ENTEROCOLITE NEUTROPENICA

Patrizia Dall’Igna

Clinica Chirurgica Pediatrica, Università di Padova

Torino, 22 Settembre 2010

GICOPGruppo Italiano di Chirurgia Oncologica Pediatrica

INTENSIFICAZIONE CURE (CT, TRAPIANTO)

AUMENTO TASSO SOPRAVVIVENZA

INTENSIFICAZIONE TERAPIA DI SUPPORTO CONTRO INFEZIONI

IMMUNOCOMPROMISSIONE

Infezioni nel bambino oncologico

Fattori di rischio predisponenti:

• Modificazione delle barriere naturali (cute e mucose)

• Modificazione dell’immunita’ naturale ed acquisita

• Chemioterapia riduce numero granulociti e causa difetti nella chemiotassi, produzione di superossidasi, fagocitosi e azione battericida

• Alterazione linfociti B e T con riduzione produzione Ig, agglutinazione e batteriolisi, mancata neutralizzazione tossine batteriche

Infezioni nel bambino oncologico

Fattori di rischio predisponenti:

• Glucocorticoidi alterano l’azione dei macrofagi facilitando l’infezione da parte di batteri, funghi, protozoi e virus

• Presenza di corpi estranei (CVC, protesi)

• Terapia Intensiva (procedure invasive, colonizzazioni batteriche e fungine, uso di AB ad ampio spettro, malnutrizione)

Infezioni nel bambino oncologico

SPESSO INTERESSANO

IL TRATTO GASTRO-INTESTINALE

Ascessi epatici e splenici

Pancreatite, Gastrite, Colecistite

EnterocoliteInfezioni perianali

Enterocolite neutropenica o TifliteAppendicite

Pneumatosi intestinale benigna

TIFLITETYPHLON = CIECO

TIFLITE o

ENTEROCOLITE NEUTROPENICA o

Enterocolite necrotizzanteo

Sindrome ileo-ciecale

Infiammazione transmurale necrotizzante del cieco, spesso con interessamento del colon

ascendente e dell’ileo

IN

Pazienti severamente immunocompromessi

con ANC < 500/μL

• Descritta soprattutto come complicanza della leucemia (AML)

• Riportata sempre più frequentemente:

– in bambini e adulti affetti da altre malattie ematologiche o tumori solidi

– in pazienti con sindrome da immunodeficienza acquisita

– come complicanza di trapianto di midollo

Incidenza

Incidenza esatta non conosciuta

– Criteri di inclusione differiscono tra i vari studi

– No diagnosi

– Pazienti con sintomi GI moderati possono aver avuto diagnosi di tiflite

Incidenza sembra in lieve aumento

– Miglioramento capacità di diagnosi

– Uso più frequente di ECO e TAC

Incidenza

• Revisione di 145 articoli con 5.058 casi riporta incidenza del 5.3% nella popolazione adulta

• Bambini con AML particolarmente predisposti

– Sloas (1993): più della metà dei pazienti con tiflite era affetta da AML

– Hobson (2005): tiflite comparsa in 3/61 dei pazienti affetti da AML e in 3/253 dei pazienti affetti da ALL

– In uno studio autoptico, riportato un tasso di prevalenza del 24% in bambini con leucemia

• Incidenza del 3.5% in una popolazione di 132 bambini dopo trapianto di midollo

• Incidenza: 83/3171 (2.6%)

• 3.3% In leucemia/linfoma

• 2.4% In tumori solidi

• 1.7% In trapianto di midollo

• 0.6% In tumori SNC

MB McCarville, Cancer 2005; 104:380-387

Età

Pazienti > 16 anni: > Rischio

Leucemia/linfoma: > rischio nei bambini piùgrandi

Tumori solidi: > rischio nei bambini più piccoli

• Moderata infiammazione auto-limitante

• Necrosi fulminante della parete intestinale con perforazione

• Localizzazione prevalente al ciecoRidotto drenaggio linfaticoElevata distensibilità con compromissione dell’apporto ematico

Aspetti macro-microscopici

Aspetti macroscopici ed istologici

Ispessimento della parete intestinale

Perdita della mucosa

Edema intramurale

Emorragie intramurali (trombocitopenia)

Ulcere/necrosi mucosa

“Masse” di batteri

Assenza di risposta infiammatoria

NON INFILTRAZIONE LEUCEMICA

Patogenesi

NEUTROPENIA

Patogenesi

• Danno della mucosa dovuto a farmaci citotossici (la neutropenia di per sé può provocare ulcere mucose, senza l’azione dei farmaci)

