Descubrimiento de nuevos fármacos.

Estructuras privilegiadas.

Son estructuras que contienen características comunes que facilitan su unión a receptores no relacionados y producen diferentes efectos farmacológicos.

Son capaces de proveer ligandos útiles para más de un receptor. La modificación de esas estructuras podría ser una alternativa para obtener nuevos agonistas y antagonistas de receptores.

Benzodiazepinas. Agonistas no selectivos del receptor GABA. Sus funciones son: hipnótica, anticonvulsiva y relajante muscular.

Análogos de las benzodiazepinas, Utilizados como hipnóticos. Son agonistas selectivos del receptor GABA

Estructuras privilegiadas.

Estructura del núcleo de análogos de benzodiazepinas y la estructura de las benzodiazepinas para comparación.

La modificación molecular es el método más frecuente y más rentable para la obtención de nuevos fármacos.

Consiste en tomar una sustancia química correctamente establecida y de actividad biológica conocida y sintetizar sus análogos estructurales..

Modificación molecular.

•Se descubre la parte farmacófora esencial, es decir la parte de la molécula que efectúa la acción farmacológica.

•Obtener fármacos con propiedades más aceptables que la molécula original en potencia, especificidad, duración de la acción, etc.

•La reunión de los datos obtenidos puede ayudar a establecer la relación estructura-actividad.

Ventajas de la modificación molecular.

Los fármacos se diseñan con el objetivo de que interacciones en forma selectiva con el blanco biológico de interés.

El interés por la selectividad se debe a aquellos que son “promiscuos”, es decir, que interaccionan con muchos blancos biológicos.

Modificaciones estructurales.

Incremento de la potencia. Un fármaco será más potente cuanta menos dosis sea necesaria para alcanzar un efecto determinado.

Incremento del índice terapéutico. Se expresa como la relación entre la dosis letal del medicamento y la dosis efectiva en la misma o mayor proporción.

DL50 (Dosis letal para el 50% de los animales a prueba)

DE50 (Dosis efectiva para dar el máximo efecto en 50% de los animales a prueba)

Mientras más grande es el índice terapéutico, mayor es el margen de seguriad.

Tipos de modificaciones estructurales.

Homologación: Aumentar el tamaño de los compuestos en una unidad constante.

La homologación trae como resultado una nueva actividad biológica.

Tipos de modificaciones estructurales.

• Modulación. Comprende isomerización, homología, ramificación, saturación, sustitución o eliminación de heteroátomos.

• Simplificación. En ocasiones una molécula se rompe, en un

intento de encontrar qué parte o partes son responsables de la actividad biológica que efectúan.

Tipos de modificaciones estructurales.

Explicación farmacocinética. El incremento de la longitud de la cadena aumenta la lipofilia y la capacidad de atravesar membranas.

Explicación farmacodinámica. Un “bolsillo hidrofóbico” aumenta el enlazamiento a medida de que se aumenta la longitud, si es demasiado grande no entra en el “bolsillo hidrofóbico”.

Tipos de modificaciones estructurales.

Ramificación de la cadena.

Los grupos de cadenas ramificadas son menos lipofílicos que los grupos con cadenas lineales.

Ramificación de la cadena.

Con frecuencia disminuye la potencia y cambia la actividad, interfiere con el enlazamiento al receptor.

10-Aminoalquilfenotiazinas (X = H)

•R = CH2CHNMe2 Prometazina (Rinitis alérgica)

Antiespasmódica/predominan las actividades antihistamínicas.

•R = CH2CH2CH2NMe2 Promazina (Antipsicótico)

Acttividadesd antispasmódicas muy reducidas./Act. Antihistamínica.

Actividades sedante aumentada./Actividad de tranquilizante.

•R = CH2CHCH2NMe2 Trimeprazina Mareos y alergias)

Actividad tranquilizante reducida. Actividad antipurítica aumentada.

2.40

N

S

R

X

Ramificación de la cadena.

Transformación de la cadena anular.

Transformación de los sustituyentes alquilo a análogos cíclicos, los cuales generalmente no afectan la potencia.

