Dendrimerii

Capitolul IIntroducere

Dendrimerii reprezinta structuri tridimensionale nanometrice, ce prezinta anumite capete libere care se pot cupla si, datorita acestora pot fi transportate molecule de natura diferita,de la agenti terapeutici la molecule fluorescente.Dendrimerii sunt macromolecule polimerice, constituite în mod radial și iterativ din secvențe repetitive de monomeri,denumite unităti de ramificare sau noduri, plecând de la o unitate centrală (core), multifuncționala,.

Primele molecule de acest tip au fost descrise de către Vögtle în 1978. Primele structuri dendritice care au fost intens studiate și care au atras atenția generală au fost dendrimerii PAMAM (PoliAMidoAMine) descriși de către Tomalia precum şi sistemele arboricole ale lui Newkome.

Denumirea de "dendrimer" provine de la gr. "dendros" însemnând arbore și "meros", parte. Alt termen folosit însă destul de rar este si acela de moleculă cascadă, însă denumirea acceptată internantional este aceea de dendrimer.

Un dendrimer este o moleculă simetrică fata de un centru, adoptând cel maiadesea o morfologie tridimensională sferică .

Începând cu mijlocul anilor 1980, cercetările ce au avut ca scop metodologia de sinteză, proprietatile fizice si cele chimice ale dendrimerilor au crescut exponential cu cresterea interesului în acest domeniu. Proprietatile asociate dendrimerilor, proprietati precum dimensiunea uniformă, solubilitatea în apă, suprafata functională modificabilă sau prezenta unei cavitati interne, îi fac atractivi din punct de vedere biologic sau ca aplicatii de genul “drugdelivery”. Conjugarea dendrimerilor cu medicamente de masă moleculară mică a prezentat un interes crescut în ultimii ani datorită îmbunatatirii farmaco-cineticii si a absorbtiei celulare.

Capitolul IIStructura

Dendrimerii sunt macromolecule perfect monodisperse, posedând o arhitectură tridimensională regulata și înalt ramificată. Spre deosebire de polimerii tradiţionali, dendrimerii sunt supramolecule unic centrate, conţinând trei componente structurale :o unitate centrală numita miez (I, (core) multivalent, în Schema 1- trivalent) înconjurată repetitiv, în interiorul supramoleculei, de straturi de unități identice și ramificate numite

noduri (II, (branch cells) multivalente, trivalente în Schema 1 determinând generațiile G-n, n>1) terminând cu grupele funcționale (III, unități periferice) care joacă un rol important în proprietățile fizico-chimice ale dendrimerului.

Componentele structurii dendrimerilor

GeneratiaReprezinta ramificarea extensiva, de la centrul dendrimerului spre suprafata,

rezultand straturi omogene din punct de vedere structural între punctele de ramificare. Numărul punctelor de ramificare din centru pana la suprafaţa dendrimerului reprezinta numărul de generaţie. Un dendrimer cu cinci puncte de ramificare reprezinta un dendrimer de generaţiea a cincea abreviat pur şi simplu dendrimer G5. Partea centrala a dendrimerului marcheaza generatia zero, sau "G0".

Invelisul (Shell)Invelisul dendrimerului reprezinta portiunea omogena din punct de vedere

structural dintre punctele de ramificare. Invelisul exterior este spatiul dintre ultimul punct de ramificatie si suprafata.

Punctele de prindere(princers)Invelisul exterior se compune dintr-un numar variat de puncte de prindere create

de ultimul punct de ramificare pana la suprafata dendrimerului.

Gruparea finala (end-group)Numita si grupare terminala sau grupare de suprafata reprezinta ultima grupare

de la suprafata dendrimerului.De exemplu, dendrimerii care au ultimile grupari amine se numesc “amino-terminated dendrimers”.

Capitolul IIIMetode de sinteză tradiționale ale dendrimerilor

Sinteza unui dendrimer este covalentă. Aceasta implică o strategie de asamblare ierarhică divergentă sau convergentă.

Metoda de sinteza divergentă, descrisă de Tomalia (1985) se efectuează pornind de la miez spre periferie,atașând, pe suprafața multifuncțională a dendrimerului, un număr din ce în ce mai mare de molecule mici,denumite monomeri (Schema 2).

În acest tip de sinteză, creșterea dendritică este limitată de efectele sterice de suprafață, pentru generațiile superioare. Dendrimerii se construiesc pas cu pas până în momentul în care efectele sterice împiedică realizarea reacțiilor pe grupele terminale. Această metodă prezintă de-asemenea şi alte dezavantaje.

