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PHARMACOCINETIQUEPHARMACOCINETIQUE
cible pharmacologique
administration
PKPK
Détermination des paramètres PK:approches descriptives / modélisation
PK quantitative
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• Absorption orale (si forme per os)Biodisponibilité orale.
DETERMINATION DES DIFFERENTS PARAMETRES
PHARMACOCINETIQUES
« A-D-M-E »
• Niveau d’exposition
AUC, Cmax.
• Distribution
Volume de distribution (Vd).
• Elimination (métabolisme + excrétion)
Clairance (Cl), demi-vie (t1/2).
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DETERMINATION DES DIFFERENTS PARAMETRES
PHARMACOCINETIQUES
Cmax
Tmax
AUC t1/2
Cmax, AUC: niveau d’exposition à la drogue.
t1/2: temps de rémanence dans l ’organisme
Tmax: délai d’atteinte de la Cmax
Amplitude de l’effet pharmaco
Durée de l’effet pharmaco
Délai d ’atteinte de l’effet pharmaco
PHARMACOCINETIQUE PHARMACODYNAMIE
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DETERMINATION DES DIFFERENTS PARAMETRES
PHARMACOCINETIQUES
• C circulantes usuelles (index théra)• T1/2• Tmax• Vd• Biodisponibilité orale• ….
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DETERMINATION DES DIFFERENTS PARAMETRES
PHARMACOCINETIQUES
Pharmacocinétique descriptive (non compartimentale)
⌦ équations mathématiques simples permettantapproche descriptive des phénomènes.
Modélisation pharmacocinétique
⌦ établissement de modèles mathématiques complexes permettant description de phénomènes dynamiques.
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??
PK Descriptive vs Modélisation
Modélisation
PK réglementaire (AMM)Etudes de populationPilotage des posologies
Pharmacocinétique descriptive
Variabilité physiopathologiqueInteractions médicamenteusesÉtudes prédictives
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PK descriptive (« modèle-indépendante », « non-compartimentale »)
Cmax
Tmax
AUCT1/2
Recueil des données cinétiques
Approche observationelle (graphique)
• Cmax ?• Tmax ?• Exposition ?• Demi-vie d’élimination ?
A postériori!
Description des phénomènes PKCorrélation à la pharmacodynamie
Suivi Thérapeutique hospitalier
Indexthéra
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• DETERMINATION DE L ’EXPOSITION PLASMATIQUE (= SSC, AUC)
⌦ Cmax: ne rend pas toujours compte du véritable niveau d’exposition!
⌦ AUC: plus significatif.
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• DETERMINATION DE L ’EXPOSITION PLASMATIQUE (= SSC, AUC)
C (ug/ml)
TEMPS (min.)0
∞
∫∞
∞→ ×=0
0 dtCSSC
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• DETERMINATION DE LA SSC: « METHODE DES TRAPEZES »
C (ug/ml)
TEMPS (min.)
C1
C0
C2C3
t0 t1 t2 t3
1 2 3
1 )t(t2
)C(C01
10−×
+=
2 )t(t2
)C(C12
21−×
+=
3 )t(t2
)C(C23
32−×
+=
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• SOMME DE TOUTES LES SURFACES DES TRAPEZES :
)t(t2
)C(CSSC i1i
1n
0i
1ii0 −×
+= +
−
=
+∞→ ∑ ke
Cn+
)t(t2
)C(CSSC i1i
1n
0i
1ii0 −×
+= +
−
=
+→ ∑t
SSC=AUC: permet d ’apprécier le degré d’expositionde l ’organisme à un xénobiotique.
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• SOMME DE TOUTES LES SURFACES DES TRAPEZES :
CompriméC.(µmol/L)
0 00,5 661 90
1,5 952 91,53 774 62,56 39,68 2510 15,812 9,95
Temps (H)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 2 4 6 8 10 12 14
temps (h)
conc
pla
smat
ique
s (µ
mol
)
)t(t2
)C(CSSC i1i
1n
0i
1ii0 −×
+= +
−
=
+→ ∑t
)t(t2
)C(Ci1i
1ii −×+
++ (66 + 0)
2x (0.5 - 0) = 66 (39.6 + 62.5)
2x (6 - 4) = 102.1
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• SOMME DE TOUTES LES SURFACES DES TRAPEZES :
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 2 4 6 8 10 12 14
temps (h)
conc
pla
smat
ique
s (µ
mol
)
AUC =535 µmol.h/l
Comprimé AUCC.(µmol/L) (µmol.h/L)
0 0 00,5 66 16,51 90 39
1,5 95 46,252 91,5 46,6253 77 84,254 62,5 69,756 39,6 102,18 25 64,610 15,8 40,812 9,95 25,75
somme= 535,6
Temps (H)
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• DETERMINATION DES NIVEAUX D ’EXPOSITION
Comprimé comprimé LPC.(µmol/L) C.(µmol/L)
0 0 00,5 66 421 90 55
1,5 95 632 91,5 713 77 754 62,5 726 39,6 628 25 5310 15,8 4612 9,95 40
Temps (H)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 2 4 6 8 10 12 14
temps (h)
conc
entr
atio
ns (µ
mol
)
forme L.P.
