cursul 6farmacologie
TRANSCRIPT
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
1/37
Agenti farmacologici cu efect antipsihotic
- antipsihotice clasice (tipice)
- antipsihotice atipice
Caracteristici generale
antagonisti ai receptorilor dopaminergici
clase chimice diferite
efecte farmacodinamice comune
efecte secundare asemanatoare
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
2/37
alifatice :
piperidinice
piperazinice
Clase chimice:
fenotiazine
tioxantene
butirofenone
difenilbutilpiperidinic
benzamide
dihidroindoli
dibenzodiazepine
dibenzotiazepina
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
3/37
Neuroleptice fenotiazinice
N
S
R2
R1
1. structura chimica- doua nucle benzenice legateprin atom de sulf si azot
2. de azot (poz 10) (radical alifatic, piperazinic,piperidinic3. R2- SCH3, CN, SO2N(CH3)2, CF3, Cl
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
4/37
Fenotiazine alifatice- clorpromazina-triflupromazina- levomepromazina
N
N
S
Cl
clor romazinalevome romazina triflupromazina
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
5/37
Fenotiazinele piperidinice -tioridazina-periciazina-pipotiazina
tioridazina
i otiazina
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
6/37
Fenotiazinele piperazinice trifluoperazina- tioproperazina-flufenazina
-perfenazina
N
N
S
N
F
F
F
O
flufenazina
N
N
S
N
F
F
F
trifluo erazina
-perfenazina
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
7/37
Neuroleptice tioxanteniceS
R1
R2
Neuroleptice tioxantenice clorprotixenclopentixolflupentixol
tiotixen
clorprotixen
tiotixen
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
8/37
Neuroleptice butirofenonice
F CO-(CH2)3-R
Neuroleptice butirofenonice haloperidoldroperidoltriflupridol
haloperidol
dro eridol
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
9/37
Neuroleptice atipice
clozapinarisperidona
olanzapina
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
10/37
Efectul principal al neurolepticelor este de actionapreponderent pe calea simptomelor pozitive
- atenuarea simptomelor devine clara dupa 3 saptamani siatinge un maxim dupa 2-6 luni de la tratament
Se pot clasifica in
- productive- cand actioneaza asupra simptomlor pozitive-halucinatii, delir, agitatie- clorpromazina, levopromazina,haloperidol
dezinhibitorii- actioneaza pe calea simptomelor negative -sulpirida
- mixte- tioproprazina
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
11/37
sedarea
- prin administrare de antipsihotice- animalele de laboratordevin indiferente, prezinta raspunsuri lente si reduse darpastreaza reactia de evitare la stimuli nocivi
- reflexele conditionate de aparare sunt abolite dar celeneconditionate persista
- la bolnavii psihotici sedarea are consecinta benefice
asupra agitatiei si anxietatii dar pe masura ce psihoza secompenseaza sedarea si fenomenele psihice asociatelegate de folosirea neurolepticlor devin neplacute pentrubolnavi
- Intensitatea efectului sedativ este diferit pentruneuroleptice:
- cu intensitate mare- levopromazina,clorpromazina,tioridazida
-cu intensitate joasa- sulpirida, pimozid
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
12/37
Proprietati farmacocinetice
- absortia digestiva- incompleta
- legarea de proteinele plasmatice- 90%
- tendinta de legare mare la nivelul membranei si proteinelor
plasmatice- din aceasta cauza exista tendinta de acumulare
la nivelul creierului si in tesuturile bogate in sange
- epurarea metabolizare la nivelul ficatului
- reactii metabolice- oxidari
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
13/37
Neuroleptice fenotiazinice
blocheaza activitatea multor NT : histamine, catecolamine,acetilcolina si histamina dar in mod critic actioneaza pereceptorii dopaminergici.
