1

CPOB 2012

2

Sejarah CPOB di Indonesia 1969 WHO Konsep “Good Practices in

Manufacture and quality Control of Drug” 1971 Penerapan CPOB secara sukarela 1988 Pedoman CPOB Edisi 1, dikeluarkan &

mulai penerapannya 1989 – 1994 Batas waktu pemenuhan CPOB

1990 Sertifikasi CPOB 2001 Pedoman CPOB Edisi 2 2004 Addendum IV, GMP for Human Blood &

Blood Products 2005 Draft Pedoman CPOB Edisi 3 (c-GMP) 2006 Finalisasi Pedoman CPOB Edisi 3 (c-GMP) 2007 Batas waktu pemenuhan c-GMP 2009 Petunjuk Operasional Penerapan

CPOB:2006 2010 Suplemen I 2009 Pedoman CPOB: 2006 2011 Aneks 8: Pedoman Cara Pembuatan Bahan Baku

Aktif Obat yang Baik 2013 Pedoman CPOB edisi 2012 2013 Petunjuk Teknis Sarana Penunjang Kritis IF

CPOB: 2012 merupakan penyempurnaan dari CPOB: 2006, mencakup revisi terhadap :

Pedoman CPOB: 2006 Suplemen I Pedoman CPOB: 2006 tahun 2009 Aneks 8 : Cara Pembuatan Bahan Baku Aktif Obat yang

Baik (CPBBAOB), tahun 2011 Tambahan - Aneks 14 : Manajemen Resiko MutuSemua terangkum menjadi 1 buku, yaitu Pedoman CPOB:

2012 Terdiri dari 12 Bab dan 14 Aneks Istilah “Pembuatan” mencakup seluruh kegiatan penerimaan

bahan, produksi, pengemasan ulang, pelabelan, pelabelan ulang, pengawasan mutu, pelulusan, penyimpanan dan distribusi obat serta pengawasan terkait

Sertifikasi CPOB: 2012, berupa : Sertifikat CPOB Sertifikat CPBBAOB 3

4

Prinsip CPOB

Pertama: jaminan konsistensi produksi yang dapat menghasilkan produk dengan jaminan mutu sepanjang ‘masa hidup’ produk tersebut,

Kedua: adanya standar dan persyaratan berdasarkan kajian risiko yang harus dipenuhi mulai dari bahan awal, selama proses dan akhir produksi serta sesudah dipasarkan, dan,

Ketiga: adanya komitmen dan persamaan persepsi dari semua pihak yang terkait, baik dari sisi profesional dan pimpinan industri farmasi, maupun dari sisi regulator.

Prinsip penerapan CPOB

5

6

Aspek CPOB : 2012)

1. Manajemen Mutu2. Personalia3. Bangunan dan Fasilitas4. Peralatan5. Sanitasi dan Higiene6. Produksi7. Pengawasan Mutu8. Inspeksi Diri, Audit Mutu dan Audit &

Persetujuan Pemasok9. Penanganan Keluhan terhadap Produk dan

Penarikan Kembali Produk10. Dokumentasi11. Pembuatan dan Analisis Berdasarkan Kontrak12. Kualifikasi dan Validasi

7

Annexes

1. Pembuatan Produk Steril2. Pembuatan Obat Produk Biologi3. Pembuatan Gas Medisinal4. Pembuatan Inhalasi Dosis Terukur Bertekanan

(Aerosol)5. Pembuatan Produk Darah atau Plasma

Manusia6. Pembuatan Obat Investigasi untuk Uji Klinis7. Sistem Komputerisasi8. Cara Pembuatan Bahan Baku Aktif Obat yang

Baik (CPBBAOB)

8

Annexes

9. Pembuatan Radiofarmaka10.Penggunaan Radiasi Pengion dlm pembuatan

obat11.Sampel Pembanding dan Sampel Pertinggal12.Cara Penyimpanan dan Pengiriman Obat yang

Baik13.Pelulusan Parametris 14.Manajemen Resiko Mutu

9

Pendahuluan CPOB bertujuan untuk menjamin obat dibuat KONSISTEN,

memenuhi Persyaratan yg ditetapkan dan sesuai dg tujuan penggunaannya.

Mutu obat tidak hanya sekedar lulus dari serangkaian pengujian, tetapi yang sangat penting adalah bahwa mutu obat HARUS DIBENTUK KE DALAM (built in) produk tersebut.

Mutu suatu Obat tergantung pada : Bahan awal dan Bahan Pengemas Proses Pembuatan dan Pengendalian Mutu Bangunan/sarana produksi Mesin dan Peralatan Personalia yg terlibat dalam pembuatan obat

Pemastian Mutu suatu obat tidak hanya mengandalkan pada pelaksanaan pengujian saja, namun obat harus dibuat dalam kondisi yang DIKENDALIKAN dan dipantau dg cermat

Istilah “Pembuatan” mencakup seluruh kegiatan penerimaan bahan, produksi, pengemasan ulang, pelabelan, pelabelan ulang, pengawasan mutu, pelulusan, penyimpanan dan distribusi obat serta pengawasan terkait

10

Bab 1. Manajemen Mutu

11

Prinsip: Industri Farmasi Memberikan Jaminan Khasiat, Keamanan

dan Mutu Produk yang dihasilkan agar sesuai dengan tujuan penggunaannya, memenuhi persyaratan yang tercantum dalam dokumen registrasi dan tidak menimbulkan resiko yang membahayakan.

