curs 2 stres si adaptare 2009
TRANSCRIPT
Patogenia generală
Definiţie•Patogenia este ştiinţa care se ocupă cu
studiul mecanismelor de producere, de evoluţie şi de terminare a bolilor (pathos – suferinţă şi genesis – a produce)
•Numărul şi varietatea proceselor patologice sunt imense
•Cea mai mare parte a bolilor reprezintă combinaţii ale unui număr mic de procese biologice bazale
Patogenia generală
Ce este adaptarea?• Adaptarea este procesul care permite unui
organism viu să atingă un status optim în interacţiunea cu mediul înconjurător
• Organismul uman este un sistem organizat pe mai multe nivele, iar adaptarea este un proces complex care poate fi observat la oricare din aceste nivele
• Starea de homeostazie defineşte capacitatea organismului de a regla funcţionarea sa internă astfel încât să răspundă adecvat solicitărilor din mediu
Sănătatea şi boala ca adaptare la stres
• Sănătatea şi boala sunt stări de adaptare la stresorii care ameninţă sănătatea.
• Adaptarea fiziologică este homeostatică, cu înlăturarea stresorilor şi menţinerea structurii şi funcţiei normale = SĂNATATE
• Adaptarea patologică nu poate înlătura stresorii sau dezechilbrele = BOALĂ
Sănătatea şi boala ca adaptare la stres
•Stresorii persistă•Dezechilibrele persistă•O altă boală poate să apară
STRESORI STRES
ADAPTARE
BOALĂSĂNĂTATE
•Înlăturarea stresorilor•Restabilirea homeostaziei
Fiziologică (normală) Patologică (anormală)
Adaptarea la stres
• Adaptarea la stres poate fi:– Generală (implicând sistemele de control
homeostatic): menţinerea echilibrului glicemic– Locală (celulară): hipertrofia cardiacă
Fiziologică (normală)
Locală (Celulară)
STRES
ADAPTARE
BOALĂSĂNĂTATE
Patologică (anormală)
Generală
Sindromul general de adaptare (SGA)
• DefiniţieSelye (1936): SGA (stresul) este răspunsul
generalizat, adaptativ, nespecific al organismului la solicitări interne sau externe
McEwen (1994): Alostazia este răspunsul adaptativ al organismului pentru a menţine homeostazia în raspuns la factorii stresanţi
Alostazia = obţinerea stabilităţii prin schimbare
Sindromul general de adaptare (SGA)
• Stresul– Stresul este definit ca un dezechilibru real sau
perceput între solicitările din mediu care ameninţă supravieţuirea şi capacitatea de a se adapta la aceste solicitări
• Adaptarea– Abilitatea de a răspunde la solicitările care tulbură
homeostazia şi de a reveni la starea de echilibru
Un stresor este un stimul care tulbură homeostazia
Tipuri de factorii stresanţi (stresori)
• Stresul somatic (bioecologic): zgomote, căldură, trepidaţii, radiaţii, traumatisme, efort fizic etc.
• Stresul psihic: poate fi produs de orice factor care reprezintă o ameninţare, determină o frustare, un conflict, o suprasolicitare sau o stare afectivă deosebită.
• Stresul social este reprezentat de dificultăţi la serviciu, condiţii nesatisfăcătoare de viaţă, probleme în cadrul familiei sau relaţiilor interumane şi sociale, izolarea, dezrădăcinarea
Tipuri de factorii stresanţi (stresori)
Variabile fiziologice(sistem nervos autonom si hormoni)
Tulburari afective
Stimuli ai excitarii fiziologice Masurarea excitarii fiziologice
Stresori
Variabile psihologice(activitate, ciclu somn veghe, motivatie)
Patologie medicala
Tulburari de anxietate
Stres somatic
Hipertrofie adrenala
Ulceratii gastrice
Atrofie limfatica
Durere
Frig/caldura
Toxine
Excitare fiziologica
Stres psihologic
Noutate
Nesiguranta
Foame/sete
Aparare/frustrare
Conflict
Frica
Caracteristicile factorului stresant
• stimulul este nou sau neobişnuit prin natura sau intensitatea lui sau prin bruscheţea schimbării unor condiţii de mediu.