Deoarece numărul grupelor terminale creşte exponenţial, este dificilă transformarea completă a acestora.Astfel, aceste noi structuri vor prezenta defecte structurale, structuri care nu pot fi întotdeauna separate de cele perfecte. Totuși, acestea posedă, în majoritatea cazurilor, proprietăți fizice similare cu cele ale dendrimerilor "perfecți". Cu toate acestea, metoda divergentă rămâne în prezent cea mai utilizată pentru prepararea dendrimerilor la scală industrială.

Metoda de sinteză convergentă a fost raportată în 1990 de către Fréchet .Faţă de metoda divergentă, sinteza convergentă se efectuează de la periferie înspre core, asociind molecule din ce în ce mai mari, denumite dendroni, şi având în permanenţă o funcţiune la nivelul core-ului. (Schema 3).

Dendronii pot fi în final grefaţi pe un core care nu mai prezintă nici o funcţiune reactivă după cuplaj,rezultând astfel o structură dendritică. Această metodă permite evitarea unui exces de monomeri,cum este cazul metodei divergente. De-asemenea este facilitată şi eliminarea produşilor secundari, de exemplu prin utilizarea metodei cromatografiei de excluziune sterică. Pe de altă parte, nu permite formarea atâtor generaţii ca în cazul metodei divergente, din cauza impedimentelor sterice care apar la nivelul core-ului. Această problemă poate fi însă evitată utilizând monomeri de structură mai flexibilă.

Diferitele structuri ale dendrimerilor depind de atomul sau grupul de atomi central care acceptă un număr clar de ramificaţii şi de natura chimică a monomerilor. De-asemenea, în funcţie de mediul în care este plasat un dendrimer, acesta va adopta o

conformaţie sferică, plană sau o conformaţie în care toate ramificaţiile sunt repliate pe ele însele.

Ambele metode sunt foarte dificile, astfel că există puţine firme în lume care pot să producă dendrimeri.

Capitolul IVSinteza de noi dendrimeri proteici

Specificitatea proteinelor în sistemele biologice le transformă în agenti terapeutici ideali sau în senzori moleculari, prin urmare s-a propus utilizarea tehnicii de marcare prin activitate in creearea unei noi metodologii de construire a unor noi dendrimeri proteici.

Conjugatii proteină–polimer sunt utilizati în aplicatii din domeniul medicinei,biotehnologiei sau nanotehnologiei. Atasarea covalentă a polimerilor sintetici la proteine îmbunătăteste stabilitatea, solubilitatea si biocompatibilitatea proteinelor.Mai mult, atasarea de lanturi polimerice poate fi utilizată în vederea modulării activitătii proteinei.

În acest scop, s-au utilizat sonde de activitate decorate cu o grupă polimerizabilă. Reactia unei enzime cu o astfel de sondă, urmată de (co)polimerizare va conduce la obtinerea de structuri polimerice regulate.

Reactia specifică a sondei de activitate cu enzima activă va conduce la obtinereaenzimei inactivată functionalizată specific la un anume aminoacid si care va prezenta în structura ei o grupă polimerizabilă. (figura 4)

Figura 4. Inhibarea unei enzime active cu o sondă de activitate functionalizată cu o grupă polimerzabilă

După procesul de polimerizare, respectiv copolimerizare se presupune obtinerea unei sfere, respectiv a unui lant polimeric pe care sunt grefate moleculele de proteină, toate fiind atasate prin intermediul aceluiasi aminoacid (figura 5).

Figura 5. Sinteza unui nou polimer proteic

Având în vedere proprietătile asociate acestui tip de conjugati, s-au utilizat tehnicile de marcare prin activitate în vederea obtinerii unei noi metodologii de construire a unor noi dendrimeri proteici.

Tehnica de functionalizare chimică a proteinelor este o tehnică foarte selectivă, stabilă în solutie si nesuscceptibilă de eventuale legări nespecifice, făcând-o astfel superioară metodelor conventionale de conjugare a proteinelor. Avantajele includ specificitatea reactiei si controlul unic pe care îl aduce procesului de conjugare.S-a propus astfel, utilizarea metodei de conjugare specifică a proteinelor prin intermediul grupărilor amino libere din structura lor cu un ester-NHS grefat pe o sondă de activitate. Proteinele astfel modificate sunt mai apoi reactionate cu alte molecule de proteină pentru a forma dendrimerul proteic dorit (figura 6).