• Distensione ciecale con compromissione dell’apporto ematico

• AB e steroidi alterano la flora batterica e la crescita di funghi

• Invasione batterica e fungina con infiammazione transmurale, successiva perforazione e peritonite

• Batteriemia complicazione frequente

Colonie batteriche traslocate nella sottomucosa

Farmaci e tifliteDaunorubicina

Citarabina

Topotecan-Idarubicina

Ciclofosfamide-Idrocortisone

Ciclofosfamide-Metotrexate

Ciclofosfamide-Carboplatino

Carboplatino-Metotrexate

I diversi regimi di trattamento rendono difficile l’individuazione di un particolare farmaco correlato all’insorgenza della tiflite

Necessari trial clinici prospettici

Sintomi e Segni

Dolore addominale 90%

Febbre a poussée 84%

Neutropenia (durata media 8 giorni) 99%

Nausea, Vomito, Diarrea (anche emorragica), Distensione addominale, Ipotensione, Sensazione di massa o massa vera e propria

Sintomi e Segni

Emocolture negative

Se positive: Escherichia coli, Enterococcus, Stafilococco e Streptococco species, Klebsiella species, Pseudomonas species

Coprocolture negative

Se positivie: Clostridium difficile

Diagnosi differenziale

Enterocolite da CMV

Enterocolite pseudomembranosa (diarrea associata alla terapia AB e crescita di Clostridium difficile)

Gastroenteriti virali (altri organi interessati; CMV, Adenovirus)

GVHD (bocca, cute)

Appendicite

Diagnosi strumentale

ECOGRAFIAe TAC Esami di scelta

Ispessimento parete intestinale

Edema peri-ciecale e del mesentere

Diagnosi differenziale con appendicite

RX ADDOME non specifico

Pneumatosi

Diagnosi strumentale

Spessore della parete intestinale ≥ 0.3 cm considerato anormale

SA Teefey, AJR 1987; 149:731-733

MB McCarville, Cancer 2005; 104:380-387

TLV Gray, Leukemia and Lymphoma 2010; 51(5):768-777

Marcato ispessimento asimmetricodella parete ciecale

IMAGING

ECOGRAFIA

Una sonda ecografica ad alta risoluzione permette di visualizzare i singoli strati della parete intestinale come un alternarsi di strati iper- ed ipoecogeni

MB McCarville, Cancer 2005; 104:380-387

IMAGING

Nella TAC difficile identificazione superficie mucosa a causa del contenuto intestinale e per le modificazioni infiammatorie circostanti

TAC

MB McCarville, Cancer 2005; 104:380-387

IMAGING

• Spessore parete > 0.3 cm, determinata all’ECO

• Durata neutropenia

• Febbre

• Resistenza addominale

Associati significativamente alla durata della tiflite

MB McCarville, Cancer 2005; 104:380-387

Trattamento

Approcciomultidisciplinare

TERAPIA DI SUPPORTO

Digiuno ed eventuale SNG (batteriemia?,sepsi?)

Fluidi e NPT

Trasfusione di emazie

Antibiotici a largo spettro e Antifungini

Fattori di stimolazione dei granulociti

Glutamine (agenti citoprotettori enterici)

Trattamento

CHIRURGIA

• Perforazione, sanguinamento persistente, occlusione

• Deterioramento condizioni cliniche con fallimento terapia di supporto

• Asportazione tratto interessato (emicolectomia) e confezionamento ileostomia

• Paracentesi?

• Laparoscopia? Scelta del trattamento chirurgico

Casi chirurgiciSilliman, Cancer 1994; 1;74(1):203-16

68/1080 Pazienti

7 Sospetta appendicite 4 Appendicite acuta (appendicectomia)

1 Perforazione ileale (resezione-anastomosi)

2 Ndp (appendicectomia)

5 Tiflite 4 Emicolectomia destra con ileostomia terminale,

1 Laparotomia diagnostica

4 Occlusione intestinale 4 Adesiolisi

3 Massa 1 Perforazione del sigma con ascesso (resezione sigma

e colonstomia)

1 Ascesso appendicolare (appendicectomia)

1 Invaginazione (resezione-anastomosi)

Casi chirurgici

4/94 Chirurgia 3 Emicolectomia destra con ileostomia terminale

1 Laparoscopia per pneumoperitoneo: no perforazione

2/94 Paracentesi 1 Trasudato

1 Drenaggio percutaneo di ascesso (perforazione?): decesso

MB McCarville, Cancer 2005; 104:380-387

6/16 Chirurgia

2 Decessi 1 Sepsi

1 Necrosi

CR Moir, AM J Surg 1986; 151:563-566

Casi chirurgici

3/40 Chirurgia 1 Necrosi estesa: colectomia subtotale ed ileostomia

1 Appendice perforata con infiammazione del colon ascendente

1 Ulcera gastrica

D Mullassery, J Ped Surg 2009; 44:381-385

2/12 Chirurgia 1 Sospetta appendicite: tiflite

1 Pneumoperitoneo: perforazione digiunale da GVHD

M Schlatter, J Ped Surg 2002; 37(8):1151-1155

Mortalità

50-100%

8.3%

2.2%

Riduzione tasso di mortalità grazie a criteri clinici standardizzati, diagnosi radiologica precoce e terapia appropriata

