diagnóstico de la infección tuberculosa diag of tuberculosis …farma.facmed.unam.mx/prac/prac...

49An. Sist. Sanit. Navar. 2007 Vol. 30, Suplemento 2

Diagnóstico de la infección tuberculosaDiagnosis of tuberculosis infection

J. A. Cascante, I. Pascal, V. M. Eguía, J. Hueto

RESUMENLa prevalencia de infección tuberculosa varía de

unos países a otros, siendo la estimada en adultos enEspaña del 25%. La técnica habitual para su diagnóstico,pese a su antigüedad, es la tuberculina. Todavía hoy,esta prueba continúa estando vigente en la mayoría delos países. En los últimos años se han desarrollado dosmétodos de inmunodiagnóstico que, a través de la cuan-tificación in vitro del interferón-! liberado por los linfo-citos T sensibilizados, nos permiten diagnosticar en unlaboratorio la infección obviando todos los problemasderivados de la administración de la tuberculina. En losestudios de contactos realizados se ha visto que estastécnicas se correlacionan mejor con el grado y duraciónde la exposición a Mycobacterium tuberculosis y que lavacunación previa con BCG no interfiere en sus resulta-dos lo que sin duda alguna redundará en una reduccióndel número de quimioprofilaxis innecesarias.

Palabras clave. Tuberculina. Diagnóstico. Infec-ción. Tuberculosis. quantiFERON. T-SPOT-TB.

ABSTRACTThe prevalence of tuberculosis infection varies

between countries, with an estimate in adults in Spainof 25%. The technique for its diagnosis, in spite of itsantiquity, is tuberculin. Even today, this test continuesto be in use in the majority of countries. In recent yearstwo methods of immunodiagnosis based on detectionof IFN-! released by T cells in response to M.tuberculosis–specific antigens, enables us to diagnosethe infection in a laboratory without all of theproblems deriving from the administration oftuberculin. From the contact studies made it has beenshown that these techniques correlate better with thedegree and duration of exposure to Mycobacteriumtuberculosis and that prior vaccination with BCG doesnot interfere with their results, which without doubtwill result in a reduction in the number of unnecessarychemoprofilaxis.

Key words. Tuberculin. Diagnosis. Infection.Tuberculosis. QuantiFERON. T-SPOT.TB.

Correspondencia:José Antonio CascanteServicio de NeumologíaHospital Virgen del CaminoC/ Irunlarrea, 431008 Pamplona E-mail: [email protected]

Servicio de Neumología. Hospital Virgen delCamino. Pamplona.

An. Sist. Sanit. Navar. 2007; 30 (Supl. 2): 49-65.

J.A. Cascante y otros

50 An. Sist. Sanit. Navar. 2007 Vol. 30, Suplemento 2

DIAGNÓSTICO DE LA INFECCIÓNTUBERCULOSA

La tuberculosis está producida por elbacilo Mycobacterium tuberculosis y se tras-mite, de forma mayoritaria por vía aérea, através de las gotitas de pflügge de pacientecon enfermedad activa a individuo sano.Otras vías menos frecuentes de contraer laenfermedad son la digestiva, urogenital,cutánea o mucosas lesionadas.

Una vez que los bacilos dependiendodel potencial de infectividad llegan al orga-nismo, y fundamentalmente al alvéolo, seproduce una respuesta inflamatoria consti-tuida por macrófagos que fagocitan losbacilos; se liberan citocinas que atraenneutrófilos, macrófagos y linfocitos T, quea su vez segregan factor de necrosis tumo-ral alfa e interferón-gamma. Esta situaciónde respuesta inmunitaria al bacilo consti-tuye la infección tuberculosa.

Posteriormente el bacilo puede perma-necer latente en los macrófagos sin produ-cir síntomas (infección tuberculosa laten-te), o progresar a enfermedad (5-10 % delos infectados). Se estima que de cada 100personas expuestas a M. Tuberculosis porcontactos conocidos, sólo 50 se van ainfectar. El individuo infectado es un“enfermo tuberculoso en potencia”; aquíradica uno de los pilares del control de laenfermedad en los países desarrollados.

Para el diagnóstico de la infeccióntuberculosa se ha utilizado en los últimos100 años la prueba de la tuberculina; dadoslos inconvenientes que presenta, y que pos-teriormente se expondrán, así como la bajasensibilidad y especificidad en determina-dos individuos, han aparecido en los últi-mos años, métodos de cuantificación de larespuesta inmunitaria, que parecen prome-tedores.

La incidencia de la infección tuberculo-sa varía de unos países a otros. En Españase habla de una prevalencia de infectadosde 3% a los 7 años y 25% en adultos, cifrasque probablemente se han de modificar enlos próximos años por el aumento de lainmigración1.

PRUEBA DE LA TUBERCULINAEs la técnica habitual para diagnosticar

la infección tuberculosa y constituye uno de

los temas de los que más se ha escrito en lahistoria de la medicina y que mayor interésy polémica ha suscitado2; pone de manifies-to, tras la inyección de un derivado proteicoun estado de hipersensibilidad previo delorganismo frente a dicha sustancia. Inicial-mente, la tuberculina de Koch se extraía decultivo hervido de bacilos. En la actualidadse emplea la PPD (derivado proteico purifi-cado) obtenido tras el filtrado de cultivo deMycobacterium tuberculosis esterilizado yconcentrado. La tuberculina utilizada enEuropa es la PPD RT-23. En EEUU existendos preparaciones, Aplisol y Tubersol,ambas con respuesta similar a la RT-23. Elprincipal inconveniente de la PPD radica enque las proteínas utilizadas no son específi-cas del Mycobacterium tuberculosis, sino queson compartidas con otras Mycobacteriasno tuberculosas, hecho que disminuye laespecificidad de dicha prueba.

Últimamente se ha aislado la secuenciagenética de PPD específica de Mycobacte-rium tuberculosis (PPD recombinante)3 quepudiera detectar falsos positivos en infec-ción por Mycobacterium no tuberculosis.Este método aún no se ha comercializado.

Técnica de la prueba de latuberculina

Existen dos métodos: mantoux y el testde pinchazos múltiples4,5.

La técnica del mantoux consiste en lainyección intradérmica con una aguja delcalibre 27 en la cara anterior del antebrazo,(0’1 ml) de 2 unidades tuberculina PPD RT-23, en una zona donde no existan lesionescutáneas. Debe producirse una pápula de 6-10 mm de diámetro para que la técnica seacorrecta. Es el método más habitual de laprueba de la tuberculina (PT).

El test de pinchazos múltiples se reali-za también en el antebrazo con púasimpregnadas en tuberculina. Dado que nose sabe la cantidad de tuberculina quepenetra en la piel, se considera una técni-ca inadecuada.

BASE INMUNOLÓGICA DE LAPRUEBA TUBERCULÍNICA

El individuo infectado con el bacilotuberculoso reacciona a la PT con una res-


DIAGNÓSTICO DE LA INFECCIÓN TUBERCULOSA

puesta de hipersensibilidad retardadamediada por células (sobre todo linfocitosT), apareciendo a las 48-72 horas de lainyección, una induración en la zona. Estarespuesta de hipersensibilidad permanecede por vida aunque en el anciano así comoen ciertas alteraciones clínicas puedeverse disminuida. El hecho de realizarsePT de repetición en un individuo no sensi-bilizado, no desencadena por sí mismo larespuesta inmunitaria.

