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Curso de Actualización enTumores Neuroendocrinos

3.ª edición

Formación médica continuada. Copyright® GETNE 2018.

MÓDULO 3 - TEMA 4

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Módulo 3. Diagnóstico de los TNEs

Tema 4. Casos prácticos

Caso clínico 1

Dr. Luis Ortega Medina

Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Clínico San Carlos, Madrid

Objetivos docentes

• Recordar qué técnicas de inmunohistoquímica hay que realizar ante la sospecha de un tumor neuroendocrino.• Recordar cómo se hace la gradación de los tumores neuroendocrinos.• Recordar la necesidad de hacer estadificación.

Caso clínico

Mujer de 50 años, fumadora, con antecedentes de gastritis crónica asociada a infección por Helicobacter pylori. Acude a consulta por presentar desde hace dos años episodios de dispepsia, plenitud y vómitos, con pérdida de peso de 20 kg. No refiere fiebre, dolor abdominal ni alteración del tránsito intestinal.

En la gastroscopia se observa la cavidad gástrica dilatada, con mucosa discretamente eritematosa y edematosa, y con lesiones superficiales en probable relación con gastritis y bulbo deformado.

En la ecografía abdominal se observan cuatro nódulos hiperecogénicos hepáticos de bordes bien definidos, dos en segmento 3 de 2,6 x 1,8 cm y 1 x 1 cm, otro en segmento 4 que hace impronta sobre el fundus vesicular de 1,2 x 1 cm, y otro en el segmento 8, de 0,4 cm. Adyacente a la cabeza del páncreas, se observa masa sólida lobulada con centro hiperecogénico de 3,4 x 3 cm.

La ecoendoscopia muestra estómago dilatado y ápex bulbar estenosado, con mucosa irregular, que no permite el paso. Se evidencia una masa irregular en media luna en la zona de la cabeza del páncreas por encima del bulbo. La lesión afecta la pared duodenal y el páncreas. Adyacentes hay dos adenopatías redondeadas. Se realiza punción-aspiración con aguja fina (PAAF) (tres pases con aguja de 22 g) y se obtiene escaso material que se remite para estudio.

El OctreoScan® detecta actividad patológica de receptores de somatostatina a nivel duodenal.

La resonancia magnética muestra una masa pancreática hipervascular de 3,5 cm que afecta el duodeno, sin dilatación de la vía biliar intra ni del conducto pancreático principal. Las lesiones hepáticas son de características benignas com-patibles con hemangiomas.

En la analítica, la paciente muestra insulina: 25,20 microUI/ml (2-29,1), péptido C: 7,3 ng/dl (0,9-7,1), gastrina: 286 pg/ml (13-115) y cromogranina A: 6,8 nmol/l (0-6).

De la PAAF se realizan 16 extensiones que muestran celularidad baja/moderada de células monomorfas con mínima atipia. El estudio inmunohistoquímico muestra positividad para cromogranina y sinaptofisina, por lo que el cuadro cito-lógico corresponde a un tumor neuroendocrino.

Con este diagnóstico, la paciente es sometida a una duodenopancreatectomía cefálica.

En la cabeza del páncreas se observa una masa lobulada de 2 x 3 x 4 cm que afecta a la pared duodenal (figu-ras 1 y 2).


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Figura 1. Infiltración de la pared duodenal por el tumor

En la parte inferior izquierda se observa la mucosa duodenal.

Figura 2. Detalle de la infiltración de la pared duodenal por el tumor

Los nidos tumorales están creciendo en la capa muscular. En la parte inferior derecha se observan glándulas de Brunner normales.

El tumor corresponde a un crecimiento organoide de nidos celulares en el seno de un estroma marcadamente escleroso (figura 3). Las células son monomorfas, con escasa cantidad de citoplasma y núcleos con escasa atipia (figura 4). En estas lesiones es fundamental, para establecer el grado, contar adecuadamente el número de mitosis, lo que requiere contar al menos 50 campos de gran aumento (correspondiendo cada campo aproximadamente a 2 mm2), aunque la valoración se debe hacer sobre 10 campos de gran aumento. En este caso se encontraron 2 mitosis por 10 campos de gran aumento.

Figura 3. Crecimiento organoide en estroma escleroso

En la parte inferior se observa páncreas exocrino conservado.

Figura 4. Células monomorfas con escasa atipia

En la parte central se observa una mitosis.