forme normale
Ex: comparaison de deux formes galéniques
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Comprimé AUC Comprimé LP AUC LPC.(µmol/L) (µmol.h/L) C.(µmol/L) (µmol.h/L)
0 0 0 0 00,5 66 16,5 42 10,51 90 39 55 24,25
1,5 95 46,25 63 29,52 91,5 46,625 71 33,53 77 84,25 75 734 62,5 69,75 72 73,56 39,6 102,1 62 1348 25 64,6 53 11510 15,8 40,8 46 9912 9,95 25,75 40 86
somme= 535,6 678,25
Temps (H)
• DETERMINATION DES NIVEAUX D ’EXPOSITION
Ex: comparaison de deux formes galéniques
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0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 2 4 6 8 10 12 14
temps (h)
conc
entr
atio
ns (µ
mol
)
forme L.P.
forme normale
678 µmol.h/l535 µmol.h/l
La forme LP induit une exposition de +27% vs forme normale!
IV AUC Comprimé LP AUC LPC.(µmol/L) (µmol.h/L) C.(µmol/L) (µmol.h/L)
0 0 0 0 00,5 66 16,5 42 10,51 90 39 55 24,25
1,5 95 46,25 63 29,52 91,5 46,625 71 33,53 77 84,25 75 734 62,5 69,75 72 73,56 39,6 102,1 62 1348 25 64,6 53 11510 15,8 40,8 46 9912 9,95 25,75 40 86
somme= 535,625 678,25
Temps (H)
• DETERMINATION DES NIVEAUX D ’EXPOSITION
Ex: comparaison de deux formes galéniques
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AUC AUC
E =AUC (IV)AUC (oral)
t
c
t
c
I.V. Per os
Biodisponibilité orale!
• DETERMINATION DE LA BIODISPONIBILITE
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• DETERMINATION DE LA BIODISPONIBILITE
IV AUC Comprimé LP AUC LPC.(µmol/L) (µmol.h/L) C.(µmol/L) (µmol.h/L)
0 0 0 0 00,25 157,6 19,7 250,5 148 38,2 42 10,51 134,8 70,7 55 24,25
1,5 123,5 64,575 63 29,52 110 58,375 71 33,53 85 97,5 75 734 72 78,5 70 72,56 45 117 57 1278 25 70 43,8 100,810 15,8 40,8 35,4 79,212 9,95 25,75 26,8 62,2
somme= 681,1 612,45
Temps (H)
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
0 2 4 6 8 10 12 14
temps (h)
conc
entr
atio
ns (µ
mol
)
forme orale
I.V.
Biodisponibilité orale =612
681= 89%
Ex: comparaison de deux formes: I.V vs oral
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0
20
40
60
80
100
120
140
0 1 2 3 4 5 6
Time (h)
Plas
ma
conc
(ng/
ml)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0 1 2 3 4 5 6
Time (h)
Plas
ma
conc
(ng/
ml) T1/2=4.5-3.1=1.4 h
Demi-vie: permet de quantifier la rémanence d ’un xénobiotique dans l ’organisme.
• DETERMINATION DE LA DEMI-VIE D ’ELIMINATION (= T1/2)
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• Demi-vies plasmatiques très variables selon les xénobiotiques:
- Adénosine: 10 secondes- 5-FU: 15 minutes- Trastuzumab: 25 jours- Amiodarone: 50 jours
• DETERMINATION DE LA DEMI-VIE D ’ELIMINATION (= T1/2)
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Vd =C0
D
t
c
C0
Volume de distribution: permet d ’apprécier la diffusiond ’un xénobiotique dans l ’organisme.
Si Vd > 1 l/kg: forte diffusion!
