césar a. rodríguez · salamanca •honorarios (ponencias & advisory role). (2018 & 2019):...

Desarrollo de biosimilares de anticuerpos monoclonales

en oncología: el ejemplo de Trastuzumab.

César A. RodríguezHospital Universitario de Salamanca-IBSAL

HOSPITAL UNIVERSITARIO DE

SALAMANCA

• Honorarios (ponencias & advisory role). (2018 & 2019):

• Los datos y comentarios mostrados en esta presentación reflejan el punto de vista delautor y la información científica publicada, de manera independiente.

C O I

• Novartis• Pfizer• Astra-Zeneca• Lilly

• Roche• Amgen• MSD• Kern

César A. Rodríguez. BIOSIMILARES 2019. 3

1.- EMA 2017. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Leaflet/2017/05/WC500226648.pdf2.- Calabozo B. 2016. http://www.saludcastillayleon.es/portalmedicamento/es/cim-sacyl/ojo-markov/medicamentos-biosimilares-despejando-dudas

• Un medicamento biosimilar es un medicamento biológico que sedesarrolla para que sea similar a un medicamento biológico yacomercializado (el «medicamento de referencia»), cuya patente hacaducado1,2.

• El principio activo de un biosimilar y su medicamento de referencia esesencialmente la misma sustancia biológica, aunque pueden existirligeras diferencias entre ellos debidas a la complejidad de sunaturaleza y a los métodos de producción. Al igual que el medicamentode referencia, el biosimilar posee un grado de variabilidad natural.

Biosimilares en Cáncer de MamaIntroducción



Para el Sistema Nacional de Salud la llegada de Biosimilares en Oncología constituye unaoportunidad que contribuye a su sostenibilidad, en un contexto de aceleradaincorporación de importantes innovaciones terapéuticas en el Tratamiento del Cáncer.

Biosimilares OPORTUNIDAD

INNOVACIÓN

· INCERTIDUMBRES· CUESTIONES NO RESUELTAS

SOSTENIBILIDAD( en precio)


A diferencia de los fármacos genéricos que son réplicas idénticas a fármacos de síntesis química, lacomplejidad de la elaboración de fármacos biológicos en sistemas vivos, hace que los biosimilares tansolo puedan ser consideradas como similares.

En el caso de los Anticuerpos Monoclonales Antitumorales:

• Comparados con los Biosimilares de Tratamientos de Soporte, existen menosmarcadores subrogados de eficacia ni rápidos ni fáciles de medir.

• En algunos casos, existe una limitada correlación entre marcadores subrogados yel beneficio clínico

• Alta complejidad estructural con mecanismos de acción múltiples para un mismoanticuerpo.

• Múltiples y diferentes indicaciones (diferentes tumores, diferentes estadios) condiferentes marcadores de eficacia.

Medicamentos Biosimilares: Incertidumbres


Medicamentos BiosimilaresVariabilidad entre Biosimilar y Fármaco de referencia


Biosimilares en Cáncer de Mama


Authorized

manufacturing

changes for

therapeutic

monoclonal

antibodies (mAbs)

in

European Public

Assessment

Report (EPAR)

documents.


El Oncólogo, debe conocer, de manera

detallada, cuales son los requerimientos y las

etapas necesarias, así como la relevancia de cada una de ellas, para

desarrollo de un biosimilar, en

comparación con un biológico de referencia

Biosimilares en Cáncer de MamaEtapas del Desarrollo

Amgen1 Samsung /MSD2

Kern / Celltrion3,4

Pfizer5,6 Biocon/Mylan7

Biosimilares de Trastuzumab* (*Disponibles en España)

Resumen de los estudios Fase III

15

COMPARABILIDAD→ Físico/Química

→ Actividad Biológica

ADECUADAS

César A. Rodríguez. BIOSIMILARES 2019.

El “Checklist” de Calidad

básico para el Oncólogo

El ejemplo de Trastuzumab

Cómo seleccionar un biosimilar para su incorporación en la práctica clínica

1


16



ADECUADAS





1.1


17



ADECUADAS





1.2


18



ADECUADAS

Fase Clínica

→ PK / PD

→ Inmunogenicidad

→ Seguridad





2


19César A. Rodríguez. BIOSIMILARES 2019.




Fase Clínica

→ PK / PD

→ Inmunogenicidad

→ Seguridad

2



Fase Clínica (cont)

→ Población a Estudio

SENSIBLE (ej: Neoad)

→ Endpoint Primario

SÓLIDO (ej: pCR)

Fase Clínica

→ PK / PD

→ Inmunogenicidad

→ SeguridadEl “Checklist”

de Calidad básico para el

Oncólogo




ADECUADAS

3



Enf. Metastásica Neo-Adyuvancia/Adyuvancia

PK (-)

Afectada por el estado del paciente

y la extensión del tumor

(+)

Población Homogénea en buen estado

general

Eficacia/Seguridad (-)

Población Heterogénea que afecta al resultado

final. Necesita control y estratificación por

múltiples factores (uso previo de QTy AcMo,

Cambio de Estatus Her2). Difícil de seleccionar

un grupo homogéneo

(+)

Características basales de la población

generalmente muy homogéneas y poco

afectada por factores externos

Inmunogenicidad (-)

Pacientes inmunocomprometidos. Sistema

inmune afectado por su estado y por la QT

concomitante prolongada.