Lectura e interpretación de laprueba de la tuberculina

A las 72 horas de la inyección se realizala lectura midiendo el diámetro transver-sal de la induración según el eje longitudi-nal del antebrazo. El resultado se da enmilímetros. En el caso de no existir indura-ción sino únicamente eritema, se interpre-ta como 0 mm.

En la lectura diagnóstica se tendrá encuenta, no sólo el tamaño, sino también lasituación clínica del individuo.

En España según la Sociedad de Neu-mología y Cirugía Torácica (SEPAR) se con-sidera positiva una induración6:

– En personas no vacunadas "5 mm.

– En personas vacunadas con BCG seplantea el problema de discernir anteuna induración tuberculínica, el que setrate de una infección tuberculosa, obien una respuesta a antígenos com-partidos entre la vacuna de BCG (M.bovis) y PPD, dado que esta última pre-senta antígenos no exclusivos de Myco-bacterium tuberculosis. En esta situa-ción se tienen en cuenta determinadascondiciones clínicas, considerando PTpositiva con diámetro >5 mm si ademásde vacunados son convivientes o man-tienen contactos frecuentes conpacientes bacilíferos, portadores deradiología de tórax con lesiones suges-tivas de tuberculosis antiguas y nuncatratados, infectados por VIH o silicóti-cos.

– En el resto de vacunados con BCG si eltamaño de la induración es >15 mm.

Se considera una PT de alto valor pre-dictivo negativo de infección cuando eltamaño del diámetro de la induración es

menor a los valores descritos previamen-te; no obstante, si en estos casos las per-sonas están vacunadas con BCG o sonmayores de 65 años, se les debe repetir laprueba a los 7-10 días (efecto Booster) yese será el resultado que se acepte.

Con respecto a la vacunación con BCG,y pese a ser ésta una vacuna en desuso ennuestro país, algunas personas vacunadaspueden tener reacciones a la tuberculinasimilares a las producidas por infeccióntuberculosa. En general, esta reacción vacu-nal no es mayor de 14 mm y se consideraque cuanto mayor sea el tamaño y mástiempo haya pasado desde la vacunación,es más probable que se trate de una infec-ción tuberculosa y no de una reacción vacu-nal (los estudios en este sentido indicanque la interferencia de la BCG sobre la reac-ción tuberculínica puede ser despreciablepasados 10-15 años de la vacunación).

Cuanto mayor sea la probabilidad deestar infectado o de desarrollar enferme-dad, por ejemplo en los casos de contactosrecientes o de infectados por el VIH, menosdebe influir el antecedente de la vacuna-ción en la interpretación de la prueba.

En pacientes VIH +, una PT menor de 5mm, debido a la situación de anergia por elcompromiso inmunitario, no debe excluirel diagnóstico de infección.

Las reacciones tuberculínicas con vesi-culación o necrosis en la zona de inocula-ción también se consideran indicativas deinfección tuberculosa, independientemen-te del tamaño de la induración o antece-dente vacunal.

Cuando se trata de un estudio de con-tactos la interpretación se simplifica bas-tante ya que no se debe tener en cuenta elantecedente vacunal y considerar unainduración mayor de 5 mm como indicati-va de infección tuberculosa.

FALSOS POSITIVOS Y NEGATIVOSDE LA PRUEBA DE LATUBERCULINA

La PPD está constituida por antígenosno exclusivos de Mycobacterium tuberculo-sis compartidos por otras micobacteriasno tuberculosas (M. bovis, M. avium...),hecho que pudiera ser responsable de fal-



sos positivos ante un individuo con PTpositiva. Existen otras situaciones, comoinadecuada técnica con formación dehematoma, o infección, que a su vez podrí-an alterar la interpretación de la prueba(Tabla 1).

Existen determinadas circunstanciasdependientes del individuo que puedendesencadenar falsos negativos de la PTtales como: infección viral concurrente,vacunaciones con virus vivos, situacionesde inmunosupresión o tratamiento con fár-macos que disminuyan la respuesta inmu-nitaria; las edades extremas de la vida

como recién nacidos en quienes dada lainmadurez del sistema inmune, hasta los 6meses de vida no existe una respuesta ade-cuada a la tuberculina; en ancianos la res-puesta inmune se debilita y puede inter-pretarse como falso negativo; al repetirsela técnica pasada una semana, se pone demanifiesto la positividad (efecto Booster oempuje).

A su vez, una PPD en malas condicio-nes así como una inadecuada técnica delmantoux tanto en su administración comoen su lectura, pueden llevar a falsos nega-tivos de la PT (Tabla 2).

Tabla 1. Falsos positivos de la prueba de la tuberculina.

1. Individuos vacunados con BCG (cepas atenuadas de M. bovis).2. Infección por MAO (Mycobacterias ambientales oportunistas).3. Individuos no sensibilizados a M. tuberculosis que reciben trasfusiones sanguíneas de sensibi-

lizados.4. Rotura de vaso o infección en la zona de inyección.

Tabla 2. Falsos negativos de la prueba de la tuberculina.

Relacionado con el individuo al que se le realiza la PT:1. Infecciones víricas: VIH, varicela, sarampión, parotiditis.2. Infecciones bacterianas: fiebre tifoidea, brucelosis, lepra, tosferina, tuberculosis pleural y

diseminada. 3. Infecciones fúngicas: blastomicosis.4. Vacunaciones con virus vivos: sarampión, parotiditis, varicela. 5. Alteraciones metabólicas: insuficiencia renal crónica.6. Alteraciones del estado proteico: depleción proteica severa, afibrinogenemia.7. Enfermedades de los órganos linfoides: linfomas, leucemia linfocítica crónica, sarcoidosis.8. Fármacos: corticoides y otros inmunosupresores.9. Edad: recién nacidos y ancianos.10. Situaciones de estrés: cirugía, quemados, enfermedad mental, reacción injerto contra hués-

ped.

Relacionado con la tuberculina utilizada:1. Almacenamiento inadecuado (exposición a la luz y al calor).2. Diluciones inapropiadas.4. Desnaturalizaciones químicas. 5. Contaminación.6. Adsorción (parcial control con Tween 80).

Relacionado con el método de administración: 1. Inyección de cantidad insuficiente.2. Inyección subcutánea.3. Administración tardía una vez extraída del vial.4. Inyección muy superficial con rotura de la vesícula formada y pérdida del líquido.5. Inyección en una zona inflamada y vascularizada difundiendo el líquido.

Relacionado con la lectura:1. Inexperiencia del lector.2. Lectura inadecuada.



Fenómeno Booster o de empujeEn algunos individuos una primera

prueba puede ser leída como negativa yrepetido el test a los 7-10 días positiva.Este fenómeno se debe a una respuestainmunitaria disminuida, en pacientesancianos infectados años antes o en vacu-nados en la infancia, que se pone de mani-fiesto tras el segundo test. El resultadodefinitivo de la prueba es la segunda lectu-ra. Puede ser causa de falsos negativos.