• valoarea psihologică a stresorului rezultă din interacţiunea dintre evenimentul de viaţă, potenţialul său stresant şi modul cum îl percepe individul
Tipuri de stres
• Eustres (stres pozitiv) = când persoana se simte stimulată şi este capabilă să răspundă solicitărilor
• Distres (stres negativ) = când persoana se simte ameninţată şi nu are capacitatea să răspundă solicitărilor
Hiperstimulare = inhibarea funcţiilor fiziologice
Hipostimularea = insuficientă activare a funcţiilor fiziologice
Curba performanţă-stres
Etapele evolutive ale SGA
Etapa de alarmă– Faza de şoc: scăderea rezistenţei
generale a organismului şi deprimarea sistemului nervos central
– Faza de contraşoc: apare odată cu adaptarea organismului, prin mobilizarea mecanismelor sale de apărare (catecolamine, cortizol)
ETAPA DE REZISTENŢĂ
ETAPA DEALARMĂ
ETAPA DE EPUIZARE
Etapele evolutive ale SGA
Etapa de rezistenţă• Este menţinut prin hormonii corticosteroizi,
cel mai important fiind cortizolul • Modificări morfologice: hipertrofierea
suprarenalelor, atrofia timusului, reducerea de volum a organelor limfatice, ulceraţii gastro-duodenale
• Dacă sistemul se adapteză sau stresorul este înlăturat, se produce o întoarcere la starea de echilibru bazală.
Etapa de epuizare• Etapa de epuizare reprezintă incapacitatea
organismului de a se adapta
ETAPA DE REZISTENŢĂ
ETAPA DEALARMĂ
ETAPA DE EPUIZARE
Mecanismele adaptării la stres
Mecanismele nervoase • Hipotalamusul primeşte stimuli de la formaţiunea
reticulată a trunchiului cerbral, de la ariile limbice şi de la talamus. Semnalele stresului psihologic ajung la hipotalamus pe calea legăturilor cu centrii nervoşi superiori, pe când stresul fizic (somatic) este sesizat prin intermediul centrilor nervoşi inferiori
• Formaţia reticulată este un factor major în menţinerea stării de conştienţă şi în alertarea centrilor superiori odată ce este stimulată prin căile aferente
• Sistemul nervos simpatic este calea nervoasă comună prin care se manifestă starea de alertă la nivelul sistemului nervos
Axul hipotalamo-hipofizo-adrenal în stres
• În răspuns la stres, hipotalamusul eliberează corticotropin-releasing hormone (CRH). La rîndul său, CRH acţionează la nivelul hipofizei şi determină eliberarea adrenocorticotropinei (ACTH). ACTH stimulează suprarenalele să elibereze catecolamine şi cortizol
• Circuitele de răspuns la stres îşi exercită efectele prin sistemul nervos autonom, care controlează funcţiile vitale ale organismului (frecvenţa cardiacă, tensiunea arterială, respiraţia, digestia)
• Cortizolul, numit şi hormon glucocorticoid, creşte glicemia prin procesele de glicogenoliză şi neoglucogeneză
Mecanismele endocrine
• Catecolaminele– Efecte cardiovasculare
• creşterea presiunii arteriale (datorită tahicardiei şi vasoconstricţiei)
• redistribuirea sângelui spre muşchii scheletici– Efectele metabolice
• creşterea producţiei de energie (creşterea glicemiei şi lipoliză)
– Efecte nervoase• Adrenalina creşte activitatea nervoasă prin
sistemul activator reticulat ascedent ceea ce poate explica amplificarea alertei mentale asociată cu etapa de alarmă
Mecanismele endocrine
• Cortizolul – creşterea glucozei plasmatice– creşterea catabolismului proteic– depresia sistemului imun
• Hormonul de creştere (GH) – creşte sinteza de proteine – creste lipoliza, cu creşterea acizilor graşi liberi
şi favorizează utilizarea acizilor graşi la nivelul celulei musculare în locul glucozei
Mecanismele endocrine
• Hormonul antidiuretic (ADH sau arginin-vasopresina, AVP) – conservarea apei în organism – excitarea sistemului reticulat ascendent
activator
• Beta-endorfinele– ameliorarea senzaţiei de durere
Amigdala
Hipotalamus
Sistem nervos simpatic
Medulo-suprarenala
Mobilizeaza energia din
depozite
Stresor
NoradrenalinaAdrenalina
Analgezie
Cortizol
Hipofiza anterioara
