desarrollo de formulaciones lÍquidas: informe tÉcnico de …

INFORME TÉCNICO DE LA OPCIÓN CURRICULAR EN LA

MODALIDAD DE ESTANCIA INDUSTRIAL

INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

UNIDAD PROFESIONAL INTERDISCIPLINARIA DE BIOTECNOLOGÍA

DESARROLLO DE FORMULACIONES LÍQUIDAS:

QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE

INGENIERO FARMACÉUTICO

PRESENTA:

JOSÉ CLEMENTE HERNÁNDEZ LANDA

México, D.F. Junio de 2009.

DIRECTOR INTERNO: IF GUADALUPE ÓRDORICA MORALES

DIRECTOR EXTERNO: IF LUIS JAVIER JUÁREZ VARGAS

DESARROLLO DE FORMULACIONES LÍQUIDAS

José Clemente Hernández Landa, Luis Javier Juárez Vargas* Av. 16 de Septiembre No.301 Col. Xaltocan Delegación Xochimilco C.P. 16090 México D.F. [email protected]

Escalamiento de una forma farmacéutica líquida Introducción. El presente trabajo es una descripción detallada del proceso de escalamiento de una formula farmacéutica líquida en el departamento de desarrollo de formulaciones líquidas de la empresa farmacéutica Schering Plough. Los nuevos desarrollos se conducen a pequeña escala y bajo condiciones muy controladas. Los comportamientos a esta escala no son necesariamente reproducibles a escala industrial por lo que es necesario adaptar el proceso para asegurarse que trabajara á escala industrial. Los procesos farmacéuticos para fabricación de líquidos incluyen operaciones unitarias como la agitación que son operaciones que garantizan la homogeneidad y disolución de excipientes. Para lograr el escalamiento de la velocidad de agitación y tiempo de mezclado es necesario partir de las relaciones entre el tanque nivel piloto y el tanque a escalar. Metodología.Por medio de cálculos realizados a través de las dimensiones de los tanques (agitador de sistema de agitación de 2500 L y agitador a nivel piloto) se obtuvieron las medidas que debía cumplir el tanque piloto para dimensiones equivalentes con el tanque de fabricación. Con estas dimensiones se realizó el experimento, simulando a nivel piloto la agitación y mezclado de el activo “Y” en el excipiente “X”, obteniendo valores de velocidad de agitación y tiempo de mezclado. Que por medio de formulas de escalamiento, se obtendrán valores de velocidad de agitación y tiempo para el tanque de 2500 L. Resultados y discusión. Se obtuvo un primer resultado no favorable el cual se corrigió aumentando la velocidad de agitación. Se realizaron 2 corridas más con diferentes valores de velocidad de agitación para realizar una curva tipo de la operación. Cuadro 1. Resultados experimentales (nivel piloto) de tiempos de agitación a diferentes velocidades de agitación

Velocidad de agitación (rpm) Tiempo de agitación (min)

350 22

400 16

500 13

Posteriormente por medio de las formulas obtenidas de la bibliografía consultada se realizó el escalamiento de la velocidad y tiempo de agitación, obteniendo así los valores correspondientes al tanque de 2500 L localizado en planta de manufactura. Cuadro 2. Resultados teóricos (nivel industrial) de tiempos de agitación a diferentes velocidades de agitación.

Velocidad de agitación (rpm) Tiempo de agitación (min)

90 76 min

103.9 55 min

129.9 28 min

Posteriormente se realizó una curva tipo la cual nos ayuda a predecir el tiempo que tardaría el sistema en agitar a una velocidad dada (solo aplicable entre los intervalo superior e inferior), eligiendo así el valor de 130 rpm para realizar el escalamiento. El escalamiento lanzó resultados favorables al realizar un muestro y determinar el porcentaje disuelto de activo en el excipiente. Cuadro 3. Porcentaje de activo “Y” disuelto en el excipiente “X”

Conclusiones y perspectivas. Se llevo a cabo el escalamiento de velocidad y tiempo de agitación para la forma farmacéutica líquida. Se obtuvieron valores de velocidad y tiempo de agitación, los cuales fueron comparados en el proceso de escalamiento dando resultados favorables. El tiempo obtenido en el proceso de escalamiento coincidió con el tiempo teórico obtenido como resultado de los cálculos de escalamiento de la velocidad y tiempo de agitación a nivel piloto. Se recomienda a las empresas que realicen desarrollos farmacéuticos, realizar este tipo de estudios ya que mejoran el desempeño de los lotes, y se obtiene un mejor conocimiento sobre el comportamiento del proceso. Referencias

1. Streeter Victor L., Wylie E. Benjamin, Bedford Keith W. “Mecanica de fluidos” McGraw Hill 9na edición pp. 695-701

2. Geankoplis C.J. “Procesos de transporte y operaciones unitarias” Compañía editorial continental 3ra edición pp. 167-172.

