Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. u. exp. Path. 255, 3i7--327 (1966)

Der Einflul~ yon Calcium- und Kaliumionen auf die diuretische Wirknng yon Herzglykosiden beim Hund +

O. HEIDEI~tCEIOtI, I~. LAAFF a n d G. Ff3LGR~FF

Pharmakologisches Institut der Universitgt Freiburg/Br. (Direktor: Prof. Dr. F. tIA~-~}

Eingegangen am 18.April 1966

Summary. The action of potassium and calcium ions on a diuresis by cardiac glycosides has been investigated in dogs. The diuresis was produced by intrarenal infusion of ouabain or scillaren A. Potassium or calcium chloride inhibited this diuresis when infused in the same renal artery. Potassium and calcium ions had a synergistic action when given simultaneously. The amounts of both ions infused did not change renal function in normal dogs. They only enhanced the tubular reabsoFption of sodium when this reabsorption was diminished by cardiac glyco- sides. In addition, higher doses of potassium and calcium ions decrease GFI~ and CpA~. I t was not possible to inhibit a diuresis produced by the highest dose of scillaren A (.35 ~g/kg • rain) even by infusion of 1 ml/min of isotonic solutions of potassium or calcium chloride. We suggest that both potassium and calcium ions compete with glycosides for the linked sodium potassium pump in tubular cells.

Zusammen/assung. Durch Infusion yon g-Strophanthin oder Scillaren A in eine Nierenarterie yon Hunden wurde eine einseitige Stcigerung der Diurese erzeugt. Calciumchlorid oder Kaliumchlorid hemmten diese glykosidbedingte Diurese, wenn sic in die gleiche iNierenarterie infundiert wurden. Bei gleichzeitiger Gabe wirkten Calcium- nnd Xatiumionen synergistisch. Dabei wurden nur Dosen ver- abreieht, die in Kontrollversuchen die Eierenfunktion nicht beeinfluBten. Kleine Calcium- oder Kaliummengen steigerten lediglich die dureh die Glykoside ein- gesehr~nkte tubul~re 5[atriumresorption. GrSl~ere Dosen vcrminderten zus~tzlieh die Filtrationsrate nnd den 5TierenplasmafiuB. Die Wirkung der hSchsten Scillaren A-Dosis (0,35 ~g/kg-re_in) war durch die verwendeten Calcium- oder Kalium- chloridinfusionen (maximal 1 ml/min der isotonen LSsungen) nieht zu durehbrechen. Es wird vermutet, daft Calcium- ebenso wie Kaliumionen die Gtykoside kompetitiv yon der gekoppelten Natrium-Kalium-Pumpe in der Tnbuhiszelle verch'~ngen. Xhnlichkeiten und Unterschiede in der Calcium- und Glykosidwirkung in anderen Organen werden diskutiert.

Herzglykoside wh'ken bei In fus ion in die Nierenarter ie yon } I u n d e n oder in den Nierenpor ta lkre is lauf yon H a h n e r n diuret iseh u n d na t r i - uretisch (ST~ICKLER U. KESSLER, 1961 ; ~ADE U. Mitarb. , 1961 ; 0~LOFS u. BU~G, 1960). Dieser EffekiG k a n n erkl~rt werden in Ann, logic zu Befunden an Ery th rocy ten , we Glykoside den ak t iven Ngt r iumt ranspor tmeehan i s -

* Ein Tell der Ergebnisse wurde bereits auf der 6. Frfihjahrstagung der Deut- schen Pharmakologischen Gesellschaft in Mainz vorgetragen.

22 Naunyn-Schmiedcbergs Arch. Pharmak. exp, 72a~h., Bd. 255

318 O. HEIDI~Nt~:EICI~, H. Lx~v]r und G. Fi~LGRX~'~':

mus hemmen, der mit einem entgegengerichteten Kal inmtransport ge- koppelt ist (~bersicht: GLYNN, 1964).