Conversión tuberculínicaEs la situación en la que un individuo

con PT conocida como negativa pasa apositiva, habiendo descartado previamen-te el efecto Booster. Representa la adquisi-ción de la infección tuberculosa.

Se define como “convertor” aquellapersona que presenta una conversión oviraje tuberculínico reciente; de formaoperativa se le define como el individuoque pasa de tener una tuberculina menorde 5 mm a mayor o igual de 5 mm con unadiferencia de al menos 5 mm en menos de2 años.

Indicaciones de la prueba de latuberculina

La PT, como toda prueba diagnóstica,tan solo debería ser usada en aquellas per-sonas en que de su resultado pueda deri-varse una intervención terapéutica. En latuberculosis sólo existen dos posibilida-des de intervención terapéutica, la del tra-tamiento de los enfermos y la de la qui-mioprofilaxis o tratamiento preventivo delos infectados con alto riesgo de padecer

tuberculosis2. En la tabla 3 se exponen lasindicaciones de la PT según la SEPAR6.

En la población general no sintomáticano está aconsejada su utilización comométodo de cribaje.

Actitud ante la prueba de latuberculina

Tras la lectura de la PT, si es diagnósti-ca de infección, se descartará enfermedadtuberculosa mediante radiología de tórax,estudio microbiológico y exploración delindividuo. Una vez descartada, se valorarátratamiento quimioprofiláctico.

Ante una PT no diagnóstica de infec-ción, en individuo no vacunado menor de55-65 años, se dará como test negativo. Sies mayor de 55-65 años, se repetirá la prue-ba pasados 7-10 días (efecto Booster), y seinterpretará esta segunda lectura comodefinitiva.

Si la PT no es diagnóstica de infecciónen individuo vacunado, se repetirá el test alos 7-10 días independiente de la edad.

NUEVAS TÉCNICAS DEDIAGNÓSTICO “IN VITRO” DE LATUBERCULOSIS

Durante los últimos 100 años, la PT haconstituido el único método disponible enla práctica clínica para determinar la infec-ción tuberculosa. Este test, introducido en1890, es el test diagnóstico más viejo enuso, y como se ha comentado, mide la res-puesta inmune celular retardada a nivelcutáneo tras la administración de PPD, quecontiene una mezcla de antígenos compar-tidos por varias micobacterias. Sin embar-

Tabla 3. Indicaciones de la prueba de la tuberculina.

1. Individuos con sospecha clínica de enfermedad tuberculosa.2. Individuos con alto riesgo de progresión de infección a enfermedad tuberculosa debido a sus

condiciones médicas: VIH, ADVP, tratamiento inmunodepresor, silicosis, diabetes mellitus,enfermedades malignas hematológicas, insuficiencia renal crónica, alcoholismo, desnutrición,gastrectomía, receptor de órgano sólido.

3. Individuos con riesgo social si desarrollan tuberculosis: personal sanitario, trabajadores de pri-siones, educadores, personal de laboratorio, inmigrantes procedentes de países con altas tasasde infección.

4. Individuos con lesiones no evolutivas en radiología de tórax sugestivas de tuberculosis.5. Estudios epidemiológicos.



go, en los últimos años se han investigadoy aprobado nuevos métodos diagnósticosbasados en la cuantificación “in vitro” de larespuesta inmune celular. Estos métodos,denominados genéricamente en la literatu-ra anglosajona con el acrónimo de IGRA(interferon - ! release assays) detectan laliberación de interferon- ! en respuesta aantigenos micobacterianos.

Respuesta inmune frente a lainfección tuberculosa

Una de las moléculas más importantesen el control de la tuberculosis es el inter-ferón-!. Esta citoquina, producida por loslinfocitos T CD4+, CD8+ y NK, activa a losmacrófagos infectados con la consiguienteliberación de IL-1 y TNF-# que limitan elcrecimiento y multiplicación de las mico-bacterias. Aunque la producción de inter-ferón-! per se, es insuficiente en el controlde la tuberculosis, su participación esimprescindible en la respuesta inmuneprotectora frente a dicho microorganismo.Los individuos con deficiencias en losreceptores o en los genes de esta moléculason más susceptibles de padecer infeccio-

nes micobacterianas más frecuentes y másgraves.

Tipos de IGRAExisten dos técnicas “in vitro” para el

diagnóstico de la infección tuberculosa: elquantiFERON-TB (Cellestis, Victoria y Aus-tralia) y el T-SPOT.TB (Oxford Immunotec,Oxford, UK)7.

La primera generación de quantiFE-RON-TB, aprobada por la FDA en el año2001, medía la liberación de interferón-! enrespuesta a PPD. En el año 2004, la FDAaprobó la segunda generación de este testdiagnóstico, denominada quantiFERON-TBGold, que a diferencia de la primera gene-ración, no utiliza como antígenos micobac-terianos el PPD, sino antígenos más espe-cíficos como son el Early Secretory AntigenTarget (ESAT-6) y el Culture Filtrate Protein10 (CFP-10). Estas 2 moléculas, codificadaspor la región RD-1 del genoma del Myco-bacterium tuberculosis, incrementan signifi-cativamente la especificidad con respectoal PPD. Estos antígenos están ausentes entodas las cepas que contiene la vacuna dela BCG y en la mayoría de la micobacteriasno tuberculosas (Tabla 4). En la actualidad

Tabla 4. Especificidad de especie de ESAT-6 y CFP-10 en las micobacterias.

Complejo micobacterium Antígenos Micobacterias Antígenoscomplex ambientales

ESAT-6 CFP-10 ESAT-6 CFP-10M. tuberculosis + + M. abcessuss ⌧ ⌧M. africanum + + M. avium ⌧ ⌧M. bovis + + M. branderi ⌧ ⌧Cepas contenidas M. celatum ⌧ ⌧en vacuna

gothenburg ⌧ ⌧ M. chelonae ⌧ ⌧moreau ⌧ ⌧ M. fortuitum ⌧ ⌧tice ⌧ ⌧ M. gordonii ⌧ ⌧tokyo ⌧ ⌧ M. intracellulare ⌧ ⌧danish ⌧ ⌧ M. kansasii + +glaxo ⌧ ⌧ M. malmoense ⌧ ⌧montreal ⌧ ⌧ M. oenavense ⌧ ⌧pasteur ⌧ ⌧ M. scrofulaceum ⌧ ⌧

⌧ ⌧ M smegmatis ⌧ ⌧M. szulgai + +M. terrae ⌧ ⌧M. xenopi ⌧ ⌧



ya se están realizando trabajos con la ter-cera generación de este test, denominadaquantiFERON-Gold in Tube (QFT-G IT), queincorpora un tercer antígeno micobacte-riano: el TB 7.7, aunque todavía no ha sidoaprobado para su uso.

El T-SPOT.TB está aprobado para suuso en Europa y Canadá y se encuentra enfase de evaluación para su aprobación porla FDA.

