current management of diabetic maculopathy corrected for publication
DESCRIPTION
sanjdTRANSCRIPT
MANAJEMEN TERKINI MAKULOPATI DIABETIKA
Pendahuluan
Diabetes Mellitus adalah penyakit pandemik yang terjadi pada 195 juta orang di
seluruh dunia dan dua pertiganya terjadi di negara berkembang1. Pada tahun 2030
diperkirakan jumlah ini akan meningkat menjadi lebih dari dua kali lipat2. Retinopati
diabetik adalah penyebab terbanyak kebutaan termasuk di negara-negara
berkembang. Makulopati diabetika, temasuk di dalam retinopati diabetika adalah
komplikasi mikrovaskular yang terjadi karena sebagian besar kasus makulopati
diabetika terjadi pada Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus (NIDDM),3 Iskemia
makula lebih sering terjadi pada Insulin Dependent Diabetes Mellitus (IDDM),4
setelah 20 tahun terdiagnosis diabetes, prevalensi edema makula diabetika sekitar
28% pada diabetes tipe 1 and tipe 25.
Makulopati diabetika merupakan salah satu jenis retinopati diabetika yang
terdiri dari non- clinically significant macular edema, clinically significant macular
edema [ fokal atau difus (spongiform, foveal detachment dan vitreo macular
traction)], cystoid macular edema dan makulopati iskemik. Diabetic Macular Edema
(DME) memicu penurunan visus pada penderita diabetes 5 kali lebih banyak
dibanding dari retinopati diabetika proliferasi6.
Makulopati diabetika bermanifestasi sebagai penebalan atau edema retina
setempat atau difus yang terutama disebabkan oleh kerusakan sawar darah retina pada
tingkat endotel kapiler retina, yang menyebabkan terjadinya kebocoran cairan dan
konstituen plasma ke retina sekitarnya. Makulopati lebih sering dijumpai pada pasien
diabetes tipe 2. Dan memerlukan penanganan segera setelah ditandai oleh penebalan
retina sembarang pada jarak 500 mikron dari fovea, eksudat kasar pada jarak 500
mikron dari fovea yang berkaitan dengan penebalan retina, atau penebalan retina
yang ukurannya melebihi satu diameter diskus dari fovea. Selain itu, makulopati
dapat terjadi akibat iskemia yang ditandai dengan edema makula, perdarahan dalam,
dan sedikit eksudasi.8
Prevalensi/ Insidensi9
Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) dalam
sebuah studi sistematik review bahwa prevalensi kejadian edema macula yang
bermakna secara klinis di Negara Inggris sebesar 2.3 sampai 6.4% pada penderita
diabetes tipe 1 dan 6.4 sampai 6.8% pada penderita diabetes tipe1 dan 2. Di Amerika
Serikat prevalensi kejadian yang sama adalah 6% pada penderita diabetes tipe 1
diabetes dan 2 sampai 4% pada penderita diabetes tipe 2; sedangkan prevalensi
terjadinya edema makula pada orang Eropa sebesar 5.4% pada penderita diabetes tipe
2; sedangkan pada orang-orang Skandinavia sebesar 16% pada diabetes tipe 1, 0.6
sampai 26.1% pada penderita diabetes tipe 2, dan 8% pada penderita diabetes tipe
keduanya..