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
14/37
- QSAR- functia agentului farmaceutic este impus de structurachimica
- R1= catena alifatica- sedative puternice, efecte secundare
vegetative- clorpromazina, triflupromazina, levopromazina
R1= nucle piperazinic- antipsihotice foarte puternice,tulburari motorii extrapiramidale intense,
Clorpromazina
R1= catena laterala- propilaminica / R2= Clefect antipsihotic- antihalucinator mediuefect sedativ marcant - 15 min adm. intramusculara
2 ore adm orala
Concentratia plasmatica max. 3-4 ore adm. oral, 1-2 ore imtimpul de injumatatire- 2ore
Efecte secundare- tulburari extarpiramidale de tip
Parkinsonian, hipersecretie de prolactina
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
15/37
Flufenazina- antipsihotic foarte activsedativ slabtulburari motorii frecvente
R1= alifatic- sedativ
R1= piperazinic- sedativ si dezinhibitoriiClorprotixenul- neuroleptic sedativ, indicat psihoze, delir, stari deagitatie, agresivitate, insomnii severe
Neuroleptice butirofenonice-
Haloperidol- -neuroleptic major de potenta foarte mare- are activitate antihalucinatorie siantimaniaca maxima
- efectul sedativ este moderat- efectele motorii sunt frecvente
- antiemetic activ
utilizat in starile de agitatie psihomotorie cronice si acuteEfecte- antipsihotice-linisteste agitatia, reduce halucinatiile, excitatia din manie
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
16/37
Clozapina-
compus tetraciclic
- proprietati antipsihotice marcante de tip polivalent- actioneaza in special pe calea simptomelor negative
- reduce riscul suicidar si controleaza agresivitatea- este de 15 ori mai activ decat clorpromazima
risc minim de tulburari extrapiramidale
afinitate mare pentru 5HT2A5HT2C,5HT6,H1, muscarinici
moderat fata de D2 sau afinitate mica
D2>D3>D4
inhibitor al transmiterii de noradrenalina si serotonina depotenta amitriptilinei, din aceasta cauza este utilizat ca siantidepresiv
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
17/37
- Ziprazidona
timp de injumatatire 12 ore-avantaj-risc minim de tulburari extrapiramidale
Risperidona-Afinitate mare pentru D2, 5HT2
-actioneaza pe calea simptomelor pozitive si negative
Antipsihotice tipice- clorpromozania, haloperidol, flufenazina,
flupentixol, clopentixolAntipsihotice atipice: clozapina, risperidona, sulpirida,olanzapinaDistinctia intre tipic si atipic nu este clara dar se poate lua careper:
- incidenta efectelor extrapiramidale- eficacitatea tratamentului/rezistenta pacientilor latratament- eficacitatea pe calea simptomelor negative
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
18/37
Mecanism de actiune: antipsihoticele actioneazaprin blocarea preponderenta a receptorilor D2, -butirofenonele, fenotiazinele si tioxantenele prezinta
selectivitate pentru D2/D1
-selectivitate fata de receptorul 5HT2
risperidonaclozapinaziprazidonaolanzepinaquetiapina nu se leaga de receptor
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
19/37
Terapia combinatorie
s-a pus intrebarea daca in S se pot utiliza simultandoua sau mai multe antipsihotice
in USA 15% din pacientii ce prezinta personalitate schizoida primescmedicatie combinata si 50% din pacientii care prezinta S
Statistic:
42%- quetiapina
18% risperidona17% olanzepina
14% clozapina
Argumenteleteoretic, datorita complexitatii mecanismelor de
producere a S si numarului mare de receptori implicati
in S se incearca blocarea unei nr cat mai mare dereceptori
-practic- nu se prea utilizeaza , se numeste chiar miculsecret murdar al psihiatriei tinand cont de efectele
secundare induse
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
20/37
- schemele de tratament includ- antipsihotice tipice+ antipsih.atipice
2xantipsihotice atipice
- se evita 2x anti sih. ti ic
Parametrii urmariti
Combinatiiclozapina-clorpromazina
Clozapina-sulpirida
Clozapina-risperidona
Clozapina-pimozida
Olanzapina-sulpiridaOlanzapina-risperidona
psihopatologie generala
Simptome pozitive
Simptome negative
Efecte: din 147 pacienti testati cu aceste combinatii combinatia
cea mai reusita- sulpirida-clozapina
Cea mai slaba- clozapina-clopromazina
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
21/37
Riscuri-
studii germane mentioneaza ca in urma terapieicombinatorii: clozapina-clorpromazina din 416 pacienti
mai mult de 50% au prezentat in urma tratamentului
alterari ale EEG, accentuarea delirului, hipersalivatie
-pe acelasi lot de pacienti combinatia risperidona-
clozapina a indus cresterea secretiei de prolactina 8.42-
monoterapiei la 36,76 biterapie.