An Erythrocyten zeigten SC~ATZ~A~ (1953), WmTT~V~ (1957) sowie KVSTZ u. SVLSE~ (1957), dab die Hemmung des Natriumtransports ohne Verminderung der Glykolyse, der Sauerstoffaufnahme und des ATP-Gehalts auftritt, also nicht fiber eine Drosselung des energieliefernden Stoffweehsels zustande kommt, wie sie z.B. dureh Glueoseentzug oder Monojodacetat auftritt. GLYN~ (1957) konnte zeigen, dab yon Glykosiden aueh solehe Fluxe gehemmg wurden, die entlang einem Gradienten erfo]gten und durch Glucoseentzug nicht beeinfluBt wurden. Daraus schloB er, dab die Glykoside an Erythroeyten in den Transportmechanismus selbst hemmencI eingreifen und nicht primer auf energieliefernde oder -fiber- tragende Mechanismen wirken. Dabei ist die St~rke der Glykosidwirkung ab- hgngig yon der Kaliumkonzentration auBerhalb der Zelle (GLY~g, 1957; Bo~I~G u. Mitarb., 1964). Eine Steigerung der Kaliumkonzentration maeht die glykosid- bedingte Hemmung wieder riickggngig.

Am Nierentubulus ftihrt die }Iemmung des aktiven Kationentrans- ports zur VermincIerung der Resorption yon Natr inm und weniger stark auch von Kal ium and Calcium. Beim Huhn konnten O~LOrF U. Bv~G (1960) eine mit Strophanthidin erzeugte Diurese durch Infusionen yon Kaliumsulfat und Kaliumehlorid in den renalen Portalkreislauf hemmen. An Hunden mit experimentell erzeugter Ityperkali/imie blieb eine Di- uresesteigerung nach Infusion yon Strophanthidin in eine Nierenarterie aus, w/~hrend ein Hund, dessenKaliumplasmaspiegel dutch entsprechende Vorbehandlung gesenkt war, auf eine solehe Infusion besonders stark reagierte (CAD~ U. Mitarb., 1961). Auch am Herzen wirkt Kal ium antago- nistisch gegeniiber Glykosiclen. Dagegen ist seit den Untersuehungen yon ChAlK (1912) und Lo:~wI (1918) bekannt, dab Calcium am Herz- muskel die Wirkungen yon Glykosiden synergistisch verst~rkt. Uber den EinfluB yon Calcium auf den natrinretischen Effekt yon Glykosiden in der Niere ist nichts bekannt.

In der vorliegenden Arbeit soll daher untersueht werden, wie erhShte Calcium- und/oder Kaliumkonzentrat ionen auf eine glykosidbedingte Hemmung des Natr inmtransports in der Niere wirken. U m akute ~nde- rungen der Caleuim- und Kaliumkonzentrat ionen in der Niere ohne Anderungen der Herz- und Kreislauffunktion zu erzielen, wurden Cal- cium- oder KaliumehloridlSsungen getrennt oder gleiehzeitig in eine Nierenarterie infundiert. Als diuretiseh wirkende Glykoside wurden g-Strophanthin oder Scillaren A verwendet, deren diuretiseh wirksame Dosen durch vorangehende Untersuchungen genau bekannt waren (H~I- D v , ~ I c ~ u. Mitarb., 1965).

Versuehsanordnung nnd Methoden An 7 mgrmliehen und 12 weiblichen Hunden yon 7,5--35 kg Gewicht wurden

33 Eiuzelversuche ausgefiihrt. Naeh Katheterisieren der Ureteren wurde der Ham getrennt in Perioden yon 10--20 rain Dauer aufgefangen. Die nicht infundierte Niere diente ats Kontrol]e. Fortlaufend bestirnmt warde die Clearance yon exo-

Diuretische Wirktmg yon Herzglykosiden 319

genera Kreatinin und Paraaminohippurat (PAH), die im Ham ausgeschiedenen )[engen von Natrinm, KMium nnd Calcium sowie die Plasmaspiegel der genannten Elektrolyte. Calcium wurde im Plasma, Ultr~filtrat und Hum mit einem Eppen- dorf-Flammenphotometer nnter Verwendung yon exakt angepaBten Kompen- sationsl6sungen bestimmt. Die iibrigen Bestimmnngsmethoden sowie nahere Einzelheiten der Versuchsanordnung siehe bei HEIDEZ~g~tCg u. Mitarb. (1964).