Diperlukan Manajemen Mutu yang didesain secara menyeluruh dan diterapkan dengan benar.

Manajemen Mutu merupakan suatu aspek fungsi manajemen yg menentukan dan mengimplementasikan Kebijakan Mutu,

Kebijakan Mutu, adalah pernyataan formal dan tertulis dari manajemen puncak suatu industri farmasi, yang menyatakan arahan dan komitmen dalam hal mutu produk.

Quality Management

Contoh Kebijakan Mutu PerusahaanKebijakan Mutu PT. Berlico

Mulia FarmaPT. Berlico Mulia Farma didirikan dengan sebuah misi kemanusiaan, guna

meningkatkan tingkat kesehatan dan kesejahteraan masyarakat melalui produk-produk yang berkualitas tinggi dengan harga ekonomis

Kami menyadari bahwa perusahaan mempunyai tanggung jawab terhadap para pemakai produk kami, oleh sebab itu produk yang kami hasilkan harus senantiasa memenuhi kualitas yang dipersyaratkan, aman bagi penggunanya

dan efektif sesuai dengan tujuan pemakaiannya.

Kami berkomitmen untuk membentuk kualitas pada tiap tahap, mulai dari desain produk, melalui pemilihan dan pembelian bahan, pembuatan obat dan

pengawasan mutu dan penyimpanan dan distribusinya sesuai dengan persyaratan CPOB Terkini.

Mutu produk dapat kami tegakkan dengan senantiasa menggunakan bahan awal yang telah memenuhi spesifikasi, proses produksi dan pengawasan mutu

yang telah tervalidasi, bangunan dan sarana penunjang yang terkualifikasi, mesin dan peralatan yang terkualifikasi serta karyawan dan operator yang

terlatih dengan terencana dan berkesinambungan.

Yogyakarta, 1 Januari 2007

Direktur Utama

12

13

Untuk dapat melaksanakan Kebijakan Mutu, dibutuhkan 2

Unsur Dasar, yaitu : Infrastruktur atau Sistem, mencakup struktur Organisasi,

Prosedur, Proses dan Sumber Daya Tindakan sistematis diperlukan untuk mendapat kepastian

dengan tingkat kepercayaan yang tinggi, sehingga produk yang dihasilkan akan selalu memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan Pemastian Mutu (Quality Assurance/QA)

Quality Management

14

Konsep Quality Management

Manajemen Mutu Memberikan arahan kebijakan tentang mutu

Pemastian MutuTindakan sistematis untuk melaksanakan Sistem mutu

CPOB

Pengawasan Mutu

Menghindarkan atau meminimalkan resiko yg tidak dapat dideteksi melalui serangkaian tes, misalnya kontaminasi dan tercampurnya produk (Cross contamination & Mix-up)

Bagian dari CPOB yg fokus pada pelaksanaan pengujian lingkungan, fasilitas, bahan, komponen dan produk sesuai dg standar

15

Quality Assurance (QA) QA (Quality Assurance) adalah suatu konsep yang

luas yang mencakup semua aspek yang secara kolektif maupun individual mempengaruhi mutu, dari konsep design hingga product tersebut ditangan konsumen(all aspect that collectively or individually influence product quality from design concept to consumer use)

QA – TOTAL ASPECT – INCLUDES (e.g.) PRODUCT DESIGN & DEVELOPMENT

GMP – All Aspect of Manufacture, a.l :PURCHASING

PRODUCTION

ENGINEERINGQC

QAG.C.P.

G.D.P.

G.L.P.

Quality Assurance (QA)

QA merupakan : Pola pikir (an attitude of mind) Kerja team (a team work) Tanggung jawab SETIAP ORANG dalam perusahaan

(everyone responsibility in the company)

c-GMP mengamanatkan, Bagian/Departemen QA berperan sebagai “polisi” yang mandiri untuk memantau keseluruhan proses pembuatan obat mulai dari pembelian bahan hingga distribusi obat jadi

16

17

Quality Management System

Pengelolaan menyeluruh seluruh komponen (sumber daya) dalam industri agar tujuan mutu, yaitu jaminan terhadap khasiat, keamanan dan mutu produk tercapai Quality Management System

JAMINAN

Khasiat

Keamanan

Mutu

Dalam organisasi industri farmasi, bagian Pemastian Mutu menggulirkan Sistem Mutu dari perusahaan dan memastikan penerapan CPOB dalam setiap langkah pembuatan obat

Tujuan

18

Quality Management System Ruang lingkup (scope) QMS

Struktur organisasi mutu pemisahan kewenangan/fungsi QA (Pemastian Mutu) dengan QC (Pengawasan Mutu)