No. De muestra

Tamaño de

muestra (mL)

Área bajo la curva del

cromatograma

Concentración (mg / mL )

% de recobro

de activo “Y”

Muestra 1

15 11869606 1.960522 98.56

Muestra 2

15 11875682 1.961526 98.61

Promedio 1.961 98.6

D. estándar 0.0007096 0.035677

CV (%) 0.0361877 0.036183

…………………..no puedo olvidar la cara de

susto que pusiste cuando pasaste al centro del circulo y oíste por primera vez gritos de júbilo por tu llegada y muchas manos sobre tu cabeza que simbolizaban una bienvenida especial y algo más, depositaban sobre tu cabeza su confianza y certeza de que CONTINUARÍAS el sueño que empezó……………….Si!... fue el primer grito de victoria que se heredo de generación a generación y de persona a persona después de su primer concierto; como aquella lejana ocasión. FUISTE DESEADO, AMADO AUN SIN CONOCERTE, VERDADERAMENTE ESPERADO y sobre todo tenías TODA nuestra confianza de que seguirías el IDEAL que tanto anhelábamos.

Armando Gómez Castillo

Dedicatorias.

Dedico mi éxito académico a mis padres que me apoyaron y me han visto crecer durante toda mi vida. También dedico este trabajo a mis Primos Jorge y Miguel que han sido mas que mis hermanos y me han apoyado y levantado aun en los peores momentos de mi carrera. A mi Tía Guadalupe quien es mi segunda madre y me ha brindado todo su apoyo de una manera incondicional. A mis hermanos Oscar y Manuel a quienes deseo inspirar el deseo de superarse y conseguir éxito en sus vidas. A Violeta que me ha apoyado a lo largo de toda mi carrera A mi maestro Armando Gómez que me ha enseñado más que música, me ha formado y dado armas para poder triunfar en mis objetivos. A mis compañeros de Schering Plough que me han enseñado muchísimo sobre la industria farmacéutica y me ha servido enormemente para poder culminar mi carrera con éxito. A Jesús Rivera, quien me ayudo a desarrollar el presente trabajo. A todos aquellos que han intervenido directa o indirectamente en mi carrera.

i

Índice Pág.

1. Antecedentes de la compañía . . . . . . 1

1.1. Historia . . . . . . . . 1

1.2. Misión visión y valores . . . . . . 3

1.3. Quiénes somos . . . . . . . 4

1.4. Descripción Técnica y Administrativa . . . . 5

1.5. Croquis de las instalaciones . . . . . . 6

1.6. Organigrama de la empresa . . . . . . 7

2. Justificación . . . . . . . . 8

3. Descripción de actividades. . . . . . . 9

4. Objetivos. . . . . . . . . 10

4.1. General . . . . . . . . 10

4.2. Específicos . . . . . . . . 10

5. Introducción. . . . . . . . 11

5.1. Antecedentes . . . . . . . 14

6. Metodología. . . . . . . . . 15

6.1. Desarrollo . . . . . . . . 15

6.2. Diseño experimental . . . . . . . 18

6.3. Resultados . . . . . . . . 19

7. Conclusiones . . . . . . . . 27

8. Perspectivas . . . . . . . . 28

9. Bibliografía. . . . . . . . . 29

10. Glosario . . . . . . . . . 30

11. Anexos . . . . . . . . . 31

ii

Índice de Tablas

Pág.

Tabla 1. Descripción de actividades y

responsabilidades de becario de desarrollo

del área de formulaciones de Schering-Plough . . . . 9

Tabla 2. Tiempo de mezclado a

diferentes velocidades para el tanque de 4.64L . . . 21

Tabla 3 . Tiempo de mezclado a diferentes

velocidades para el tanque de 2500L . . . . . 22

Tabla 4. Porcentaje de activo “Y” disuelto

en el excipiente “X” a los 30 min de agitación . . . . 24

Tabla 5. Porcentaje de activo “Y” disuelto en

el excipiente “X” a los 40 min de agitación . . . . 24

Tabla 6. Porcentaje de activo “Y” disuelto en

el excipiente “X” a los 50 min de agitación . . . . 25.

iii

Índice de figuras

Pág.

Figura 1. Croquis de las instalaciones de Schering

Plough México . . . . . . .6

Figura 2. Dimensiones de un tanque de agitación . . . .13

Figura 3. Gráfica de velocidad de agitación

vs tiempo de disolución para el tanque de 2500L . . . .22

Figura 4. Gráfica de velocidad vs tiempo de

disolución a partir de 90 rpm para el tanque de 2500 L . . .23

Desarrollo de formulaciones líquidas

- 1 -

1. ANTECEDENTES DE LA COMPAÑÍA.

1.1 HISTORIA.

Schering-Plough tiene sus inicios en 1851 en Berlín donde el Dr. Ernst Schering

compró "La Botica Verde" y comenzó a desarrollar y vender productos farmacéuticos.

Hacia 1880, sus especialidades farmacéuticas fueron introducidas en Estados Unidos

bajo la marca de Schering y Glatz.

Schering & Glatz continuó como distribuidor de Schering hasta la Primera Guerra

Mundial.

Debido a que la base de Schering se encontraba en Berlín y los Estados Unidos, y

Alemania estaban en guerra, la Oficina Extranjera para la Custodia de la Propiedad de

Estados Unidos nacionalizó las operaciones de Schering en este país.

Después del armisticio, Schering más preocupado por las condiciones del negocio en

Alemania, no hizo ningún intento para restablecer sus negocios en el país

norteamericano.

Schering Corporation se estableció a finales del siglo XIX en Estados Unidos, como

subsidiaria de Schering AG, una Compañía química y farmacéutica de origen alemán,

alcanzando un crecimiento constante y una rápida expansión, gracias al desarrollo de

productos innovadores.