Avantajele acestei tehnici constau în: Formarea de legături covalente stabile Controlul conjugării Biocompatibilitate Specificitate - reactionează numai cu grupările -NH2 libere din proteină

Principiul prezentat reprezinta un nou principiu de sinteză a dendrimerilor proteici, dendrimeri ce constau în proteine legate specific între ele prin sonde de activitate.

Capitolul VTipuri de dendrimeri

Dendrimerii PAMAM sunt reprezentati de dendrimerii de tipul poliamidoaminelor fiind cei mai utilizati in prezent .Acestia sunt sintetizati prin metoda convergenta pornind de la amoniac sau etilendiamina (“initiator core reagents”). Dendrimeri PAMAM sunt prezenti pe piata de obicei sub forma unor solutii de metanol.

Figura 6. Principiul general de sinteză al dendrimerilor proteici

Figura 8.Dendrimeri PAMAM

Dendrimerii PAMAMOS “Radially layered poly(amidoamine-organosilicon)” sunt micelii unimoleculare inversate care constau dintr-un interior hidrofil, nucleofil din poliamidoamina (PAMAM) si un exterior hidrofob din organosilicon(OS).

Dendrimerii PPI “Poly (Propylene Imine)” sunt in general polialchil amine avand gruparile finale amine primare, interiorul dendrimerului fiind constituit din numeroase amine tertiale tripropilenice (tertiary tris-propylene amines). Dendrimerii PPI sunt comercializati ca polimeri G5 cu vaste domenii de aplicatii cum ar fi stiinta materialelor sau biologie.

Dendrimerii TECTO sunt compusi dintr-un dendrimer de bază, înconjurat de dendrimeri ramificati diferiti. Efectueaza funcţii necesare nanodispozitivelor terapeutice inteligente . Compuşii diferiti îndeplinesc funcţii variate, de la recunoaşterea celulelor bolnave, diagnosticul bolilor,eliberarea controlata a medicamentelor, semnalizand locatia si rezultatele terapiei.

Alte tipuri de dendrimeri sunt: ” Multilingual Dendrimers”, “Chiral Dendrimers“,”Hybrid Dendrimers Linear Polymers”,” Amphiphilic Dendrimers”,” Micellar Dendrimers “,”Multiple Antigen Peptide Dendrimers”, “Fréchet-Type Dendrimers”.

Capitolul VIProprietati si caracterisrici

Principalele proprietati ale dendrimerilor datorita carora acestia sunt utilizati in

medicina sunt:

diametrul dendrimerului nu depăşeşte câţiva nanometri solubilitatea în apă suprafata functională modificabilă formă controlată, dimensiuni exacte și o extraordinară diversitate a funcțiunilor periferice (teoretic inepuizabile) capacitatea de a crea simultan asamblări izotropice și anizotropice compatibilitatea aproape perfectă cu alte nanomolecule, de exemplu ADN, nanocristale metalice sau nanotuburi de carbon un potențial remarcabil de auto-asamblare capacitatea de a combina simultan compuși minerali și organici tendința de a încapsula sau de a fi asociate în mecanisme funcționale unimoleculare prezenta unei cavităti interne îi fac atractivi din punct de vedere biologic sau ca aplicatii de genul “drugdelivery”.

Cavitățile formate în interiorul acestor arhitecturi dendritice constituie o altă caracteristică a acestora. Aceste cavități pot fi utilizate pentru a încapsula molecule mai mici, formând astfel boxe dendritice.

Dendrimerii cât și precursorii lor, dendronii, sunt considerați a fi module fundamentale pentru sinteza organică la scala nano. Astfel, în această clasă de nanomolecule se utilizează în mod curent terminologia de stare dendritica.

Dendrimerii sunt polimeri multifuncţionali cu proprietăţi particulare de solubilitate, vâscozitate şi stabilitate termică. Un dendrimer poate avea stratul periferic hidrosolubil şi nucleul hidrofob, pe această proprietate bazându-se transportul unor medicamente, prin sânge, până la obiectivele-ţintă din organism. De asemenea, există dendrimeri polari/nepolari, având în componenţă atât monomeri organici, cât şi atomi metalici care se comportă diferit în medii diferite.