RC Shamberger, Cancer 1986; 57:603-609

MB McCarville, Cancer 2005; 104:380-387

MM Sloas, Clin Infect Dis 1993; 17:484-490

Tiflite NO Intervento

SI Interventose:

PERFORAZIONE

CONDIZIONI CLINICHE GRAVI

Appendicite

• Frequenza: simile

• Malattie ematologiche associate: simili

• Febbre e diarrea sempre presenti nella tiflite ma non sempre nell’appendicite

• TAC può ottenere la diagnosi, ma ispessimentodell’appendice presente anche in alcuni casi di tiflite

• ECO: struttura tubulare a fondo cieco, non comprimibile; spessore della parete >2 mm ediametro > 6 mm, aumentata ecogenicita’ tessutomesenterico circostante

DD Bensard et al. Seminars in Ped Surg 1997

Symptom/Finding

Typhlitis

Appendicitis Malignancy

ALL/AM L

Common

N o a sso cia tion C h e m o t h e r a p y

In d u ction

Common

N o a sso cia tion Symptoms

Nausea/vomiting

Common

Common D ia rrh ea

Common

Uncommon Fever

Common

Uncommon Physical findings

Abdominal distension

Common

Uncommon Right-lower-quadrant

tenderness

Common

C om m on Diffuse tenderness

Common

Uncommon N eu trop en ia

Common

Common Radiographic findings

Ileus

Common

C om m on Pneumatosis intestinalis Common

Uncommon Cecal compression

Uncommon

C om m on

Ha un significatola contadei neutrofilinelladiagnosi differenzialetra

tiflite e appendicite?

Tiflite ANC < 500/μL

Appendicite ANC > 500/μL

MJ Hobson J Ped Surg 2005; 40:214-220

5 Pazienti con appendicite:

0 – 300/μL

VA Wiegerieng, J Ped Hematol Oncol 2008; 30 (6):464-467

Pazienti con appendicite:

7 Intervento

1 Interventoelettivo(dopo8 settimane)

1 Interventoin laparoscopia

No mortalità o morbidità

MJ Hobson, J Ped Surg 2005; 40:214-220

5/113 Pazienti con appendicite:

Trattamento con Meropenem

No intervento

Non recidive

VA Wiegerieng, J Ped Hematol Oncol 2008; 30 (6):464-467

Appendicite Intervento

Ma cosa facciamo se non siamo sicuri

della diagnosi?

OSSERVAZIONE

LAPAROSCOPIA

INTERVENTO

Pneumatosi intestinale benigna

Presenza di aria nella parete intestinale (sottomucosa e sottosierosa)

Aumento in seguito ad aumento SCT

Fattori predisponenti:• GVHD (soprattutto intestinale)

• Steroidi

• Maschi

Diagnosi radiologica

Decorso benigno

Sintomi e Segni

Dolore addominale, Distensione addominale, Diarrea, Febbre, Vomito

Pneumoperitoneo, Pneumoretroperitoneo, Pneumomediastino, Pneumotorace, Enfisema sottocutaneo

In genere sintomi lievi

Riscontro occasionale

Trattamento

Nonostante il quadro radiologico “impressionante”

il trattamento è conservativo

• Digiuno

• AB (Metronidazolo)

• TPN

• Graduale ripresa alimentazione

Pneumatosi intestinalebenigna

NO Intervento

SI Interventose:

PERFORAZIONE

CONDIZIONI CLINICHE GRAVI

Ascessi epatici e spleniciRottura della milza

Emorragie intraddominaliInvaginazione

VolvoloOcclusione intestinale

Pancreatite, Gastrite, Colecistite EnterocoliteInfezioni perianali

TifliteAppendicite

Pneumatosi intestinale

7/464 appendicite8/464 tiflite

7/8 con tiflite: T > 38.5° C

7/7 con appendicite: T normale

6/8 con tiflite: diarrea

7/7 con appendicite: no diarrea

In 8 con tiflite: diagnosi con TAC

In 2/7 con appendicite: diagnosi con TAC

MJ Hobson, J Ped Surg 2005; 40:214-220