Personalia Kualifikasi dan Program Pelatihan termasuk program Sanitasi & Hygiene

Sistem Dokumentasi Sistem Pelulusan Batch Penanganan terhadap perubahan, penyimpangan dan prosedur

pengolahan ulang Kualifikasi dan Validasi Rencana Induk Validasi, Protokol &

Laporan Validasi Program Inspeksi diri & Audit Mutu Penanganan Keluhan terhadap produk, Penarikan kembali produk,

dan Produk Kembalian

19

Pengkajian Mutu Produk

Tujuan : Untuk membuktikan KONSISTENSI proses, kesesuaian dari

spesifikasi bhn awal, bhn pengemas dan obat jadi; Melihat TREN; Mengidentifikasi perbaikan yg diperlukan untuk produk dan

proses

Pengkajian Mutu Produk dilakukan secara berkala Pengkajian Produk Tahunan (PPT)

PPT dilakukan terhadap SEMUA produk/obat yg dibuat dalam satu tahun lebih dari 3 batch/tahun

PPT dilakukan oleh bagian Penjaminan Mutu (QA), dibantu oleh Bagian Pengawasan Mutu dan Bagian Produksi

20

Pengkajian Mutu Produk Aspek-aspek yg harus diperhatikan :

Jumlah bets yg dibuat dalam 1 tahun Jumlah dan prosentase (%) yg ditolak/diproses ulang dan bila

ada bets yg bermasalah Hasil dari pengujian analisa dan mikrobiologi dari produk akhir

dan/atau pemeriksaan selama proses serta pemantauan lingkungan (terutama untuk produk steril)

Status validasi proses Penyimpangan dan hasil dari penyelidikan terhadap

penyimpangan Keluhan produk yg diterima Teguran kritis dari Pemerintah (BPOM)/penarikan kembali

obat jadi Data Stabilitas (termasuk masalah stabilitas produk yang

potensial)

21

Manajemen Resiko Mutu

Manajemen Resiko Mutu adalah Sebuah proses sistematis untuk, mengontrol, mengkomunikasi, menilai, dan mengkaji resiko terhadap kualitas produk obat selama siklus hidup produk.

Aplikasi : Proaktif atau Retrospektif Manajemen risiko mutu adalah sebuah proses

yang mendukung pengambilan keputusan berbasis ilmu pengetahuan dan pengetahuan praktis yang diintegrasikan ke dalam sistem mutu

Pelaksana : QA Manager

22

Bab 2. Personalia

23

Personalia Syarat Personnel yg terlibat dalam pembuatan Obat:

Sehat, dibuktikan dgn pemeriksaan kesehatan fisik dan mental pada saat perekrutan dan dilakukan secara berkala, terutama untuk personalia yg bekerja di bagian produksi, pengawasan mutu (QC), petugas kebersihan, dan teknisi dari mulai karyawan biasa hingga tingkat manajerial

Kualified dan berpengalaman, Personnel Kunci :

Kepala bagian Produksi Kepala bagian Pengawasan Mutu Kepala bagian Penjaminan Mutu

Masing-masing harus “independen” (tdk saling bertanggung jawab), diberi kewenangan penuh dan sarana yg memadai untuk dpt melaksanakan tugasnya secara efektif

Jumlah personnel memadai

24

Personnel Kunci

Kepala Bagian Produksi Kualifikasi Harus seorang Apoteker Terdaftar (Registered

Pharmacist) Pengalaman praktis Min. 5 tahun bekerja di bagian

Produksi Obat Memiliki pengalaman dan pengetahuan mengenai

peralatan yang digunakan dalam pembuatan obat Menguasai CPOB Penguasaan Bahasa Inggris dengan baik Ketrampilan kepemimpinan (tersertifikasi)

Tugas UtamaBertanggung-jawab atas pelaksanaan pembuatan obat agar obat yang dibuat memenuhi spesifikasi kualitas yang telah ditetapkan dan dibuat sesuai dengan peraturan CPOB dalam batas dan biaya yang telah ditetapkan

25

Kepala Bagian Pengawasan Mutu (QC)

Kualifikasi Harus seorang saintis dalam IPA, diutamakan Apoteker Pengalaman praktis Min. 5 tahun bekerja dalam

laboratorium analisis kimiawi, pengujian mikrobiologi dan bahan pengemas.

Memiliki pengalaman dalam menyiapkan peralatan laboratorium dan menggunakan metode termutakhir

Memiliki kemampuan dalam menyiapkan metode analisis.

Memiliki pengetahuan dan pengalaman dalam CPOB, In Process Control (IPC), dan pengujian stabilitas.

Penguasaan Bahasa Inggris dengan baik Ketrampilan kepemimpinan (tersertifikasi)

Tugas Utama Meluluskan atau menolak bahan awal, bahan pengemas

dan produk ruahan menurut spesifikasi yang telah ditetapkan

26

Kepala Bagian Pemastian Mutu (QA) Kualifikasi Harus seorang Apoteker Terdaftar Pengalaman praktis Min. 5 tahun bekerja di industri farmasi. Memiliki pengalaman dan pengetahuan di bidang pembuatan obat

serta pengujian fisis dan analisa kimia Memiliki pengetahuan mengenai peralatan yang digunakan dalam

pembuatan obat dan laboratorium terkini. Memiliki pengetahuan mengenai CPOB baik nasional maupun

internasional Penguasaan Bahasa Inggris dengan baik Ketrampilan kepemimpinan (tersertifikasi)

Tugas Utama Memantau kinerja sistem mutu dan prosedur serta menilai

efektifitasnya dan mendorong perbaikan Melakukan penilaian terhadap keluhan teknik farmasi dan

mengambil keputusan serta tindakan atas hasil penilaian, bila perlu bekerja sama dengan pihak lain.