Realización e interpretación de lostest

1. QuantiFERON-TB-! Gold (QFT-TBGold): la prueba se realiza incubando 1 mlde sangre periférica anticoagulada conheparina -no sirve otro anticoagulante- encada uno de los cuatro pocillos que con-tienen los diferentes antígenos: suero sali-no como control negativo; fitohemaglutini-na como control positivo, para medir lacapacidad de linfoproliferación de los lin-

focitos de cada paciente; y los antígenosESAT-6 y CFP-10. La sangre se debe incubarcon estos antígenos antes de las siguientesdoce horas de su extracción. Siguiendo unperiodo de incubación durante 16-24 h auna temperatura de 37ºC, se determina laconcentración de interferón-! en el plasmamediante una técnica de ELISA. Los resul-tados deben ser calculados usando unsoftware proporcionado por el fabricante.

2. T-SPOT.TB: se basa en el mismo prin-cipio que el QFT-TB Gold; la identificaciónde linfocitos T productores de interferón- !en respuesta a ESAT-6 y CFP-10. Al igualque con el QFT-TB Gold se requieren cua-tro pocillos por paciente y utiliza los mis-mos antígenos y controles; sin embargo, adiferencia de éste, no utiliza sangre totalsino que precisa la separación previa decélulas mononucleares para su estimula-ción, y la presencia de interferón-! sedetermina por ELISPOT en lugar de ELISA(Fig. 1). En cada pocillo se debe añadir un

manchas enun pocillo

Plasma

Céculasmononuclearesde sangreperiférica

Céculasrojas

Figura 1. Principios del procedimiento de T-Spot.TB. Se separan los mononucleares de sangre periféricade una muestra de sangre total. Se añaden las células y los antigenos a los pocillos de microti-tulación. El IFN-! secretado por los linfocitos T es capturado por los anticuerpos especificosantiIFN-! presentes en los pocillos. Se añade un segundo anticuerpo dirigido contra un epíto-po diferente de la molécula de IFN-!. Todo conjugado no ligado se elimina mediante lavado.Posteriormente se añade un sustrato soluble que será escindido por una ligasa para formaruna mancha de precipitado insoluble en el punto de reacción. Cada mancha representa la hue-lla de un linfocito T sensibilizado frente a M. tuberculosis productor de IFN-!.



número adecuado de células, de lo contra-rio la interpretación sería incorrecta. Elnúmero de mononucleares por pocillo seráde 2,5 x 105. De acuerdo con las instruccio-nes del fabricante, la sangre se procesaráen el intervalo de ocho horas tras su reco-gida y no se deberá refrigerar ni congelarlas muestras de sangre total. Los resulta-dos se contabilizan como spot forming cellso células productoras de mancha (Fig. 2).Cada mancha representa la huella de unlinfocito T individual secretor de interfe-rón-!, y la evaluación del número de man-chas obtenidas, determina la abundanciade linfocitos T sensibles a M. tuberculosisen sangre periférica. Técnicamente, T-SPOT.TB, requiere más sangre, mayor tiem-po de preparación y es más difícil de reali-zar que QFT-TB Gold, pero parece ser mássensible.

Las guías recomendadas por los fabri-cantes de estos test para su interpretaciónson las expresadas en las tablas 5 y 68,9.

Ventaja de los IGRA sobre latuberculina

Las nuevas técnicas de diagnóstico “invitro” de la tuberculosis ofrecen impor-

tantes ventajas sobre la PT: evita la subje-tividad de la interpretación; la obtenciónde los resultados es rápida y pueden estardisponibles en 24 horas; si es necesario,la determinación puede repetirse inme-diatamente sin temor a efecto Booster;evita la visita de lectura; tienen controlinterno positivo, que proporciona valiosainformación a la hora de interpretar untest aparentemente negativo como verda-dero negativo o indeterminado comoresultado de errores técnicos o por lainmunosupresión.

Sensibilidad y especificidad

Es difícil, en ausencia de una prueba dereferencia en el diagnóstico de la infeccióntuberculosa, debido a los problemas de fal-sos positivos y negativos de la prueba dela tuberculina, establecer la sensibilidad yespecificidad de estos nuevos test diag-nósticos. Para solventar el problema de lasensibilidad se han utilizado tres estrate-gias: 1. evaluar a los pacientes que tienenuna tuberculosis activa y por lo tantodeben estar infectados; 2. evaluar a losindividuos que han estado en contacto conpacientes tuberculosos y estratificarlos en

Figura 2. T-SPOT-TB. Incubación de las células mononucleares en los cuatro pocillos con los antígenosespecíficos.

Control nulo Panel A Panel B Control positivo(suero salino) (ESAT-6) (CFP-10) (fitohemaglutinina)

Muestrareactiva

Muestra noreactiva



función del grado de exposición y 3. con-cordancia entre los IGRA y el test de latuberculina. a. Sensibilidad utilizando la tuberculosis

activa como marcador de infección. Enun reciente meta-análisis, Menzies y colevaluaron todos los estudios publica-dos hasta octubre del 2006 que hancomparado el T-Spot-TB (ocho estu-dios que han incluido un total de 424pacientes) y el QFT-TB-G (nueve estu-dios con 393 pacientes) con la pruebade la tuberculina utilizando un puntode corte "5 mm (nueve estudios con303 pacientes) en el diagnóstico de latuberculosis activa10. Los tres test tie-nen una sensibilidad subóptima,situándose por debajo del 90%, alcan-zando el 87% en el caso del T-Spot-TB yel 80% con el QFT-TB-G, porcentajeidéntico al obtenido con la tuberculina.En los últimos 2 años han visto la luztres estudios que han evaluado el quan-tiFERON de 3ª generación en esta situa-ción, y llamativamente la sensibilidadglobal es inferior al quantiFERON de 2ª

generación, alcanzando tan sólo el 67%.Estos trabajos apoyan las recomenda-ciones de los Centers for Disease Con-trol que señalan que por razones desensibilidad, un QFT-TB-G negativo nodebería utilizarse para descartar unaTBC activa11.

b. Sensibilidad utilizando el gradiente deexposición como indicador de la proba-bilidad de tener una infección tuberculo-sa y concordancia con tuberculina. Enun trabajo de contactos realizado enDinamarca, país con una baja inciden-cia de TBC (<10/105), se incluyeron 125pacientes que habían estado en con-tacto con una paciente diagnósticadade tuberculosis en una escuela12. De loscontactos, 85 no habían recibido lavacuna de la tuberculosis. El 56% de loscontactos con alta exposición y novacunados previamente, tenían unatuberculina positiva y el 53% un quanti-FERON-TB-Gold positivo. En este grupode pacientes el nivel de concordanciade ambas pruebas fue del 93%. En losindividuos vacunados, independiente-

Tabla 5. Interpretación T-SPOT.TB.

El resultado de la prueba será “reactivo” si uno o ambos paneles A y B responden de acuerdocon los siguientes criterios:

Si el control nulo tiene 0-5 manchas, la muestra será reactiva si: (recuento de manchas delpanel A o del panel B) (recuento de manchas del control nulo) " 6.Si el control nulo tiene " 6 manchas, la muestra será reactiva si: (recuento de manchas delpanel A o del panel B) " 2x (recuento de manchas del control nulo).Si ninguno de los pocillos del control positivo, panel A y panel B es reactivo, se repetirá la prueba para confirmar los resultados.