Nach zwei Kontrollperioden begann die Infusion der tterzglykoside in eine Nieren~rterie. ~¢[it~ einem Infusionsvolumen yon 1 ml/min fiossen 0,3 ~tg/kg- rain g-Strophanthin bzw. 0,0875, 0,175 oder 0,35 ~zg/kg- rain Scillaren A in isotoner N~triumchloridl6sung ein. War unter dcr Glykosidinfusion auf der infundierten Seite eine Diurese in Gang gekommen, so wurden Calcium oder XMium appliziert. In 6 Versuehen wurde Calcium durch einmMige Lv. Injektion yon 0,5 mvaI/kg oder eine 10--20 rain lunge i.v. Infusion yon 0,03 oder 0,04 mval/kg • rain als Chlorid oder Gluconat verabreicht. In 23 Versuchen wurden XMium- oder CMcinmchlorid in dieselbe Nierenarterie gegeben, wobei fiir i0, 20 oder 30 rain L6sungen mit nn- verindertem G]ykosidgehalt und den folgenden Elektrolytkonzentrationen in- fundiert wurden:

KMium: 150 mvM/1 (isotone KC1-L6sung) oder 75 mvM/t Calcium: 200 mvM/1 (isotone CaCI~-LSsung) oder 100, 67, 50 and 40 reval/1.

Den nicht isotonen L6sungcn wurde Natriumehlorid his zum Erreichen der P]asmMsotonie (300 mosmol/1) zugesetzt. Bei stets konstantem Infusionsvolumen yon 1 ml/min ergaben sich somit folgende Dosierungen:

KMium: 0,15 oder 0,075 mvM/Tier • rain Calcium: 0,2; 0,1 ; 0,067; 0,05 oder 0,04 mvM/Tier • rain.

In 4 weiteren Versuehen wurde die Wirkung yon intraarterielI inflmdierten Gemischen yon Calcium- und XMiumchloridl6sungen auf die glykosidbedingte Diurese gepriift. Die verwendetc L6sung enthielt 112,5 mwl/1KMium und 50 mvM/1 Catcium. Somit erhietten die Tiere pro Minute 0,1125 mvM Kalium ~ 0,05 navM Calcium.

Herstellung der L6sungen: Die kristMlinen Reinglykoside 1 wurden nnter Atkoholzus~tz mit isotonen L6sungen yon ~t~C1, KC1 oder CaC12 gel6st and zu den gewiinschten Endkonzentrationen weiterverdiinnt. Kontrollversuche zeigten, dal3 die benutzten Alkoholkonzentr~tionen kcine Eigenwirktmgcn batten. Die KMinm- und CMciumkonzentrationen variicrten wir dann durch Mischen der drei isotonen LSsungen in verschiedenen ¥erh~ltnissen.

Ergebnisse 1. Kontrollversuche. Die Wirkung yon Calcium- und Kaliumchlorid au[ die

iYieren/unktion bei direkter In/usion in eine Nierenarterie

I n 11 Vcrsuchen an 5 H u n d e n ohrm g lykos idbed ing te Dinresc erga.b sich, dab die In fus ion yon CMcinm- oder KMiumch lo r id in eine Nieren- a r te r ie auch bei den h6chs ten yon uns ve rwende ten Dosen (1 ml /min der i so tonen LSsungen) ke inen wcsen~lichen EinfluB a u f die N ie ren funk t iou ha t . Ledig l ich be i dc r grS~eren KMiuminfus ion s te ig t die KMiumaus - scheidung deu t l i ch an. Rechner i sch liel] sich ermit~eln, dal~ die Konzen- t . rat ionen y o n K a l i u m oder Calc ium i m Nie r ena r t e r i enp l a sma je nach der Durchblutungsgr613e u m m a x i m a l 2 0 - - 4 0 °/0 anst iegen. Dieser Ans t i eg

i Wir danken der Fa. Knoll AG, Chemische Fabriken, fiir die freundliche L~ber- lassung dcr Reinglykoside.

22*

320 O. HEID:~NI~EIOH, H. LAI~" und G. F/~LGRA]rt~:

+ 300F N~ -Auss~h@. ~ook mikmwl/min 100 I-

o ~

i • ] KC~ I Nc~Cll KC!]. l NaC[, 1o, o75 I 10,15mwl/min I

mwl/min

8O 8O YO 60-

K+-Au~schdF. 50- mikravol/min ~0-

30- 20- 10- 0

Ca++-Ausschd.¢ Io mikcovd / min o ~-

II r - - T r - - w l r - - - ~ r - - - - - ~

~0 C/~e~t,~mrat/min3o

'° f 10 0

150 F ~zop

CPAH ml/min 3090160

0

lml/min z;so/one L,Ysun9 i cr.