Memastikan penyelenggaraan Program Validasi Memastikan pengelolaan penyimpangan, penerapan sistem

pengendalian dan perubahan Melakukan Pelulusan atau Penolakan akhir/obat jadi

27

Personalia Tanggung Jawab QA Manager Merumuskan dan menetapkan Kebijakan Mutu (quality policy) perusahaan Merumuskan dan menetapkan Sistem Manajemen Mutu (Quality

Management System) perusahaan Melakukan overview (pengkajian) dan menyetujui seluruh sistem

dokumentasi perusahaan (Protap, spesifikasi, master batch, batch record, protokol dan laporan validasi, program kalibrasi, audit lingkungan, dll)

Melakukan evaluasi terhadap materi pelatihan karyawan, terutama yang terkait dengan CPOB

Bertanggung jawab terhadap program Inspeksi diri maupun external inspection (thd pemasok, contract manufacture, etc)

Melakukan pengkajian dan persetujuan terhadap perubahan proses, bahan maupun metode serta menyetujui seluruh perubahan sebelum diterapkan

Menyusun dan menetapkan sistem pelulusan bahan awal, produk antara, dan obat jadi

Memberikan persetujuan terhadap laporan penyimpangan.

28

Struktur OrganisasiBeberapa model struktur organisasi urusan mutu

Kepala Pabrik

Ka.Bag. Produksi Ka.Bag. Urusan Mutu

Ka.Bag. PPIC Ka.Bag. Teknik

Ka.Bag. Pemastian Mutu

Ka.Bag. Pengawasan Mutu

Model A

29

Kepala Bagian Pemastian Mutu

Direktur Op. Teknis

Kepala Urusan Mutu

Kepala Pabrik

Kepala Bagian Pengawasan Mutu

Model B

Ka.Bag. Produksi

Ka.Bag. Teknik

Ka.Bag. PPIC

30

Kepala Bagian PPIC

Direktur Op. Teknis

Kepala Bagian Operasional Mutu

Model C

Ka.Bag. Produksi

Ka.Bag. Teknik

Kepala Bagian Pengawasan Mutu

Kepala Bagian Pengawasan Mutu

31

Struktur Organisasi Industri Farmasi

President Director

HRD Manager Finance ManagerPlant Manager Marketing Manager

Production Manager

Technical Manager

R&D Manager QC/Lab

Manager

QA ManagerPPIC Manager

Production Supervisor

Packaging Supervisor

Validation Off.

Int. AuditorProduct dev.

Packaging dev.

Registration Off.

Lab. Supervisor

Microbiology

IPC Spv. Product Stability

Model D

32

Pelatihan Seluruh Personil yang oleh karena tugasnya harus berada di area Produksi,

Gudang dan Laboratorium HARUS mendapat pelatihan Program & materi Pelatihan disiapkan oleh masing-masing Kepala Bagian

dan dikoordinasikan oleh QA Manager Program Pelatihan mencakup :

Materi umum CPOB Dasar (mikrobiologi dan higiene perorangan) CPOB Spesifik (terutama untuk yg bekerja di bagian produksi steril) Pemahaman semua PROTAP, Metode Analisa, dan prosedur lain Pengetahuan mengenai sifat bahan/produk, cara pengolahan dan pengemasan

Harus dibuat “Catatan Pelatihan” untuk setiap karyawan

33

Materi Pelatihan Materi Umum:

Pengenalan Perusahaan : Sejarah perusahaan, Struktur Organisasi, Peraturan/Tata Tertib Pabrik, dll

Pengenalan Produk Uraian Tugas Karyawan ybs. Pengenalan Pabrik/tempat kerja

CPOB Dasar Kekhususan industri farmasi Higiene Perorangan : Pakaian kerja & kelengkapan (masker, tutup kepala,

sarung tangan, dsb.), Cuci tangan, Ketika sakit, dsb. Kebersihan secara umum

Keselamatan & Kesehatan Kerja (K-3) P3K Penanganan Bahan Berbahaya Penanggulangan Kebakaran

Pelatihan Khusus (misal penanganan produk steril, penisilin, dll) Pelatihan di Tempat Pelatihan Tambahan

34

Bab 3. Bangunan & Fasilitas

35

Bebas banjir dan rembesan air Tidak ada sumber pencemaran lingkungan, misalnya

tidak berdekatan dengan sumber cemaran baik mikroorganisme maupun kimia seperti tempat timbunan sampah, rumah sakit, pasar, industri kimia

Tidak mencemari lingkungan sekitar, misalnya berada di daerah pemukiman padat penduduk, dsb.

