depressione e psoriasi - citochine e sistema nervoso · 2017-02-16 · (sintesi bdnf) 4....

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Modulo 3.4Citochine e sistema nervoso

Le citochine rappresentano le molecole tramite le quali il sistema immunitario comunica con il sistema nervoso.

Le citochine intervengono nel segnalare al sistema nervoso un danno o un pericolo per l’organismo derivante da stimoli non cognitivi.

Sono stati identificati recettori per varie citochine in diverse zone del SNC (ipotalamo, sistema limbico, tronco cerebrale, corteccia).

Oltre alle citochine “esogene” che arrivano al SNC, il SNC produce citochine “endogene”.

Le citochine svolgono il ruolo di molecole che trasmettono messaggi agli elementi del sistema psiche-neuro-immunologico. Le loro azioni sono differenti a seconda del punto di azione (concetto di pleiotropismo), e hanno dato origine al concetto di neuroimmunologia comportamentale.

Corso FAD ECM Il linguaggio del corpo nella depressione: psicoimmunologia e psoriasi

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Effetti delle citochine sul comportamento e sul sistema nervoso - neuroimmunologia comportamentale

La neuroimmunologia comportamentale si occupa delle relazioni reciproche tra sistema immunitario e risposte adattative del sistema nervoso.


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Il ruolo del polimorfismo genico

Numerosi sono negli ultimi 10 anni gli studi che convergono nell’evidenziare un polimorfismo dell’espressione genica dei fattori dell’infiammazione, degli enzimi COX e NOS, del ciclo di sintesi della serotonina.

Ad esempio si può descrivere il caso della depressione, in quanto oggetto della presente presentazione. Rispetto al rischio di sviluppare depressione i dati convergono dimostrando, in via preliminare in quanto altri studi sono necessari per confermare queste ipotesi, la presenza di varianti alleliche funzionali dei geni per IL-1β, TNF-α, PCR, oltre che variazioni genetiche che influenzano la funzione delle cellule T. Altri dati di genetica evidenziano come la risposta agli antidepressivi sia legata anche a polimorfismi di singoli nucleotidi dei geni per IL-1β e per la funzionalità delle cellule T Gli autori della review consigliata ipotizzano quindi, riassunto nello schema, il ruolo delle variazioni geniche nella catena infiammatoria supposta alla base della depressione. Si rimanda quindi al loro lavoro l’adeguato approfondimento di queste tematiche.

Bufalino C, Hepgul N, Aguglia E, Pariante CM. The role of immune genes in the association between depression and inflammation: A review of recent clinical studies. Brain, Behavior, and Immunity 31 (2013) 31–47. http://dx.doi.org/10.1016/j.bbi.2012.04.009


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L’ipotesi del NLRP3 inflammasome

Un’altra ipotesi unificante la relazione tra disturbi immunitari e depressione è rappresentata dalla teoria del NLPR3 inflammasome, che agisce a livello della sintesi di IL-1β.

IL-1β e il suo regolatore, il ‘‘Nod-like receptor pyrin 3 (NLRP3) inflammasome’’, potrebbero rappresentare la cerniera di connessione tra stress psicologico e depressione, oltre che tra stress in genere e malattie organiche. Lo schema, ripreso dalla review citata in bibliografia, mostra come a seconda della via intrapresa dallo stress per manifestarsi a livello biologico, l’organismo possa rispondere in modo «psichiatrico», «psicosomatico», «organico» o «somatopsichico». Allo stato attuale non è ancora chiarito il meccanismo secondo cui lo stress attivi in modo amplificato e disorganizzato l’espressione del NLPR3 inducendo la sintesi di IL-1β Si rimanda alla lettura di approfondimento per maggiori dettagli

sull’immunosoma e sulle sue possibili correlazioni con la malattia depressiva.

Iwata M, Ota KT, Duman RS. The inflammasome: Pathways linking psychological stress, depression, and systemic illnesses. Brain, Behavior, and Immunity 31 (2013) 105–114


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Sickness behavior

Sindrome che si manifesta in corso di malattie infiammatorie croniche, caratterizzata da:- Perdita di appetito- Anedonia- Ansia- Ridotta capacità di concentrazione- Altri sintomi accessori tipici della depressione

Numerosi sono poi gli studi che correlano l’alterazione degli indici immunitari alla presenza di sintomi neurovegetativi di tipo depressivo, anche se non molti sono quelli che indagano la correlazione tra citochine e funzioni cognitive, sebbene il rallentamento psicomotorio sia ampiamente descritto in tali condizioni. Vitkovic et al. 2000

Ma come comunicano SNC e sistema immunitario periferico?