Cortico-suprarenala
Beta endorfine
HiperglicemieLipoliza
VasoconstrictieTahicardie
CRH
ACTH
Mecanismele endocrine
Mecanismele adaptării la stres
• Circulaţia celulelor din sistemul imun– Scaderea numarului
limfocitelor periferice– Scăderea eozinofilelor şi
monocitelor– Inhibarea acumulării
neutrofilelor la locul inflamaţiei
• Functia limfocitelor– Limfocitele T: inhibarea
proliferării– Limfocitele B: inhibarea
activării şi proliferării
• Funcţia monocitelor şi macrofagelor
– Inhibarea diferenţierii monocitelor în macrofage
• Mediatorii inflamaţiei– Inhibarea mobilizării
celulelor şi lichidului din compartimentul intravascular
– Inhibarea acţiunii mediatorilor inflamaţiei
Mecanisme imunologiceStresul produce o creştere a producţiei de corticosteroizi care determină imunosupresia
Modificări adaptative în timpul reacţiei de stres
• Adaptarea inimii– Creşterea frecvenţei
cardiace şi contractilităţii inimii
• Adaparea vaselor– Redistribuirea sângelui la
nivelul ţesuturilor muscular şi nervos, pe când organele neesenţiale, cum ar fi intestinul, suferă o reducere a debitului sangvin
• Adaptarea respiratorie– Creşterea frecvenţei
respiratorii
• Adaptarea renală– Vasoconstricţia renală şi
scăderea ratei de filtrare glomerulară
– Creşterea eliberării de ADH
– Scăderea diurezei• Adaptarea muşchilor netezi
şi scheletici– Bronhodilaţie– Creşterea forţei musculare
prin efectul adrenalinei• Adaptarea suprarenalei
– Creşterea secreţiei de adrenalină şi hormoni glucocorticoizi
Alostazia şi adaptarea
TahicardieTahipneeEliberarea energiei din depoziteRedistribuirea sângeluiSupresia sistemului imun
Scad nivelele de adrenalină,
noradrenalină şi cortizol
Organismul revine la normal
Factorul stresant este înlaturat
Factor stresant (stimul perceput ca o
ameninţare)
Răspuns fugi/lupta
Eliberare de adrenalină,
noradrenalină şi cortizol
Eliberare de acetilcolina
Alostazia şi adaptarea
Incărcătură alostatică
Factor stresant (stimul perceput ca
o ameninţare)
Răspuns psihologic(fugi/luptă)
Diferenţe individuale(genetice, dezvoltare, experienţa de viaţa)
Raspuns fiziologic
ADAPTAREALOSTAZIE
Patologia de stres (maladaptarea)
• La indivizii sănătoşi, răspunsul la stres este rapid iniţiat şi terminat, în concordanţă cu durata de acţiune a stresorului, limitând expunerea organismului la efectele nocive ale expunerii la reacţia de adaptare la stres
• Când intensitatea şi cronicitatea stresorului şi a sistemelor de răspuns la stres sunt exacerbate, pot aparea disfuncţii, iar individul devine maladaptat
Patologia de stres (maladaptarea)
Factori ce determina dezvoltarea bolii în stres• Factori necesari
– Cronicitatea stresorului psiho-fiziologic– Hiperstimularea organului final
• Factori favorizanti– Predispozitia genetica (ereditate susceptibila la anumiţi stresori)– Susceptibilitatea (nu toate organele sunt în mod egal rezistente
la stres)– Comportamentul nesănatos (obezitate, abuz de medicamente,
fumatul, lipsa exerciţiului fizic, alcoolismul)– Tipul A de personalitate– Numărul de stresori individuali care afectează individul simultan– Stereotipia la stres: răspunsul specific fiecărei persoane în
condiţii de stres
Caracteristicile tipului A de personalitate
Caracteristici psihologice Reacţii declanşate în condiţii de stres
CompetitivAmbiţiosSpirit critic şi autocriticDorinţă de afirmareImplicare în multe activităţiOstilitate şi agresivitateDoninanţă şi autoritarismAnxietate accentuatăIritabilitate şi impulsivitate
Eliberare crescută de catecolamineTahicardieCreşterea tensiunii arterialeCreşterea agregării trombocitareCreşterea coagulabilităţiiHiperlipemieHipercolesterolemieVasoconstricţie muscularăCreşterea debitului cardiac
Maladaptarea şi încărcătura alostatică
• Pentru organism este vital ca cele 2 căi (de prevenire a stresului şi de recuperare din stres) să funcţioneze eficient, pe când o alostaza ineficientă conduce la efecte cumulative pe termen lung