Secara terpisah, Liverpool Diabetic Eye Study mengidentifikasi 357 pasien
yang dating ke spesialis retina yang melakukan uji biomikroskopik slit-lamp. Dari
357 pasien, 49 menderita diabetes tipe 1, 40 orang penderita diabetes tipe 2 yang
menggunakan insulin-requiring (IR), dan 268 orang penderita diabetes tipe 2 yang
non-insulin-requiring (NIR). Makulopati dan edema makula dibagi menjadi beberapa
kategori: Makulopati dengan eksudat; level 1 – questionable, kurang dari 50%
kemungkinan adanya eksudat, level 2 – eksudat lebih dari diameter fiksasi satu disc,
level 3 – eksudat sirkular berbentuk cincin di dalam makula dengan ukuran lebih dari
satu disc tetapi tidak dalam diameter fiksasi satu disc, level 4 - eksudat dalam
diameter fiksasi satu disc dengan atau tanpa adanya skar fotokoagulasi fokal atau
grid, level 8 – eksuda makulat non-diabetika. Edema makula; level 1 – questionable,
kurang dari 50% kemungkinan adanya edema, level 2 – edema makula tetapi tidak
bermakna secara klinis, level 3 – edema makula yang melingkar seperti cincin yang
tidak bermakna secara kllinis, level 4 – edema macula yang bermakna secara klinis,
dan level 8 – edema makula non-diabetika. Hasilnya, 0.6% dengan eksudat makula
level 1 (2.5% tipe 2 IR dan 0.4% tipe 2 NIR), 2.0% dengan eksudat makula level 2
(4.1% tipe 1 dan 1.9% tipe 2 NIR), 0.6% dengan eksudat makula level 3 (tipe 2 NIR),
8.7% dengan eksudat makula level 4 (4.1% tipe 1, 17.5% tipe 2 IR, 8.2% tipe 2 NIR),
dan 0.3% dengan level 8 eksudat makula (tipe 2 NIR). Sedangkan untuk edema
makula, dari 328 pasien, 1.5% dengan level 1 edema makula (2.7% tipe 2 IR dan
1.6% tipe 2 NIR), 1.5% dengan level 2 edema makula (4.5% tipe 1, 2.7% tipe 2 IR,
0.8% tipe 2 NIR), 0.9% dengan level 3 edema makula (tipe 2 NIR), 6.4% dengan
level 4 edema makula (2.3% tipe 1, 16.2% tipe 2 IR, 5.7% tipe 2 NIR), dan 0.6%
dengan level 8 edema makula (2.7% tipe 2 IR dan 0.4% tipe 2 NIR).
Prevalensi makulopati sebesar 10% terjadi pada 215 pasien diabetes tipe 2
yang tidak memerlukan terapi insulin dan 6,8% prevalensi makulopati terjadi pada
pasien diabetes mellitus yang emerlukan terapi insulin. Penelitian terakhyir
menyebutkan bahwa prevalensi makulopati meningkat sesuai lamanya menderita
diabetes dan kejadian hipertensi. Insidensi edema makula yang bermakna secara
klinis sebesar 20,1% pada orang yang telah menderita diabetes tipe 1 selama 10 tahun
dan 13,9% pada diabetes tipe 2.
Klasifikasi Makulopati Diabetika10:
- Edema fokal
- Edema difus
- Iskemi
- Campuran (mixed)
Gangguan penglihatan pada makulopati diabetes biasanya merupakan hasil
dari edema makular namun tidak terdapat korelasi langsung antara gambaran klinis
dan derajat kehilangan penglihatan. Edema makular agak sulit untuk dideteksi.
Karakteristiknya adalah adanya “penebalan retina” pada pemeriksaan slit lamp
binokular stereoskopik. Apabila makulopati terjadi dalam batas satu diameter
diskus pada fovea, maka secara klinis dinamakan edema makular yang signifikan
(CSMO). Karena pada kondisi ini dianggap mengancam penglihatan.
Tipe klinis makulopati :
Makulopati fokal
Gambaran karakteristik makulopati fokal diantaranya: batas tegas, area yang
bocor, dihubungkan dengan cincin eksudat keras yang komplit ataupun inkomplit.
Hal ini seringkali berhubungan dengan adanya mikroaneurisma pada pusat cincin
eksudat. Predileksinya adalah di daerah perifoveal, yang merupakan daerah retina
yang paling tebal.
Gambar 1: Makulopati fokal (eksudatif) di dekat fovea
Makulopati difus
Terjadi penebalan sentral makula keseluruhan yang disebabkan kebocoran
yang meluas dari dilatasi kapiler di daerah ini. Gambaran klinisnya berupa edema
berat dan sering kali disertai dengan perubahan kistik. Gambaran retinopati
diabetes yang lain mungkin tidak muncul dan kadang-kadang tidak terdapat eksudat.
Pada kasus yang berat mungkin mustahil untuk mengidentifikasi fovea karena
penebalan retina yang difus. Angiogram flurosein mungkin lebih dapat
membuktikan adanya makulopati daripada dengan optalmoskop. Terdapat juga
bukti bahwa kerusakan pigmen epitelial pada retina turut menyebabkan edema
makular, mungkin karena gagal memindahkan cairan jaringan yang terakumulasi
dalam retina yang berasal dari kebocoran kapiler.
Gambar 2: Makulopati difusa menunjukkan adanya penebalan retina
Makulopati iskemia
Makulopati iskemik dapat dicurigai bila terdapat penurunan/kehilangan
penglihatan yang tidak dapat dijelaskan pada makula yang terlihat relatif normal.
