dengue - gakken-idn.id · merangsang respon imun dari penderita, ... ini akan diterjemahkan oleh...
TRANSCRIPT
DENGUE 1
I . Definisi Dengue adalah penyakit demam akut yang
disebabkan oleh infeksi salah satu atau lebih
serotipe virus dengue. Infeksi dengue dapat
bermanifestasi sebagai demam dengue dengan
gejala klinik ringan dan menyerupai penyakit
flu biasa, atau dalam bentuk yang lebih berat
berupa demam berdarah dengue (DBD). Dalam
kenyataannya, infeksi dengue yang lebih dikenal
oleh masyarakat adalah DBD yang memberikan
man i fes tas i pendarahan d i tanda i dengan
penurunanan kadar trombosit darah, atau adanya
tanda kebocoran plasma berupa peningkatan
hematokrit darah.
II . Epidemiologi Infeksi virus dengue umumnya terdapat di negara-
negara sekitar ekuator yang beriklim tropis di
mana penyebaran kasus berhubungan dengan
daerah penyebaran nyamuk Aedes aegypti yang
menularkan virus dengue dan menjadi vektor
utamanya. Insiden infeksi dengue telah meningkat
lebih dari 30 kali dalam 50 tahun terakhir yang
melibatkan lebih dari 100 negara endemik dengue
di mana sekitar 2,5 milyar orang tinggal di daerah
endemik dengue tersebut, dengan jumlah kasus
mencapai 50-100 juta orang pertahun. Sekitar
500.000 kasus pertahun bermanifestasi sebagai
dengue dengan gejala klinik yang berat dengan
tingkat kematian sekitar 2.5%. Infeksi dengan
kasus berat yang lebih dikenal sebagai DBD mulai
dilaporkan pada tahun 1950an di Filipina dan
Thailand, dan sekarang telah menyerang ke hampir
semua negara tropis di daerah Asia dan Amerika
Latin, serta merupakan penyebab kesakitan dan
kematian anak yang penting.
Ada 4 serotipe virus dengue yang dikenal dengan
Denv 1 sampai 4, di mana penyebarannya berbeda-
beda di setiap daerah. Pada tahun 2010 dilaporkan
bahwa infeksi Denv 1 dan Denv 2 umumnya lebih
dominan pada kasus-kasus yang terjadi di negara-
negara Amerika Latin seperti Meksiko, Kolombia
dan Brasil. Makin ke arah timur, proporsi infeksi
oleh Denv 3 dan Denv 4 semakin banyak seperti di
Thailand, Malaysia dan Indonesia.
Tren musiman insiden kasus infeksi dengue
umumnya mengikuti turun naiknya curah hujan
di suatu daerah, di mana puncak kasus DBD yang
diamati di Indonesia umumnya terjadi pada bulan
Januari – April yang merupakan puncak musim
hujan, sementara pada musim kemarau, kasus DBD
juga menjadi sangat rendah, walaupun di daerah
endemik kasus tidak pernah benar-benar nol.
III . Faktor yang mempengaruhi Pada prinsipnya, ada 4 faktor yang mempengaruhi
geja la dan penularan v i rus dengue, yaitu:
sebaran virus dengue, tingkat imunitas penderita,
keberadaan nyamuk vektor, serta jenis dan keadaan
lingkungan di suatu tempat.
DENGUE
dr. Isra Wahid, PhDBagian Parasitologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin
2 DENGUE
pembentukan virus. Pada saat bersamaan RNA
virus akan diduplikasi oleh enzim yang dihasilkan
sebelumnya untuk membentuk anakan RNA virus.
RNA anakan ini akan bergabung dengan protein
structural yang dibentuk untuk menghasilkan virus
utuh yang belum aktif. Setelah partikel virus ini
dilepaskan oleh sel yang terinfeksi, mereka menjadi
virus yang siap menginfeksi sel lain.
Patogenesis dan imunitas terhadap virus
dengue(Fig.2) Infeksi virus dengue dan replikasinya berperan
dalam timbulnya gejala klinik pada penderita.
Partikel virus yang masuk ke dalam tubuh akan
merangsang respon imun dari penderita, baik
respon imun akut yang sifatnya general, maupun
respon imun jangka panjang yang bersifat spesifik.