• Incărcătura alostatică - se referă la efectele negative cumulative sau “preţul” pe care organismul îl plăteşte pentru a se adapta la variate solicitări de mediu
Tipuri de incarcaturi alostatice• Tipul I alostatic = evenimente noi,
repetate, care produc o creştere a mediatorilor de stres pe perioade lungi de timp (ex. greutatile economice)
• Tipul II alostatic = incapacitatea de a se obişnui sau adapta la acelaşi stresor. Aceasta duce la supra-expunerea la mediatorii de stres, deoarece organismul este incapabil să diminue răspunsul hormonal de stres la un eveniment repetat (ex. vorbitul in public)
• Tipul III alostatic = incapacitatea stingerii răspunsului la stress (ex. creşterea presiunii arteriale la persoane expuse stresului la locul de muncă, care se diminuă lent la indivizi cu antecedente familiale de hipertensiune)Tipul IV alostatic = un răspuns hormonal inadecvat care permite altor sisteme, cum ar fi citokinele inflamatorii, să devină excesiv de active
Patologia de stres (maladaptarea)
• Boli cardiovasculare
• Boli digestive
• Deficiente imune induse de stres
• Neoplazii
• Alte boli: dermatologice, neuromusculare, respiratorii
Patologia de stres
• Bolile cardiovasculare– Indivizii cu personalitate de tip A sunt mai predispuşi
la boli ischemice coronariene şi la hipertensiune arterială
– Hipertensiunea arterială poate fi datorată, cel puţin parţial, specificităţii individuale de răspuns. Este posibil ca genele sau experienţele specifice de viaţă să determine răspunsul creierului la diferite tipuri de stres prin creşterea presiunii arteriale
– Creşterea colesterolului plasmatic în condiţii de stres, conduce la accelerarea procesului de ateroscleroză şi la apariţia bolilor ischemice
Patologia de stres
• Deficienţe imune induse de stres– Modificările neuroendocrine din stres pot afecta
sistemul imunitar– Stresurile psihice cresc frecvenţa infecţiilor
respiratorii, mononucleozei, infecţiilor streptococcice, tuberculozei
• Cancerul– Persoanele capabile să exprime sentimentele
negative legate de boală - cum ar fi frica, spaima, furia - au mai multe şanse să supravieţuiască cancerului decât indivizii cu un caracter stoic
Patologia de stres
• Bolile digestive– Ulcere peptice
• Mecanismele sunt scăderea rezistenţei mucoasei (prin vasoconstricţia produsă de catecolamine, prin scăderea secreţiei de mucus sub acţiunea cortizolului) şi creşterea agresiunii clorhidropeptice (sub influenţa cortizolului)
– Sindromul colonului iritabil• Colonul devine iritabil şi contracţiile sale sunt
spastice; pacientul prezintă crampe şi alternarea perioadelor de constipaţie şi diaree
– Boala inflamatorie a colonului (Crohn)
Patologia de stres
• Tulburările de comportament alimentar– Creşterea în greutate– Scăderea în greutate– Anorexia şi bulimia
• Diabetul– Stresul cronic a fost asociat cu dezvoltarea rezistenţei
la insulină, tulburare care conduce la diabetul zaharat de tip 2
– Stresul poate agrava diabetul existent prin afectarea capacităţii de adaptare a organismului
Adaptarea, leziunea şi moartea celulară
• Celulele se pot adapta la modificările normale de mediu – Celulele trebuie să se adapteze la modificările din mediu. Aceste
adaptări fiziologice, reprezintă, în mod obişnuit, răspunsul celulelor la stimularea normală de către hormoni sau substanţe chimice endogene
– Dacă modificările sunt uşoare, celulele afectate sunt capabile să revină la normal. Celulele pot sa elimine şi sa inlocuiască componentele lezionate. Unele populaţii celulare îşi pot modifica mărimea sau numărul pentru a face faţă solicitărilor
– Adaptările patologice au la bază aceleaşi mecanisme, dar ele permit celulelor să supravieţuiască în mediul înconjurator şi să scape de leziune.