Ante la sospecha, por el aspecto morfológico característico, es imprescindible realizar técnicas de inmunohistoquímica. Se deben efectuar, como mínimo, sinaptofisina y cromogranina, aunque pueden hacerse también otros marcadores neuroendocrinos adicionales (como, por ejemplo, CD56).


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En el presente caso, tanto sinaptofisina como cromogranina (figura 5) son marcadamente positivos. La expresión de si-naptofisina es más sensible pero menos específica, de forma que en las lesiones menos diferenciadas se puede perder, al menos parcialmente, la expresión de cromogranina.

Figura 5. Marcada expresión de cromogranina

También es absolutamente obligado realizar tinciones con el marcador de proliferación nuclear ki-67. Para ello, se puede utili-zar el anticuerpo Mib-1, para lo que hay que contar entre 500-2.000 núcleos en las áreas de máxima expresión y expresar el resultado en tanto por ciento. El contaje debe realizarse de forma manual o con un sistema de análisis de imagen, y no debe ser una valoración a «ojo» del porcentaje. Este caso tiene un índice proliferativo del 3 % (figura 6).

Figura 6. Expresión nuclear de ki-67

Podría darse la circunstancia de que al realizar la valoración del grado hubiera una discordancia entre el contaje de mi-tosis y el porcentaje de núcleos positivos con ki-67. En ese caso, se debe considerar el peor grado.

El estudio inmunohistoquímico de otras hormonas gastroenteropancreáticas aporta poca o nula información en ausen-cia de síndrome clínico de hipersecreción hormonal, de tal forma que por la expresión inmunohistoquímica de determi-nada hormona no se puede asumir su hipersecreción.

Otros datos adicionales de mal pronóstico en los tumores neuroendocrinos pancreáticos, como son la invasión vascular o perineural o la expresión de citoqueratina 19, estaban ausentes en este caso.

La lesión estaba completamente resecada (incluyendo surco de la vena mesentérica, cara posterior pancreática y borde de resección pancreático distal, que fue valorado en estudio intraoperatorio). Se encontraron metástasis en 3 de 14 ganglios linfáticos (figura 7). Hay que recordar, por último, que en la actualidad existen métodos de estadificación de los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos, de la European Neuroendocrine Tumor Society y de la American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control.

Figura 7. Metástasis linfoganglionares

Se trata, por tanto, de un tumor neuroendocrino pancreático grado 2 pT3 N1.

La paciente tres meses después de la cirugía continúa libre de enfermedad.


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Bibliografía

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2. Edge SB, Byrd DR, Compton CC, Fritz AG, Greene FL, Trotti A (eds.). AJCC cancer staging manual. Chicago: Springer; 2010.

3. Rindi G, Klöppel G, Alhman H, Caplin M, Couvelard A, de Herder WW, et al.; all other Frascati Consensus Conference participants; European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS). TNM staging of foregut (neuro)endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch 2006;449:395-401.

4. Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND (eds.). WHO classification of tumours of the digestive system. Lyon: IARC; 2010.

5. Klöppel G, Couvelard A, Hruban RH, Klimstra DS, Komminoth P, Osamura RY, et al: Neoplasms of the neuroendocrine pancreas. En: WHO Classification of Tumours of the Endocrine Organs. 4.ª ed. Lyon: IARC Press; 2017. pp. 210-39.


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Caso clínico 2

Dr. Martín Eleta

Médico radiólogo. Centro IMAXE, Buenos Aires (Argentina)

Dr. Juan Manuel O’Connor

Jefe de la Sección de Tumores digestivos, Instituto Alexander Fleming. Consultorios de Tumores Neuroendocrinos, Hospital de Gastroenterología

Dr. Bonorino Udaondo, Buenos Aires (Argentina)

Objetivos docentes

• Determinar el papel y la utilidad de las técnicas diagnósticas de imagen en TNEs.• Describir la utilidad e indicaciones del 68Ga-PET-TC.

Caso clínico

Paciente de sexo masculino, de 62 años de edad, con antecedentes personales de diabetes mellitus tipo 2. Sin historia familiar relevante.

Se realiza inicialmente un estudio de videocolonoscopia, que le solicitan para evaluación por hematoquecia. Se encuentra una lesión exofítica a 12 cm del margen anal. Se toma muestra de biopsia y se solicitan estudios comple-mentarios.