Debido a las posibles variaciones biológicas y sistemáticas, un intervalo de recuentos de man-chas entre 5 y 7 puede considerarse como “zona gris” y puede indicar la necesidad de considerardicho resultado como “indeterminado”.

Tabla 6. Interpretación de los resultados del QFT-G.

Interpretación QFT-TB-G

Mitógeno-nulo ESAT6-nulo y/o Resultado InterpretaciónIU/ml CFP10-nulo IU/ml QFT-G

"0,5 "0,35 Positivo Probable infección por TBC<0,5 IU/ml "0,35 Positivo Probable infección por TBC<0,35 IU/ml <0,35 Negativo Infección improbable por TBC

$0,5 < 0,35 Indeterminado Resultado no válidoLa diferencia entre el mitógeno y el valor nulo debe ser "0,5 y/o ESAT-nulo o CFP10-nulo "0,35 IU/ml para que unindividuo tenga un resultado válido.

Jefatura Farma

Resaltado



mente del nivel de exposición, no sedeterminó la tuberculina de acuerdo alas normas danesas. En 40 pacientescon baja exposición y no vacunados, el10% tenían una tuberculina positivafrente al 5% de positividad registradacon el test sanguíneo.

Kang y col evaluaron en un estudioprospectivo realizado en Korea, paísdonde la incidencia de tuberculosispulmonar activa es intermedia (92/105)y la vacunación con BCG es obligatoria,a un total de 273 pacientes de los cua-les 220 (95,7%) habían recibido previa-mente la vacuna13. Los dividió en 4 gru-pos en función del riesgo de infección:el grupo 1 eran estudiantes de medici-na sin factores de riesgo identificablesde exposición a la tuberculosis; elgrupo 2, estaba constituido por perso-nal sanitario que habían tenido contac-to casual con enfermos tuberculosos;el grupo 3 lo integraban individuos quehabían tenido contacto en su casa otrabajo con individuos bacilíferosdurante más de 8 horas por día y elgrupo 4 eran pacientes con TBC activa.A cada paciente les realizó una PT, que

se consideró positiva cuando el tama-ño de la induración era "10 mm y untest de QTF-TB-G. Los resultados de laprueba cutánea y de la sanguínea pue-den observarse en la figura 3. El oddsratio de un resultado positivo se incre-menta significativamente por 5,31 amedida que aumenta el riesgo de infec-ción en cada grupo cuando la valora-ción se realiza con QTF-TB-G, mientrasque se incrementa tan sólo 1,52 cuandola valoración se realiza con la PT en lapoblación vacunada.

Richeldi y col estudiaron a 92 personasque habían estado en contacto con unaparturienta diagnosticada de TBC mul-tirresistente mediante baciloscopia deesputo14. Tan sólo 10 contactos habíansido vacunados previamente. Al anali-zar la prevalencia de cada prueba posi-tiva en función del tipo de contacto,comprobó que tan sólo 1 de las 9 per-sonas (11%) que habían compartido lamisma habitación con el caso índicetenían una PT positiva frente a 6 de 9(67%) que eran positivas con el T-SPOT-TB. Únicamente el 6% de lospacientes que habían tenido contacto

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Por

cent

aje

de

pos

itiv

os

bajo riesgo Contactoscasuales

Contactosestrechos

TB activa

TuberculinaQFT-TB-G

51%

60%

71%

10%4%

44%

78%81%

Figura 3. Concordancia entre la prueba de la tuberculina y QFT-TB-G en función del nivel de exposi-ción.

Jefatura Farma

Resaltado



directo con el caso índice, pero que nohabían sido ingresados en la mismahabitación, eran positivos a ambaspruebas. Por lo tanto, según este estu-dio, el odds ratio de presentar un T-SPOT-TB positivo en las ingresadas enla misma habitación era de 13,8(p=0,001) con respecto a las ingresadasen habitaciones distintas. Este autortambién observó que el odds ratio seincrementaba por 1,05% por cada horaque los contactos habían compartidocon el caso índice. En contraposición,la PT no se correlacionaba significati-vamente con el ingreso en la mismahabitación ni con el número de horasde exposición.

Zellweger realizó en Suiza un trabajo enel que valoró a un total de 92 personasque trabajaban en una residencia insti-tucional y les realizó un T-SPOT-TB yuna PT con la finalidad de ver cómo secorrelacionaban ambos test con elgrado de exposición15. Tal y como sepuede apreciar en la figura 4, de nuevoa medida que se incrementaba la dura-ción de la exposición aumenta signifi-cativamente el porcentaje de pacientes

con un T-SPOT-TB positivo; en cambiola PT no mostró esta asociación. Deacuerdo con las guías de actuación sui-zas, el 44% de los pacientes hubierantenido que recibir quimioprofilaxissecundaria por presentar una indura-ción "10 mm. Incluso si se incrementael punto de corte a "15 mm el porcen-taje de quimioprofilaxis sería del 25%frente al 15% en el grupo del T-SPOT-TBpositivo.

En nuestro país, se está realizando enBarcelona un estudio multicéntricopara evaluar las dos técnicas in vitrofrente a la tuberculina con inclusión de152 contactos, agrupados por el gradode exposición (superior o inferior a 6horas)16. De nuevo, se aprecia cómo lastécnicas in vitro se correlacionan mejorcon la fuente infectante. De los indivi-duos estudiados en los que se indicótratamiento de la infección tuberculosalatente, un 31,6% presentó un resultadonegativo en el T-SPOT-TB y un 44,4% enla prueba del quantiFERON-TB-G.

Por tanto, es probable que la mayorconcordancia con el grado y duraciónde la exposición de estas nuevas técni-

Tuberculina

T-SPOT-TB

Duración de la exposición al caso índice

<3h 3-8h >8h

42,9%

7,1%

28,6%

8,6%

64,3%

32,1%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

Figura 4. Comparación de la prueba de la tuberculina con T-SPOT-TB en función de la duración de laexposición. El T-SPOT-TB mostró una asociación significativa con la duración (p <0,01) mien-tras que la tuberculina no (p<0,11).



cas con respecto a la PT permita undiagnóstico de infección más preciso yevite pautas de quimioprofilaxis inne-cesarias.

Especificidad

La especificidad de estos test se puedeestimar en individuos vacunados con laBCG sin factores de riesgo de desarrollaruna infección tuberculosa, y asumiendo,que por ello, estos individuos no tienenuna infección latente.

a. Especificidad del T-SPOT-TB: la especifi-cidad global se sitúa en torno al92%.Tres estudios que incluyeron a untotal de 98 individuos vacunados con-tra la tuberculosis, mostraron unaespecificidad promedio del 100%17-19. Enun trabajo más reciente realizado enCorea del Sur, la especificidad del T-Spot-TB en 131 pacientes fue del 92%13.

b. Especificidad del quantiferonTB-Gold:Menzies y col en un meta-análisis publi-cado en el año 2007, calculó despuésde analizar seis estudios una especifici-dad promedio del 96% en esta pobla-ción10.

c. Especificidad de la tuberculina: En tresestudios que evaluaron la especificidadde la prueba de la tuberculina en lapoblación vacunada, cuando se consi-dera positiva una induración "10 mm,ésta fue del 56%13,20,21. Sin embargo,cuando en vacunados se incrementa elpunto de corte a " 15 mm para consi-derar la prueba positiva, de acuerdocon las recomendaciones SEPAR22, laespecificidad se sitúa en el 80% (Fig. 5).Los estudios analizados sugieren que,independientemente de la técnica invitro que estemos considerando, laespecificidad de los IGRA es superior ala de la tuberculina. Varios trabajos han revelado que en un

10-40% de los pacientes existe una discor-dancia entre los resultados obtenidos conla prueba cutánea con respecto a los obte-nidos con los test in vitro23. En tres de ellosla discordancia fue mayor entre personasvacunadas que en las no vacunadas.