Principiile adaptării celulare
Răspunsul general al celulei la stres
Adaptarea celulară urmează anumite tipare previzibile
– Atunci când o celulă este expusă unei forţe distrugătoare ea porneşte pe o cale stabilită.
• Dacă forţa este de joasă intensitate şi de scurtă durată, celula poate să se adapteze şi să supravieţuiască.
• Dacă forţa este de mare intensitate şi de lungă durată, celula nu poate supravieţui şi prezintă semnele leziunii ireversibile.
– Căile pe care poate merge celula sunt: • Adaptare• Leziune• Moarte.
Răspunsul general al celulei la stres
• Adaptarea celulară reversibilă la leziune se numeşte “degenerare” – Degenerarea reprezintă modificări reversibile în celulă
indicând lezarea ei; celula se poate întoarce la normal dacă forţa lezională a fost de scurtă durată.
• Celulele care nu sunt capabile să se adapteze la o leziune severă vor muri– Moartea celulară se numeşte “necroza”. Necroza este
ireversibilă
Modicările celulelor lezate
Modificări reversibile(Degenerare)
Modificări ireversibile(Necroză)
Celulă normalăLeziune
IntensitateDurată
Modificări adaptative(Adaptare)
Adaptarea celulară
• Tipuri de reglare: – prin creşterea (up-regulation) sau prin
descreşterea (down-regulation) diferitelor tipuri de receptori
– virarea la producerea unui anume tip de proteine către alte tipuri de proteine
– modificari adaptative în mărimea celulei, creşterea şi diferenţierea celulară
Adaptarea celulară prin proteinele de stres
• Proteinele şocului termic, heat shock proteins – Hsp - au fost observate iniţial în condiţii de hipertermie
• Expresia lor poate fi indusă de un număr de stimuli nocivi, incluzând analogi ai aminoacizilor, metale grele, ischemia şi infecţiile virale
• Aceste molecule par să fie esenţiale pentru supravieţuirea celulelor agresate la toate speciile
Adaptarea celulară prin proteinele de stres
PROTEINĂ
STRESRadiaţii
Radicali liberiCompuşi chimici
Temperatura crescută
PROTEINĂ DENATURATĂ
DEGRADARE PROTEINĂ FUNCŢIONALĂ
CHAPERONE
Adaptarea celulară prin proteinele de stres
• Două familii de asemenea proteine, numite Hsp 70 şi Hsp 60: chaperone si ubiquitina
• Chaperonele: sunt implicate în plierea proteinelor intracelulare, precum şi în translocare şi direcţionarea proteinelor către destinaţia lor finală
• Ubiquitina: este o proteină critică pentru degradarea proteinelor, deoarece proteinele intracelulare modificate prin conjugare cu ubiquitina sunt destinate degradării
Adaptarea celulară prin proteinele de stres
• Rolul proteinelor de stres– Protejarea proteinelor citoplasmatice– Protejarea proteinelor prezente în nucleul şi
membranele celulare– Repararea proteinelor modificate– Eliminarea proteinelor degradate
Adaptarea celulară prin modificări în mărimea, creşterea şi diferenţierea
celulară• Hiperplazia fiziologică
– Hiperplazia hormonală: proliferarea epiteliului glandular al sânului la femeia la pubertate şi în timpul sarcinii, hiperplazia fiziologică a uterului gravid.