Pada infeksi pertama kali (infeksi primer),
respon imun tubuh yang segera bereaksi adalah
sistim innate immunity yang responnya bersifat
umum untuk antigen asing yang masuk ke dalam
tubuh. Innate immunity ini diperantarai Antigen
precenting cells (APC) yang akan memfagositosis
dan memecah virus dengue menjadi bagian-bagian
lebih kecil untuk dipresentasi/disampaikan ke sistem
imun selanjutnya untuk merangsang pembentukan
antibody cepat (IgM) untuk menetralisir partikel
virus, pelepasan sitokin dan mediator kimia
lain yang medorong rantai reaksi radang, serta
pengaktifan sel sitotoksik yang akan melisiskan sel
yang terinfeksi.
Virus dengue(Fig.1) Virus dengue merupakan virus RNA yang
ditularkan oleh nyamuk sebagai vektor penularnya,
sehingga digolongkan ke dalam Arbovirus, virus
yang ditularkan oleh arthropoda. Virus dengue
termasuk dalam family Flaviviridae, bersama
dengan virus Japanese Encephalitis dan virus Yellow
fever.
Virus dengue terdiri dari 4 jenis serotipe seperti
disebutkan di atas: serotipe 1-4, di mana terdapat
variasi pada susunan protein pembungkus virus dan
tingkat virulensi. Struktur virus dengue terdiri dari
asam nukleat RNA sepanjang 11.000 nukleotida di
bagian inti yang terbungkus oleh protein Capsid,
serta pada bagian luar dibungkus oleh protein
Membran dan Envelope. Struktur ini dikode dalam
RNA virus yang terdiri dari 3 gene structural: gene
Envelope (E), Membran (prM) dan Capsid (C), serta
7 gene nonstructural: gene NS1, NS2A, NS2B, NS3,
NS4A, NS4B dan NS5. Setelah di-fagositosis oleh
makrofag, virus dengue akan melepaskan asam
nukleatnya ke dalam sitoplasma sel inang dan mulai
menginisiasi replikasi untuk membentuk anak-
anak virus. Replikasi dimulai dengan RNA virus
dengue menipu sistem tubuh dengan bertindak
menyerupai mRNA yang membawa kode protein
untuk gen structural dan non structural. RNA virus
ini akan diterjemahkan oleh sistem tubuh untuk
membentuk protein structural virus (C, prM dan E)
serta enzim virus (NS1-5) untuk mengkatalisis reaksi
Fig.1 Skema replikasi virus dengue di dalam sel makrofag
DENGUE 3
Pembentukan antibody akut IgM pada infeksi
primer biasanya dimulai beberapa hari setelah
terinfeksi dan akan bertahan sekitar 3 bulan untuk
memberi perlindungan terhadap virus tersebut,
sementara untuk perlindungan jangka panjang,
tubuh akan membentuk antibody IgG yang spesifik
terhadap serotipe virus yang menginfeksi dan
memberikan kekebalan seumur hidup terhadap
serot ipe v i rus yang sama dan menyimpan
informasinya melalui memory sel. Infeksi berikutnya
dengan serotipe yang sama hanya memberikan
gejala ringan atau tanpa gejala. Sementara infeksi
oleh serotipe yang berbeda, yang hanya memiliki
kesamaan epitope antigen akan merangsang
respon imun baru, termasuk untuk pembentukan
antibody IgM dan antibody IgG yang sesuai dengan
type virus yang baru, sehingga antibody IgG lama
yang dibentuk sebelumnya tidak dapat menetralisir
virus yang baru tetapi justru mengopsonisasi
virus tersebut untuk mebantu perlekatan ke sel
makrofag. Hal ini menyebabkan infeksi berulang
virus dengue oleh t ipe virus yang berbeda
cenderung akan meningkatkan tingkat kemampuan
replikasi virus dan pada akhirnya menghasilkan
gejala yang lebih berat, inilah yang dikenal dengan
sebutan antibody dependent enhancement (ADE).
Di samping respon imun yang diperantarai
antibody, respon imun terhadap virus dengue juga
diperantarai oleh sitokin, terutama IFN gamma, TNF
alfa, interleukin 6 (IL6) dan sel sitotoksik. Pelepasan
sitokin ini berakibat pada kerusakan sistem kapiler
pembuluh darah dan penurunan jumlah trombosit
yang berakibat pada terjadinya kebocoran plasma
keluar dari sistim pembuluh darah ke jaringan dan
juga terjadinya pendarahan akibat gangguan sistim
pembekuan yang diperantarai oleh trombosit.