(+)

Sistema inmune parcialmente deteriorado

durante los ciclos de QT, pero podría

recuperar su estado normal tras ese período

Ej.: ¿Cuál es la Población más apropiada para establecer la similitud de biosimilares de Trastuzumab en Ca. de Mama?

Amgen1 Samsung /MSD2

Kern / Celltrion3,4

Pfizer5,6 Biocon/Mylan7

Biosimilares de Trastuzumab* (*Disponibles en España)

Resumen de los estudios Fase III





SÓLIDO (ej: pCR)





3.1






SÓLIDO (ej: pCR)





3.2



25


Endpoints Secundarios

de Eficacia

RELEVANTES(ej.: DFS, OS)






SÓLIDO (ej: pCR)


→ PK / PD

→ Inmunogenicidad



Oncólogo




ADECUADAS

4



de Eficacia

RELEVANTES(ej.: DFS, PFS, OS)






4



de Eficacia







4


28


Datos de

TOXICIDAD e

INMUNOGENIC.

de

CALIDAD



de Eficacia







SÓLIDO (ej: pCR)


→ PK / PD

→ Inmunogenicidad



Oncólogo




ADECUADAS

5


Datos de

TOXICIDAD e

INMUNOGENIC.

de

CALIDAD






5


30

TRAZABILIDAD

yFARMACOVIGILANCIA

GARANTIZADAS


6





Datos de

TOXICIDAD e

INMUNOGENIC.

de

CALIDAD



de Eficacia






SÓLIDO (ej: pCR)


→ PK / PD

→ Inmunogenicidad

→ Seguridad



ADECUADAS

TRAZABILIDAD

yFARMACOVIGILANCIA

GARANTIZADAS






6Biosimilar[*]

Molecular Characterization

Preclinical

PK/PD

Immunogenicity

Clinical

Postmarketing

Surveillance

* FDA. Scientific considerations in demonstrating biosimilarity to a reference product: guidance for industry. 2015.

Contr

ibution t

o

Clin

ical P

redic

tabili

ty



• Extrapolación

• Intercambiabilidad

• Sustitución

• Combinaciones


(1) The physician is well-informed about the products(2) The patient is fully briefed by the physician and,(3) Closely monitoring the changes and tracking any

adverse events.



de Eficacia







7.1INTERCAMBIABILIDAD


✓ Los biosimilares están sujetos a obligaciones especiales de seguimiento y farmacovigilancia.

✓ La EMA no se pronuncia sobre si los medicamentos biológicos son sustituibles o intercambiables. La normativa nacional establece que los medicamentos biológicos no son sustituibles.

✓ La normativa comunitaria y nacional establece, a efectos de reconocimiento de recetas, la identificación de los medicamentos biológicos por marca.

Fuente: Informe Gabinete Uría Menéndez



de Eficacia







7.2COMBINACIONES

ATTILA: Phase 3 trial of 1st-line

ABP980 + pertuzumab +

docetaxel vsABP980 +

pertuzumab + vinorelbine in

advanced HER2+ breast cancer

MBC

ABP980

+

PERTUZUMAB

+

vinorelbine Q3W

ABP980®

+

PERTUZUMAB

+

docetaxel Q3W

PD,

unacceptable

toxicity,

death

Follow-up

R

A

N

D

O

M

I

S

A

T

I

O

N

D

E

A

T

H



Conclusiones

• Los Biosimilares de Ac Monoclonal contribuyen a la Sostenibilidad del

sistema sanitario y favorecen la Innovación terapéutica.

• El desarrollo de Biosimilares de Trastuzumab de realiza bajo estándares de

indudable calidad que, de manera global, garantizan eficacia y seguridad

comparables a los productos de referencia.

• La variabilidad de los Biosimilares es comparable a la de los fármacos de

referencia entre si y no ha ser un obstáculo para su incorporación a la

práctica clínica.

• La Extrapolación de indicaciones es adecuada, considerando las garantías

exigidas en el desarrollo de los Biosimilares



Conclusiones

• La Intercambiabilidad en una misma línea de tratamiento, no es

recomendable, aunque podría considerarse segura con consenso

prescriptor-paciente.

• La Sustitución automática, sin embargo, no está permitida.

• Es improbable que basándose en la comparabilidad biológica de los

Biosimilares existan problemas en la combinación con otros biológicos pero

es recomendable tener datos de estudios específicos.

• Las ventajas/desventajas derivadas de la vía de administración deben

debatirse teniendo en cuenta aspectos de comodidad, preferencias de cada

paciente y ahorro de tiempo, pero también de ahorro en gasto farmacéutico y

prioridades de cada centro/servicio.

[email protected] @1969carodriguez

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