L'infiammazione a bassa intensità non è solo un importante meccanismo protettivo contro l'invasione dei patogeni, ma rappresenta come abbiamo visto anche una delle componenti principali della risposta allo stress cronico. Attivando i macrofagi periferici e la microglia centrale, lo stato infiammatorio è un segnale importante per attivare la rimozione di resti di cellule danneggiate oltre che la protezione dell'organismo da microorganismi patogeni. Il danno tessutale si manifesta quando la risposta infiammatoria si prolunga e le citochine e gli altri mediatori dell'infiammazione rimangono a concentrazioni elevate. questo contribuisce ai meccanismi neurodegenerativi e attiva le

modifiche patologiche associate alle malattie croniche quali disturbi cardiovascolari, diabete di tipo 2, cancro. Questi cambiamenti si associano anche frequentemente con la depressione maggiore, oltre che con la schizofrenia ed altri disturbi psichiatrici, sottolineando come la disfunzione dei sistemi immunitario, endocrino e neurotrasmettitoriale contribuiscano allo sviluppo delle malattie psichiatriche croniche.


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L'infiammazione deve essere letta come l'aspetto chiave delle risposte (relazioni) dell'organismo con i meccanismi di offesa esterni. L'infiammazione però ha due facce della medaglia: 1. azione protettiva, con una azione locale di contenimento del danno 2. azione lesiva, quando l'azione diviene eccessivamente diffusa e amplificata sull'organismo, e/o quando si prolunga eccessivamente nel tempo L'infiammazione si giova di meccanismi specifici (citochine, prostaglandine, chemiochine) che innescano reazioni aspecifiche e diffuse contribuendo sia all'attivazione dell'asse HPA sia alle manifestazioni di quella che viene definita "sickness behavior". Certamente a livello del SNC sono da considerare alcuni limiti legati alla peculiarità anatomica delle strutture cerebrali, ma i meccanismi generali sono quelli descritti nelle successive diapositive.


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Come il sistema immunitario manda segnali al cervello

Nel cervello il network delle citochine coinvolge numerose cellule in grado di produrre citochine, di esprimere recettori di superficie per le citochine e di amplificare il loro segnale. L'ingresso di citochine nel SNC quindi può attivare una imponente risposta in grado di interferire con il funzionamento psichico, sia attivando la via HPA, sia direttamente interferendo con il metabolismo delle catecolamine. Le aree più sensibili all'azione delle citochine sono anche quelle più direttamente implicate nella risposta agli stress. Di fatto gli eventi stressanti psicologici incrementano la produzione di citochine, modificando il metabolismo dei neurotrasmettitori, le funzioni neuroendocrine, la plasticità neuronale e la regolazione dei circuiti dell'umore. Da queste alterazioni si sono osservate correlazioni dirette con depressione, ansia, disturbi del sonno, disturbi cognitivi, e lo sviluppo della cosiddetta “sickness behavior”. Anche gli stress ossidativi possono innescare le stesse vie pro-infiammatorie. Il SNC risponde con un aumento di secrezione di cortisolo per contrastare l'eccessiva attivazione infiammatoria, e si attivano anche le vie parasimpatiche. Si crea quindi una condizione di sovraccarico allostatico che determina lo sbilancio dei mediatori, e quindi dell'equilibrio, che normalmente l'organismo tende a cercare. Capuron e Miller 2011


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Alcuni studi hanno correlato, seppure in modo non univoco, l’elevazione dei livelli di IL-17 a livello cerebrale con un rischio depressivo.

Questo in modo particolare si evidenzia nel caso di malattie infiammatorie come la psoriasi, che tra le varie reazioni immunitarie presenta proprio una elevazione di produzione cutanea di IL-17.

Ad oggi tuttavia il preciso meccanismo con cui un elevato livello di IL-17 a livello del SNC possa indurre sindromi psichiatriche non è ancora stato chiarito.


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Ruolo dell’infiammazione nelle malattie e traumi del SNC

Lucas et al. 2006

Ad esempio si è visto come lesioni cerebrali traumatiche e condizioni di infiammazione attivano cellule come la microglia, con produzione e liberazione di IL-1, che stimolando il recettore specifico IL-1r1 determina l’attivazione di una cascata di effetti come quelli illustrati nella immagine: a livello cardiovascolare, a livello endocroino, simpatetico, sull’espressione genica e dei fattori della crescita, sulla risposta ai neurotrasmettitori, e sulla liberazione di diversi fattori dell’infiammazione. L’esito finale può essere la creazione di un circolo vizioso che si autoperpetua.

