curso biologia molecular e bioquímica de proteínas alvo a drogas do parasita da malaria humana...
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Plasmodium agente etiológico da malaria: invasão e sequestramento
Curso “Biologia Molecular e Bioquímica de proteínas alvo a drogas do parasita da malaria humana Plasmodium falciparum”
Professores: Carsten Wrenger e Gerhard Wunderlich
São Paulo, 2012
Parasitismo“παράσιτος” (parásîtos): “aquele que come ao lado de outro”
Obtenção de alimento e/ou Proteção
Sinergia vital
O Modificações adaptativas
SIMBIOSE MutualismoComensalismoParasitismo
Modificações adaptativas SUCESSO
Adaptações MorfológicasAdaptações Biológicas: 1. capacidade reprodutiva
2. tipos de reprodução 3. resistência ao sistema imune do
hospedeiro
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Figu
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Morfologia da forma invasiva
Figura 2: Representação de um merozoíto. Fonte: Invasion of Red Blood Cells by Malaria Parasites. (Cowman e Brendan, 2006)
Núcleo
Roptrias
Grânulos densos
Membrana
Micrômeros
Invasão
Vacúolo parasitóforo
Figura 3: Representação da invasão por merozoíto. Fonte:Invasion of Red Blood Cells by Malaria Parasites. (Cowman e Brendan, 2006)
1. Orientação da extremidade apical do merozoíto para a membrana do eritrócito;
Invasão
Glycosylphosphatidylinositol (GPI):
1. MSP-1
2. MSP-2
3. MSP-4
4. MSP-5
5. MSP-10
6. Pf12
7. Pf 38
8. Pf92
9. Pf113
Invasão2. Fixação da extremidade apical formando uma junção apertada
2
Ligantes- Plasmodium falciparum Rh (PfRh):
- genes: PfRh1, PfRh2a, PfRh2b, PfRh3, PfRh4, PfRh5
- Erythrocyte Binding-like (EBL):
- genes: EBA 175, EBA 140, EBA 180
EBA 175
EBA 181
EBA 140
Região II
Região II
Região II
N- terminal C- terminal
PfRh2a
PfRh2b
PfRh4
GENES CARACTERISTICAS
PfRh1 Ligação ao eritrócito pelo N- terminal por ácido siálico
dependente .
PfRh2a
Partilham regiões em 80% , diferindo no C- terminal PfRh2b
PfRh3Pseudogene
PfRh4 Ligação ao eritrócito por ácido siálico independente .
PfRh5 Membro atípico da família; muito pequeno e não possui região transmembrana. Se liga ao eritrocito por ácido siálico
independente .
EBA 175 Se liga a glicoforina A por interação ácido siálico dependente.
EBA 140 Se liga a glicoforina C por interação ácido siálico dependente.
EBA 181 Se liga a proteina 4.1 por interação ácido siálico independente.
Ligantes
Interação entre ligante e receptor
Regiões ricas em cisteinas
F1
Região II
F2
Figura 4: Ligação entre EBA-175 do Plasmodium e entre p receptor GpA do eritrocito. Fonte: “Structural Basis for the EBA-175 Erythrocyte Invasion Pathway of the Malaria Parasite Plasmodium falciparum. “Tolia et.al., 2005.
Invasão
3
3. Pocesso de internalização
Motilidade
Actina
MiosinaMTIP
GpA
Aldolase
EBA 175
TRAP
GAP50 e
GAP45
Motor actina-miosina
Invasão4. Formação do vacúolo parasitóforo e SEQUESTRO
4
Modificações adaptativas SUCESSO
Adaptações Biológicas: 1. capacidade reprodutiva 2. tipos de reprodução 3. resistência ao sistema imune do
hospedeiro
12
3
Figu
ra 1
: Cic
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ta e
tioló
gico
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nte:
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008.
Parasita
Fissuras de Maurer’s(gene sbp1 (skeleton-binding
protein 1))
PfEMP1 (P. falciparum erythrocyte membrane
protein 1)
NPP(new permeability pathways)
Absorção de nutrientes e
citoaderência
Proteínas de superfície
Sequestro de eritrócitos
PfEMP1
KAHRP (histidine- rich protein )
Adesão celular CD36 – ligante na microcirculação de orgãos distintos ICAM-1 – ligante no cérebro CSA – ligante na placenta
Knob
Parasitismo é um tipo de simbiose.
Quando não sofre morte, modificações adaptativas são realizadas.
A invasão é processo rápido e eficiente.
Roptrias, micronemas e grânulos densos são organelas envolvidas no processo de invasão.
Passos da invasão:
1. Orientação da extremidade apical do merozoíto para a membrana do eritrócito;
2. Fixação da extremidade apical formando uma junção apertada
3. Internalização
4. Formação do vacúolo parasitóforo e SEQUESTRO
Exportação de proteínas para superfície eritrocítica.
NPP e PfEMP1 responsáveis, respectivamente, pela absorção de nutrientes e citoaderencia
Conclusões
Cowman, A. F. and B. S. Crabb (2006). "Invasion of red blood cells by malaria
parasites." Cell 124(4): 755-66.
Greenwood BM, Fidock DA, Kyle DE, Kappe SH, Alonso PL, Collins FH, Duffy PE.
Malaria: progress, perils, and prospects for eradication. J Clin Invest 118(4):1266-
76. (2008).
Lopaticki, S., A. G. Maier, et al. "Reticulocyte and erythrocyte binding-like proteins
function cooperatively in invasion of human erythrocytes by malaria parasites." Infect
Immun 79(3): 1107-17.
Tolia, N. H., E. J. Enemark, et al. (2005). "Structural basis for the EBA-175
erythrocyte invasion pathway of the malaria parasite Plasmodium falciparum." Cell
122(2): 183-93.
Referências Bibliograficas