Gejala klinik Gejala klinik dengue biasanya tidak terlalu jelas
pada demam dengue, tetapi lebih jelas pada DBD
berupa demam tinggi mendadak disertai nyeri otot
dan sendi, nyeri retroorbital, mual atau muntah,
adanya bintik kemerahan pada kulit, dengan
atau tanpa pendarahan, serta test tourniquet
(pembendungan vena) menunjukkan timbulnya
peteki di bawah daerah bendungan. Gejala dapat
menjadi berat dan menunjukkan tanda-tanda syok,
pendarahan gusi dan saluran cerna, kegagalan
organ, syok dan bahkan kematian. Kematian oleh
dengue umumnya karena syok hipovolemi akibat
kebocoran plasma ataupun pendarahan masif
organ dalam yang berujung ke berhentinya fungsi
organ vital termasuk jantung dan otak.
Klasifikasi WHO dan DENCO
Fig.2 Respon imun tubuh pada infeksi virus dengue (dikuip dari: Yip WCL. Dengue haemorrhagic fever: current approches to management. Medical Progress, October 1980)
4 DENGUE
Menurut WHO infeksi dengue dibedakan menjadi
demam dengue dan demam berdarah dengue
(DBD) yang dibedakan oleh terjadinya kebocoran
plasma pada penderita DBD, berupa peningkatan
hematokrit, kebocoran plasma ke rongga serosa
berupa ascites, efusi pleura dan bocornya albumin
ke luar pembuluh darah dan menyebabkan
hipoalbuminemia.
DBD oleh WHO diklasifikasikan menjadi 4 derajat
berdasarkan tanda pendarahan dan tanda-tanda
syok;
• Grade I, hanya ditemukan tanda hemokonsentrasi
dan peteki pada tes tourniquet;
• Grade II, terdapat tanda pendarahan spontan
berupa peteki, purpura atau ekimosis, dan
pendarahan subkonjungtiva;
• Grade III, tanda pre-syok berupa nadi cepat,
pulsasi lemah dan berkeringat dingin, atau
terjadi pendarahan saluran cerna;
• Grade IV, penurunan kesadaran, syok, kegagalan
organ dan kematian. Grade III dan IV dikategorikan
sebagai infeksi dengue berat.
Klasifikasi derajat dengue yang diperbaharui
(klasifikasi DENCO, Dengue Control) membagi
infeksi dengue menjadi: dengue dengan atau tanpa
warning sign dan dengue berat:
• Dengue tanpa warning sign disebut sebagai
probable dengue apabila tidak ada konfirmasi
laboratorium tetapi gejala klinis khas ditemui
seperti demam akut, arthralgia, nyeri retroorbital,
sakit kepala, mual, muntah dan adanya peteki
pada tourniquet tes;
• Dengue dengan warning sign jika detemukan
nyeri perut, muntah yang persisten, pendarahan
spontan, efusi pleura atau ascites, pembesaran
hati, dan peningkatan hematokrit disertai
penurunan trombosit;
• Dengue berat, jika ditemukan kebocoran plasma
yang berat berupa syok dan penumpukan cairan
di paru-paru, pendarahan berat, gangguan
organ yang berat berupa gangguan kesadaran,
kenaikan nilai ALT / AST > 1000, kegagalan
jantung dan organ lain.
Diagnosis dan prognosis Diagnosis demam dengue secara klinis agak
sulit mengingat gejalanya yang mirip banyak
penyakit ringan lain dengan demam. Diagnosis
hanya bisa dikonfirmasi dengan pemeriksaan
laboratorium yang menunjukkan adanya RNA (RT-
PCR) atau antigen (Denge NS1) dari virus dengue,
atau adanya peningkatan antibody akut IgM di
dalam darah penderita. Peningkatan antibody IgG
spesifik terhadap virus dengue biasanya tidak bisa
memberikan hasil positif pada infeksi primer, tetapi
lebih bermakna pada infeksi ulangan di mana sel
memory dengan cepat memproduksi antibody dari
ingatan infeksi sebelumnya.