Perdarahan bercak pada daerah paramakular mungkin mengindikasikan adanya
makulopati iskemik. Secara tepat dapat diketahui dengan pemeriksaan angiografi
fluorosein yang memperlihatkan adanya peningkatan zona avaskuler di fovea.
Mikroaneurisma perifoveal tanpa penebalan retina mungkin mengindikasikan
makulopati iskemik.
Gambar 3: Makulopati iskemik menunjukkan perubahan non-spesifik pada
makula dengan daerah non-perfusi pada angiogram flurosein
Makulopati traksional
Makulopati vitreoretinal karena traksi, disebabkan adhesi oleh vitreoretinal
atau pembentukan membran sebagai lapisan membran epiretinal atau pita tranretinal
yang berbeda. Retinoskisis traksional juga dapat terjadi dan dapat merupakan salah
satu bentuk edema makular berat. Pada bentuk traksi retinal yang ekstrim dapat
terjadi pelepasan retina.
Makulopati campuran
Terdapat banyak kasus yang tidak cocok dengan pengelompokan seperti
yang telah disampaikan di atas. Pada umumnya terdapat keadaan patologis yang
bercampur khususnya edema difusa dan iskemia. Berbagai derajat traksi juga
dapat termasuk. Namun demikian, pengklasifikasian makulopati berdasarkan
gambaran predominannya adalah berguna jika dilihat dari sudut pandang terapetik
dan prognostik.
Patofisiologi Edema Makular Diabetika11
Mikroangiopati yang terjadi pada penderita diabetes sebagai komplikasi jangka
panjang hiperglikemia meliputi perubahan struktur mikrovaskular retina, penebalan
membran basal kapiler retina, dan penurunan jumlah pericytes. Hilangnya
kemampuan autoregulasi, meningkatnya permeabilitas, imkompeten vaskulatur retina
dan edema akan berakhir pada kurangnya difusi oksigen yang menstimulasi faktor
pertumbuhan endotel (VEGF).11 VEGF akan memicu perubahan permeabilitas
vascular retina melalui jalur fosforilasi protein yang menghasilkan komplek
junctional dissolusi.12 Mekanisme pathogenesis lainnya meliputi apoptosis sel endotel
dan MHC-1 sel endotel retina, dan CD 18 yang memicu inflamasi. Semua
mekanisme patogenesis tersebut menghasilkan perubahan permeabilitas vaskular
retina sehingga mudah terjadi kebocoran cairan dan plasma di sekitar retina.
Gambar 4. Clinically significant macular edema
(Hard exudates dan edema berukuran 500 mikron di sentral fovea).
Gambar 5. Hard exudates dan diffuse macular edema, fundus flourescein angiografi
menunjukkan kebocoran difusa dan cystoids macular edema.
Gambar 6. Cystoid macular edema,
fundus flourescein angiografi menunjukkan perubahan kistoid
Iskemik Makular
Iskemia makula adalah penyebab penurunan visus irreversibel yang terjadi pada
penderita diabetes tipe I 13 Patogenesisnya meliputi penebalan membran dan
peningkatan viskositas darah dan kerusakan sel endotel. Akibatnya, kapiler
perofoveal merapat yang ditandai dengan irregular widening of fovea avascular zone
(FAZ) dan budding of capillaries ke FAZ pada pemeriksaan fundus flourescein
angiography ( FFA).
Gambar 7. Iskemia makular ( oklusi pembuluh darah, panah ), FFA menunjukkan
pembesaran zona avaskular fovea (panah), dan area yang tidak mendapatkan perfusi kapiler
(panah biru).
Diagnosis makulopati Diabetika
Pemeriksaan klinis retina dengan biomikoskopi slit lamp menggunakan lensa
78 atau 90 D akan memperlihatkan elevasi dan pembengkakan retina. Fundus
flourescein angiography akan menampakkan kebocoran dan juga area kapiler yang
tidak mendapat perfusi pada penderita diabetes dengan penurunan visus yang tidak
dapat dijelaskan oleh mekanisme iskemia makula. Optical coherence tomography
adalah alat diagnostik non-invasif untuk menentukan kuantitas edema makula serta
berguna untuk monitor respon terapi.
Terapi Makulopati Diabetika.
Standar terapi edema macula diabetika adalah dengan mengendalikan gula darah dan
tekanan darah sebagaimana direkomendasikan oleh the Diabetes Control and
Complications Trial (DCCT) dan the United Kingdom Prospective Diabetes Study
(UKPDS)14,15 Anemia dfan nefropati juga harus dikontrol.