Al terminar la II Guerra Mundial, Schering Corporation pasa de ser una subsidiaria a

ser una Compañía nacionalizada en una primera fase, para poco después salir a bolsa

y ser privatizada. En los años 50 y 60 la Compañía experimenta un gran crecimiento

como consecuencia del desarrollo y comercialización de nuevos productos. En 1971

se efectúa la fusión con Plough, dando origen a Schering-Plough, multiplicando por

cuatro el volumen de negocio en tan solo diez años.

Durante los años 80 y 90 la empresa se centra en cuatro áreas terapéuticas,

desarrollando novedosos sistemas de investigación y realizando adquisiciones

estratégicas, hasta llegar a ser la referencia terapéutica en áreas como los anti-

histamínicos, corticoesteroides, antibióticos, anti-infeciosos y anti-virales.


- 2 -

La Compañía cuenta hoy con 32,000 empleados en todo el mundo y presencia en más

de 125 países, guiándose siempre por una estrategia basada en el crecimiento

mediante la investigación y la búsqueda de nuevas indicaciones para nuestros

fármacos.

En 2003 Fred Hassan se incorpora a Schering-Plough como Presidente y Director

Ejecutivo, embarcando a la Compañía en un profundo cambio.

Un nuevo capítulo en la historia de Schering Plough comenzó en marzo de 2007,

cuando la compañía anunció su intención de compra de Organon BioSciences NV

(OBS). OBS se compone principalmente de Organon, el negocio de fármacos para uso

humano, e Intervet, el negocio de salud animal. También incluye Nobilon, la unidad de

desarrollo de vacunas, y Diosynth, la tercera parte de la unidad de fabricación de

Organon. Schering-Plough y OBS tienen diferentes franquicias clave, con Organon

ofreciendo una nueva dirección en las áreas de la salud de la mujer y los

medicamentos del sistema nervioso central.


- 3 -

1.2 MISIÓN, VISÓN Y VALORES DE LA EMPRESA.

Visión.

Ganarnos la confianza de los demás, todos los días

En Schering-Plough hemos sabido conquistar la confianza de médicos y pacientes

siendo capaces de proporcionar productos, fármacos y servicios innovadores fruto de

la labor de investigación y desarrollo de nuestros científicos. Un crecimiento basado en

la confianza.

Misión.

Trabajar desde el compromiso

En Schering-Plough queremos ser una Compañía líder en calidad, servicio y trato a

nuestros clientes, en gestión del flujo de productos, en las mejores prácticas

empresariales y en el desarrollo de nuestros profesionales.

Valores.

Compartir el futuro.

En Schering-Plough los valores que sustentan nuestra actividad profesional son:

Confianza, Integridad, Coraje, Empatía, Excelencia, Ejecución y Acción, Humildad,

Capacidad de Liderazgo, Pasión, Reconocimiento, Visión periférica, Visión de futuro,

Trabajo en equipo, Tenacidad y Honradez.

Estos valores son los que nos unen y al mismo tiempo nos diferencian.


- 4 -

1.3 QUIÉNES SOMOS.

Ganando su confianza, día a día.

El compromiso de Schering-Plough es ganar día a día la confianza de médicos,

pacientes y clientes. Nuestros profesionales de todo el mundo creen que la confianza

no es algo que se gane fácilmente, y esa es la razón por la que nos afanamos día tras

día en convertirnos en una empresa líder para nuestros socios y clientes.

A lo largo de los últimos cuatro años, Schering-Plough ha venido creando una nueva

clase de empresa dedicada al cuidado de la salud. En Schering-Plough queremos

crear relaciones a largo plazo con nuestros socios y clientes, relaciones basadas en la

confianza mutua. Esto se hace evidente de diversas formas. Nuestros científicos se

están ganando la confianza del público gracias al descubrimiento y desarrollo de

medicamentos y servicios innovadores y con una sólida base científica. Estos

medicamentos y servicios tienen como objetivo la mejora de la salud y el bienestar de

personas en todo el mundo. Nuestros profesionales de ventas y equipos de marketing,

nuestros colegas en las fábricas, y muchos otros trabajadores en todos los niveles de

responsabilidad consideran cada día como una nueva oportunidad para seguir

ganándose la confianza del público.

Esto conlleva mucho trabajo, precisión, y también requiere disciplina y transparencia

por parte de los colaboradores de Schering-Plough. Nuestro equipo global trabaja para

mantener y expandir tratamientos nuevos e innovadores. Estamos decididos a facilitar

el acceso a mejores cuidados sanitarios para todo el mundo. Nuestro objetivo es

convertirnos en los mejores en tres áreas estratégicas claves: personas, productos y

procesos.

Estamos comenzando a ver los resultados de nuestros esfuerzos, pero creemos que lo

mejor está aún por llegar. Para ser los mejores, no se puede tirar nunca la toalla y se

debe luchar con ilusión por unos resultados cada vez mejores.


- 5 -

1.4 DESCRIPCIÓN TÉCNICA Y ADMINISTRATIVA.

Fred Hassan (presidente de la compañía)

Cerca de 55000 empleados

18.5 billones de dólares como ventas netas en el 2008

3.5 billones de dólares como presupuesto a desarrollo e investigación.