mv~llmin

N@-Ausschcl¢ 3oo l- mikrowl/min 200 I-

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K+-Aussohd9 '. 30 mikrovd/min 20

Io 0

Ca++-Aussch@. 20 F mikroval/min 1o o ~ l - - - q l ' - - q

~0 C,~ea~;. m~,/min so

2o

lzo]-

CPAH ml,/min 90 f3060

0

llamfluB ml/min l 0 l0 20 30 ~I0 50 60 YOr~n 0 0 I0 2030rain

Ze/f Zei¢

a Yersuch ~t2, d~I/und, 22kg ]1 Versuch33,o~Hund, 26k~f

kbb. 1 a und b. Wirkung yon intraarteriellen Infusionen yon (a) Kalium- und (b) Calciumehlorid auf die Nierenfunktion yon ttunden. Ausgezogene Linien: infundierte Niere; gestrichelte Linien:

Kontrollniere

I/il]t sich bereehnen, da die Menge der pro Minute dureh die Niere flieBen-

den K a t i o n e n bekann t ist (C~A H" P lasmakonzent ra t ion) . Dazu ist die

pro N i n u t e infundicr te Menge yon Calcium- bzw. Ka l iumionen zu ad-

dieren. Es hande l t sieh stets um re la t iv kleine Konzent ra t ions / inderungen, die yon den Tieren aueh ve r t r agen wiirden, wenn sie das ganze zirkulie-

rende B l u t v o l u m e n be t r i f en . I n den Abb. 1 a a n d 1 b sind typische Ergebnisse solcher Kontrol l -

versuche wiedergegeben. Aueh die gleict~ei t ige Infus ion eines Gemisches

Diure~ische Wirkung yon Herzglykosiden 321

~oo I- 500

Nc~+-Au~schdg. ~oo~ mikroval /min 300~

200 ~- I00]- 0 ~

O,175 ,~g/~,~g/rnin Sc+71~ren A /n rile Ar/. ren.s/n.

royal~rain J i . . . . . . .

[ ..... l

°I ~+-Aussch@ 3o mikroval/min 20

lO 0

Ca++-Ausschdg . lo mikroval / min 0 • / t. . . . . . 2__.I

CZre~#n/n mVmin 30 2O Io o

. . . . . . . .

/ / . . . . . "~- -1

.0r [1[__ CpA H ml,/min 3090 f00

O =[ ~ 1~[ i . . . . . . . 1 L ~_ 3

ganT#u£ mL/min 2

0 180 200 220 ZgO 260 min " Zei/

Yersuch ~1, ~ t/~nd, iTkg Abb. 2. Wirkmlg elner inf~raarteriellen InEusion yon Kaliumohlorid a~E die Gtykosiddiurese eines

t~undes. Ausgezogene Linien: infundier~e Seite; gestrichelte Linien: Xontrolln]ere

yon Kalinm- und Calciumohlorid ver~nderte keine der gemessenen GrSl~en.

2. Die Wirl~ung erh6hter intrarenaler Kaliumkonzentrationen auf dis glykosidbedingte Diurese

In 10 Versuchen an 8 Hunden wurde die Wirkung von Kaliumchlorid bei Infusion in die Arterie auf die glykosidbedingte Dinrese geprfift, die in 5 Versuchen durch eine Infusion yon g-Strophanthin (0,3 ~g/kg • rain) und in 5 Versuchen yon Scillaren A (zweimal 0,0875, einmal 0,175 und zweimal 0,35 ptg/kg • rain) hervorgerufen worden wa.r. Mit Ausnahme der beiden Versuche mit der hSchsten Scillaren A-Dosis, auf die noch zurfick- zukommen sein wird, schr/~nkte Kalium in beiden angewandten Dosie-

322 O. HEIDENREICH, H. LAA]~]~ und G. ]~ULGRAFF:

rungen (0,075 und 0,15 reval/Tier, rain) die glykosidbedingte Diurese stark ein.