IGRA en pacientesinmunodeprimidos

Los pacientes con un deterioro de lainmunidad celular (p.ej. infección por VIH,

Tuberculina>10mmTuberculina>15mm35%

68%

49%

72%79%

95%100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0Mori Kang Lee

Figura 5. Especificidad de la prueba de la tuberculina en la población vacunada.



tratamiento inmunosupresor, incluido inhi-bidores del TNF-!, etc...) tienen un riesgoelevado de desarrollar la enfermedad encaso de infectarse. Así, mientras en lapoblación no inmunodeprimida el riesgode padecer una TBC es, desde el momentoque se produce la infección, del 10% a lolargo de toda la vida del individuo, en lospacientes VIH, el riesgo es del 10% anual24.Por desgracia en este colectivo con unriesgo tan elevado de desarrollar unatuberculosis, la prueba de la tuberculinacuando es negativa, no es muy valorable.Esta situación puede traducir un verdade-ro negativo o un falso negativo como con-secuencia de la anergia. Varias seriespublicadas recogen en este colectivo unporcentaje del 26 al 41% de falsos negati-vos y las estrategias utilizadas para inten-tar identificarlos, como la administraciónconjunta de la tuberculina con otros anti-genos (p. ej. Cándida), se han abandonadopor falta de estandarización y reproducibi-lidad. En esta situación, los IGRA puedentener una importante utilidad, máximeteniendo en cuenta que tienen un controlmitógeno positivo que nos ayuda a cono-cer si un resultado no positivo es un ver-dadero negativo o un indeterminado, quetraduce errores técnicos o una marcadainmunosupresión.

Existen pocos estudios que han evalua-do la utilidad de estos test en la poblacióninmunodeprimida. Los datos disponiblessugieren que el T-SPOT-TB es más sensibleque la prueba de la tuberculina y el quan-tiFERON TB-G con un porcentaje menor deestudios indeterminados. Piana y col com-paró, en 138 pacientes con neoplasiashematológicas que habían estado en con-tacto a nivel hospitalario con un bacilífero,la prueba de la tuberculina (consideradopositiva una induración " 5mm) con el T-SPOT-TB25. Globamente, el 44% tenían un T-SPOT-TB positivo frente al 17,4% de positi-vidad registrada con la prueba cutánea.Passalent, utilizando la misma metodolo-gía en 203 pacientes con insuficiencia renalque requerían diálisis, constató una positi-vidad del 35% de T-SPOT-TB frente a 18,2%de la tuberculina26. El porcentaje de estu-dios indeterminados fue del 5,1%.

En el único estudio que se ha compara-do directamente T-Spot-TB con la prueba

de la tuberculina en pacientes VIH positi-vos, se consideró que la prueba cutáneaera positiva cuando la induración tenía "10mm, por lo que probablemente sea com-plicado sacar conclusiones con los resulta-dos obtenidos27. En un trabajo posteriorrealizado por Dheda y col con esta técnica,el porcentaje de estudios indeterminadosera del 3%, y no se correlacionaba con elcontaje de CD428. Recientemente se hapublicado un trabajo que ha comparado elQTF-TB-Gold in tube (quantiferon de 3ªgeneración) con la prueba de la tuberculi-na en 294 pacientes con VIH positivos29. Sedefinió una prueba de la tuberculina posi-tiva cuando la induración era "5 mm. Elnúmero global de resultados indetermina-dos era del 9,1%, siendo cuatro vecesmayor cuando el número de CD4 era <100células/mm3 que cuando es >100 célu-las/mm3 (16,1% versus 3,6%). El 56% de lospacientes con una tuberculina positivapresentaron un QTF-G negativo y en el 58%de los que tuvieron un QTF-G positivo, laprueba cutánea fue negativa. Tal y comoseñala el autor, este estudio no resuelve laduda de si en pacientes VIH+ se deberíahacer uno u otro test o los dos simultánea-mente, aunque los resultados del trabajoabogan por esta última opción. Brooks ycol en 590 VIH positivos obtuvo un 24% deestudios indeterminados en pacientes conmenos de 100 CD4+ /mm3 frente al 2,8%observado en aquellos con mas de 100CD4+ /mm3, 30. Globalmente el número deestudios indeterminados fue del 3,4%.

Cuestiones sin resolverNecesitamos, debido al carácter novel

de la técnica, más estudios que nos permi-tan contestar algunas preguntas que toda-vía hoy no tienen respuesta. Desconoce-mos cuál es la variabilidad inter ointralaboratorio de la técnica. En la docu-mentación técnica del QuantiFERON-TBGold y T-SPOT-TB se especifica un coefi-ciente de variación del 8,7% y 2,1% respec-tivamente8,9. Carecemos de estudios longi-tudinales específicamente diseñados paratal fin, que nos permitan conocer si losindividuos con una tuberculina positiva ytest de liberación de IFN-! negativo tienenmás riesgo de desarrollar una tuberculosisque los individuos que tienen los dos test



negativos. En este sentido, en un estudiode contactos realizado en Japón no seconstató ningún caso de TB a lo largo deun periodo de seguimiento de casi 3,5 añosentre los 91 estudiantes que eran TST +pero QuantiFERON-TB Gold negativo y nose les ofreció quimioprofilaxis 2ª, a pesarde haber estado en contacto reciente conun paciente con TBC activa31. Otra cues-tión todavía no aclarada es el significadode la conversión de un test IGRA positivo anegativo. En un trabajo realizado entrepersonal sanitario de la India, el 24% de lostrabajadores que inicialmente tenían unQuantiFERON-TB Gold positivo se negati-vizó a los 18 meses32. Es posible que losIGRA sean muy sensibles en la detecciónde una infección reciente, pero a medidaque ésta es controlada y el papel de lascélulas T activadas ya no es tan importan-te, cediendo el protagonismo a las célulasT memoria, la respuesta se negativice. Seespecula que el periodo de incubaciónhabitual de 16-24 horas sería insuficientepara detectar la liberación de interferón-! por estas células y se requeriría mástiempo33.