DBD lebih memberikan gejala yang khas seperti
adanya kombinasi antara demam akut, tes
tourniquet positif, sakit kepala, nyeri retroorbital
dan nyeri otot dan sendi serta rasa tidak nyaman
di perut. Jika dua dari gejala tersebut dikombinasi
dengan dua dari penemuan laboratorium berikut:
penurunan trombosit <100.000/ul, peningkatan
hematokrit >20%, adanya hipoalbuminemi atau
timbul hiperkolesterolemi, maka diagnosis DBD
dapat ditegakkan sesuai kriteria WHO. Konfirmasi
DBD tetap ditegakkan dengan pemeriksaan yang
membuktikan adanya RNA atau antigen virus
menggunakan metode molecular atau serologis
seperti disebutkan diatas. Diagnosis pasti yang
dianggap sebagai baku emas adalah ditemukannya
virus dengue pada kultur sel serum penderita.
Umumnya infeksi primer yang bermanifestasi
sebagai demam dengue memberikan prognosis
yang baik, demikian juga DBD grade I dan II,
sementara infeksi dengue berat (DBD grade III dan
IV, atau dengue dengan warning sign dan dengue
berat pada klasifikasi DENCO) memberi prognosis
yang kurang baik.
Managemen infeksi dengue Sampai saat ini belum ada vaksin maupun untuk
DENGUE 5
untuk menghisap darah kembali. Siklus sejak
menghisap darah dan bertelur kembali ini disebut
siklus gonodotropik dan menentukan berapa kali
nyamuk betina dewasa yang terinfeksi virus dapat
menularkan virus tersebut ke manusia. Telur yang
diletakkan di permukaan wadah ini cukup tahan
terhadap kekeringan, sehingga daerah tropis
dengan siklus kering–basah yang cukup sangat
mendukung populasi nyamuk Aedes ini. Telur akan
menetas dalam masa 1-2 jam setelah terendam air,
lalu akan menghasilkan jentik nyamuk Aedes yang
akan berganti kulit sebanyak 4 kali sampai menjadi
pupa (kepompong air) di mana mereka tidak lagi
makan tetapi melakukan proses pematangan
menjadi nyamuk dewasa. Dibutuhkan waktu sekitar
seminggu untuk larva yang baru menetas menjadi
pupa dan nyamuk dewasa. Dalam 1-2 hari setelah
menetas, nyamuk akan kawin dan nyamuk betina
siap menghisap darah.
Jika nyamuk betina Aedes menghisap darah
penderita DBD, maka virus dengue akan ikut
ter isap ke dalam proboscis nyamuk untuk
selanjutnya masuk ke dalam usus nyamuk. Di sini
virus akan menembus dinding usus dan menyebar
ke seluruh jaringan tubuh nyamuk, termasuk
kelenjar ludah. Virus dengue akan ditemukan pada
kelenjar ludah nyamuk Aedes betina dalam waktu
4-7 hari setelah menghisap darah terinfeksi. Inilah
yang disebut masa inkubasi ekstrinsik virus yang
terjadi di dalam tubuh nyamuk. Panjangnya masa
inkubasi dari menghisap darah sampai timbulnya
virus di kelenjar ludah sangat dipengaruhi oleh
suhu sekitar, makin tinggi suhu makin singkat
masa inkubasi ekstrinsiknya. Begitu virus sudah
sampai di kelenjar ludah nyamuk, maka nyamuk
tersebut akan menjadi infekt i f dan dapat
menularkan virus dengue seumur hidupnya setiap
kali ia mengsekresikan ludahnya saat menggigit
dan menghisap darah untuk mencegah terjadi
pembukuan darah selama dalam proses menghisap
tersebut. Nyamuk Aedes betina yang infektif dapat
menularkan virus dengue sebanyak 5-10 kali dalam
mencegah dan melawan infeksi virus dengue.
Penanganan pasien terutama berupa terapi
simptomatik untuk meringankan gejala, dan
terapi suportif berupa rehidrasi untuk mengganti
kebocoran plasma. Jika terjadi pendarahan dapat
diberikan transfusi darah, baik whole blood
maupun untuk komponen darah tertentu saja
seperti eritrosit maupun trombosit. Penanganan
utama untuk penderita DBD adalah diagnosis
yang tepat dan penanganan yang cepat disertai
monitoring tanda vital sesering mungkin, karena
penderita dapat masuk ke fase berat dengan tiba-
tiba, baik oleh karena syok hipovolemik akibat
kebocoran plasma maupun karena pendarahan
masif. Rehidrasi pada penderita DBD dapat
dilakukan secara oral maupun intravena, jika
pemberian oral tidak cukup cepat mengganti
kehilangan cairan.