Mudah terjangkau oleh sarana transportasi. (Khusus untuk industri yang berorientasi eksport harus dekat dengan sarana pelabuhan untuk kegiatan eksport/import, misalnya bandara atau pelabuhan laut)

Tersedia sarana dan prasarana, misalnya Sumber Energi/ Listrik, sumber Air dan saluran pembuangan limbah

Persyaratan Lokasi Industri Farmasi

36

Bangunan memiliki perlindungan terhadap : Cuaca Banjir Rembesan air tanah Binatang pengerat dan serangga

Desain, Tata letak dan lay out Principle of Minimum Distance Principle of Flow of Goods/

Principle of Flow of Process

Bangunan Industri Farmasi

Zoning System

37

1. Zoning System

Ruangan-ruangan yang terdapat dalam bangunan produksi harus terkotak-kotak/zoning agar dapat terpisah mutlak dengan ruang disebelahnya termasuk memiliki supplai siklus udara bersih yang terpisah sehingga dapat dihindari terjadinya Cross Contamination/kontaminasi silang.

2. Principle of Minimum Distance

Sebelum dibuat lay out bangunan industri farmasi sebaiknya dipelajari seksama flow of process dari sediaan obat yang akan diproduksi. Untuk ruang pengolahan dari proses yang berurutan maka posisinya harus berdekatan pula agar tercapai efisiensi.

Layout Bangunan Industri Farmasi

38

Mempunyai Rencana Induk Pembangunan/Perbaikan (R.I.P) yg sudah disetujui oleh Badan POM

Adanya pemisahan secara fisik Bangunan/fasilitas untuk sediaan beta laktam (penisilin) dengan non beta laktam

Untuk pengolahan bahan beracun, sefalosporin, hormon, sitotoksik dan immunosupresif harus mempunyai fasilitas tersendiri untuk masing-masing produk

Ukuran dan rancang bangun memadai, sesuai dengan aktifitas/ kegiatan industri

Pengaturan tata udara sesuai dengan persyaratan yang telah ditentukan

Dinding, lantai, langit-langit dan pintu harus kedap air, tdk terdapat sambungan dan mudah untuk dibersihkan (berbentuk lengkung) serta tahan terhadap metode pembersihan, bahan pembersih (desinfectan) yg digunakan secara berulang

Untuk daerah pengolahan dan pengemasan dihindari pemakaian bahan dari KAYU (atau diberi cat epoxy/enamel)

Lampu rata dengan langit-langit dan diberi lapisan untuk mencegah kebocoran

Pipa saluran udara dipasang diatas langit-langit atau dikoridor untuk menghindari penumpukan debu

Persyaratan Bangunan

39

RANCANGAN BLOK BANGUNAN PABRIK

KANTOR

PRODUK BIOLOGIS

SITOTOKSIK

PRODUK DARAH

HORMON SEKSBETALAKTAM

(PENISILIN)

NON-BETA-LAKTAMSEFALOSPORINKARBAPENEMKARBASEFEM

GUDANGBAHAN AWAL R.

TIMBANGR.

STAGING

R. MIXINGR.

PENGERINGAN & GRANULASI

R.CETAK

TABLET

RAKORIDOR GREY

LOKERGREY

RA

R.COATING

R.STRIP -PING

R.PRODUKRUAHAN

RA

KORIDOR BLACK

R. PENGEMASANSEKUNDER

LOKER BLACKGUDANGOBATJADI

LAB. QC

R.PRODUK ANTARA

RPROSES SYR.

RFILLING SYR.

OVEN

CUCI BOTOL

RCUCI ALAT

JANITOR

WC JAN

R. CODING

M

IPC RM

ED

RA R.SAM RAO PLING B

1. Treatment barang grey2. Alur produksi “busway”3. Alur orang “busway”4. Akses koridor / taati fungsi ruangan

Tata Letak Ruang Produksi Non-Steril

40

41

E

10Pa

D

COMPONENT PREP

HEPA

A

B

STERILE STAGING

B

AFILLING

STER.OVEN

AUTO-CLAVES

50Pa

C

Ruang FormulasiProduk dengan

flitrasi

40Pa

60Pa

40Pa

B/C

C

30Pa

C

25Pa

MATA/L

Ruang staging bahan baku

F

20PaFINISHED PRODUCT STAGING

D/E

D

10Pa

A/L

PERSONIL

CHANGE

15Pa

C/D

A/L20Pa

B

A

Lihat Aneks 1 butir 19 dan 20

A/L

Material Airlock

B

Ruang Cuci Alat

40Pa 20Pa

Pass Box

Ruang FormulasiProduk tanpa Flitrasi

Passthrough

Area Capping dan Crimping

dengan HEPA filter

Ruang inspeksi visual

E / FE / F

Ruang pengemasan sekunder

D

Material Airlock untuk Komponen

D/E

Personil Airlock

20Pa D/E

20Pa

D

30Pa

Pa

ss B

ox

A/L

Pass Box30Pa Material Pass Box

CHANGE

C/B

Tata Letak Ruang Produksi Steril dengan Proses Aseptis

42

C

STERILE STAGING

STERILE CHANGE

FIL

LIN

G M

AC

HIN

E

50Pa

D

FORMULATIONROOM

40Pa

60Pa40Pa

C/D

D

30Pa

D/E

20Pa

A/L

E

FINISHED PRODUCT STAGING

E

D/E

10Pa

A/L

PERSONEL

CHANGE

20Pa

A

C

Persiapan Komponen

D

D/E

D

AUTO-CLAVES

STER.OVEN

HEPA

D/E

Personil Airlock

Material AirlockProduk Ruahan

A

10Pa

30Pa

20Pa

20Pa

E

10Pa

MATA/L

Material Airlock untuk Komponen

D/E

20Pa

5'-6"