– Hiperplazia compensatorie: hiperplazia ce se produce când o porţiune din ficat este înlăturată (hepatectomie parţială).
• Hiperplazia patologică– Creşterea stimulării hormonale (hipertrofia
glandelor suprarenale sub acţiunea ACTH)– Efectele factorilor de creştere asupra
celulelor (dermatite, cicatrici)
Adaptarea celulară prin modificări în mărimea, creşterea şi diferenţierea
celularăHipertrofia
– Se referă la o creştere a mărimii celulelor. Astfel, organul hipertrofiat nu are celulele noi, ci numai celule mărite de volum.
• Hipertrofia fiziologică. Creşterea fiziologică a uterului în timpul sarcinii implică atât hiperplazia, cât şi hipertrofia
• Hipertrofia patologică.– Creşterea muncii (hipertrofia
cardiacă)– Creşterea stimularii hormonale
(acromegalie)
Adaptarea celulară prin modificări în mărimea, creşterea şi diferenţierea
celulară• În inimă, cel mai comun stimul este încărcarea
hemodinamică cronică– iniţiatori mecanici, cum ar fi întinderea– iniţiatori trofici, cum ar fi factorii de creştere
polipeptidici şi agenţii vasoactivi (angiotensina II, noradrenalina)
• În muşchii scheletici, stimulul este reprezentat de creşterea lucrului mecanic
Adaptarea celulară prin modificări în mărimea, creşterea şi diferenţierea
celularăAtrofia
– Micşorarea mărimii celulelor prin pierderea componentelor celulare este denumită atrofie.
• Fiziologică– Nou-născut: ductul arteriovenos– Adolescent: ţesutul limfoid– Postmenopauză: uter, ovare
• Patologică– Scăderea muncii: imobilizarea– Pierderea inervaţiei: atrofie musculară– Scăderea aportului de sânge: atrofie cerebrală– Scăderea stimulării hormonale
Adaptarea celulară prin modificări în mărimea, creşterea şi diferenţierea
celulară• Metaplazia
– Metaplazia este o modificare reversibilă în care o celulă adultă (epitelială sau mezenchimală) este înlocuită cu un alt tip de celulă adultă.
• reprogramare genetică a celulelor stem (care se ştie că există în cele mai multe epitelii), sau a celulelor mezenchimale nediferenţiate prezente în ţesutul conjunctiv
– înlocuirea epiteliului columnar cu cel scuamos în tractul respirator ca răspuns la iritaţia cronică.