În interiorul dendrimerilor există cavităţi care pot transporta gene (elemente ale cromozomilor care determină transmiterea şi manifestarea unor caractere ereditare) sau produse anticanceroase în interiorul corpului uman.

Prin grefarea unor metale (Rh, Ru, Pd, Pt, Au, Fe) la suprafaţa dendrimerului sau în cavităţile sale interioare se obţin metalodendrimeri care se folosesc drept catalizatori în reacţiile de cataliză.

Dendrimerii contribuie la dezvoltarea sistemelor moleculare organizate, prin joncţiunea biologiei moleculare cu fizica mediilor condensate şi cu chimia supramoleculară. Fluidele complexe, cum sunt cristalele lichide şi soluţiile micelare (grup sau agregat de molecule care se formează în substanţele coloidale) se bazează, în mare, pe dendrimeri.

De asemenea, ei intră în componenţa substanţelor tensioactive (substanţe care pot modifica tensiunea superficială a unui lichid), datorită afinităţii lor pentru două medii diferite. O parte a macromoleculei este polară (cationică, anionică sau amfoterică), iar cealaltă, nepolară (lanţ alifatic sau aromatic). Substanţele tensioactive se folosesc la fabricarea detergenţilor şi cosmeticelor.

Capitolul 7Aplicatiile dendrimerilor

Dendrimerii prezintă proprietăţi particulare de solubilitate, vâscozitate, stabilitate termică care permit o plajă largă de aplicaţii, în chimia combinatorie, medicină şi nanoştiinţă. Diversele aplicaţii ale dendrimerilor se datorează proprietăţilor intrinseci ale acestora: funcţiuni accesibile la suprafaţă, porozitate, prezenţa cavitaţilor, accesibilitate spre centru.

Recent s-au făcut progrese importante în aplicatiile dendrimerilor biocompatibili in tratamentul cancerului, incluzând aici utilizarea lor ca “drugdelivery”. Oportunitătile relativ mari pentru cresterea performantei proteinelor terapeutice, utilizând dendrimeri a fost si ea intens explorată în ultima vreme.

Cele mai importante domenii de aplicaţie ale dendrimerilor sunt: diagnosticare şi terapeutică în medicină prevenirea infecţiilor cu viruşi şi bacterii terapie anticancer agenţi de contrast în imagistica eliberarea lentă şi controlată a medicamentelor în organism electrocromatică fotocromatică piezoelectricitate membrane şi filtre pentru separarea şi purificarea gazelor.

7.1 Aplicatii farmaceutice

Transportul medicamentelor (Dendrimers Drug Delivery)

Dendrimerii au atras atentia ca posibili transportori de medicamente datorită proprietăţilor lor unice cum ar fi: structura tridimensionala bine definita, numeroase grupari funcţionale accesibile la suprafaţă, indice de polidispersitate scăzut şi capacitatea lor de a imita. Moleculele de medicament pot fi încărcate atât în interiorul dendrimerilor, precum şi ataşate la gruparile de suprafaţă. Dendrimerii pot încapsula medicamentele în cadrul structurii dendritice, sau pot interactiona cu medicamentele prin intermediul gruparilor funcționale terminale datorita legaturilor electrostatice sau covalente .

Transportul medicamentelor anticancerDendrimerii prezinta rezultate promiţătoare privind citotoxicitatea şi timpul de

injumatatire in sistemul circulator (72 h).Pe lângă îmbunătăţirea proprietăților medicamentelor cum ar fi solubilitatea şi timpul de circulaţie in plasmă aceste sisteme transportoare pot facilita, de asemenea adminstrarea pasiva a medicamentelor la tumorile solide. Combinati, aceşti factori duc la acumularea selectivă a macromoleculelor în ţesutul tumorii,fenomen numit ‘Enhanced Permeation and Retention’ (EPR), permeatie si retentie imbunatatita.

Medicamentul anticancer doxorubicină a fost legat covalent de dendrimer printr-o legatura de hidrazona labila la acid(se descompune in prezenta acidului). Citotoxicitatea doxorubicinei a fost semnificativ redusa (80–98%), si medicamentul a fost absorbit cu succes de celulele canceroase.

Dupa studierea încapsularii substantelor anticanceroase: adriamycin şi metotrexat, dendrimerul G4 PAMAM terminat cu lanturi de grupari PEG2000 a avut o medie de 6.5 molecule de adriamycin şi 26 molecule de metotrexat incapsulate.

