crit causal07

VALUTAZIONE DELLA CAUSALITÀ DI UNA ASSOCIAZIONE

Escludere:

•Casualità del campionamento (test d’ipotesi)

•Distorsione dovuta a confondimento (un fattore non considerato spiega i risultati)

•Distorsione dovuta a errori sistematici (bias di selezione, informazione, ecc.)


Esaminare:

•Forza dell’associazione

•Conferma da studi indipendenti

•Conferma da studi in condizioni diverse

•Corretta sequenza temporale

•Gradiente dose-risposta

•Plausibilità biologica

•Specificità

• Sequenza temporale (un sospetto fattore causale deve precedere l’effetto)

• Forza dell’associazione (quanto è elevato il RR)• Specificità (precisione con la quale una variabile

(causa putativa), escluse le altre, predice l’effetto)• Persistenza/riproducibilità dell’associazione in

ripetuti test e condizioni di studio (consistency, concordanza)

• Coerenza (quanto la relazione causale ipotizzata non è contraddittoria rispetto a risultati o teorie pre-esistenti) Advisory Committee US Surgeon General on “Smoking and Health” 1964

• Analogia (con associazioni già note)• Esperimento controfattuale (studio d’intervento:

rimossa causa scompare effetto)• Gradiente biologico (dose-risposta)• Plausibilità biologica (prima in ‘coerenza’), accordo

con i meccanismi noti di risposta dell’organismo alla noxa.

• Capacità (performance) predittiva (capacità di un’ipotesi causale tratta da un’osservazione, di predire un fatto non noto ma che è conseguente all’ipotesi iniziale)

• Direzione (cambiamento in un effetto è conseguenza del cambiamento in un fattore antecedente).

AB Hill 1965, M Susser 1991

Escludere:• Casualità del campionamento (test dell’ipotesi)• Distorsione dovuta a confondimento (un fattore non considerato spiega i risultati)• Distorsione dovuta ad errori sistematici (bias di selezione, informazione, ecc.)

Esaminare: • Forza della associazione• Conferma da studi indipendenti• Conferma da studi in condizioni diverse• Corretta sequenza temporale• Gradiente dose-risposta• Plausibilità biologica• Specificità

VALUTAZIONE DELLA CAUSALITÀ DI UNA ASSOCIAZIONE in UNO STUDIO EPIDEMIOLOGICO

CRITERI DI CAUSALITÀ PER UN’ASSOCIAZIONE

Perché una associazione “forte” in uno studio valido (no bias) sia non-causale deve essere all’opera un fattore di confondimento potente (e quindi evidenziabile, che difficilmente sfugge).

• Fumo e malattie cardiovascolari: debole e (con)causale.• Sindrome Down e ordine di nascita: potente e non causale.• Attività lavorativa e morti cardiovascolari: evidente e (non) (con)causale

Forza dell’associazione

L’associazione è osservata in differenti popolazioni e in diverse condizioni di studio. Permette di escludere che l’associazione sia dovuta ad un fattore diverso dalla esposizione che caratterizzi specificamente uno o pochi studi particolari.

• TCDD e tumori: debole ma concordante.

Concordanza Persistenza



E’ stato un criterio principe in MdL (quella esposizione – quella patologia), ma lo è sempre meno. Eziologia multi-fattoriale delle malattie. Effetti polimorfici delle esposizioni.

•KAROSHI: scarsa specificità.• In genere, patologie “work-related”

Specificità

FattoriLavorativi

PeggioramentoAbitudini di vita

AggravamentoCondizioni fisiche

Fattoriscatenanti

Esaurimentovitale

Attacchicardiovascolari

• Prolungatoorario di lavoro

• Fumo• Squilibrio della dieta• Trascuratezza controlli o terapie mediche• Abuso di alcool• Perdita di sonno• Sedentarietà• Personalità di tipo A

• Accumulo di fatica

• Improvviso incremento dei carichi di lavoro

• Angustia • Ansia• Irritabilità • Oppressione

• Episodi emorragici • Infarto miocardico• Attacchi ischemici • Angina pectoris• Emorragie cerebrali, subaracnoidee • Infarto cerebrale• Insufficienza cardiaca acuta da aritmia

Eccessiva richiesta di vendita o produzione Sviluppo di carriera Eccessivi viaggi di lavoro Cambiamento delle condizioni di impiego Cambiamento del posto di lavoro Lavoro fisicamente logorante Lavoro notturno Lavoro alla guida di veicoli

Ipertensione Diabete mellito Iperlipidemia Aritmia Obesità Steatosi epatica


Nella realtà (e non solo nella osservazione), la causa deve avere necessariamente preceduto l’effetto.

• Casi prevalenti vs. casi incidenti.• Mutazioni genetiche (markers molecolari) in casi di cancro: alterazioni causate dalla esposizione o dalla patologia?

Temporalità

Studio Trasversale (di Prevalenza)Se l’effetto allo studio è un disturbo o una malattia, può provocare il passaggio dalla condizione di esposto a quella di non esposto e quindi una distorsione di PRR/POR (selection bias)

Cosa sono i meccanismi epigenetici?