Dengue vektor(Fig.3) Virus dengue ditularkan oleh nyamuk Aedes
aegypti sebagai vektor utama dan nyamuk Ae.
albopictus sebagai vektor alternatif. Masa hidup
nyamuk di alam berkisar 2 minggu – 2 bulan,
umumnya dapat bertahan hidup sekitar satu bulan.
Hanya nyamuk betina yang menghisap darah untuk
memperoleh protein dalam rangka pembentukan
telur. Dalam masa 3 hari setelah menghisap darah,
nyamuk betina akan menghasilkan telur yang
diletakkan di dinding wadah air tepat di atas garis
permukaan air. Setelah bertelur, nyamuk ini siap
Fig.3 Nyamuk Aedes aegypti (kiri) dan Aedes albopictus (kanan) sebagai vektor penular virus dengue (dikutip dari: ©1999 University of Florida, Florida Medical Entomology Laboratory)
6 DENGUE
masa hidupnya.
Habitat nyamuk Aedes paling sering ditemukan
pada tempat-tempat atau wadah berukuran
kecil yang menyimpan air, karena wadah-wadah
berukuran kecil ini (beberapa cm – beberapa m,
biasanya <10m) memudahkan nyamuk betina
yang akan bertelur menemukan dinding untuk
meletakkan telurnya. Pemilihan tempat bertelur
pada wadah kecil menyebabkan nyamuk Aedes
menyukai kontainer artifisial buatan manusia untuk
bertelur, karena itu air yang terdapat di dalamnya
umumnya kelihatan bersih dan tidak berhubungan
langsung dengan tanah. Wadah yang disukai
adalah wadah yang terletak di tempat-tempat
tersembunyi dan tersimpan tidak terganggu dalam
masa paling sedikit 3-5 hari, sehingga tempat
perindukan Aedes selalu kelihatan menampung
air yang jernih karena telah terjadi pengendapan
selama beberapa hari sebelum digunakan untuk
bertelur.
IV . Penularan virus dengue Penularan virus dengue dimulai saat nyamuk
menghisap darah orang yang terinfeksi. Setelah
melewati masa inkubasi ekstrinsik selama 4-7 hari
di tubuh nyamuk, virus dengue dapat ditemukan
pada cairan ludah nyamuk yang dikeluarkan
melalui saluran pada hypofaring saat melakukan
gigitan berikutnya. Orang sehat menerima virus
dengue saat menerima gigitan infektif dari
nyamuk yang terinfeksi tersebut. Virus yang
masuk ke dalam aliran darah akan bereplikasi di
dalam sel-sel makrofag jaringan dan darah, lalu
selanjutnya keluar dari sel dan menginfeksi sel-
sel berikutnya. Dibutuhkan waktu sekitar 5-7 hari
untuk menghasilkan jumlah virus yang cukup agar
dapat menyebabkan munculnya gejala. Periode
sejak mendapat gigitan nyamuk terinfeksi sampai
timbulnya gejala yang pertama dikenal sebagai
masa inkubasi intrinsik di dalam tubuh manusia.
Setelah timbul gejala inilah virus dapat terdeteksi di
dalam darah, dan pasien menjadi infektif terhadap
gigitan nyamuk berikutnya. Siklus penularan
virus dari orang sehat ke nyamuk melewati masa
inkubasi ekstrinsik di tubuh nyamuk. Perpindahan
dari nyamuk infektif ke orang sehat berikutnya,
siklus intrinsik di tubuh pasien, sampai siap
menginfeksi nyamuk berikutnya merupakan siklus
perjalan virus yang perlu diperhatikan dalam hal
pencegahan penularan virus dengue di masyarakat.
Karena sebagian besar penanganan kasus
penularan DBD dilakukan setelah pasien pergi
berobat dan didiagnosis oleh dokter menderita
DBD. Umumnya tindakan pencegahan penularan
melalui vektor control menjadi terlambat karena
nyamuk terinfeksi telah menggigit banyak orang
selama masa inkubasi intrinsik pada manusia yang
tanpa gejala sebelum datangnya upaya pemutusan
rantai penularan / vektor control oleh petugas
kesehatan.