• DETERMINATION DU VOLUME DE DISTRIBUTION
I.V. Dose D
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AUC
Cl = D
AUC
Clairance: permet de quantifier la capacité de l ’organisme à éliminer un xénobiotique.
Cl = F x D
AUC
(F= biodisponibilité)
Administrationorale
• DETERMINATION DE LA CLAIRANCE.
Dose D
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t1/2 = Ln2 x Vd
Cl
Demi-vie: permet de quantifier la rémanence d ’un xénobiotique dans l ’organisme.
• DETERMINATION NON-GRAPHIQUE DE LA DEMI-VIE D ’ELIMINATION.
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Les paramètres PK permettent de calculer lesconcentrations circulantes pour une dose donnée!
PK descriptive (modèle-indépendante)
Cinétiques linéaires.
Cinétiques stationnaires.
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C au plateau sont:- proportionnelles à D et à biodisponibilité F- inversement proportionnelles à intervalle et clairance.
• ADMINISTRATIONS REITEREES (per os)
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
5
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216
temps (h)
conc
(mg/
ml)
Intervalle de prise τ
Cmoy
= Cl x CmoyF x Dτ
Cmoy =F x Dτ
1Cl
x
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PK descriptive (modèle-indépendante)
LINEARITE PHARMACOCINETIQUE?
dose D x 2dose D
Proportionnalité doses / exposition plasmatique?
AUC AUC x 2
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PK descriptive (modèle-indépendante)
LINEARITE PHARMACOCINETIQUE?
AUC x4t
Dx2
t
c
D
AUC
Risque: saturation des processus d’élimination! + impact fonctions hépatiques/rénales…
Ex: doublement de la dose induit exposition >>x2!
Traduit un dépassemement des fonctions d’éliminationde l’organisme!
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10
20
30
40
50
100 200 300 400 500
mg daily dose
phen
ytoi
ne(µ
g/L)
00
Zone théra
PK descriptive (modèle-indépendante)
LINEARITE PHARMACOCINETIQUE?
• Cinétiques non linéaires: phénytoïne (saturation biotransfo hépatique), MTX, pénicillines (saturation élimination rénale)……
Saturation du cyp2C9
Ex: Concentrations plasmatiques phénytoïne (Di-Hydan®) en fonction des doses.
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PK descriptive (modèle-indépendante)
LINEARITE PHARMACOCINETIQUE?
AUC x2t
cDx3
t
c
D
AUC
Risque: saturation des processus résorption Implication transport actif?
Ex: triplement dose induit exposition <x3!
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0
500
1000
1500
2000
2500
0 2 4 6 8 10 12
Dose (g)
Cmax
PK descriptive (modèle-indépendante)
LINEARITE PHARMACOCINETIQUE?
• Cinétiques non linéaires.
Saturation transport
actif digestif
Ex: Concentrations circulantes acide ascorbique en fonction des doses de vit.C.
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PK descriptive
STATIONNARITE PHARMACOCINETIQUE?
Héraclite d’Ephèse(544-480 av J.C.)
« on ne se baigne jamais deux fois dans le même fleuve »
dose DJ1
dose DJ1+n
εἶναι γὰρ ἓν τὸ σοφόν, ἐπίστασθαι γνώµην,
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PK descriptive
STATIONNARITE PHARMACOCINETIQUE?
Une même dose conduit-elle aux mêmes expositions?
Risque: variations endogènes (physio-pathologiques)variations exogènes (interactions, co-médications)phénomènes d’auto-induction ou auto-inhibition métabolique
dose DJ1
dose DJ1+n
AUC AUC
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0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
5
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216
temps (h)
conc
(mg/
ml)
PK descriptive
STATIONNARITE PHARMACOCINETIQUE?
La prise répétée d’un médicament ne conduit pas à un état d’équilibre.
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
5
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216
temps (h)
conc
(mg/
ml)
stationnaire Non stationnaire
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NOTION DE MODELE
Interprétation à l ’aide de modèles mathématiques+/- complexes.
Modèle:
« Expression mathématique décrivant la réponse d ’un système pour une entrée donnée ».
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NOTION DE MODELE
modèleE S
ModèlePKDose Conc.
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NOTION DE MODELE
⌦ Approche compartimentale.
L’organisme est considéré comme une succession de compartiments dans lesquels le médicament se distribue et diffuse de l’un à l ’autre.
Modèles physiologiques: longtemps trop complexes! Approche théorique simplifiée: « cinétique compartimentale ».