Die Abb.2 zeigt einen typisehen Versueh an einem 17 kg sehweren weibliehen Hund. Nach einer Kontrollperiode beginnt eiue Infusion yon 0,175 ~g/kg • min Scillaren A in die linke Nierenarterie. 140 min spi~ter sind das Harnzeitvolumen und die lqatrium- und Calciumausseheidung dieser Niere im Gegensatz zu der punktiert gezeichneten reehten Kon- trollniere um das Mehrfaehe der Ausgangswerte angestiegen. Viel weniger erh6ht ist die Kaliumexkretion. Da die Filtrationsrate (CKreatinin) und der NierenplasmafluB (C~A~) ungefi~hr gleieh geblieben sind, beruht der natriuretische Effekt des Herzglykosids allein auf einer Hemmung der tubul~ren Natriumresorption. 160 rain naeh Beginn der SciUaren A-In- fusion werden 0,075 reval/rain Kalium 10 rain lang in dieselbe Nieren- arterie infundiert. Dadureh steigt die Kalinmkonzentration im Plasma, das in die Niere einstr6mt, yon 3,9 mval/l reehneriseh auf ca. 5,5 reval/l, also um ca. 40 °/o an. Sofort nehmen Harnzeitvolumen und die Aussehei- dung yon Natrium, Kalium und Calcium um 50--55°/0 ab. Aber auch die Filtrationsrate und der NierenplasmafluB vermindern sich um 38 bzw. 42 °/0. Es ist daher bier nicht m6glich, tubuliire yon h~modynamisehen Effekten abzugrenzen. Sofort naeh Beendigung der Kaliumehlorid- infusion steigt die Filtrationsrate jedoeh fast bis auf das Niveau vor der Kaliumgabe wieder an, w~hrend die lqatriumausseheidung er- niedrigt bleibt. Dieser Befund zeigt, dab die tubuli~re Resorption erhSht wurde.

Im Mittel der 8 Versuehe hemmte die Kaliuminfusion die Iqatrium- ausseheidung um 42 °/o und senkte die Filtrationsrate um 27 °/o. Dabei ist zu betonen, dab die Gefi~Breaktionen nur auftreten, wenn Kalium- chlorid und Iterzglykoside gleichzeitig in die Nierenarterie infundiert werden.

3. Die Wirkung erhShter intrarenaler Calciumkonzentrationen an/eine glyk, osidbedingte Diurese

CMciumchlorid wurde in 13 Versuchen an 7 Hunden in eine Nieren- arterie infundiert, zehnmal w~hrend g-Strophanthin- und dreimal w~h- rend Scillaren A-Diurese.

Die Abb. 3 zeigt das Ergebnis eines solehen Versuehs. 160 rain nach Beginn einer einseitigen Infusion yon 0,3 ~g/kg. rain g-Strophanthin erh~lt der t tund 20 rain lang 0,05 royal/rain Calcium in die gleiehe •ieren- arterie. Harnflul~ und Natriumausseheidung sinken um mehr als 25 °/0 , w~hrend sich die Clearance yon Kreatinin und PAH nicht wesentlich itndert. Die Hemmung der Diurese und Natriurese beruht also allein auf einer Restitution der tubul~ren Resorptionsprozesse. 30 m~u spi~ter warde die Caleiuminfusion auf 0,067 mval/min erhSht. Je tz t sinken HarnfluB

Diuretisohe Wirkung yon Herzglykosiden 3 2 3

~--¢ /,

900 -

800 -

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6'00 -

Na+-Ausschdg. 5 0 0 - mikrovrJl/min z/o0-

300 - 2 0 0 - I00 -

0 -=z / o:;L K+-Ausschd#. mikroval /min 20

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0 170 180 200 220 2#0 26'0 230rnin Eel/

l/ersuch 38, ~ llund, 16'kg Abb. 3. Wirkung in~ra~rterie]ler Infusionen yon Calciumchlorid in verschiedener Dosierung auf die Glykosiddiurese eines Itundes. Ausgezogene Lil~ien: inf~mdierte Seite; gestrichelte Linien: X:ontroll-

niere

u n d N a t r i u m e x k r e t i o n u m 62 bzw. 63 °/o und gleichzeit ig n i m m t a~ch die Clearance von K r e a t i n i n u m 43 und yon P A H u m 46 °/0 ab.