Clorpromazina (Antipsicótico)

(2.40) X= Cl, R= CH2CH2CH2NMe2

(2.40) X= Cl, R= CH2CH2CH2N

Ambos tienen efectos tranquilizantes equivalentes.

2.40

N

S

R

X

Trimepazina (2.40) X= H, R=

Metildilazina (2.40) X= H, R=

Tienen actividad antiprurítica similar.

La transformación de la cadena anular puede tener efectos farmacocinéticos, como lipofilia aumentada o dificultades de metabolización.

NMe2

N Me

Transformación de la cadena anular.

Sustitución isostérica.

Isósteros son aquellos compuestos o agrupaciones que presentan el mismo número de átomos y la misma distribución electrónica, observándose propiedades fisicoquímicas semejantes pero no con actividad biológica similar.

Sustitución isostérica.

Por otra parte se propusieron los equivalentes anulares, agrupaciones que pueden intercambiarse en un anillo sin dar lugar a un cambio sustancial en sus propiedades.

A estos isósteros se les conoce como isósteros clásicos.

Isósteros clásicos.

Sustitución isostérica.

Los bioisósteros son átomos o grupos de átomos que presentan propiedades biológicas similares, pero no propiedades fisicoquímicas.

Pueden disminuir toxicidad, modificar la actividad de la cabeza de serie y alterar la farmacocinética de la cabeza de serie.

A estos isósteros se les conoce como isósteros no clásicos.

Isósteros no clásicos.

Parámetros.

Para realizar un reemplazamiento bioisostérico deben considerarse los siguientes parámetros:

a)Aspectos relacionados con:•Tamaño •Volumen •Distribución eléctrica•Hibridación •Polaridad

Parámetros.

b) Grado de lipofilia y solubilidad acuosa.

c) Reactividad química de grupos funcionales y su influencia en el metabolismo y propiedades tóxicas.

d) Capacidad de formar puentes de hidrógeno de manera intermolecular.

Las modificaciones bioisostéricas alteran una variedad de parámetros moleculares.

•Estructurales: Son importantes cuando parte de la molécula involucrada contribuye a la orientación geométrica específica de otros grupos.

•Electrónicos: Son importantes cuando la parte de la molécula involucrada participa en interacciones con el receptor. Pueden afectar pKa, grado de ionización, etc.

•Farmacocinéticas: los parámetros hidrofílicos-lipofílicos, pKa, formación de puentes de hidrógeno, son importantes cuando el grupo involucrado participa en la absorción, distribución o excreción de la molécula.

Cambios resultantes de los reemplazamientos bioisósteros.

Cambios en la actividad debidos al bioisosterismo.

Si el S en el fármaco neuroléptico fenotiazina (2.40) es:

promethazine (R = CH 2CH(CH3)N(CH3)2) promazine (R = CH2CH2CH2N(CH3)2)

trimeprazine (R = CH 2CH(CH3)CH2N(CH3)2)2.40

N

S

R

X

Reemplazado por los bioisósteres -CH=CH- o -CH2-CH2-, entonces el fármaco antidepresivo dibenzazepina (2.43) que resulta es.

- - -

2.43

N

R

El bioisosterismo permite la modificación de los parámetros

fisicoquímicos

Múltiples alteraciones pueden ser necesarias:

Si una modificación bioisostérica para el enlazamiento a un receptor disminuye la lipofilia entonces se deberá modificar una parte diferente de la molécula con un grupo lipófilo.

Bibliografía.

•Korolkovas, A., & Burckhalter, J. H. (1983). Compendio esencial de química farmacéutica. Reverté.

•Sanchez, M. (2012). Farmacología y endocrinología del comportamiento. Editorial UOC.

•Gennaro, A. R. (2003). Remington farmacia (Vol. 2). Ed. Médica Panamericana

•Documento en línea, disponible en: http://www.qo.fcen.uba.ar/Cursos/quimed_files/QM09-5.pdf [Consultado el 15 de Febrero de 2014]

•Documento en línea, disponible en: http://web.quimica.uns.edu.ar/Edicion/Apuntes/44/Clase8.pdf [Consultado el 15 de Febrero de 2014]