Modèles physiologiques (PBPK): traités par nouveaux calculateurs et supports logiciels, renouveau d’intérêt en PK non-clinique!
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NOTION DE MODELE
Permet le lien entre les paramètres in vitro/in silico et les paramètres in vivo sur des bases physiologiques (débit de perfusion des organes, poids des organes, etc…).
Doit permettre de simuler et prédire les taux circulants pour une dose déterminée chez l’homme avant l’administration en phase-I.
⌦ PBPK: physiologically-based pharmacokinetics.
- débits sanguins des organes (Q).- coef de partage sang/tissu (Kp).- métabolisme in vitro (Vmax, Km…).- ….
Données de la littératureExpérimentations in vitro
Early ADMET
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NOTION DE MODELE
⌦ PBPK: physiologically-based pharmacokinetics.
Qcoeur
Qtissus
Qmuscles
Qveine porte
Qahépatique
Kpcoeur
Kptissus
Kpmuscles
Kpfoie C (ug/ml)
TEMPS (min.)TEMPS (min.)
C (ug/ml)
TEMPS (min.)TEMPS (min.)
Vmax Km
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NOTION DE MODELE
⌦ Approche compartimentale.
L’organisme est considéré comme une succession de compartiments dans lesquels le médicament se distribue et diffuse de l’un à l ’autre.
La plupart du temps: modèle mono, bi ou tri-compartimental.
dose
Kel
Kadose
Kel
1 2
K12
K21
K13
K313
Kadose
Kel
1 2
K12
K21
Ka
Compartiment central
Compartiment périphérique
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NOTION DE MODELE
⌦ Approche compartimentale.dose
Kel
1 2
K12
K21
Ka
Constante de transfert (K): relie la vitesse de variation de la concentration C dans un compartiment donné.
La diffusion d ’un médicament à travers une membrane biologique est décrite parune équation de type exponentiel.
Les équations décrivant la cinétique d ’un médicament sont des sommes d ’exponentielles (Ct=Ae-αt + Be-βt +...) dans lesquelles les constantes quantifient les vitesses de résorption, de transfert entre les compartiments et d’élimination.
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NOTION DE MODELE
⌦ Approche compartimentale.dose
Kel
1 2
K12
K21
Ka
Comment choisir le modèle adapté (mono, bi, tri…. Compartiments)?
- Estimation graphique: allure du profil cinétique (échelle semi-log)!
- Modèles trop complexes (>3 compartiments): problème d ’identification des paramètres!
- Nombre de prélèvements (observations) disponibles peut biaiser estimation!
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NOTION DE MODELE
⌦ Modèle mono-compartimental (IV: Ka=1).
dose
Kel
Ka
C
t
10
5
0
Ct=C0e-Kelt
t1/2 = Ln2Kel
AUC = C0
Kel
C
t
10
1
0
C0
Kel
Ln Ct= Ln C0 - Kelt
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NOTION DE MODELE
⌦ Modèle bi-compartimental (IV).
t1/2 = Ln2β
dose
Kel
1 2
K12
K21
Ka
C
t
10
5
0
Ct=Ae-αt + Be-βt
AUC = Aα
Bβ+
K21 = A.β+ B.α
A + B
Kel = α.β
K21
K12 = α + β – K21 - KelCl =
D
Aα
Bβ+
C
t
10
1
0
semi-log!
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PK COMPARTIMENTALE
temps (h) conc (µg/ml)0,08 590,25 400,50 250,75 18,61,00 15,11,50 102,00 82,50 6,63,00 5,23,50 4,24,00 3,4
• Ex: détermination compartimentale de la PK (modèle à 2 cpts)
0
10
20
30
40
50
60
70
0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50 4,00 4,50
temps (h)
conc
(µg/
ml)
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temps (h) conc (µg/ml)0,08 590,25 400,50 250,75 18,61,00 15,11,50 102,00 82,50 6,63,00 5,23,50 4,24,00 3,4
• Ex: détermination compartimentale de la PK (modèle à 2 cpts)
1
10
100
0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50 4,00 4,50
temps (h)
conc
(µg/
ml)
Représentation semi-log
PK COMPARTIMENTALE
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• Ex: détermination compartimentale de la PK (modèle à 2 cpts)
1
10
100
0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50 4,00 4,50
temps (h)
conc
(µg/
ml)
B
C extrapolée
C expérimentale
Extrapolation de la droite (temps de prélèvements tardifs): « feathering »
PK COMPARTIMENTALE
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• Ex: détermination compartimentale de la PK (modèle à 2 cpts)
C expéri C extrapolée Différencetemps (h) conc (µg/ml) Conc (µg/ml) conc (µg/ml)
0,08 59 19 400,25 40 18 220,50 25 15 100,75 18,6 14 4,61,00 15,1 13 2,11,50 10 10 02,00 8 8 02,50 6,6 6,6 03,00 5,2 5,2 03,50 4,2 4,2 04,00 3,4 3,4 0
Calcul C dif. (expérimentales (observées) - extrapolées): « feathering ».