Medicamentul anticancer 5-ftoruracil a fost încapsulat tot într-un dendrimer G4 PAMAM cu lanturi de carboximetil PEG5000 la suprafata. S-a demonstrat incarcarea rezonabila a medicamentului si o rata scazuta de toxicitate hemolitica in comparatie cu dendrimeul non PEG-ilat. Au fost incapsulate până la 24 de molecule in dendrimer, medicamentul fiind transportat cu succes de catre acesta în celule epiteliale ale carcinomului.

Figura 9 . Encapsularea medicamentelor anticanceroase metotraxat (stanga) si 5-fluorouracil (dreapta) in dendrimerii PAMAM PEG-ilati G3 si G4

Terapia de captare a neutronilor de Bor (BNCT) (Boron neutron capture therapy )

Terapia de captare a neutronilor de Bor reprezinta o noua abordare in tratamentul cancerului.Acest proces este format din două etape.

În prima etapa, pacient este injectat cu o substanta farmaceutica non-radioactiva care migrează selectiv la celulele canceroase. Această substanta conţine un izotop stabil al Borului .

In a doua etapa pacientul este iradiat cu un fascicul neutru de energie redusa sau neutroni termici. Neutronii reacţionează cu borul din tumora generand particule alfa, care distrug tumora lăsând celulele sanatoase neafectate . Pentru ca reacţia sa fie letala celulelor canceroase, este necesar sa fie transportati un număr cat mai mare de atomi de Bor la fiecare celulă canceroasa. Dupa numeroase teste, dendrimerii cu atomi de bor legati covalent au aratat rezultate promitatoare in aceasta terapie.

Dendrimerii utilizati ca nanomedicamente

Dendrimerii din polilizina, modificati cu grupari naftil sulfonate la suprafata s-au dovedit a fi utili ca antivirale impotriva virusului herpes simplex.Acestia ar putea preveni sau reduce transmiterea HIV şi alte boli cu transmitere sexuala (BTS) . În studiile anterioare, s-a constatat că dendrimerii PAMAM modificati covalent prin depuneri de naftil sulfonat la suprafaţă, de asemenea prezinta activitate antivirala impotriva HIV. Acest dendrimer - nanomedicament inhiba etapa timpurie a adsorbției virusului in celula și mai târziu replicarea virală interferand cu activităţile enzimei revers-transcriptază și/sau integrază.

Dendrimerii PPI cu grupari alchil amoniu tertiar ataşate la suprafaţă s-au dovedit a fi antibacteriene puternice împotriva bacteriilor Gram pozitive si Gram negative .

Dendrimerii din polilizina ce prezinta la suprafaţă grupari “mannosyl” sunt inhibitori ai aderenţei de E. coli.

Hibrizii dendrimer-chitosan s-au dovedit a fi eficienti ca agenti antibacterieni,transportori in sistemele “drug delivery” si in alte aplicatii biomedicale.

Dendrimerii in transfectia genelor

Prin definitie, transfectia reprezinta procesul de introducere deliberata a acizilor nucleici in celule. Dendrimerii pot acţiona ca transportori, numiti vectori, în terapia genică, dendrimerii PAMAM fiind testati ca transportori de material genetic. Au fost publicate numeroase rapoarte care descriu utilizarea dendrimerilor PAMAM sau PPI cu grupe amino la suprafata ca agenţi de transfer ai genelor non-virale, imbunatatind transfecţia ADN-ului prin endocitoză şi, în cele din urmă, în nucleul celulei . Un reactiv de transfecţie numit SuperFectTM constituit din dendrimeri activati este disponibil în

comerţ. Dendrimerii activati pot transporta o cantitate mai mare de material genetic decât viruşii. Complexele SuperFect–DNA sunt caracterizate de o stabilitate mare si un transport mai eficient de ADN în nucleu decât lipozomii. Eficienţa dendrimerilor in transfecţie nu se datoreaza doar formei lor bine definite, ci si pK-ului scăzut al aminelor (3.9 si 6,9). PK-ul scăzut permite dendrimerului să tamponeze schimbarea pH-ului în compartimentul endosomal . Dendrimerii PAMAM functionalizati cu ciclodextrina au indicat o expresie a genei luciferazei de aproximatic 100 de ori mai mare decat cea a dendrimerilor PAMAM nefunctionalizati sau a amestecurilor necovalente de PAMAM şi ciclodextrina. Trebuie remarcat faptul că dendrimerii cu înaltă flexibilitate structurala şi dendrimerii de inalta-generaţie partiali degradati par a fi mai potriviti pentru transportul anumitor gene decât dendrimerii simetrici de inalta-generaţie .