Coste-efectividadEl coste de un kit de QFT-G, con el que

se puede testar más de 40 individuos, esaproximadamente de 600 $, muy superior alos 149,99 % que cuestan 10 viales de tuber-culina RT-23 en Alemania, con el que sepueden testar 100 individuos. Sin embargo,en la actualidad, se disponen de estudiosque avalan mejor coste-efectividad de losIGRA, con respecto a la prueba de la tuber-culina en el estudio de contactos. Diel y coldespués de analizar todos los costes deri-vados de la administración de tuberculina,que incluían material, personal, radiografí-as, administración de quimioprofilaxissecundaria, inclusive los posibles falsospositivos de la tuberculina y seguimiento,estimó que el coste por contacto era de 91%. Sin embargo, cuando se realiza QTF-Gexclusivamente a los contactos con tuber-culina positivos, el coste disminuía en un43% y se situaba en los 52 %. Esta reduc-ción se produce como consecuencia deuna disminución en el número de radiogra-fías, que en el protocolo de Alemania, serecomienda en la valoración inicial, a los

tres y nueve meses en todo contacto conprueba de la tuberculina positiva34. En otroestudio realizado en Suiza se evaluaron loscostes directos de tres métodos de scree-ning en el diagnóstico de la infeccióntuberculosa latente. Se estudió a 267pacientes, de los cuales 151 habían recibi-do la vacuna de la BCG. La estrategia máscoste- efectiva en el estudio de contactoses la PT, seguida si es positiva (en Suiza seconsidera como tal una induración"10mm) del T-SPOT-TB. Si disminuimos eltamaño de la induración a 5 mm para con-siderarla positiva, el gasto se incrementaen un 7%. Esta estrategia disminuye loscostes en un 49% con respecto al screeningúnico con la prueba cutánea a expensas deuna disminución en el número de quimio-profilaxis35.

El coste de los nuevos test difiere deforma considerable en función de cuál rea-licemos y el país donde se lleve a cabo. EnSuiza el coste por test de T-SPOT-TB es de129 %34, en EEUU el coste por test de quan-tiFERON-TB (quantiferon de primera gene-ración) es de 33,67$36 y el quantiFERON TB-Gold (quantiferon de segunda generación)en Korea se sitúa entre 20-30$13.

Normativas internacionales sobre lautilización de los IGRA

En el momento actual existen tresguías: la de los Center for Diseases Control(CDC) de EEUU11; la NICE del Reino Unido37

y la Suiza que recomiendan incorporar losIGRA en el estudio de contactos.

Los CDC, en Mayo del 2005, aprobaronla utilización del QFT-TB-G como ayuda enel diagnóstico de la infección tuberculosa,incluyendo la tuberculosis activa y la infec-ción tuberculosa latente. Según estasguías, el QFT-TB-G se puede usar en lugarde (y no además de) la PT en todas aque-llas circunstancias en las que estaría indi-cada la realización de ésta, incluyendo lainvestigación de contactos, evaluación deinmigrantes vacunados con BCG y despis-taje en personal sanitario en contacto conpacientes tuberculosos. En pacientes conun deterioro de la respuesta inmune, conun riesgo incrementado de desarrollar unaTBC en caso de infección como son:paciente con VIH, personas que reciben



tratamiento con inmunosupresores inclu-yendo altas dosis de corticoides, antago-nistas del TNF-!, neoplasias hematológi-cas, neoplasias malignas específicas(carcinoma de pulmón, cuello o cabeza),diabetes, silicosis e insuficiencia renal cró-nica; un QFT-TB-G negativo, al igual queocurre con la PT no permite descartar unainfección.

Recomiendan que la actitud sanitariaque se debería tomar con un QFT-TB-Gpositiva sea la misma que si la PT fuerapositiva, no existiendo ninguna razón pararealizar una PT a un paciente con un QFT-TB-G positiva.

Se desconoce cómo efectuar el segui-miento de los pacientes con un QFT-TB-Gindeterminado. Las opciones son: repetirla prueba, realizar una PT o no hacer nada.La actitud que recomiendan las guías varíaen función del riesgo de enfermar el indivi-duo. En pacientes de alto riesgo pareceprudente repetir un segundo test o realizaruna PT; en los de bajo riesgo no se necesi-tan hacer estudios adicionales.

La normativa británica para el uso deestos test es más restrictiva que la guíaamericana. Tiene en cuenta una estrategiadiagnóstica basada en el coste-efectividaden el estudio de contactos y recomiendautilizar primero la PT; si es positiva o losresultados de ésta no son muy fiables secontinuará el estudio con un IGRA si estádisponible. Esta estrategia ha demostradoser coste-efectiva con niveles intermediosde prevalencia de infección (10-40%). Porencima de 40%, la realización inicial de unIGRA es la opción más coste-efectiva.

CONCLUSIONESLa incorporación de los test que cuanti-

fican el interferón-! en sangre pueden mejo-rar la eficiencia en el estudio de contactosya que, además de resolver las deficienciasoperativas de la prueba de la tuberculina,han demostrado ser mas específicos ycapaces de discriminar una infecciónreciente lo que, sin duda alguna, redundaráen una mejor selección de los infectadosque deben recibir tratamiento, con la consi-guiente disminución en el número de qui-mioprofilaxis inadecuadas. Debido a que nopermite discriminar la infección tuberculo-

sa de la enfermedad y a su limitada sensibi-lidad, el resultado de estos test no permiteni confirmar ni descartar una TBC activa. Esposible, al menos en los países desarrolla-dos, que en los próximos 5-10 años la cen-tenaria prueba de la tuberculina sea tansólo un recuerdo en la memoria de todosaquellos que, de una u otra forma, nos dedi-camos a la tuberculosis.

BIBLIOGRAFÍA1.VIDAL R. Tuberculosis y micobacteriosis.Med Respir 2006; 51: 899-923.

2.CAMINERO LUNA JA. Guía de la tuberculosispara médicos especialistas. InternacionalUnion Against Tuberculosis and LungDisease, editor. 1-390.2003 Paris, ImprimerieChirat. Ref Type: Serial (Book, Monograph).

3.COLER RN, SKEIKY YA, OVENDALE PJ, VEDVICK TS,GERVASSI L, GUDERIAN J et al. Cloning of amycobacterium tuberculosis gene encodinga purifed protein derivative protein thatelicits strong tuberculosis-specific delayed-tipe hipersensitivity. J Infect Dis 2000; 182:224-233.

4.ATS. Diagnostic standards and classificationof tuberculosis in adults and children. Am JRespir Crit Care Med 2000; 161: 1376-1395.

5.ATS. Targeted tuberculin testing andtreatment of latent tuberculosis infection.Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: S221-S247.

6.CAMINERO JA, CASAL M, AUSINA V, PINA JM,SAURET J. Diagnóstico de tuberculosis. ArchBronconeumol 1996; 32: 85-99.

7.DOMÍNGUEZ J, RUIZ-MANZANO J. Prueba de latuberculina: ¿es la hora del cambio? ArchBronconeumol 2006; 42: 47-48.

8. http ://www.vidr l .org.au/labsandunits/mrl/tbgold.pdf. Último acceso 13-Abril-2007.

9. h t tp : / /w w w.ox fo rd i mmunotec .com/downloads/Visual%20Procedure%20Guide%20VPG-TB-UK-V1%20231205.pdf. Últimoacceso 13-Abril-2007.

10.MENZIES D, PAI M, COMSTOCK G. Meta-analysis:New test for the diagnosis of latenttuberculosis infection: areas of uncertaintyand recommendations for research. AnnIntern Med 2007; 146: 340-354.