Die k le ins te Calciumdosis yon 0,04 m v a l / m i n war noeh unwi rksam. Bei 0,05 roya l / ra in b l ieben die Clearances en twede r k o n s t a n t oder sanken im Vergleich zum I - Ia rnze i tvolumen nur unwesent l i ch ab. 0,067 m v a l / m i n - - u n d die hSheren Dosen noeh s t a rke r - - f i ihr ten zum Abs inken der

324 O. H~D~EIc~, H. LAAFF und G. Fi%LGRAFF:

Clearances. Bei 0,2 mval/min sank die Clearance yon Krcatinin im Mittel um 62 and die Clearance yon PAH um 63 °/0, bei gMchzeitiger Abnahme der Natrium- and Wasserausseheidung um 71 °/0. Bei den beiden Ver- suchen mit der hohen Seillaxen A-Dosis yon 0,35 ~g/kg • rain war Cal- cium,/~hnlich Me Kalium in der vorigen Versuchsreihe, unwirksam.

Den Versuehen mit intraarterieller Infusion waren 6 Vorversuehe mit i.v. Calciuminjektionen oder -infusionen vorausgegangen. Sie fiihrten zum gleiehen Ergebnis. 0,5 mval/kg Calcium als i.v. Iniektion hemmte die einseitige Dinrese bei intrarenaler Glykosidinfusion ebenso zuverI/~ssig wie 10--20 min lange i.v. Infusionen yon 0,03--0,04 mval/kg - rain, ab- gesehen yon einem Versuch, in dem die Wirkung der hohen Scillaren A-Dosis wieder nicht beeinflngt werden konnte. Bei zwei der Infusions- versuehe wurde Calcium als Gluconat gegeben, wobci sieh der gleiche Effekt ~de nach Gabe des Chlorids zeigte.

4. Die WirIcung einer gleichzeitigen In/usion von Calcium- und Kalium- chlorid au] den Verlau] der glylcosidbedingten Diurese

Die gleiche diuresehemmende Wirkung lieB sieh auch in 4 Versuehen zeigen, in denen gleichzeitig 0,05 mval/min Calcium und 0,1125 reval/rain Kalium zusammen mit 0,3 ~g/kg • rain g-St.rophanthin (3 Versuehe) oder 0,35 ~g/kg" rain Seillaren A (i Versneh) in eine Nierenarterie gegeben wurde. Diesmal wurde auch die Wirkung der hohen Scillaren A.Dosis durehbroehen. Bei zwei dieser Versuche trat die Diureseeinsehr£nkung ohne wesentliche Beeinflussung der Clearances ein, in den beiden anderen verAnderte sieh gleiehzeitig aueh die Nierenhamodynamik. Die Versuche zeigen also sin synergistischcs Verhalten yon Calcium- und Katiumionen bei dcr I-Iemmung der Glykosidwirkung in der Nierc.

Bespreehung der Ergebnisse Die beobaehtete Hemmung tier glykosidbedingten Diurese durch

Kalium steht in ~bereinstimmung mit den einMtend zitierten Befunden yon O~LOFF U. Bring (1960) sowie CADE U. Mitarb. (1961). Diese Autoren nehmen an, dab die Glykoside and Kalium um den Kontakt mit dem Carriermechanismus konkurrieren, der Kalium in die Zellc hinein- und Natrium herauspumpt.

Aueh an anderen Zellmembranen verhalten sich Kalium und tIerz- glykoside in groBen Ziigen kompetitiv, wenn dieser Vorgang aueh durch den Einflug untersehiedlieher Natriumkonzentrationen kompliziert wird (GLY~, 1957; SC~ATZ~A~N, 1963; BO~I~G u. Mitarb., 1964). Unsere Befunde sprechen ebenfalls ffir einen kompetitiven Meehanismus. Einer- seits war es mSglieh, die Glykosidwirkung durch ErhShung der Kalium- konzentration zu hemmen, w~hrend umgekehrt eine Steigerung der Glykosiddosis die Ka]ium~irkung verhinderbe. So konnte der diuretische

Diumtische Wirkung yon Herzglykosiden 325

Effekt der hSehsten Scillaren A-Dosis (0,35 ~g/kg • rain) dureh Kalium- konzeatrationen, die bei niedrigen Glykosiddosen stets wirksam waren, nieht durehbrochen werden. In eiuer vorangehenden Arbeit haben wir gezeigt, dab Scill~ren A etwa 2,5 m~l stgrker diuretisch wirkt ~ls g-Stroph. anthin (H~m~z~EIc~ u. Mit~rb., 1965). 0,35 ~g/kg. min SoillarenA liegen, wie Vorversuehe gezeigt haben, sehon dieht unterhalb yon fiir die Niere toxisehen Dosen. 0,7 ~g/kg • miu dieses Glykosids ffihrten be- reits zu einem steilen Absinken der Filtrationsrate und des Nierenplasm~- flusses und wirkten diuresehemmend.