Figura 10.Dendrimer implicat in transfectia genelor

7.2 Aplicatii non-farmaceutice

Diagnosticare si bioimagistica

Agenti de contrast in rezonanta magneticaMoleculele de dendrimeri nu sunt în mod natural paramagnetice. Din acest motiv a

fost necesara grefarea cu molecule de oxid de fier sau gadoliniu pentru a-i transforma in agenti de contrast in rezonanta magnetica . Dendrimerii care încorporează chelati de gadoliniu pentru agenţi de contrast injectabili, şi cei care conţin particule paramagnetice

de oxid de fier, se numesc magneto-dendrimeri si sunt folositi pentru marcarea si urmarirea celulelor.

Agenti utilizati in imagistica opticaDupa diferite studii s-a observat că dendrimerii PAMAM cu grupe amino si

carboxil atasate la suprafata au o slaba, dar detectabile fluorescență intrinsecă . În plus, prin simpla oxidare a unei grupe –OH de la suprafata dendrimerii PAMAM pot emana o emisie ridicata de fluorescență intrinsecă albastră.S-a mai observat o emisie ridicata de fluorescență la diferite tipuri de dendrimeri în condiții acide . S-a demonstrat ca dendrimerii stabilizati cu particule de aur au manifestat emisii puternice de culoare albastra la 458 nm.

Dendrimerii cu rol de catalizatori/enzimeCombinaţia dintre suprafaţă mare şi solubilitatea crescuta ii face ca dendrimerii sa

fie candidatii ideali pentru catalizatorii nanometrici. Dendrimerii prezinta o suprafaţă multifuncţionala iar toate punctele catalitice sunt întotdeauna expuse spre portiunea reactanta. Dupa cataliza, acestia pot fi recuperati din reacţie prin metode de filtrare ultra usoare. Invelisul dendrimerilor poate fi utilizat pentru a crea un micro-mediu favorabil pentru cataliza sau pentru a oferi protectie pentru grupele funcționale din miezul dendrimerului. Datorita naturii lor pseudo-sferice si conformatiei zonelor metalice, acesti catalizatori polimerici bine-definiti sunt ușor accesibili moleculelor de substrat şi reactivilor, manifestand o cinetica rapida, specificitate si solubilitate.

Exemple de dendrimerii cu proprietati de catalizatori:- catalizatori metalodendritici- catalizatori cu dendrimeri bazati pe hidrogen fosforat- catalizatori din metalo-dendrimeri ce contin liganti chirali- dendrimeri nemetalici

Concluzie:Studiul dendrimerilor va cunoaşte, în următorii ani, un avânt considerabil, având

în vedere performanţele lor excepţionale, legate de structură, flexibilitate, porozitate şi obţinerea altor proprietăţi dorite. Ei constituie o grupă aparte de materiale avansate, aflată la zona de contact dintre chimie, industria medicamentelor, biologie, medicină şi nanoştiinţe. Această clasă de compuși si implicit chimia lor vor juca un rol cheie în nanotehnologia sec. XXI, la fel cum au facut-o polimerii tradiționali în industria materialelor.

Bibliografie

1. Tristan Barrett, Gregory Ravizzini, Peter L. Choyke, “Dendrimers Application Related to Bioimaging”

2. Barbara Klajnert, Maria Bryszewska, ‘Dendrimers: properties and applications”3. http://www.pharmainfo.net/reviews/dendrimer-overview4. Flavia Adina POPA,” Sisteme pi-deficitare dendritice cu unităţi periferice serinolice sau

diazinice: sinteza,stereochimia şi proprietăţi supramoleculare”5. Tomalia, Naylor, Goddard III, “Starburst dendrimers: Molecular-level control of size, shape,

surface chemistry, topology, and flexibility from atoms to macroscopic matter”.

6. Nicolau Ioana, ” Sinteza de noi inhibitori pentru enzime si sisteme celulare enzimo-defective. Aplicatii in biochimie si chimia macromoleculară”

7. Fréchet,”Functional polymers and dendrimers: Reactivity, molecular architecture and interfacial energy”

8. Ioan-Lucian BOLUNDUŢ, “Materiale si tehnologii conventionale”