Tata Letak Ruang Produksi Steril dengan Proses Sterilisasi Akhir

Contoh Ruang Produksi

xLantai

Mixer (Kneader)Tidak dapat di validasi

MixerTervalidasi

Lantai

Memenuhi ketentuan

Tidak Memenuhi ketentuan

43

44

Bangunan Industri Farmasi

45

PLAFOND

LANTAI

DINDINGRumah lampu

Bola lampu

PLAFOND PLAFOND

Penutup lampu

46

DINDING

LANTAI

HOSPITAL SHAPE

47

PIPA YANG TIDAK TERTANAM HARUS DIBERI IDENTITAS DAN

ARAH ALIR

JARAK PIPA DENGAN DINDINGHARUS MEMPUNYAI JARAK YGCUKUP, AGAR DAPAT DILAKU-KAN PEMBERSIHAN DENGAN

SEMPURNA.

KABEL – KABEL HARUS DIBERI“COVER”, UNTUK MEMUDAHKAN

PEMBERSIHAN

Pipa & Saluran Udara

48

HVAC/AHS - Sistem Tata Udara -

49

Air Handling System (AHS) merupakan cermin penerapan c-GMP dan yang membedakan industri farmasi dgn industri lain

AHS harus terkendali dan terkualifikasi, serta dipantau dan dilaksanakan secara cermat sesuai dengan regulasi/ persyaratan yang berlaku

Kualitas AHS/HVAC berdampak langsung terhadap mutu product

Sistem Tata Udara (HVAC)

50

Konsep Kelas Higiene Menetapkan ketentuan lingkungan Menunjang pencegahan kontaminasi dan kontaminasi-silang Menunjang pelaksanaan produksi pada kondisi higiene yg

optimal Memperhitungkan: kepekaan produk terhadap kontaminasi

& resiko terapeutik

Parameter-parameter untuk kelas Higiene Jumlah partikel di udara lingkungan Jumlah mikroba di udara lingkungan dan permukaan obyek Jumlah pergantian udara (air change) Kecepatan alir udara (air flow), pola aliran udara Filter (jenis dan posisi) Perbedaan tekanan antar ruang Temperatur dan Kelembaban relatif (RH)

Sistem Tata Udara (HVAC)

51

Kualifikasi Ruang Produksi Steril

• Jumlah partikel pada kondisi at rest (kondisi statis) dan in operation (kondisi dinamis).

• Batasan kontaminasi mikro (CFU= Colli Form Unit) untuk monitoring udara ruang bersih.

• Preparasi dan pengisian aseptik berada diruang kelas A (IA) dengan latar belakang ruang kelas B (IB), sedangkan pada CPOB (2001) preparasi dan pengisian aseptik di ruang kelas A (IA) dengan latar belakang ruang kelas C (II).

• Larangan penggunaan filter dari asbes.

• Monitoring bioburden (frekuensi dan metode) pada produk, air dan lingkungan di kelas bersih.

52

0,5 µ m 5 µ m 0,5 µ m 5 µ m

A 3,520 20 3,520 20B 3,520 29 352,000 2,900C 352,000 2,900 3,520,000 29,000D 3,520,000 29,000 Not define Not Define

UDF = Laminar Air Flow or Uni Direction FlowTurb = Turbulent or Non Uni Direction Flow

At Rest In Operation

Maksimum permitted number of particles/m3 equal to or aboveISO 14644-1 Class

Rekomendasi Jumlah Partikel di Lingkungan

Produksi Steril.

Jumlah maksimum partikel /m³ yang diperbolehkanKeterangan

Kelas At Rest Operasional

0,5µm 5µm 0,5µm 5µm

Eruang proses

3.520.000

29.000

Tidak di- tetapkan

Tidak di- tetapkan

Jumlah mikroba ditetapkan oleh masing-masing industri farmasi, misal: ruang pengolahan dan pengemasan primer.

Fruang penge-masan sekunder

Tidak di- tetapkan

Tidak di- tetapkan

Tidak di- tetapkan

Tidak di- tetapkan

Ruang pengemasan sekunder tidak berhubungan langsung dengan area luar; untuk memasuki ruang ini disarankan melewati suatu ruang penyangga udara (airlock) atau ruang antara (ante- room).

Ggudang, tehnik, lab, kantin

Tidak di- tetapkan

Tidak di- tetapkan

Tidak di- tetapkan

Tidak di-tetapkan Ruang penyimpanan (gudang).

Rekomendasi Jumlah Partikel di Lingkungan

Produksi Non-steril.