Laser photocoagulation
The Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) membuat guideline terapi
edema macular diabetika. Pada penelitian tersebut ditemukan bahwa penggunaan
laser dapat menurunakan risiko moderate visual loss sebesar 50% 16
Gambar 9. Focal laser( black spots) dikelilingi mikroaneurisma (red dots); Grid laser
sepanjang ‘C’ pattern sparing FAZ( fovea avascular zone) dan papillomakular bundle.
Spot laser yang direkomendasikan adalah sebesar 100 mikron dengan
kekuatan 100Mw, dan dengan durasi 100ms. Komplikasi dari teapi laser ini adalah
terjadinya transient retina edema, accidental foveolar burns, paracentral scotomas,
laser scar expansion, subretinal fibrosis dan choroidal new vessles. Komplikasi
tersebut bias diminimalisir dengan terapi alternatif. Terapi laser ini tidak cocok untuk
edema macular dengan mikroaneurisma di sentral fovea.
The British Multicentre Study17 meneliti 99 pasien dengan makulopati diabetika
yang menggunakan laser fotokoagulasi. Pasien yang diinklusi adalah yang kedua
matanya terganggu, dan satu mata dilakukan laser fotokoagulasi sedangkan mata
yang lainnya tidak dilakukan terapi apapun. Mata yang diterapi laser bias dilakukan
terapi laser lebih dari satu kali jika diperlukan. Pasien tersebut kemudian di-follow
up paling sedikit 5-7 tahun. Dari 99 pasien, 39 gagal di-follow up (23 orang karena
meninggal dunia). Rata-rata ketajaman penglihatan diperburuk oleh paling sedikit
satu garis pada mata yang diterapi sampai tahun kelima follow up sedangkan yang
diperburuk oleh lebih dari 2 garis tidak bermakna secara statistik. Perbedaan tingkat
perburukan paling besar terjadi pada pasien dengan visus dasar kedua matanya 6/6
sampai 6/9, tidak bermakna pada orang dengan visus dasar 6/36 atau yang lebih
buruk. Tiga belas mata menjadi buta kedua-duanya (visus dasar 6/60 atau lebih
buruk lagi yang dinilai selama 2 tahun berturut-turut), 6 sisanya menjadi buta pada
mata yang diterapi saja, dan 26 menjadi kontrol. Perbedaan besar dengan visus
dasar 6/6 sampai 6/9 pada satu mata saja yang diterapi dan 10 kontrol sisanya
menjadi buta (p<0.01). Eksudat kasar, mikroaneurisma, dan perdarahan lebih
meningkat pada mata yang diterapi daripada mata yang dikontrol (p<0.05 sampai
<0.001), dan lebih mata control berkembang memiliki pembuluh darah barulama
masa follow up.
Penggunaan kortikosteroid seperti triamcinolon secara intravitreal dengan
dosis 4 mg dalam 0.1 ml, dan via subtenon posterior dengan dosis 20 mg juga
memberikan hasil yang baik.17 Baru-baru ini steroid kerja lambat seperti fluocinolone
acetonide yang diberikan pada kavitas vitreous bias memperbaiki edema makular dan
visus18. Komplikasi penggunaan steroid seperti katarak dan peningkatan tekanan
intraocular membatasi penggunaannya. The Diabetic Clinical Research Network
(DCRNet) pada randomised trial menemukan bahwa laser lebih baik dibandingkan
dengan penggunaan triamcinolon sebagai terapi edema macular diabetika dalam
jangka panjang.19 Pada Juni 2010, DCRNet membandingkan antara anti VEGF
ranibizumab dengan laser dan triamcinolone didapatkan bahwa ranibizumab dosis
0.3mg lebih baik pada kedua-duanya (lased an triamcinolon) baik dalam kombinasi
atau single terapi20. Bevacizumab dosis 1.25mg , sebagai antiVEGF sama halnya
dengan ranibizumab lebih baik dibandingkan laser pada penelitian The BOLT study21.
Di negara berkembang seperti Nigeria, bevacizumab lebih banyak digunakan
dibanding ranibizumab, karena harganya yang mahal. Pada CATT trial terbaru
(Comparism of Age related maculopathy Treatment Trial) kedua obat tersebut
mempunyai efikasi yang sama22.