Operaciones de negocios en más de 140 países.

Productos de mayor venta: VYTORIN*, ZETIA*, REMICADE, NASONEX.

Áreas de investigación:

•Enfermedades cardiovasculares.

•Desórdenes del sistema nervioso central.

•Enfermedades inmunológicas e infecciosas.

•Oncología.

•Enfermedades respiratorias.

•Salud Femenina.

Giro de la empresa: Farmacéutico.


- 6 -

1.5 CROQUIS DE LAS INSTALACIONES.

Las instalaciones de Schering Plough México se encuentran en Av. 16 de septiembre

No. 301, colonia Xaltocan, Delegación Xochimilco. C.P.16090.

Figura 1. Croquis de las instalaciones de Schering Plough México

Schering-Plough México


7

SP México

VP & GM

President

Assistant

General Mgr &

M - PDL Director

Adm Assistant

Project Manager Dev QA manager Engineer logistical Manager

Pharma Develop

Manager

Dev & stability

Manager

QA specialist

CMC section

especiailst

Adm assistant

Maintenance

Hea d

Liquid forms

Solid Forms

Semisolid

Forms

Pharm Dev

quality

An Dev Team

An Val Team

Stability Team

1.6 ORGANIGRAMA DE LA EMPRESA.

En este departamento

se realizó la estancia

industrial.


8

2. JUSTIFICACIÓN.

El fomentar la interacción entre estudiantes y la industria, promoviendo el intercambio

de servicios y conocimientos por parte del estudiante y la experiencia profesional por

parte de la industria farmacéutica, es una relación de gran importancia para la carrera

de Ingeniería Farmacéutica.

La formulación y desarrollo de nuevas formas farmacéuticas es un área de la industria

farmacéutica que requiere de los conocimientos de INGENIERÍA para la obtención de

excelentes resultados, especialmente al momento de escalar ya que se debe asegurar

que el proceso produce los mismos resultados tanto a nivel experimental como nivel

industrial.


9

3. DESCRIPCIÓN DE ACTIVIDADES.

Entre las actividades que se realizaron durante la estancia en Schering-Plough

destacan las siguientes, sin embargo cabe mencionar que las actividades fueron muy

variadas y enriquecedoras en cuanto a experiencia laboral y conocimientos de la

industria farmacéutica.

Mantenimiento y calibración de equipos.

Elaboración de PNO´s.

Monitoreo de áreas de investigación.

Fabricación de lotes a nivel piloto.

Investigación bibliográfica

Fabricación de lotes de transferencia

Acondicionamiento y etiquetado de muestras de producto

Confinamiento de materia prima y material de desecho

Elaboración de requisiciones de materia prima

Sanitización de válvulas

A continuación se describe con una tabla las características y responsabilidades de un

Becario de desarrollo de Schering Plough.

Tabla 1. Descripción de actividades y responsabilidades de becario de desarrollo del área de

formulaciones de Schering-Plough.

Alcance del trabajo y responsabilidades Becario

Responsabilidades

Usa instrumentación para realizar experimentos básicos de laboratorio y

registra las observaciones apropiadamente. Interactúa con el

supervisor y reporta los resultados y la interpretación de experimentos. Da

mantenimiento al equipo de laboratorio, facilita y registra conforme la literatura

que sea relevante y familiar.

Supervisión Trabaja bajo supervisión directa.

Problemas de identificación y análisis Mejora las soluciones de rutina y

problemas simples de limitado alcance.

Comunicación oral y escrita Colabora y se comunica dentro del

equipo de trabajo. Mantiene registros y anotaciones precisos.

Educación Mínima Estudiante con bachillerato.


10

4. OBJETIVOS.

4.1 GENERAL.

Apoyar al desarrollo de formas farmacéuticas a través de los conocimientos en

ingeniería obtenidos.

4.2 ESPECÍFICOS.

Obtener la mayor experiencia posible en la industria farmacéutica.

Contribuir al crecimiento en el área de desarrollo de la empresa.

Llevar a cabo el escalamiento de velocidad y tiempo de agitación para los tanques de

2500L localizados en planta de manufactura.

Realizar la transferencia de una forma farmaceútica líquida por medio de los

resultados del escalamiento de tanques de agitación.


11

5. INTRODUCCIÓN.

Desarrollo Farmacéutico.

El desarrollo farmacéutico es una labor muy exigente desde un punto de vista técnico

y científico. Requiere medios económicos y materiales importantes (unos 600.000

euros, aproximadamente), un equipo humano altamente cualificado y un tiempo de

realización no inferior a dos años. A este plazo hay que añadir el necesario para

conseguir la autorización del registro correspondiente (alrededor de 12 meses).

El primer paso consiste en realizar un estudio completo de la molécula y de la

especialidad de referencia. Se realiza una búsqueda bibliográfica exhaustiva de sus

aspectos químico-farmacéuticos, toxicológicos y clínicos. Un elemento esencial de

esta etapa es la selección del suministrador del principio activo, el cual debe cumplir

con las buenas prácticas de fabricación. (GMP).

El segundo paso es el desarrollo consiste en obtener formulaciones (en algunos casos

se formula hasta 40 y 50 veces) y métodos de fabricación de forma que el genérico

disponga de un buen perfil de disolución. En esta fase se determinan las

características del principio activo y se valida el proceso de fabricación en una planta

piloto. También se realizan estudios de disolución in vitro y de estabilidad, que

permiten establecer la caducidad del medicamento.