53

Rekomendasi Sistem Tata Udara Untuk Kelas KebersihanKelas

Kebersihan

Ventilasi

Bagian dari Bangunan Sesuai

Kelompok Kegiatan &

Tingkat Kebersihan

Suhu

(oC)

Kelembaban Nisbi

(%)

Effisiensi Saringan Udara

Akhir (Sesuai Kode EN 779 &

EN 1822)***

Pertukaran Udara per

Jam

Keterangan

A Di bawah Aliran udara Laminar (LAF)

16 - 25 45 - 55 H14

(99,995 %)

LAF dgn kecepatan udara 0,36–0,54 m/det.

• Pengolahan dan pengisian aseptis

• Pengisian salep mata, bubuk dan suspensi steril

B Ruang Steril 16 - 25 45 - 55 H14

(99,995%)

Aliran udara turbulen dgn pertukaran udara min. 20 x

• Lingkungan latar belakang zona kelas A unt pengolahan & pengisian aseptis

C Ruang Steril 16 - 25 45 - 55 H13

(99,95%)

Min. 20 x • Pembuatan larutan bila ada resiko

• Pengisian produk non-aseptis

D Bersih 20 -27 40 - 60 • F8 (75%) atau 90% ASHRAE 52/76 (single pass)

• H13 (99,95%) bila resirkulasi di+ make up air 10-12% fress air)

Min. 20 x • Pembuatan obat steril dengan sterilisasi akhir

54

55

Kelas Kebersihan

Ventilasi

Bagian dari Bangunan Sesuai

Kelompok Kegiatan &

Tingkat Kebersihan

Suhu

(oC)

Kelembaban Nisbi

(%)

Effisiensi Saringan Udara Akhir

(Sesuai Kode EN 779 & EN 1822)***

Pertukaran Udara per

Jam

Keterangan

E Umum 20 – 27 Maks. 70% • F8 (75%) atau 90% ASHRAE 52/76 bila single pass (100% fresh air)

• H13 (99,95%) bila resirkulasi di+ make up air 10-12% fress

5 – 20 x • Ruang pengolahan dan pengemasan primer obat non steril, pembuatan salep kecuali salep mata

E Khusus 20 – 27 Maks. 40 %

• F8 (75%) atau 90% ASHRAE 52/76 bila single pass (100% fresh air)

• H13 (99,95%) bila resirkulasi di+ make up air 10-12% fress

5 – 20 x Pengolahan bhn higroskopis

F Pengemasan Sekunder

20 – 28 TD TD TD Ada semacam “R. Antara”

G • Laboratorium• Gudang :

1. Suhu kamar

2. Ber-AC

3. Dingin

4. Beku

Suhu kmr.

≤ 30

≤ 25

2 – 8

< 0

TD

TD

TDTD

TD

TD

TD

TD

TP

TP

TD

TD

TD

TD

TD

Berhub. langsung dgn udara luar

56

Pengaturan (Cascade) Tekanan Udara

A. Umum

R. Pengemasan Primer

+++

Ruang Antara

++

R. Pengemasan Sekunder

+

Luar

0

B. Khusus untuk Produk Betalaktam atau Hormon Kelamin

R. Pengemas Primer

0

Ruang Antara

+

R. Pengemasan Sekunder

0

Ruang Antara

+

Luar

0

atau

R. Pengemasan Primer

+

Ruang Antara

++

R. Pengemasan Sekunder

+

Ruang Antara

++

Luar

0

57

Definisi Kondisi HVAC Ruangan

58

Air Handling Unit (AHU) Mengapa disebut AHU/AHS ?

AHU terdiri dari beberapa mesin/alat yang masing-masing memiliki fungsi yang berbeda, yang terintegrasi sedemikian rupa sehingga membentuk suatu sistem tata udara yang dapat mengontrol suhu, kelembaban, tekanan udara, tingkat kebersihan, pola aliran udara serta jumlah pergantian udara di ruang produksi sesuai dengan persyaratan ruangan yang telah ditentukan.

AHU/AHS terdiri dari :1. Cooling coil atau evaporator2. Static Pressure Fan atau Blower3. Filter4. Ducting5. Dumper

59

Cooling Coil (Evaporator) Fungsi :

Mengontrol suhu dan kelembaban relatif (RH) udara yang akan didistribusikan ke ruang produksi.

60

Static Pressure Fan (Blower) Fungsi :

Menggerakkan udara di sepanjang sistem distribusi udara yang terhubung dengannya.

Merubah energi listrik menjadi energi gerak. Dapat mengatur jumlah (debit) udara yang masuk ke ruang

produksi sehingga tekanan dan pola aliran udara yang masuk ke ruang produksi dapat dikontrol

BLOWER / FAN

ISAP TIUP

61

Filter (penyaring udara) Fungsi :

Mengendalikan dan mengontrol jumlah partikel dan mikroorganisme yang dapat mengkontaminasi udara yang masuk ke dalam ruang produksi

PRE FILTER

MED FILTER ( Kantung )

MEDIUM FILTER ( Kotak )

> Bahan washable & unwashable

> Efisiensi 30% - 40%

> Unwashable> Eff 85 % - 95% ( by size )> Ada sertifikat dan label

> Bahan unwashable

> Efisiensi 95% - 99.997%

> Ada sertifikat dan label

62

Ducting Fungsi :

Saluran tertutup tempat mengalirnya udara yang menghubungkan blower dengan ruangan produksi.