– înlocuirea epiteliului scuamos esofagian cu epiteliu columnar gastric (esofagita Barrett) – stare precanceroasă
Adaptarea prin apoptoză
Apoptoza
• este un mecanism de autodistrugere celulară genetic determinată (suicid celular), care este indus de:– Morfogeneza dezvoltării– Autoreglarea sistemului imun– Infecţii virale– Cancere– Toxine
http://www.sgul.ac.uk/depts/immunology/~dash/apoptosis/induction.jpg
Adaptarea prin apoptoză
RadiaţiiToxine
Depleţia în factori de creştere
Interacţiuni receptori-liganziex. TNFR-TNF, Fas-FasL
ReglatoriInhibă Stimulează Bcl2 Bax Bclx Bad
Adaptatori caspaze iniţiatoare
Caspaze executante
Granzima B
Fragmentarea ADN Degradarea citoscheletului
Activarea endonucleazelor
ADN
p53
Limfocitecitotoxice
Adaptarea prin apoptoză
Necroză Apoptoză
Stimuli Hipoxie, toxine Fiziologică sau patologică
Histologie Umflare celularăNecroză de coagulareDistrugerea organitelor celulare
O singură celulăCondensare cromatinianăCorpi apoptotici
Mecanismulruperii ADN-ului
Difuză, la întâmplareDepleţie de ATP Leziune membranară
InternucleozomalăActivare genicăEndonucleaze
Reacţia ţesuturilor Radicali liberi de oxigenInflamaţie
Fără inflamaţieFagocitoza corpilor apoptotici
Adaptarea prin apoptoză
• Dereglarea morţii celulare programate poate fi la originea a numeroase patologii:– Inhibarea apoptozei:
cancer, sindroame limfoproliferative
– Stimularea apoptozei: SIDA, boli neurodegenerative, boli autoimune
proliferareapoptoză
Sindroame proliferativeCancer
Boli autoimuneInfecţii virale
apoptoză
proliferare
Pierderi tisulareBoli degenerative
SIDAIschemie
Leziunea celulară
• Cauzele leziunii celulare– Hipoxia şi radicalii liberi de oxigen– Agenti fizici (căldură, frig, radiaţii,
traumatisme)– Agenţi chimici şi medicamente– Agenţi microbieni– Reacţii imunologice– Defecte genetice– Dezechilibre nutriţionale
Leziunea celulară
• Efectele leziunii celulare– Depind de etiologia, durata şi severitatea factorului
lezional– Depind de celulă, de activitatea sa şi de capacitatea
sa de adaptare – Sunt afectate, de obicei, membrana celulară,
mitocondriile, reticulul endoplasmatic sau genomul– Se manifestă morfologic dacă leziunea (biochimică,
moleculară) este critică
Leziunea celulară
• Mecanisme generale – sisteme intracelulare vulnerabile:
• membrana celulară, de care depinde homeostazia ionică şi osmotică a celulei
• metabolismul aerobic, implicând fosforilarea oxidativă şi producerea de adenozintrifosfat (ATP)
• sinteza proteinelor enzimatice şi structurale
• menţinerea integrităţii aparatului genetic al celulei
Leziunea celulară
• Mecanisme generale 1. Producerea de radicali liberi
2. Tulburarea membranei celulare
3. Tulburarea respiraţiei celulare
Leziunea celulară produsă de radicalii liberi de oxigen
• Definiţie– Radicalii liberi sunt specii chimice care au un
singur electron neîmperecheat pe orbita externă. În asemenea stare, radicalii sunt extrem de reactivi şi de instabili şi intră în interacţiune cu substanţele organice sau anorganice - proteine, lipide, glucide - în special cu situsurile cheie din membrane şi cu acizii nucleici
Leziunea celulară produsă de radicalii liberi de oxigen
• Producerea radicalilor liberi– prin absorbţia energiei radiante– reacţii endogene, de obicei oxidative, ce se
produc în timpul proceselor metabolice normale– prin metabolizarea enzimatică a substanţelor
chimice şi medicamentelor (ex. CCl3 ca produs al tetraclorurii de carbon)
Leziunea celulară produsă de radicalii liberi de oxigen
• Speciile reactive de oxigen (ROS, reactive oxygen species)
– superoxidul (O2)
– peroxidul de hidrogen (H2O2)
– ionul hidroxil (OH )
Leziunea celulară produsă de radicalii liberi de oxigen
Superoxidul • Este generat fie direct în timpul autooxidarii în
mitocondrii, fie enzimatic prin enzimele citoplasmatice, cum ar fi xantin-oxidaza, citocromul P450 şi alte oxidaze.
oxidaza O2 ------------>O2
-
• Odată produs, O2- poate fi inactivat fie spontan, fie
mai rapid, de enzima superoxid dismutaza (SOD), formând H2O2
SODO2
- + O2- + 2H+----------> H2O2 + O2
Leziunea celulară produsă de radicalii liberi de oxigen
Peroxidul de hidrogen • Este produs fie prin dismutarea O2
- , fie direct prin peroxidazele prezente în peroxizomi.