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
22/37
Ipotezele terapiei combinatorii
1. Gradul de ocupare a receptorului D2
- combinarea terapeutica a antipsihoticelor poate conduce la un grad
mai mare de ocupare a receptorilor D2 la pacientii rezistenti latratament sau care raspund doar partial
- este cazul combinatiilor a doua sau mai multe(rar) antipsihoticeatipice
ocuparea receptorului D2 este un proces dinamic, determinat inparte de : constanta de disociere a antipsihoticului la nivelul
receptorului si de concentratia relativa a medicamentului
- s-a observat ca afinitatea pentru D2 in cazul antipsihoticele atipice
este de 500 de ori mai mica decat pentru celetipice(clozapina/haloperidol)- printr-o afinitate mica se poate explica
ocuparea intr-un timp relativ mic a receptorului D2 rezultand evitarea
aparitiei efectelor parkinsoniene si hiperprolactinemie
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
23/37
- CA EFECTUL ANTIPSIHOTIC SA FIE MAXIM S-A CALCULAT UNGRAD DE OCUPARE A RECPETORULUI D2 DE 65-70%
- Teoretic, olanzepina, quetiapina avand a afinitate relativ mica trebuiecombinat cu un antipsihotic tipic ptr a tinge acest grad de ocupare
- Antipshihoticele atipice gen clozapina avand constanta de disocieremai mare ar putea asigura singura gradul de ocupare.
2. Atingerea unui anumit grad de activare a receptorului
tinand cont ca Aa sunt selective pentru mai multe subtipuri dereceptori, anumite tipuri de receptori glutaminergici, serotoninergici
fiind luati in discutie
-mai mult o multitudine de studii arata ca At si Aa nu difera foarte
mult prin afinitatea fata de 5HT2 dar difera considerabil cand se ia in
discutie afinitatea pentru alti receptori ( muscarinici,
serotoninergici,glutaminergici)
3. combinarea simultana a mai multor antipsihotice permite utilizareadozelor mai mici in acest mod evitandu-se anumite efecte secundare
dar pastrandu-se eficacitatea medicamentului
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
24/37
Influenta gradului de ocupare a receptorului de catre antipsihotice si
constanta de disociere- toate antipsihoticele se leaga de receptorul D2,diferenta consta
in rapiditatea cu care unele antipsihotice parasesc receptorul
favorizand modularea transmisie de dopamina.
- majoritatea induc efecte extrapiramidale- intr-un mod mai accentuatsau mai putin accentuat- ex. In cazul utilizarii a.a incidenta efectelor
extrapiramidale scade cu 30%
-haloperidolulatinge acest maxim dupa 2 ore de la administrare, gradul crescut de
ocupare pastrandu-se in timp
la un procent de 78% - efectul extarpiramidal
72% secretie crescuta de prolactina
- risperidona- atinge un raspuns maxim la un grad de ocupare de 65%- clozapina, quetiapina atinge un grad de ocupare de 60% dupa 2 ore
dar dupa 12 ore gradul de ocupare scade cu 20%- prezinta cea mai
scazuta energie de legare la nivelul receptorului
l i i i d 1% d 2 d 12 %
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
25/37
- clozapina- atinge un maxim de 71% dupa 2 ore, dupa 12 ore-55%iar dupa 24 scade la 26%
Legarea la receptorul 5HT2 A
- majoritatea antipsihoticelor prezinta afinitate pentru receptorul
5HT2A- -surprinzator, gradul mare de ocupare a acestui nu este deloc o
conditie suficienta ptr a se produce un efectul antipsihotic crescut
- 2. Afinitate mare pentru 5HT2 impune concentratii mici care nu
induc efectul antipsihotic- 3.structuri chimice care au o afinitatea mare pentru 5HT2A dar careevita D2 nu exercita nici cel mai slab caracter antipsihotic
- datorita faptului ca majoritatea antipsihoticelor se leaga de 5HT2As-a incercat sa se raspunda la intrebarea daca aceasta afinitate poate
fi considerata ca o cauza a diferentierii antipsihoticelor- se pare canu.