Injeksi antiVEGF per bulan ditujukan sebagai profilaksis dalam mencegah
terjadinya endoftalmitis. Vitrectomi diindikasikan pada edema makular edema
dengan komplikasi traksi vitreomacular23. Terapi pada iskemia makula masih belum
memadai karena terapi menggunakan antiVEGF dan laser merupakan
kontraindikasi.24, 25
Follow up
National Health and Medical Research Council (NHMRC) Australia
merekomendasikan penapisan dan perujukan oleh dokter umum adalah sebagai
berikut:
DAFTAR PUSTAKA
1. The Prevalence of Diabetic Retinopathy Among Adults in the United States.
The Eye Disease Prevalence Research Group. Arch
Ophthalmol. 2004;122:552-563.
2. World Diabetes Foundation: Annual Review 2002. Accessed from www.
world diabetes foundation.org
3. Dandona L, Dandona R, Naduvilath T.J et al. Population based assessment of
diabetic retinopathy in an urban population in southern India.Br J
Ophthalmol. 1999; 83(8):937-40.
4. Nwosu SNN. Diabetic Retinopathy in Nnewi, Nigeria. Nig. J. Ophthamol.
2000;8(1) : 7-10.
5. Nwosu SNN. Low vision in Nigerians with diabetes mellitus. Doc.
Ophthalmol.2000;101(1) :51-57.
6. DasT, Rani A .Diabetic Eye Diseases. New Delhi, Jaypee 2006; 54-55
7. Ilyas S, Yulianti SR. Ilmu Penyakit Mata. 4th Ed. Jakarta: Badan Penerbit
FKUI;2011.
8. Das T, Jalali S, Vedantam V, Majji AB. Retinal vascular disorders. Clinical
Practice of Ophthalmology. New Delhi, JP Brothers 2003; 350
9. Aggressive Research Intelligence Facility (ARIF) West Midlands Health
Technology Assessment Collaboration (WMHTAC). 2007. Diabetic
Maculophaty. Department of Public Health and Epidemiology
10. Stephen J.H. Miller. 1990. Parson’s diseases of the eye 18 th edition.
New york : Churchill Livingstone
11. Oluleye TS. Current Management of Diabetic Maculopathy. J Diabetes
Metab. 2011. S-3
12. Graefes Arch Clin Exp Ophthamol,( 2008) 246: 1203
13. Das T, Jalali S, Vedantam V, Majji AB. Retinal vascular disorders. Clinical
Practice of Ophthalmology. New Delhi, JP Brothers 2003; 350
14. Jonas JB, Akkoyun I, Kreissig I, et al. Diffuse diabetic macular edema treated
by intravitreal triamcinolone acetonide Br J. Ophthalmol 2005; 89: 321-6.
15. Sustained Ocular Delivery of Fluocinolone Acetonide by an Intravitreal
Insert Ophthalmology 117(7) 1393-1399.e3 (July 2010)
16. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Ophthalmology
2008;115:1447–59.
17. Kohner EM, Gatling W, Hoinville E, Leaver PK. Photocoagulation for
diabetic maculopathy. A randomized controlled clinical trial using the xenon
arc. Diabetes 1983; 32(11):1010-1016.
18. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Ophthalmology
2010;117(6): 1064-1077
19. A Prospective Randomized Trial of Intravitreal Bevacizumab or Laser
Therapy in the Management of Diabetic Macular Edema (BOLT Study): 12-
Month Data: Report 2 Ophthalmology June 2010, 117(6) 1078-1086.e2
20. CATT Research Group, Martin DF, Maguire MG, Ying GS, Grunwald JE,
Fine SL, Jaffe GJ Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related
macular degeneration..N Engl J Med. 2011 May 19;364(20):1897-908. Epub
2011 Apr 28
21. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network .Vitrectomy for Diabetic
Macular Edema and Vitreo macular Traction. Ophthalmology 2010;117:1087-
1093
22. Chung E, Roh M, Kwon, O Woong K, Hyoung J. Effects of Macular
Ischemia on the Outcome of Intravitreal Bevacizumab Therapy for Diabetic
Macular Edema. Retina. 2008;28(7):957-63.
23. Richardson E, Patel J Hykin G. Reduced visual acuity following standard
ETDRS macular laser for clinically significant Eye 2003; 17: 431–433
24. Chung EJ, Roh MI, Kwon OW, Koh HJ (2008) Effects of Macular Ischemia
on the Outcome of Intravitreal Bevacizumab Therapy for Diabetic Macular
Edema. Retina 28: 957-963.
25. Richardson EC, Patel J, Hykin PG (2003) Reduced visual acuity following
standard ETDRS macular laser for clinically significant macular edema. Eye
17: 431–433