Tiene un marcador tumoral levemente elevado: antígeno carcinoembrionario: 7 ng/ml (normal hasta 5 ng/ml).

La tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis muestra engrosamiento de la pared del recto y unión recto-sigma. Además, se observan ganglios regionales y se describe un ganglio de 11 mm sospechoso regional. No se perciben lesiones hepáticas en este estudio.

Tratamiento primario. Cirugía

En otra institución se realiza resección del tumor primario, resección anterior del recto con anastomosis primaria. En el acto operatorio, como parte de la evaluación intraoperatoria, se encuentra una lesión hepática única en el lóbulo derecho, de aproximadamente 1,5 cm, y se procede también a su resección.

Se recibe el estudio histopatológico, que muestra adenocarcinoma moderadamente diferenciado de recto sigma, con invasión subserosa, pT3 y compromiso ganglionar con 11/33 ganglios positivos; metástasis de adenocarci-noma.

En cuanto a la lesión hepática, se confirma que se trata de una metástasis de carcinoma neuroendocrino, bien dife-renciado, con un índice proliferativo (Ki 67) menor al 2 %.

Evaluación en equipo multidisciplinario

Tras discutir los hallazgos de la cirugía en este caso y evaluar el coste-beneficio de las posibles estrategias, se decide realizar estudios de estadificación por la metástasis de carcinoma neuroendocrino e iniciar el tratamiento adyuvante por cáncer de recto, estadio III, con características de alto riesgo por compromiso ganglionar.


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Estudios de estadificación por metástasis única hepática de TNE

Se realiza un estudio funcional, OctreoScan® con 111In, en el cual se observa un área de captación en mesenterio, sin imagen anatómica. Se interpreta como relacionado a cirugía previa. Además, se lleva a cabo un estudio con videocáp-sula intestinal, sin encontrar tumor a nivel intestinal.

Se solicita 5HIAA, con valores normales de 5 mg/ml en 24 h (H 13 mg/ml cada 24 h) y cromogranina A sérica: 2 (normal hasta 4).

El paciente termina el tratamiento adyuvante por cáncer de recto estadio III, con esquema con base en oxaliplatino FOLFOX VI modificado por 12 ciclos, y se decide control ante la ausencia de hallazgos compatibles con recidiva por enfermedad y sin hallazgo de TNE primario.

A los seis meses de finalizar el tratamiento adyuvante mencionado previamente, presenta elevación de cromogranina A: 9 (normal hasta 4).

Se decide solicitar nuevo estudio funcional, tomografía por emisión de positrones (PET) 68Ga, realizado con técnica de fusión de imágenes (figuras 1 y 2).

Figura 1

Figura 2

En las figuras correspondientes al estudio PET 68Ga realizado, se puede observar un área de captación patológica en la zona intestinal, con un SUV (Standardized Uptake Value) de 16,6. Por otra parte, se observa además un área de capta-ción con déficit de relleno a nivel intestinal.

Con estos hallazgos se decide revisar los estudios previos, ya efectuados un año atrás, cuando se realiza la evaluación con el diagnóstico de metástasis hepática por TNE (figura 3).


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Figura 3

En la TC previa, realizada un año antes del PET con 68Ga, se observó un área con falta de relleno en el intestino, inter-pretada como no patológica y, por otra parte, asintomática.

Se revisa de nuevo el OctreoScan® con 111In realizado previamente (figura 4).

Figura 4

Como ya se ha descrito, se observa un área de captación en la región de mesenterio sin claro correlato anatómico e interpretado con anterioridad como probablemente secundario a la cirugía previa por cáncer de recto.

Como conclusiones de la evaluación realizada por el Comité multidisciplinario, se determina que la imagen de referencia ya era visible en estudios previos y que probablemente no se interpretó correctamente debido a las limitaciones y carac-terísticas de la imagen del OctreoScan® con 111In, quizás por no ser un estudio que permita una fusión de las imágenes, sin claro correlato entre captación y sitio anatómico.

Con alta sospecha de acuerdo a estudio 68Ga-PET-TC, se decide realizar una nueva cirugía para resección de posible tumor primario de intestino delgado y evaluación intraoperatoria.