- nu este clar influenta afinitatii la 5HT2A dar este cert ca dacareceptorul D2 este ocupat intr-un procent mai mare de 70% apar
efectel secundare- la un grad de ocupare de 80% avem clar efecteextrapiramidale iar legarea de 5HT2A nu ofera imunitate
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
26/37
Deci- conditie necesara pentru producerea efectului antipshitotic-
blocarea in % de 65 a receptorului pentru dopamina D2 indiferent
de tipul antipsihoticului,
- clozapina si quetiapina neatingand acest grad de ocupare nu producefectele secundareactioneaza intr-un mod independent de doza in
timp ce risperidona si olanzepina actioneaza intr-un mod dependent
de doza.Bazele moleculare-
- toate eforturile de a sintetiza antipsihotice care sa evite receptorulD2 au esuat lamentabi- dintre marile esecuri inregistrate au fost
inregistrate pentru sinteza antipsihoticelor de u.ltima generatie
carte se lega cu afinitate mare de D1,D4 si 5HT2A dar evita D2.
S-a plecat de la considerente ca- antipsihoticele exercita mecanisme auxiliare de blocarealtor receptori 5HT2A si D4
- in acest fel a aparut teoria blocarii simultane a receptorilorD2-5HT2A , similar teoria D2/D4
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
27/37
- au fost testate un lot de 20 de antipsihotice tipice si 17 atipice- rezultate- Kd 5HT2Atipice= 8.37- Kdatipic 8.25 deci se mentine ipoteza ca
diferentierea nu se face prin gradul de legare la 5HT2A ci lacel de legare la D2
- urmatoarea etapa- studiul Kon/Koff la nivelul receptorului D2.-studii de cinetica enzimatica a aratat ca nu sunt inregistrate
diferente la nivelul constantei Kon dar se inregistreaza diferente
la nivelul constantei Koff
- Implicatiile disocierii rapide:
- trebuie tinut cont ca in creier a.p competitioneaza cudopamina pentru situsul de legare la receptor
- un Koff micdisociere rapida.posibilitaea legarii dopamineila receptor
- Koff mare--- un flux de dopamina mai mic
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
28/37
- doza de haloperidol este de 2-4 mg/zi ptr clozapina este de 200-400- concluzie- a.a moduleaza mai bine fluxul de dopamina, in timp ce
haloperidolul distorsioneaza transmisia de dopamina, clozapinamoduleaza
Parametrii optimi
- - constanta de disociere trebuie sa aiba valori
rezonabile
- Sinteza de noi structuri trebuie sa tina seama de Koff.
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
29/37
Studii QSAR pe antipsihotice: clase de substante: indoli,
benzamide si naftamide, benzodiazepine
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
30/37
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
31/37
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
32/37
Teoria dopaminergica a schizofreniei
1963- Carlsson si Lindquist- afirma ca neurolepticele blocheaza
receptorii pentru catecolamine in cortexul de sobolan aceasta fiind baza
teorieie dopaminergice a schizofreniei
- in acord cu acest postulat s-a aratat ca agonisti de DA pot induce
psihoze similar schizofreniei paranoide
- analogii dopaminei induc halucinatii
- valorii pozitive ale lui r2 s-au obtinut in cazul corelarii activitatiibiologice a neurolepticelor si abilitatea lor de a bloca receptorul DAD2.
-corelatii mai slabe s-au determinat in cazul corelarii: activitate
biologicainhibare receptori muscarinici, serotoninergici, adrenergici
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
33/37
2. Ipoteza serotoninergica a schizofreniei
- exista date experimentale care arata ca analogi ai serotoninei induc
halucinatii similare celor semnalate in cazul schizofreniei
- astazi se cunoaste ca neuroleptice precum clozapina, olanzapina sirisperidona au afinitate pentru receptorii serotoninergici:5HT2A,
5HT2C, 5HT6, 5HT7.
- Metzer postuleaza ca potenta unui antipsihotic se poate determina
dupa afinitatea data de raportul 5HT2A/D2.