PK COMPARTIMENTALE
à reporterSur le graphe
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• Ex: détermination compartimentale de la PK (modèle à 2 cpts)
Cdif. reportées sur le graphique semi-log: « méthode des résidus »
1
10
100
0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50 4,00 4,50
temps (h)
conc
(µg/
ml)
B
A
β
α
PK COMPARTIMENTALE
A, B, α, β
Compartiment1
Compartiment 2
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• Ex: détermination compartimentale de la PK (modèle à 2 cpts)
PK COMPARTIMENTALE
0
10
20
30
40
50
60
70
0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50 4,00 4,50
temps (h)
conc
(µg/
ml) Ct=Ae-αt + Be-βt
Calcul desparamètres
PK!
A, B, α, β
t1/2 = Ln2β
AUC = Aα
Bβ+ Cl =
D
Aα
Bβ+
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1
10
100
10000 20 40 60 80 100
heures
ng/m
l
• Ex: détermination compartimentale de la PK (modèle à 2 cpts – forme orale)
PK COMPARTIMENTALE
C1
pente Ka
C2pente
Ke
Ct= -C1.e-Kat + C2.e-Ket
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• Support logiciel (Kinetica®, Kinetic Pro®, Kintool®, Topfit®, MathLab® ……)
PK COMPARTIMENTALE
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NOTION DE MODELE: APPLICATIONS
ModèlePKDose Conc.
Indexthérapeutique
Prédiction de l’exposition en fonction de la dose!
D2temps
D1
D3
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NOTION DE MODELE
ModèlePKDose Conc.
Indexthérapeutique
temps
Ciblage posologique!
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APPLICATION MODELISATION PK
Ct = Ae-αt + Be-βt
f(D)
D = [ξ] x Ct
Modèle permet de choisir dose D en fonction de la concentration Ct que l ’on veut atteindre au temps t.
Si connaissance de Cmax ou exposition optimales: calcul de Dopt!
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CIBLAGE POSOLOGIQUE
Dose standard: 2 Cps/jour
Cible Théra
exposition
?
Variabilité PKInter-individuelle
Risque de sortiede zone thérapeutique!
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Identification des paramètres PKindividuels
Pt1: Ct=A1e-α1t + B1e-β1t
Pt2: Ct=A2e-α2t + B2e-β2t
Pt3: Ct=A3e-α3t + B3e-β3t
Pt4: …………..
CIBLAGE POSOLOGIQUE
Cible Théra
exposition
2 Cp/jour 1 Cp/jour
4 Cp/jour
1/2 Cp/jour
D = [ξ] x Ct
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APPLICATION MODELISATION
⌦ SUPPORT PHARMACOCINETIQUE + PILOTAGE DES POSOLOGIES
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APPLICATION MODELISATION
MTX-HD & ostéosarcomes (Oncologie Médicale Adultes, CHU Timone).
• Exérèse chirurgicale + chimio (MTX).
• Adolescents, jeunes adultes.
• Chimio néo-adjuvante: limiter acte chirurgical + éviter envahissement tumoral.
• Pronostic très favorable si pas de métastases.
• Espérance de vie élevée, éviter chirurgie invalidante.
CHIMIO HAUTE DOSE
⌦ SUPPORT PHARMACOCINETIQUE + PILOTAGE DES POSOLOGIES
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APPLICATION MODELISATION
• Variabilité inter-individuelle: > 45% sur les clairances.
Exposition
Dose
1
1.5
Léthale
Toxique
Infra thérapeutique
Thérapeutique ☺
Protocolestandard
Protocolestandardintensifié
• Risque +++ de décès toxiques si doses élevées sans support PK.
Variabilité inter-
individuelle
• HD: risque de saturation élimination rénale cinétique non linéaire!
Protocole intensifié
+ PK
• HD: hors-AMM! Doses usuelles: 50-100 mg. MTX-HD: 30g!