Tratamiento quirúrgico

Se lleva a cabo una nueva cirugía tras un año y medio de la cirugía por cáncer de recto y sin evidencia previa de recidiva por enfermedad. Se realiza enterectomía con resección de una adenopatía encontrada en la región de mesenterio. La anatomía patológica confirma el hallazgo de un TNE de intestino delgado y una lesión ganglionar secundaria, también con compromiso por TNE bien diferenciado, NET G1 de acuerdo a la Clasificación de Organización Mundial de la Salud.

Ki 67 menor a 2 %, con índice mitótico menor a 2 por CGA. No hay invasión vascular ni necrosis. Ganglio rese-cado con iguales características.

Comentarios finales

Los estudios 68Ga-PET-TC muestran un detalle sumamente superior, con tiempos de realización más veloces compa-rados con los estudios de gamma cámara con 111In, incluyendo los equipos más modernos SPECT-TC en los que, una


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vez administrada la inyección intravenosa, adquieren las imágenes a las 24 horas y con frecuencia a las 48-72 horas, mientras que en el estudio con 68Ga-PET-TC se obtienen a los 45-60 minutos a partir de la inyección intravenosa del radiofármaco.

A esto se le suma la potencialidad de una TC multicorte, en la que puede valorarse la localización exacta del foco captante, la morfología de la imagen, la densidad y la tinción con el contraste endovenoso. También la irradiación del paciente es más baja debido a la menor vida media del 68Ga (68 minutos).

Principales indicaciones de 68Ga-DOTA-TATE

1. Diagnóstico 2. Detección del tumor primario 3. Estadificación4. Monitoreo de respuesta al tratamiento / Reestadificación

5. Determinación del estatus de SSRT del tumor para selección de pacientes con enfermedad metastásica, para trata-miento con análogos de somatostatina hormonales o con radionúclidos

6. Impacto en el manejo del paciente

El 68Ga-DOTA-TATE está indicado en pacientes con sospecha clínica, bioquímica o radiológica de TNE o ante la detec-ción de una lesión metastásica. Es un estudio de gran valor para la detección y localización del tumor primario. Aunque no todos los TNEs expresan SSTR2, la mayoría lo hacen, especialmente aquellos con características de malignidad, por lo que puede ser útil en diversos tipos de TNE (gastrinomas, vipomas, insulinomas, glucagomas), así como en pacientes portadores de neoplasia endocrina múltiple.

La detección del tumor primario ayuda a determinar el pronóstico y la elección del tratamiento. En pacientes con una lesión en el intestino delgado, la cirugía puede mejorar los síntomas, siempre que se descarten las lesiones a distancia, para lo que también es uno de los mejores métodos.

El 68Ga-DOTA-NOC mostró ser superior a otros métodos de imágenes, incluyendo TC multicorte, resonancia magnética, ecografía y estudios endoscópicos, detectando el tumor primario en el 59 % de los casos. En el grupo de pacientes estudiado, los hallazgos determinaron un cambio de conducta quirúrgica del 10 % con la información obtenida en el PET-TC.

Las imágenes moleculares o funcionales son de gran utilidad en el manejo de los pacientes con TNE-GAP, pues mejoran el diagnóstico, la estadificación, la evaluación de respuesta al tratamiento y, por lo tanto, los resultados, ya que brindan información que permite la toma de decisiones terapéuticas más adecuadas, orientando el tratamiento quirúrgico, con análogos de somatostatina (hormonales o con radionúclidos), la quimioterapia o la combinación de estas opciones.

Estas imágenes tienen mayor sensibilidad y especificidad que las imágenes convencionales en el diagnóstico y la es-tadificación, pero, además de la detección de lesiones, son determinantes para la caracterización de las lesiones. Esta valiosa información puede ser incluso superior a la del estudio histopatológico de una lesión al azar, ya que se estudia el cuerpo entero y el conjunto de las lesiones, y muestra si se trata de un TNE diferenciado (SSTR), pobremente di-ferenciado (FDG) o heterogéneo, para lo que es útil la combinación de los estudios 68Ga-DOTA-PEPTIDOS y 18F-FDG PET-TC. Son estudios con gran valor pronóstico, que pueden predecir los subtipos agresivos y los de lenta progresión (bien diferenciada).

La respuesta al tratamiento con imágenes funcionales y sobre todo con imágenes híbridas (morfológicas-funcionales) como en el PET-TC es claramente superior que el criterio morfológico. Nos brinda información relevante capaz de orientar de forma adecuada la conducta a seguir individualmente en cada paciente.


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Bibliografía recomendada

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