Radicalii hidroxil • Sunt generaţi:
a. Prin hidroliza apei produsă de radiaţiile ionizanteH2O-----> H+OH sau
b. Prin interacţiunea metalelor (Fe, Cu) în reacţia Fenton
Fe+++H2O2----> Fe+++ + OH + OH- sau înc. Reacţia Haber - Weiss
H2O2+ O2- -----> OH + OH- + O2
Leziunea celulară produsă de radicalii liberi de oxigen
Leziunea celulară produsă de radicalii liberi de oxigen
Oxidul nitric (NO), este un mediator chimic important, poate acţiona şi ca un radical liber şi poate fi, de asemenea, convertit la foarte reactivul anion peroxinitrit (ONOO-) precum şi la NO2 şi NO3-
1. NO + O2- ----> ONOO- + H+
2. OH + NO2 ONOOH ---> NO3-
Leziunea celulară produsă de radicalii liberi de oxigen
Antioxidantii neenzimatici endogeni sau exogeni, care fie blocheaza iniţierea formarii de radicali liberi, fie inactivează radicalii liberi. Exemplele sunt: vitamina E, compuşii care conţin grupări sulfhidril (cum ar fi, cisteina şi glutationul) şi proteinele serice (cum ar fi, albumina, ceruloplasmina, transferina).
Antioxidanţii enzimatici. Aceştia sunt:1. Superoxid dismutaza - care transforma superoxidul în H2O2
2. Catalaza - prezentă în peroxizomi care descompune H2O2 2 H2O2 O2 + 2H2O
3. Glutation peroxidaza - care catalizează capacitatea glutationului redus de a elibera hidrogen din –SH către un radical hidroxil sau
către H2O2
2OH + 2GSH 2 H2O2 + GSSG sauH2O2 + 2GSH 2H2O + GSSG
Leziunea celulară produsă de radicalii liberi de oxigen
Stres oxidativ Antioxidanţi
SODCatalază
GSH Vitamina EVitamina C
H2O2
O2-
OH
RO
NO
ONOO-
Moarte Supravieţuire
Leziunea celulară produsă de radicalii liberi de oxigen
H2O2 O2- OH RO
Radiaţii ionizante
Metabolism aerob
Generatori de radicali liberi
Peroxidare lipidică
Lezarea ADN
Activare genică
Modificarea proteinelor
Boli cardiaceAteroscleroză
CancerImbătrânire
Replicare virală SIDA
Boli neuro-degenerative
Leziunea celulară produsă prin tulburarea membranei celulare
• Mecanismele lezării membranei:– Depleţia ATP (tulburarea proceselor de sinteză şi
degradare în interiorul celulei: transportul membranar,
sinteza proteinelor, lipidelor, turnover-ul fosfolipidic)
– Calciul intracelular şi tulburarea homeostaziei calciului
(activarea fosfolipazelor şi ATP-azelor)
– Toxine libere, proteine virale, componente libere ale
complementului, produse limfocitare citolitice
– Agenţi fizici
Leziunea celulară produsă prin tulburarea respiraţiei celulare
• Scăderea ATP (produsă de leziunea hipoxică sau chimică) conduce la:– Tulburarea pompei Na+-K+ sensibilă la
ouabaină→ acumularea Na+ în celulă şi balonizarea celulei
– Glicoliza anaerobă → acumularea de acid lactic
– Tulburarea pompei de Ca 2+ → intrarea Ca 2+ în celulă
– Tulburarea sintezei proteinelor sau tulburarea plierii proteinelor
Creşterea Ca 2+ intracelular în celula lezată
Activarea sintetazei NO
↑ NO
Activarea enzimelor de degradare
proteică
Creşterea Ca2+ intracelular
Calciu eliberat din depozitele intracelulare Intrarea calciului în celulă
Activarea enzimelor de
fosforilare
Activarea enzimelor de degradare
lipidică
Formarea radicalilor liberi de oxigen
Distrugerea membranei
Distrugerea ADN
Distrugereaproteinelor
Moartea celulară apoptotică sau necrotică
AGENT LEZIONAL