Lucas S-M, Rothwell NJ, Gibson RM. The role of inflammation in CNS injury and disease. British Journal of Pharmacology. 2006;147(Suppl 1):S232-S240. doi:10.1038/sj.bjp.0706400.


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Citochine e neuropatologia

L’attività patologica correlata alle citochine deriva dalla loro interazione con tutti le regioni cerebrali coinvolte nella regolazione dell'umore.

Tra queste, in particolare:1. gangli basali (attività motorie e motivazione)2. corteccia cingolo anteriore (Umore, ansia, allarme e attivazione)3. neurogenesi e neuroplasticità (sintesi BDNF)4. metabolismo delle monoamine e degli AA eccitatori5. funzioni neuroendocrine (resistenza ai glucocorticoidi e alterata secrezione glucocorticoidi).Lucile Capuron, Andrew H. Miller Immune system to brain signaling: Neuropsychopharmacologi cal implications Pharmacology & Therapeutics, Volume 130, Issue 2, 2011, 226-238 http://dx.doi.org/10.1016/ j.pharmthera.2011.01.014 Caputon e Miller 2011


http://dx.doi.org/10.1016/

http://dx.doi.org/10.1016/

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Una ipotesi psicoimmunogenetica della risposta ansiosa

Salim et al. 2012

In questa immagine sintetica si ipotizzano i meccanismi neuropsicoimmunologici che potrebbero essere alla base della risposta ansiosa allo stress, in base alle evidenze disponibili dalla ricerca. Gli stessi meccanismi e circuiti sarebbero alla base dello sviluppo di sintomi depressivi (ricordiamo che ansia e depressione hanno una concomitanza diagnostica superiore al 70% e spesso condividono il quadro sintomatologico).

Samina Salim, Gaurav Chugh, Mohammad Asghar Chapter One – Inflammation in Anxiety Advances in Protein Chemistry and Structural Biology, Volume 88, 2012, 1–25 http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-398314-5.00001-5


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La risposta depressiva all’interferone: un modello di depressione immunologicamente indotta

Un altro dato a favore della correlazione tra disturbi affettivi e disturbi del sistema immunitario derivano dagli studi clinici con gli interferoni. La terapia con interferone alfa (IFN-a) determina due risposte depressive differenti sia a livello temporale che agli antidepressivi. I sintomi neurovegetativi (fatica, anergia, rallentamento psicomotorio) hanno uno sviluppo rapido in tutti i soggetti esposti e perdurano per tutto il periodo di esposizione. Questi sintomi sono scarsamente responsivi al trattamento con antidepressivi. I sintomi affettivi e cognitivi (umore depresso, ansia, irritabilità, disturbi della memoria e dell'attenzione) si sviluppano più tardivamente solo in soggetti vulnerabili, e sono altamente responsivi alla terapia antidepressiva.

Capuron, L., Gumnick, J. F., Musselman, D. L., Lawson, D.H., Reemsnyder, A., Nemeroff, C. B., et al. (2002). Neurobehavioral effects of interferon-alpha in cancer patients: phenomenology and paroxetine responsiveness of symptom dimensions. Neuropsychopharmacology 26, 643−652


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In questo complesso sistema è stato riassunto quanto ad oggi si sa sulla relazione tra stress e neurodegenerazione, rispetto al ruolo del sistema immunitario. Un ruolo ancora da chiarire è quello delle prostaglandine, di cui ricordiamo essere controllate da due sistemi enzimatici: COX1 (regolazione del tono di base) e COX2 (attivazione in corso di fenomeni infiammatori). Le prostaglandine hanno una azione a livello delle funzioni sinaptiche, della plasticità neuronale e dell’accoppiamento neurovascolare soprattutto a livello dell’ippocampo e dei neuroni glutamatergici, il cui ruolo nella genesi della depressione è stato sempre più confermato.


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Un altro elemento a favore della ipotesi neuroinfiammatoria della depressione è la risposta agli antidepressivi.Nella catena di attivazione della infiammazione cellulomediata, gli antidepressivi con una azione sul sistema serotoninergico hanno evidenziato non solo una attività antiinfiammatoria, ma anche un sinergismo reciproco con i comuni farmaci antiinfiammatori.


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