Agitación.

El proceso de agitación es uno de los más importantes dentro de la industria química

porque el éxito de muchas operaciones industriales depende de una agitación y

mezcla eficaz. Sin embargo, debido a la complejidad de los fenómenos de transporte

involucrados, es uno de los procesos más difíciles de analizar y caracterizar. Así,

hasta el momento, no existen correlaciones generales para configuraciones arbitrarias

de agitación que describan cantidades útiles como la velocidad de mezcla o el grado

de homogeneidad alcanzada. Otra de las dificultades que aparece al momento de

caracterizar la mezcla y agitación es la gran cantidad de sustancias (líquidos y sólidos)

que se pueden encontrar en la industria química. Por tanto, el diseño y la optimización

de agitadores están confiados en gran medida a la experimentación.


12

Se debe distinguir entre agitación y mezcla. Agitación se puede definir como el

movimiento circulatorio inducido a un fluido dentro de un contenedor,

fundamentalmente de forma circular y provocando vórtices. El objeto de la agitación

puede ser incrementar la transferencia de calor en el fluido o incrementar el transporte

de materia, es decir, mezclar. En contraste con la agitación, mezclar es obtener una

distribución espacialmente homogénea de dos o más fases inicialmente separadas.

Aquí, una de las fases ha de ser un fluido, mientras que la otra puede ser algo tan

variado como otro fluido, partículas sólidas o burbujas.

Escalamiento de procesos en tanques de agitación.

Los nuevos desarrollos se conducen a pequeña escala y bajo condiciones muy

controladas. Los comportamientos a esta escala no son necesariamente reproducibles

a escala industrial por lo que es necesario adaptar el proceso para asegurarse que

trabajara a escala industrial.

Uno de los problemas con los que se enfrenta el usuario es el de deducir a partir de

datos experimentales obtenidos con pequeños equipos, cuál será la disposición más

satisfactoria para un equipo a escala industrial.

Para conseguir el mismo tipo de flujo en ambos equipos debe conseguirse una

semejanza geométrica, cinemática y dinámica. La semejanza geométrica nos define

las condiciones de contorno del equipo en base a una serie de números

adimensionales o factores de forma que se obtienen dividiendo las distintas medidas

lineales del equipo por el diámetro del agitador “D”, que es el parámetro que se toma

como base. Para mantener la semejanza geométrica entre dos equipos es necesario

que los factores sean iguales. Estos factores de forma son:

• Da = Diámetro del agitador

• DT = Diámetro del tanque

• J = Ancho del deflector

• C = Altura entre el fondo y el impulsor.

• H = Altura que alcanza el líquido en el tanque.


13

Figura 2. Dimensiones de un tanque de agitación.

J

Da

C

Dt

H


14

5.1 ANTECEDENTES.

Dentro del área de Desarrollo formulaciones de Schering Plough se continuó con el

desarrollo de un proyecto del área de líquidos. El paso a seguir para el desarrollo es el

escalamiento, sin embargo se presentó un problema ya que en el proceso, el primer

paso es la disolución del activo (“Y”) en uno de los excipientes (“X”). El activo es

difícilmente soluble en el excipiente, es por eso que además de requerir calentamiento,

requiere de una agitación eficiente para evitar problemas futuros de disolución. Es por

eso que se requiere calcular tanto velocidad como tiempo de agitación para el tanque

de fabricación en el cual se va a realizar el escalamiento, que es un tanque de 2500 L

y cuyo lote a fabricar, es un lote de 2000L.


15

6. METODOLOGÍA.

6.1 DESARROLLO

Como primer punto, es necesario realizar un escalamiento inverso, es decir, partir de

las dimensiones del tanque de 2500 L para calcular las dimensiones que el tanque

debe cumplir, para realizar las pruebas piloto y en base a los datos obtenidos, realizar

el escalamiento hacia el tanque de 2500L

Para realizar el cálculo de las dimensiones del sistema de agitación a nivel piloto que

cubriera las proporciones del sistema de agitación en planta de manufactura, se partió

de las dimensiones del agitador, ya que estas son las más difíciles de cubrir debido a

la poca variedad de estas mismas en planta piloto.

A partir de un agitador de 2” de diámetro se obtuvo la relación con la que debía cumplir

el sistema de agitación a nivel piloto con respecto al de 2500 L.

Según Streeter 2:

. . . .(1)

Donde:

R = relación de aumento de escala

Da1= Diámetro del agitador prototipo

Da2 = Diámetro del agitador a escalar

Con el dato del diámetro del agitador del sistema de agitación de 2500 Litros (15.1”) se

obtuvo la relación de escala

R = 7.55

Da1

R =

Da2


16

Con esta relación es posible obtener las demás dimensiones del sistema de agitación

a nivel piloto a partir de las dimensiones del sistema de agitación de 2500 L que son:

DT1 = 60”

C1 = 11”

J1 = 0”

Donde:

DT1 = Diámetro del tanque prototipo

J1 = Ancho del deflector prototipo

C1= Altura entre el fondo y el impulsor prototipo.