Meccanismi ereditabili di controllo dell’espressione

genica che non comportano cambiamenti a livello di sequenza nucleotidica

METILAZIONE DEL DNA

ACETILAZIONE e

METILAZIONE DEGLI ISTONI

Cos’è la metilazione delle isole CpG?

• La metilazione è l’aggiunta di un gruppo CH3 ad una citosina localizzata in un dinucleotide CpG (ISOLE CpG)

• Isole CpG altamente conservate durante evoluzione

• >60% dei promotori dei geni umani utilizza questo tipo di controllo dell’espressione

• Un promotore metilato comporta un blocco nella trascrizione del gene corrispondente

Esposizione a benzene e metilazione DNA

Bollati V, et al. Changes in dna methylation patterns in subjects exposed to low-dose benzene. Canc Res 2007;67:876-86

• Ipometilazione globale (ALU e LINE-1)

• Ipermetilazione gene-specifica di p15• Ipometilazione di MAGE

1

10

100

1000

78Benzinai

77Vigili

Urbani

58Lavoratori

d’ufficio

N

ANOVA p< 0.001

61

21

6

Airb

orne

ben

zene

(µ

g/m

3 )

Relazione coerente e monotonica tra dose e risposta. Andamento della curva a dosi molto basse?

• Possibili risposte ad U.• Possibili dosi soglia.

Gradiente biologico


Basata o riconducibili a noti o plausibili meccanismi di azione del fattore tossico/esposizione (le conoscenze evolvono).

• Esempi storici: colera (Snow), febbre puerperale (Semmelweiss), IAP (Pott), classificazioni IARC e altre Agenzie.

Plausibilità biologica


Non in conflitto con altri tipi di conoscenze circa la storia naturale della malattia, la sua fisiopatologia e altri suoi aspetti bio-patologici.

Coerenza


Esperimenti in vivo e in vitro. Nel nostro caso più rilevante la possibilità di “studi di intervento”. Rimuovendo la causa putativa, diminuisce la frequenza della malattia.

• Ni e tumori seni nasali• Rumore ipoacusia• Infortuni• Solfuro di carbonio.

Evidenza “sperimentale”


Average concentrations of carbon disulphide in rayon fibre factory 1965-1980.

Nurminen M, Hernberg S: Br J Ind Med,1985;42:32-35

Relative Risk of ischaemic heart disease among workers exposed to carbon disulphide during 15 year follow-up period.

2.

Escludere:

• Casualità del campionamento (test dell’ipotesi)• Distorsione dovuta a confondimento (un fattore non considerato spiega i risultati)• Distorsione dovuta ad errori sistematici (bias di selezione, informazione, ecc.)

Esaminare:

• Forza della associazione• Conferma da studi indipendenti• Conferma da studi in condizioni diverse• Corretta sequenza temporale• Gradiente dose-risposta• Plausibilità biologica• Specificità


Escludere:

• Casualità del campionamento (test dell’ipotesi)• Distorsione dovuta a confondimento (un fattore non considerato spiega i risultati)• Distorsione dovuta ad errori sistematici (bias di selezione, informazione, ecc.)


Esaminare:

• Forza della associazione• Conferma da studi indipendenti• Conferma da studi in condizioni diverse• Corretta sequenza temporale• Gradiente dose-risposta• Plausibilità biologica• Specificità


FattoriLavorativi

PeggioramentoAbitudini di vita

AggravamentoCondizioni fisiche

Fattoriscatenanti

Esaurimentovitale

Attacchicardiovascolari

• Prolungatoorario di lavoro

• Fumo• Squilibrio della dieta• Trascuratezza controlli o terapie ediche• Abuso di alcool• Perdita di sonno• Sedenarietà• Personalità di tipo A

• Accumulo di fatica

• Improvviso incremento• Carichi di lavoro

• Angustia • Ansia• Irritabilità • Oppressione

• Episodi emorragici • Infarto miocardico• Attacchi ischemici • Angina pectoris• Emorragie cerebrali, subaracnoidee • Infarto cerebrale• Insufficienza cardiaca acuta da aritmia

Eccessiva richiesta di vendita o produzione Sviluppo di carriera Eccessivi viaggi di lavoro Cambiamento delle condizioni di impiego Cambiamento del posto di lavor Lavoro fisicamente logorante Lavoro notturno Lavoro alla guida di veicoli

Ipertensione Diabete mellito Iperlipidemioa Aritmia Obesità Steatosi epatica

Average concentrations of carbon disulphide in rayon fibre factory 1965-1980.

Nurminen M, Hernberg S: Br J Ind Med,1985;42:32-35

Relative Risk of ischaemic heart disease among workers exposed to carbon disulphide during 15 year follow-up period.

2.

Nurminen M and Hernberg S Br J Ind Med,1985;42(1):32-35

Il nesso causale: basi scientifichee ricadute medico legali e assicurative

Sabato 5 Maggio 2007

P. A. Bertazzi – Università degli Studi di Milano

Corso di Perfezionamento

“Nuovi rischi sul Lavoro:Metodi di Valutazione e di Prevenzione”

Università degli Studi di Milano - Anno Accademico 2006-2007

crit causal07

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