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APPLICATION MODELISATION
5 10 15 20
time (h)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0
plas
ma
conc
(µM
)patient1patient2
patient3
Perfusion 8 heuresCible thérapeutique:
Cmax (= Cend : 8 heures)
DECES TOXIQUE!
ECHAPPEMENT THERAPEUTIQUE!
⌦ SUPPORT PHARMACOCINETIQUE + PILOTAGE DES POSOLOGIES
Dose standard
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APPLICATION MODELISATION
⌦ SUPPORT PHARMACOCINETIQUE + PILOTAGE DES POSOLOGIES
5 10 15 20
time (h)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0
plas
ma
conc
(µM
)
Perfusion 8 heuresCible thérapeutique:
Cmax (= Cend : 8 heures)
patient3
patient2patient1
Adaptationstandard
DOSAGE
IDENTIFICATIONPARAMETRES
PKINDIVIDUELS
CALCULDOSE
ADAPTEE
Dose adaptées
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APPLICATION MODELISATION
Ex: PERFUSION I.V.
3 phases:
1. Accumulation2. Equilibre3. Décroissance.
V. perfusion vs V. élimination(K0) (Ke)
tperfusion
3 phases:
1. Accumulation2. Equilibre3. Décroissance.
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APPLICATION MODELISATION
Ex: PERFUSION I.V.
tperfusion
3 phases:
1. Accumulation2. Equilibre (Css)3. Décroissance.
- Concentration à l ’équilibre (=Css, ) = zone thérapeutique cible.
- Délai d ’atteinte Css: délai d ’obtention bénéfice thérapeutique.
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APPLICATION MODELISATION
Ex: PERFUSION I.V.
tperfusion
3 phases:
1. Accumulation2. Equilibre (Css)3. Décroissance.
Délai d ’atteinte Css: 4 x demi-vie du médicament
Ex: Augmentin (acide clavulanique): t1/2 = 60 min, Css atteinte à 60x4 = 240 min de perfusion continue.
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APPLICATION MODELISATION
PERFUSION I.V.
Ex: mise en place antibiothérapie probabiliste d’urgence
- AB1: t1/2 = 0.5 heures
- AB2: t1/2 = 3 heures
Obtention couverture antibiotique efficace:- AB1: 0.5x4 = 2 heures OK.- AB2: 3 x 4 = 12 heures risque vital?
PK peut orienter stratégie thérapeutique!
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APPLICATION MODELISATION
PERFUSION I.V.
Calcul délai d ’obtention Céq.
Modèle compartimental!
Ct =K0(K21 - α) (1-e -αt)
V1 α (α-β) e- α(t-T) +
K0(β -K21) (1-e - β t)
V1 β (α-β) e- β(t-T)
tperfusion
3 phases:
1. Accumulation2. Equilibre3. Décroissance.
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APPLICATION MODELISATION
PERFUSION I.V.
Calcul délai d ’obtention Céq.
Etat d ’équilibre: Fss = 1 (t = ∞ !).
Fss = Ct
Ceq= 1 - 0.5
tt 1/2= (...) = 1 - (0.5)n
t = t1/2 x n
Css = 4 x T1/2
n Fss1 0,52 0,753 0,874 0,945 0,976 0,98
10 0,99infini 1
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APPLICATION MODELISATION
PERFUSION I.V.
Ex: Antibio probabiliste des états septiques graves:
- B-lactamines (sulbactam): t1/2 = 8 heures chez le jeune enfant.
- Si perfusion continue simple: Css à 8x4= 32 h.Pronostic vital?
tperfusion
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APPLICATION MODELISATION
PERFUSION I.V.
- Calcul dose de charge
tperfusion
3 phases:
1. Accumulation2. Equilibre3. Décroissance.
Dose de charge
Ceq. = K0
Cl=
K0
Ke.V =D/T
Dose charge = V x Ceq = K0
Keln2t 1/2
Atteinte immédiateCss efficace
Dose flash =Dose perf/durée perf
0.693/demi-vie
FLASH I.V.
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CONCLUSION:INTERET PRATIQUE DE LA MODELISATION
Permet description des données cinétiques.
Comparaison des paramètres individuels.
Prédiction des données ⇒ évaluation de l ’incidence des schémas posologiques, détermination posologie.
Piloter les stratégies d ’administration / formulation.
Tenir compte des paramètres PK individuels dans l ’administration des médicaments.
Doses AMM: calculées à partir de populations sélectionnées de patients!
« un patient, une dose ».
Utile si pathologie lourde, médicament à index thérapeutique étroit.