Prinsip penanganan penularan(Fig.4) Prinsip penangan atau pencegahan penularan
virus DBD sebenarnya meliputi pemotongan dari
siklus virus pada tahap mana saja dalam siklus
penularannya sebagaimana terlihat pada gambar.
Dalam gambar di tersebut, rantai penularan
virus dengue dapat dilakukan pada 5 tempat: 1)
mematikan virus pada saat masih di dalam tubuh
penderita, namun sampai sekarang belum ada obat
yang efektif terhadap virus dengue; 2) mencegah
virus keluar dari tubuh orang sakit dan kontak
dengan nyamuk sehingga penularan melalui gigitan
nyamuk tidak terjadi. Dalam hal ini penderita
yang infektif seharusnya ditempatkan di ruang
isolasi yang bebas nyamuk, atau menggunakan
perlindungan yang menghalangi gigitan nyamuk,
misalnya penderita DBD harus memakai kelambu
di dalam rumah sakit, atau menggunakan baju
khusus yang menolak nyamuk; 3) melindungi
orang sehat dari gigitan nyamuk yang infektif
dengan cara menggunakan proteksi personal yang
melindunginya dari gigitan nyamuk, misalnya
DENGUE 7
penggunaan pakaian lengan panjang, penggunaan
lotion penolak nyamuk, tidak mengunjungi pasien
DBD yang tidak ditempatkan dalam ruang isolasi
yang baik; 4) mencegah infeksi virus dengue
walaupun tergigit nyamuk infektif. Hal ini dapat
dilakukan jika dengan mengembangkan kekebalan
yang efektif terhadap virus dengue dari serotipe
tertentu melalui vaksinasi. Sayangnya, sampai saat
ini belum ada vaksinasi terhadap virus dengue yang
lengkap melindungi dari keempat serotipe yang
beredar; dan 5) melakukan kegiatan vektor control
yang mengurangi populasi nyamuk Aedes yag akan
menularkan virus di daerah endemis. Kegiatan
vektor control ini dapat langsung ditujukan kepada
nyamuknya dengan menggunakan insektisida dan
larvasida, juga dapat dilakukan dengan melakukan
modifikasi lingkungan yang mengurangi tempat
peridukan nyamuk dan perencanaan arsitektur
yang mengurangi struktur yang menyimpan air
sebagai tempat perindukan nyamuk.
Inovasi di Kota Makassar(Fig.5) Untuk mengurangi kasus DBD, Dinas Kesehatan
kota Makassar membuat inovasi vektor control
dengan melakukan kegiatan fogging fokus daerah
padat nyamuk di bulan-bulan kering sekitar
Fig.4 Skema penularan virus dengue dan kemungkinan tempat-tempat pemutusan rantai penularan.
Fig.5 Grafik kasus DBD dan curah hujan di Kota Makassar tahun 2001-2014
8 DENGUE
Agustus – Oktober setiap tahun, di mana kasus
belum muncul atau masih sangat sedikit. Dasar dari
pendekatan ini adalah mencegah populasi nyamuk
yang akan memasuki musim hujan dan menekan
tingkat kepadatan populasi serendah mungkin
sebelum memasuki musim hujan. Penentuan
daerah fokus kepadatan nyamuk dilakukan
dengan surveillans jentik nyamuk di wadah-
wadah air sekitar rumah oleh kader posyandu
atau kader jumantik yang meliputi suluruh kota,
dengan melibatkan seluruh kader posyandu di tiap
kelurahan dan RW. Pendekatan ini memberikan
hasil baik dengan berkurangnya kasus DBD sampai
sepesepuluhnya sejak mulai dilakukan pada tahun
2006 sebagaimana terlihat pada gambar:
V .Daftar Pustaka1. WHO. dengue fact sheet. 2014.
2. WHO. Global Strategy for Dengue Prevention
and Control. 2012.
3. WHO. Dengue Guidel ines for Diagnosis ,
Treatment, Prevention, and Control. 2009.
4. Gubler JD. Dengue and dengue hemorrhagic
fever. Clin Microbiol Rev 1998, 11(3):480-96.
5. Halstead SB. The XXth century dengue pandemic:
need for surveillance and research. World Health
Stat -Q1992,45: 292-98.
6. Simmons PC et al. Dengue. N Engl J Med 2012,
366:1423-32.