De esta manera Streeter 2 dice :

DT2= R DT1 . . . . .(2)

Donde:

DT2 = Diámetro del tanque a escalar

DT2 = (60) / (7.55)

DT2= 7.94”

Y así consecutivamente para las demás dimensiones del sistema de agitación.

J2 = R J1 . . . .(3)

J2 = 0”

C2 = R / C1 . . . .(4)

C2 = 1.45”

Para el caso de H (altura que alcanza el líquido en el tanque) se hizo el ajuste por

medio del volumen ya que DT1 es proporcional a DT2 por medio de la fórmula de

Streeter 2


17

1/3

V2

R = . . . . (5)

V1

Y despejando (5) se obtuvo V1 = 4.64 L (volumen de solución total).

Sin embargo el excipiente en el cual se disuelve el activo es sólo una fracción del

volumen total. Por medio de los porcentajes ya establecidos en la fórmula de la forma

farmacéutica se obtuvo el volumen de excipiente “X” (1567.56 ml) y la masa de activo

“Y” (3.11 g).


18

6.2 DISEÑO EXPERIMENTAL.

Material

1 recipiente de acero inoxidable de 5 L (20 cm diámetro)

1 Agitador IKA

1 Baño de agua c/controlador de temperatura

1 Termómetro

1 Cronómetro

1568 ml de excipiente “X”

3.11 g de activo “Y”

Procedimiento

1) Vaciar el excipiente “X” en el vaso de precipitado y ponerlo en el baño de agua

a 45°C

2) Colocar el agitador dentro del vaso cuidando que la altura del fondo del vaso al

agitador sea de 3.7 cm (altura calculada a partir de C1 para C2 = 1.45”)

3) Agitar a una velocidad de 300 rpm para el mezclado y verificar con el

termómetro que la temperatura del excipiente “X” sea de 45°C.

4) Una vez que el excipiente “X” se encuentre a la temperatura indicada agregar

el activo “Y” lentamente.

5) Una vez agregado el activo, comenzar a tomar el tiempo con el cronómetro.

6) Una vez que se haya disuelto completamente el activo “Y”, detener el

cronómetro y tomar la lectura del tiempo.


19

6.3 RESULTADOS.

La velocidad que se estableció como óptima (según los resultados experimentales)

para el proceso fue de 300 rpm y el tiempo que tardó el activo “Y” en disolverse fue de

1 hora 56 minutos y 20 seg.

Con estos datos es posible realizar el escalamiento de la velocidad de agitación

sustituyéndolos en la fórmula siguiente (C. Geankoplis 4)

1 n

N2 = N1 R . . . . .(6)

Donde:

N2 = Velocidad de agitación del sistema de agitación a escalar (rpm)

N1 = Velocidad de agitación del sistema de agitación piloto (rpm)

R = Relación de aumento de escala

n = variable que se basa en consideraciones teóricas y empíricas

n = 1 para igual movimiento de líquidos.

n = 3/4 para igual suspensión de sólidos.

n = 2/3 para igual transferencia de masa (misma potencia por volumen unitario)

Para realizar el escalamiento se eligió n= 2/3 en puesto que requerimos que el sistema

de agitación sea eficiente al momento de realizar la agitación y asegurar que la

potencia por unidad de volumen es el mismo.

Así se obtuvo:

N2 = 77.95 rpm


20

Siendo 77.95 rpm, la velocidad de agitación teórica para el tanque de 2500 Litros

localizado en planta de manufactura.

Según C. Geankoplis 4 para escalar el tiempo:

11/18

Ө1 = Da1 . . . .(7)

Ө2 Da2

Donde:

Ө1 = Tiempo de mezclado del sistema de agitación piloto (segundos).

Ө2 = Tiempo de mezclado del sistema de agitación a escalar (segundos).

Da1 = Diámetro del agitador (pulgadas).

Da2 = Diámetro del agitados (pulgadas).

Obteniendo de la sustitución de (7) :

Ө2 = 400 min (6.6 horas aprox.)

Se puede observar que el tiempo que tarda en disolverse el activo “Y” es excesivo,

esto debido a un fenómeno que se presentó en el tanque:

El activo tiende a quedarse en las paredes del recipiente debido a la baja eficiencia de

mezclado. Se pudo observar que la fuerza del impulsor no fue suficiente por

problemas de dimensionamiento del tanque con respecto al diámetro del impulsor

como se puede observar a continuación:

Se estudió la relación del diámetro del agitador con respecto al diámetro del tanque:

Streeter 2 menciona que:


21

Da = 0.3 a 0.5 . . . .(8)

Dt

Que sustituyendo las dimensiones del tanque de 2500 se obtiene:

15.1” = 0.25

60”

Como la relación entre el diámetro del agitador y el diámetro del tanque es menor a

0.3 esto nos indica que el tanque de 2500 tiene dificultades para garantizar un buen

mezclado debido al mal dimensionamiento del mismo, sin embargo es posible corregir

este problema aumentando la fuerza o velocidad del impulsor.

Se propuso entonces realizar diferentes pruebas aumentando la velocidad de agitación

para que el proceso sea más eficiente. Obteniendo los siguientes resultados.

Tabla 2. Tiempo de mezclado a diferentes velocidades para el tanque de 4.64L.

Velocidad (rpm) Tiempo (minutos)

350 22

400 16

500 13

Como se puede observar en la tabla anterior el aumento de velocidad redujo

considerablemente el tiempo de disolución del activo “Y” en el excipiente “X”.