3.Ipoteza nuscarinica a schizofreniei
Tandon sugereaza ca hiperactivarea receptorului pentru muscarina are
un rol important in producerea simptomelor negative.
argumentele aduse- subiectii schizofreni care nu se afla sub tratament
medicamentos prezinta simptome ca: reducerea senzatiei de durere,
hipersalivaresimptome ce se aseamana cu efectele produse de
hiperactivarea receptorului pentru muscarina
ocazional s-a raportat ca pacientii tratati cu antagonisti de receptor
muscarinic au prezentat o reducere a simptomelor negative
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
34/37
Statistica- schizofrenie
-piata romaneasca a medicamentelor pentru boli psihice s-a triplat in
ultimii opt ani ajungand la 36.08 milioane dolari.
- in Romania se estimeaza peste 200.000 de bolnavi in cazulschizofrenieie fiind declarati 50.000.
- conform datelor de piata, bolile psihice care absorb cei mai multi bani
in Romania sunt schizophrenia pentru care s-au cheltuit anul trecut 15
mil. dolari si depresia cu 8 mil. de dolari.
- cel mai bine promovat produs este olanzapina
- s-a constatat ca in Suedia tratarea schizofrenieie necesita doar 5 zile de
spitalizare pe an datorita medicamentelor utilizate in timp ce in Romania
sunt necesare 112 zile de spitalizare.
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
35/37
Tratamentul si neurobiologia schizofreniei
se sugereaza ca antipsihoticele intervin in neuroplasticitate
neuroplasticitatea este un proces gradual de adaptare a creierului la
conditiile de mediu
doua procese contribuie la neuroplasticitate in creierul adult
1. plasticitatea sinaptica-remodelarea(reorganizarea) sinapselor
2. neurogeneza(sinteza de noi neuroni)
1. Studiile facute intre 1995-1999 au aratat ca haloperidolul induce
reorganizarea sinapselor la nivelul lobului frontal si temporal; se stie cain cazul S la nivel sinaptic se inregistreaza un anumit grad de
discontinuitate( in 2000 , anumite experimente au aratat clar ca
neurolepticele contribuie la reorganizarea sinapselor in diferite zone din
cortex2) neurogeneza- experimentele au fost inregistrate in special in
hipocamp, acolo unde se precizeaza ca aces proces are loc cu o
frecventa mai mare
-nu exista date certe despre mecanismul de actiune a neurolepticelor in
neurogeneza.
Neuroplasticitatea- macroscopic- determinarea volumului anumitor zone
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
36/37
Neuroplasticitatea macroscopic determinarea volumului anumitor zone
corticale
-microscopic- determinarea numarului de sinapse
- biochimic- studierea proceselor de fosforilare a
proteinelor, studiul reglarii expresiilor genice la nivel neuronalHaloperidolul - creste volumul la nivelul striatului; experimentele
facute arata ca neurolepticele tipice dubleaza volumul striatului; nu
aceleasi rezultate s-au obtinut in timpul tratamentului cu neuroleptice
atipice care actioneaza mai putin la acest nivel
-modifica morfologia si numarul sinapselor; s-a observat ca soarecii
supusi tratamentului cronic cu haloperidol au prezentat: marirea
axonilor terminali, cresterea numarul de vezicule sinaptice ,
multiplicarea sinapselor, cresterea numarului sinapselor glutaminergice
in striat
-modificari moleculare- s-a observat ca antipsihoticele tipice(
-
7/28/2019 Cursul 6Farmacologie
37/37
modificari moleculare s a observat ca antipsihoticele tipice(
haloperidolul) influenteaza fosforilarea proteinelor prin abilitatea lor de
a inhiba receptorul pentru dopamine; inhibarea receptorului D2
activeaza adenilat ciclaza crescand cAMP si activeaza PKAacest
lucru prezinta importanta pentru tratamentul de lunga durata cuneuroleptice tipice.
Activarea neurogenezeistimularea diferitilor factori de crestere
neuronalaRolul antipsihoticelor in neuroplasticitate este cu atat mai important cu
cat s-a aratat ca in cazul S se inregistreaza o functionare defectuoasa a
functiilor de integrere la nivelul lobilor frontali si temporali precum si o
discontinuitate la nivelul sinapselor la aceste nivele.