11.MAZUREK G, JEREB J, LOBUE P, IADERMARCO M,METCHOCK B, VERNON A. Guidelines for usingthe QuantiFERON®-TB-Gold test fordetecting Mycobacterium tuberculosis



infection, United States. MMWR 2005/54(RR15); 49-55.

12.BROCK I, WELDINGH K, LILLEBACK T, FOLLMANN F,ANDERSEN P. Comparation of tuberculin skintest and new specific blood test intuberculosis contacts. Am J Respir Crit CareMed 2004; 170: 65-69.

13.KANG YOUNG A, LEE HYE WON, YOON HO II, CHO

BELONG, HAN SUNG KOO, SHIM YOUNG-SOO et al.Discrepancy between the tuberculin skintest and the whole-blood interferon assayfor the diagnosis of latent tuberculosisinfections in an indeterminate tuberculosis-burden country. JAMA 2005; 293: 2571-2761.

14.RICHELDI L, EWER K, LOSI M, BERGAMINI B,ROVERSI P, DEEKS J et al. T cell-based trackingof multidrug resistent tuberculosisinfections after brief exposure. Am J RespirCrit Care Med 2004; 170: 288-295.

15. ZELLWEGER J-P, ZELLWEGER A, ANSERMET S,SENARCLENS B, WRIGHTON-SMITH P. Contacttracing using a new T-cell-based test: bettercorrelation with tuberculosis exposure thanthe tuberculin skin test. Int J Tuberc LungDis 2005; 9: 1242-1247.

16. SOUZA GALVAO M. Utilidad de las técnicasbasadas en la detección de IFN-gamma. Unaherramienta en Salud Pública. Enf Emerg2006; 8: 163-168.

17. PATHAN AA, WILKINSON KA, KLENERMAN P,MCSHANE H, DAVIDSON RN, PASVOL G et al.Direct ex vivo análisis of antigen -specificIFN-! secreting CD4 T sells in Mycobacteriumtuberculosis-infected individuals: associa -tions with clinical disease state and effect oftreatment. J Immunol 2001; 167: 5217-5225.

18. LALVANI A, PATHAN AA, MCSHANE H, WILKINSON

RJ, LATIF M, CONLON CP et al. Rapid detectionof Mycobacterium tuberculosis infectionsby enumeration of antigen-specific T-cells.Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 824-828.

19. LALVANI A, NAGVENKAR P, UDWADIA Z, PATHAN AA,WILKINSON KA, SHASTRI JS et al. Enumerationof T cells specific for RD1-encoded antigenssuggest a high prevalence of latentMycobacterium tuberculosis infection inhealth urban Indians. J Infect Dis 2001; 183:469-477.

20. LEE JY, CHOI HJ, PARK I-N, HONG S-B, OH Y-M,LIM C-M et al. Comparasion of twocommercial interferon assays fordiagnosing Mycobacterium tuberculosisinfection. Eur Respir J 2006; 28: 24-30.

21.MORI T, MITSUNORI S, YAMAGISHI, F, TAKASHIMA T,KAWABE Y, NAGAO K. Specific detection oftuberculosis infection. An interferon-! based

assay using new antigens. Am J Respir CritCare Med 2004; 170: 59-64.

22.VIDAL R, CAYLÁ J, GALLARDO J, LOBO A, MARTIN C,ORDOBÁS M et al. Normativa sobre laprevención de la tuberculosis. ArchBronconeumol. 2002; 38: 441-451.

23. PAI M, RILEY LW,COLFORD JM. Inferferon-!assays in the immunodiagnosis oftuberculosis: a systematic review. LancetInfect Dis 2004; 4: 761-776.

24. SELWYN PA, HARTEL D, LEWIS VA, SCHOENBAUM

EE, VERMUND SH, KLEIN RS et al. A prospectivestudy of the risk of tuberculosis amongintravenous drug users with humanimmunodeficiency virus infection. NEngland J Med 1989; 320: 545-550.

25. PIANA F, CEDECASA LR, CAVALLERIO P, FERRARESEM, MIGLIORI GB, BARBARANO L et al. Use of a T-cell-based test for detection of tuberculosisinfections among immunocompromisedpatients. Eur Respir J 2006; 28:31-34.

26. PASSALENT L, KHAN K, RICHARDSON R, WANG J,DEIDER H, GARDAM M. Detecting latenttuberculosis infection in hemodialisispatients: a head-to-head comparación of theT-SPOT.TB test, tuberculin skin test, andexpert physician panel. Clin J Am SocNephrol 2007; 2:68-73.

27.CHAPMAN AL, MUNKATA M, WILKINSON KA,PATHAN AA, EWER K, AYLES H et al. Rapiddetection of active and latent tuberculosisinfections in HIV-positive individuals byenumeration of Mycobacteriumtuberculosis-specific T-cells. AIDS 2002; 16:2285-2293.

28.DHEDA K, LALVANI A, MILLER R, SCOTT G, BOOTH

H, JOHNSON M et al. Performance of a T-cellbased diagnostic test for tuberculosisinfection in HIV-infected individuals isindependent of CD4 cell count. AIDS 2005;19: 2038-2041.

29. LUETKEMEYER A, CHARLEBOIS E, FLORES L,BANGSBERG D, DEEKS S, MARTIN J et al.Comparison of an interferon-! releaseassays with tuberculin skin testing in HIV-infected individuals. Am J Respir Crit CareMed 2007; 175: 737-742.

30.BROCK I, RUHWALD M, LUNDGREN B, WESTH H,MATHIESEN L, RAVN P. Latent tuberculosis inHIV positive, diagnosed by the M.tuberculosis specific interferon-! test. RespirRes 2006; 7: 56.

31.HIGUCHI K, HARADA N, MORI T, SEKIYA Y. Use ofQuantiFERON-TB Gold to investigatetuberculosis contacts in a high school.Respirology 2007; 12: 88-92.



32. PAI M, JOSHI R, DOGRA S, MENDIRATTA DK,NARANG P, KALANTRI S et al. Serial testing ofhealth care workers for tuberculosis usinginterferon-gamma assay. Am J Respir CritCare Med 2006; 174: 349-355.

33.AREND S, THIJSEN S, LEYTEN E, BOUWMAN J,FRANJEN W, KOSTER B. Comparison of twointerferon-! assays and tuberculin skin testfor tracing tuberculosis contacts. Am JRespir Crit Care Med 2007; 175: 618-627.

34.DIEL R, NIENHAUS A, LANGE C, SCHABERG T. Cost-optimization of screening for latent

tuberculosis in close contacts. Eur Respir J2006; 28: 35-44.

35.WRIGHTON-SMITH P, ZELLWEGER JP. Direct costof three models for the screening of latenttuberculosis infection. Eur Respir J 2006; 28:45-50.

36.DEWAN PK, GRINSDALE J, LISKA S, WONG E,FALLSTAD R, KAWAMURA L. Feasibility,acceptability, and cost of tuberculosistesting by whole-blood interferon-gammaassay. BMC Infectious Diseases 2006; 6: 47.

37. h t tp : / / g u i da n c e . n i c e . o rg . uk /CG3 3 /guidance/pdf/English

diagnóstico de la infección tuberculosa diag of tuberculosis …farma.facmed.unam.mx/prac/prac...

Documents