Y realizando el escalamiento de velocidad y tiempo de agitación para el tanque de

2500 L mediante los modelos aplicados anteriormente se obtuvieron los siguientes

datos:


22

Tabla 3. Tiempo de mezclado a diferentes velocidades para el tanque de 2500L

Velocidad (rpm) Tiempo (min)

90 76 min

103.9 55 min

129.9 28 min

Con estos datos se realizó una gráfica del comportamiento teórico de mezclado en el

tanque de 2500 L:

Figura 3. Gráfica de velocidad de agitación vs tiempo de disolución para el tanque de 2500L

Como se puede observar en la Fig. 3 La velocidad de 78 rpm no es óptima para el

mezclado debido al excesivo tiempo en que tarda en disolverse el activo “Y” en el

excipiente “X”, sin embargo esta situación cambia a partir de 90 rpm el

comportamiento de la gráfica tiene una tendencia lineal. Esto se puede observar en la

0

20

40

60

80

100

120

140

0 100 200 300 400 500

tiempo (min)

velo

cid

ad

(rp

m)


23

siguiente gráfica donde se tomaron los 3 puntos que van de 90 a 130 rpm, omitiendo el

punto cuya velocidad de agitación es de 78 rpm

Figura 4. Gráfica de velocidad vs tiempo de disolución a partir de 90 rpm para el tanque de 2500 L

En la Fig 4 se puede observar el comportamiento que tiene el sistema de agitación,

que tiende a ser lineal a partir de una velocidad de 90 rpm. De esta manera y por

medio de la curva tipo obtenida para estos valores es posible predecir el tiempo de

agitación a cualquier velocidad deseada mayor o igual a 90 rpm y/o hasta 130 rpm.

La confiabilidad de la curva se puede confirmar con el valor de coeficiente de

correlación al tener un valor mayor a 0.98. Esta confiabilidad nos permite interpolar en

la curva a pesar de tener solo 3 puntos en la misma (numero de puntos mínimos para

realizar un curva).

Debido a que a una velocidad de 130 rpm el tiempo de agitación es el mínimo Se

eligió la velocidad de 130 rpm como óptima para el sistema de agitación de 2500 L.

Posteriormente se realizó la transferencia de producto en planta de manufactura, lugar

donde se encuentra el tanque de capacidad de 2500 L.

y = -0.8374x + 152.32

R2 = 0.9898

0

20

40

60

80

100

120

140

0 20 40 60 80

tiempo (min)

velo

cid

ad

(rp

m)


24

El tamaño del lote como se mencionó anteriormente es de 2000 L, y utilizando la

velocidad que se eligió como optima (130 rpm) se realizó el proceso de mezclado

entre el excipiente “X” y el activo “Y” y del cual se obtuvieron muestras de la mezcla a

diferentes tiempos de agitación en el proceso de mezclado para confirmar la eficiencia

de este mismo.

En las tablas siguientes se muestran los resultados del porcentaje de activo “Y”

disuelto en el excipiente “X” a diferentes tiempos de agitación

Tabla 4. Porcentaje de activo “Y” disuelto en el excipiente “X” a los 30 min de agitación.


No. de muestra

Tamaño de

muestra (mL)


cromatograma

Concentración (mg / mL)

% de recobro de activo “Y”

Muestra 1 15 11877663 1.96 98.63

Muestra 2 15 11875096 1.96 98.60

Promedio 1.962 98.6

D. estándar 0.0002998 0.015073

Coef. Var. (%) 0.0152808 0.015287

No. De muestra

Tamaño de

muestra (mL)


cromatograma

Concentración (mg / mL )

% de recobro de activo “Y”

Muestra 1 15 11869606 1.960522 98.56

Muestra 2 15 11875682 1.961526 98.61

Promedio 1.961 98.6

D. estándar 0.0007096 0.035677

CV (%) 0.0361877 0.036183


25


No. de muestra.

Tamaño de muestra

(mL)


cromatograma

Concentración (mg / mL)

% de recobro del activo “Y”

Muestra 1 15 11922595 1.969274 99.00391

Muestra 2 15 11921158 1.969037 98.99197

Promedio 1.969 99

D. Estándar 0.0001678 0.008438

Coef. Var. (%) 0.0085238 0.008523

Como se observa en las tablas 4 , 5 y 6 se eligieron tiempos de mezclado de 30, 40 y

50 minutos de las cuales se tomaron 2 muestras de 15 mL por cada uno de los

tiempos y se determinó el porcentaje de recobro de activo “Y”.

Nota: El análisis químico fue realizado por el departamento de Desarrollo Analítico de

Schering Plough, en base a un método analítico previamente validado por el mismo

departamento, por lo cuál las condiciones del método no pueden ser mencionadas en

el presente escrito

La columna con la leyenda “Área bajo la curva del cormatograma” describe el área

bajo la curva obtenido de la lectura de las corridas por HPLC para determinar la

cantidad de activo en la solución, el cual se compara con el valor obtenido de la

corrida de un estándar con el 100% del activo, de esta manera, se puede determinar el

porcentaje de activo disuelto en el excipiente.

