biopsia pliegues mucosos)

Estadio I 1‐4 puntos FGD cada 5 años (biopsia pólipos)

Estadio II 5‐6 puntos FGD cada 3 años (biopsia pólipos)stad o 5 6 pu tos G cada 3 a os (b ops a pó pos)

Estadio III 7‐8 puntos FGD cada 1‐2 años (biopsia pólipos)

Estadio IV 9‐12 puntos Ecoendoscopia cada 3 mesesp p

No está recomendado el cribado de los tumores desmoidesNo está recomendado el cribado de los tumores desmoides


IndiceIndice









No estábamos identificando la base molecular de todas las PAF y PAFAtodas las PAF y PAFA

PAFPAF

mutación APCNo alteración

mutación APCPAFAPAFA

utac ó C

No alteración


DNA REPAIR AND CANCER

Exogenous origin(i.e UV)

Ionizing radiationChemicals

Replication andpostreplication

Endogenous origin(i.e. ROS)

errors

Oxo‐G C

TT

THelix

distorting adducts

Double Strand Break

MismatchInsertiondeletion

Non distortingadducts

T

Global genome and transcription‐coupled

NER

DSB Repair (HR, NHEJ)

MMRBER

NER

BRCABreast Cancer

MSH2/MLH1HNPCC

MYHFAP


Breast Cancer HNPCCFAP

MUTYH

Reparación del dañoReparación del daño oxidativooxidativo AlteraciónAlteración bialélicabialélicaReparación del daño Reparación del daño oxidativooxidativo Alteración Alteración bialélicabialélica2 2 hotspotshotspots: Y165C (: Y165C (exonexon 7) y G382D (7) y G382D (exonexon 13)13)

S id ifi ió ll l d fi i ió d A ( U YHS id ifi ió ll l d fi i ió d A ( U YH l il i ))


Su identificación lleva a la definición de MAP (MUTYHSu identificación lleva a la definición de MAP (MUTYH‐‐polyposispolyposis))

Poliposis adenomatosa asociada al gen MUTYH (MAP): Definición(MAP): Definición

• Es una enfermedad autosómica recesiva que predispone a la poliposis adenomatosa y el cáncer colorectal.

• Representa el 7.5% de las PAF clásicas y el 30% de las PAFA. La edad mediana al diagnóstico es de 50 años y g ypredominan los adenomas del colon D. Estos adenomas pueden coexistir con pólipos hiperplásicos p p p p py serrados.

• Las mutaciones bialélicas en el genMUTYH son lasLas mutaciones bialélicas en el gen MUTYH son las responsables de la enfermedad.


MAP


Diagnóstico molecular de la MAP

Estudio del gen APC negativo

Diagnóstico molecular de la MAP

• El estudio de MUTYH se debe considerar en pacientes con más de 100 adenomas y una historia familiar compatible con h i i ( 1 h )herencia recesiva (> 1 hermano)

El estudio del gen MUTYH está indicado en enfermos con más de 20 adenomas sincrónicosde 20 adenomas sincrónicos

MUTYH en primera instancia

• si más de 10 adenomas sincrónicos e historia de herencia• si más de 10 adenomas sincrónicos e historia de herencia recesiva

• También se indica en individuos sin historia familiar con 10‐• También se indica en individuos sin historia familiar con 10‐20 adenomas sincrónicos sin historia familiar


Poliposis Adenomatosa FamiliarEstrategia de estudio molecular de PAF y PAFA

Atenuada Clásica

más de 10 adenomas sincrónicos +herencia recesiva 10‐20 adenomas sincrónicos Atenuada Clásica

Variantes MUTYH

sin historia familiarmás de 20 adenomas

sincrónicos

p.Y165C, p.G382D, p.E396GfsX43

M t ió M t ió N d t t Cribaje del gen APC Mutación bialélica

Mutación nonoalélica

No se detecta mutación

Cribaje del gen APC MLPA / Secuenciación

Secuenciación del gen MUTYH completo

Mutación identificada

Mutación No identificada*

Mut. Bialélica

patogénica

Mut. en heterozigosis Variantes MUTYH

Valorar estudio

APC

Inst it ut Català d 'OncologiaINFORME RESULTADOS ANÁLISIS GENÉTICO

MAP


Diagnóstico molecular de la MAPDiagnóstico molecular de la MAP

El estudio genéticos se ofrece exclusivamente a hermanos de enfermos con mutaciones bialélicas (riesgo 25%) y se ofrece el estudio de las variantes a la pareja de las mutacionesde las variantes a la pareja de las mutaciones bialélicas

b f lNo se debe ofrecer a los padres.


ib dCribado MAP

• Cribado: Se debe ofrecer a los individuos con MAP (portadores de mutaciones bialélicas en MUTYH) y se basa en colonoscopia cada 1‐2 años a partir de los 20‐25 años. En el caso de individuos asintomáticos sin estudio genético y con hermanos diagnosticados de MAP se debe realizar colonoscopia cada 3‐5 años a partir de los 25‐30 años.


Hereditary Cancer ProgramCatalan Institute of OncologyHereditary Cancer ProgramCatalan Institute of OncologyCatalan Institute of OncologyCatalan Institute of Oncology


2009SGR290

i l iwww.iconcologia.netInstitut Català d’Oncologia

ICO l’HospitaletH it l D i R l

ICO BadalonaH it l G T i i P j l

ICO GironaHospital Duran i ReynalsGran Via de l’Hospitalet, 199-20308907 l’Hospitalet de Llobregat

Hospital Germans Trias i PujolCtra. del Canyet s/n08916 Badalona

Hospital Doctor TruetaAv. França s/n17007 Girona

[email protected]


APC screening

MLPA

Gross rearrangement found Gross rearrangement NOT found

Imbalanced ASEBalanced ASE

ASE

Balanced ASE

Sequence exons 1-14 (gDNA or cDNA), promoter and 3’ ÚTR regions Sequence exon 15

Mutation found Mutation NOT found Mutation foundMutation NOT found

Sequence exon 15 Sequence exons 1-14 (gDNA or cDNA), promoter and 3’ ÚTR regions

Mutation found Mutation NOT foundMutation foundMutation NOT found

Inst it ut Català d 'OncologiaUNKNOWN pathogenic cause

diagnÓstico (clÍnico y molecular) de las poliposis … · 2013. 1. 13. · 12 3 4 6587101112913...

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