Nieht vorauszusehen war die Wirkung yon Calcium auf die glykosid- beding~ Natriumresorptimlshemmung. Es zeigte sieh, dab Calcium in der Niere antagonistisch gegen die Glykoside und synergistisch mit Kalium wirkt. Das wh'd besonders deut]ieh in dem Versueh mit gleieh- zeitiger Infusion yon CMeium- und Kaliumehlorid in die Nierenarterie, wodureh selbst die diuretisehe Wirkung der grogen Dosis yon SeillarenA durehbroehen wurde.

Kleinere Caleiuminfusionen (0,05 mvM/min) hoben, ohne die Nieren- hgmodynamik zu vergndern, a.llein die Glykosidwirkung in den Tubulus- zellen auf und fiihrten so dutch Steigerung der Natriumresorption zur Diuresehemmung.

Eine Paratlele finder sieh in der Caleiumwirkung an Membranen von Erythroeyten. Zwar bleibt ein Caleiumettgkt aus, wenn die Konzen- tration dieses Ions an der Augenseite der Erythroeyten vergndert wird (LTJN])SGAA~D-tIa~s~, 1957). Wenn jedoeh die Caleiumkonzentration im Inneren der Zelle dureh besondere MaSnahmen erhSht wird, so nimmt eine dutch g-Strophanthin hervorgerufene Hemmung des Kalium-Influx ab, wie I~MMEL U. Mitarb. (1963) zeigen konnten. Da Caleiumionen in der Niere filt~riert und tub ut~ir wieder resorbiert werden, gelangen sic mit Sieherheit in das Zellinnere und kSnnen dort Kontakt mit der durch Glykosid gehemmten Ionenpumpe bekommen. Aueh im Falle des Cal- cium wgren unsere Beobaehtungen mit einem kompetitiven Meehanismus vereinbar, denn die Wirkung der hSehsten Seillaren-A-Dosis war im Ge- gensatz zu der aller niedrigeren Dosen dutch die verabreiehten Cateium- mengen nieht zu beeinflussen. Calcium- und Kaliumionen wirken syn- ergistiseh, denn bei gleiehzeitiger Verabreiehung ist ein besonders starker Hemmeffekt anf die Glykosid~knng vorhanden.

Keine ErMgrung kann ftir das Au~reten der Gefggeonstrietion ge- geben werden, die anseheinend dosisabhgngig a~tr i t t , wenn Kalium- oder CMeiumehloridl6sung zusammen mit einem Herzglykosid in. die Nierenarterie infnndiert werden. Weder diese Kationen alma noeh die Glykoside allein rufen diesen Effekt bervor. Die Gefggeonstrietion bei gleiehzeitiger Infusion mug in erster Linie die Vasa afferentia betreffen,

326 O. H~m~N~Ie~, It. L~A~ und G. Fi~¢R.(~F:

denn Ffltrationsrate und NierenplasmafluB nehmen im gleichen Aus- ma~ ab.

An Erythrocy~en heben Calcium- ebenso wie Kaliumionen die glyko- sidbedingte I temmung des aktiven Kationentransports auf. In den Tubuluszellen heben diese Ionen die dutch Glykoside hervorgerufene Hemmung der Natrinmresorption ebenfalls auf. Die Gleichartigkeit 4er ~¥irkung zeigt erneut, dab die glykosidbedingte Diurese durch eine Hem- mung des aktiven Natriumtransports zustancle kommt und nicht dureh einen anderen der denkbaren Meehanismen, etwa durch Hemmung der Anionenpermeabilitat oder durch vergrSBerte Membranpermeabflita~, die eine Natriumdiffusion yon au~en in das Lumen erleiehtern und so die Nettoresorption herabse~zen wiirde. ST~ICKLER U. KESSLE~ (1961) haben bei 9 Glykosiden odor Aglykonen gefuuden, dab nur solehe diuretisch wirkten, die aueh eine Herzwirkung hatten. Eine weitere Parallele ergibt sich dureh die gleichartige Wirkung yon Kalium, das den Glykosicleffek~ in beiden Organen hemmt. Dagegen zeigen Calcium und Glykosicle am Herzen synergistische Effekte, wiihrend sie in der Niere antagonistisch wirken.

Literatur

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