Para los 3 tiempos el porcentaje de activo "Y” es de casi del 100% indicando que la

agitación es eficiente a 130 rpm en el sistema de agitación de 2500 L, lo cual nos

indica que el escalamiento en tiempo (30 minutos) y velocidad de agitación son

correctos para el sistema de agitación de 2500 L.

En cuanto al dimensionamiento de los tanques se recomienda ampliamente hacer un

estudio para futuras adquisiciones de tanques de acero inoxidable, de tal manera que


26

no se tengan problemas con el proceso de mezclado, ya que esto puede afectar

directamente la calidad del producto.

Así mismo se recomienda realizar este tipo de estudio de escalamiento para futuros

proyectos del área desarrollo de formulaciones líquidas, estudios que permiten realizar

de una manera correcta el escalamiento de lotes pilotos a lotes de escala comercial,

sin afectar la calidad del producto.


27

7. CONCLUSIONES.

El tiempo de agitación y la velocidad elegidos para el tanque de 2500 L es de 30

minutos y 130 rpm respectivamente

Las dimensiones de un tanque son elementos de un sistema de agitación que afectan

de manera significativa la eficiencia de mezclado.

El tanque de 2500 presenta dificultades de mezclado a bajas velocidades del impulsor.

Una buena agitación garantiza un mezclado eficiente y por lo tanto un producto de alta

calidad.

El escalamiento en el área de desarrollo es un paso muy importante en el desarrollo

de fórmulas farmacéuticas que requiere de conocimientos de ingeniería.

La experiencia obtenida en la industria farmacéutica fue amplia al desarrollar nuevas

formas farmacéuticas líquidas.

Se obtuvieron conocimientos sobre las buenas prácticas de manufactura y desarrollo

de formas farmacéuticas líquidas.

Se apoyó al desarrollo de la empresa Schering Plough al aportar conocimientos sobre

escalamiento de tanques en el área de desarrollo Farmacéutico.


28

8. PERSPECTIVAS.

Algunas recomendaciones para estancias futuras son:

Mostrar interés en todas las actividades en las cuales se desempeña, así como de

aprovechar cada una de estas para aprender todo lo posible. La mayoría parecerán

muy simples, sin embargo son estas la base para poder entender aquellas que son

más complicadas.

Se recomienda hacer investigación bibliográfica de todas las actividades involucradas

en la estancia industrial. Esto nos da una mayor idea de cómo realizar estas mismas e

inclusive puede darnos ideas y aportaciones a la empresa, dándonos un mayor valor

como ingenieros.

Se recomienda ampliamente siempre hacer más de lo que se pide. Demuestra nuestro

interés por hacer las cosas bien, nos convierte en líderes y nos ayuda a aprender más

sobre las actividades extras a realizar.


29

9. BIBLIOGRAFÍA.

1. Bibliografía interna de Schering Plough.

2. Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, 8va edición.

3. Geankoplis C.J. “Procesos de transporte y operaciones unitarias”

Compañía editorial continental 3ra edición pp. 167-172. 4. Hammer Charies E. “DRUG DEVELOMENT. CRC” Press. Boca Raton Florida,

U.S.A. 1982.

5. ME. E. Aulton 2004 “Farmacia : La ciencia del diseño de formas farmacéuticas” Elsiever España

6. Norma oficial mexicana NOM-059-SSA1-2006, Buenas prácticas de fabricación

para establecimientos de la industria químico farmacéutica dedicados a la

fabricación de medicamentos.

7. Streeter Victor L., Wylie E. Benjamin, Bedford Keith W. “Mecánica de fluidos” McGraw Hill 9na edición pp. 695-701.

Referencias electrónicas

8. Página Oficial de la compañía Schering Plough. Disponible en: www.schering-

plough.com


30

10. GLOSARIO

Acondicionamiento: operaciones de envasado, para que puedan llegar al usuario en condiciones óptimas de estabilidad, seguridad y eficacia. Activo: materia de cualquier origen capaz de producir cambios en procesos fisiológicos

o bioquímicos de los seres vivos.

Confinamiento: apartado o destrucción de residuos peligrosos.

Escalamiento: es convertir un proceso de su escala de investigación (laboratorio) a

escala industrial completa (producción).

Excipiente: sustancias inertes que acompañan al principio activo para darle forma,

cohesión y conseguir una biodisponibilidad adecuada.

IKA: empresa dedicada a la elaboración de equipos de laboratorio.

Impulsor: hélice o propela localizado al extremo de una flecha en un sistema de

agitación

L: abreviación para litros

PNO: abreviación para Procedimiento Normalizado de Operación

Prototipo: representación limitada del diseño de un producto que permite a las partes

responsables de su creación experimentar, probarlo en situaciones reales y explorar

su uso.

rpm: abreviación para revoluciones por minuto


31

11. ANEXOS.

Actividad Abril Mayo Junio Julio Agosto Septiembre Octubre

Revisión Bibliográfica

X X X X X X X

Capacitación X X X X X X X

Mantenimiento de equipos

X X X X X X X

Elaboración de PNO´S

X X

Monitoreo de Áreas de

Formulación X X X X X X X

Llenado de Registro de protocolos

X X X

Calibración de Equipos

X X X X X X X

Realización de pruebas de estabilidad

X X X

Elaboración de

escalamientos X X X X

Fabricación a nivel piloto

X X X

desarrollo de formulaciones lÍquidas: informe tÉcnico de …

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