Ducting terdiri dari saluran udara yang masuk dan saluran udara yang keluar dari ruang produksi

Dilapisi insulator untuk menahan penetrasi panas dari udara luar

High-Density PIRPIRFoam

Both Side Of Aluminum Foil SKINSKIN

High-Density PIRPIRFoam

Both Side Of Aluminum Foil SKINSKIN

63

Dumper Fungsi :

Mengatur jumlah (debit) udara yang dipindahkan ke dalam maupun yang keluar dari ruang produksi

DIFFUSER Inlet grill

DIFFUSER return grill

64

Full Fresh Air (Single Pass)

Pri

mar

y F

ilter

Coo

ling

Coi

l

Hum

idif

ier

Seco

ndar

yF

ilter

HE

PA

Filt

er

Pri

mar

y F

ilter

Seco

ndar

yF

ilter

HE

PA

Filt

er

Exh

aust

A

ir F

an

TOTALFRESH AIR

PERHATIAN :Persyaratan udara yangdibuang.

320 C

270 C 270 C

65

RE SIRKULASI

PERHATIAN : Pasokan udara segar

10%

270 C 270 C

280 C

280 C

Sistem Tata Udara Resirkulasi

66

Source : WHO

Lampiran 3.19(Contoh)

INSTALASI LUBANG UDARA MASUK (‘Diffuser’)

67

High induction office type diffusor

(avoid)

68

ReturnA ir

ReturnA ir

ReturnA ir

ReturnA ir

ReturnA ir

ReturnA ir

Reducedinduction

of air

Sw irldif fuser

Perforated Platedif fuser

Normal of f ice type dif fuserw ith coanda ef fect

Induced room airmixing w ith supply air

Reducedinduction

of air

Perforated plate diffuser

(Recommended)

Source : WHO

69

ReturnA ir

ReturnA ir

ReturnA ir

ReturnA ir

ReturnA ir

ReturnA ir

Reducedinduction

of air

Sw irldif fuser

Perforated Platedif fuser

Normal of f ice type dif fuserw ith coanda ef fect

Induced room airmixing w ith supply air

Reducedinduction

of air

Source : WHO

Low induction swirl diffusor(preferred)

1

2

3

4

70

Water System (Air Untuk Produksi)

71

Air merupakan salah satu aspek kritis (vital) dalam pelaksanaan c-GMP

Hal tersebut disebabkan karena Air merupakan bahan baku, dalam jumlah besar, terutama untuk produk Sirup, Obat suntik cair, cairan infus, dan lain-lain

Bila tercemar, resiko sangat fatal bagi pemakai

Air Untuk Produksi

72

Tujuan : menghilangkan cemaran Menggunakan sistem pengolahan air sesuai

dengan kualitas standard yang dipersyaratkan sesuai dengan penggunaannya, misal : Water Pro Injection

Semua jaringan distribusi dan penyimpanan harus dapat menghindari pencemaran dan mencegah pertumbuhan mikroba

Sistem Pengolahan Air

73

Purified Water Highly Purified Water Water For Injection

(Eur. Pharm. + USP)

(European Pharmacopeia)

(Eur. Pharm.) USP

Conductivity at 25°C ≤ 1.3 µS/ cm ≤ 1.3 µS/ cm ≤ 1.3 µS/ cm

Heavy Metals - 0.1 ppm 0.1 ppm -

Nitrate - 0.2 ppm 0.1 ppm -

Total Organic Carbon < 500 ppb < 500 ppb < 500 ppb

Microbial Limit < 100 cfu/ ml < 10 cfu/ ml < 10 cfu/ ml

Endotoxines - < 0.25 Eu/ ml < 0.25 Eu/ ml

Pharmaceutical Grade Water Requirements

74

Persyaratan Air Untuk Produksi

Sediaan Kualitas Air Sistem Distribusi

Batasan Keterangan

1. Sirup, Krim (w/o dan w/o), gel, Cairan obat luar

Air Murni (PW) Loop system Terkualifikasi Jika tidak menggunakan Loop system, air tdk boleh disimpan lebih dari 24 jam

Saring dg Filter bakteri 0,45 µm

2. Sediaan padat, suppositoria, Ovula & Salep

Air Murni (PW) Boleh tanpa Loop Loop unt. Non

betalaktam Betalaktam dan

non betalaktam dipisah

Terkualifikasi Sanitasi berkala Syarat mikroba :

Max. 100 cfu/ml Tdk ada E.Coli

dan Salmonella sp/100 ml

3. Pembilasan Akhri pada pencucian Alat

Air Murni (PW) Syarat conductivity: pada user points

Sediaan Non Steril

75

Air Untuk Produksi

Sediaan Kualitas Air

Sistem Distribusi

Batasan Keterangan

1. Large Volume Parentral (LVP)

Air Untuk Injeksi (W.F.I.)

Hot Loop system Terkualifikasi Syarat TOC dan conductivity: pada user points

2. Small Volume Parentral (SVP)

Air Untuk Injeksi (WFI)

Hot Loop System Betalaktam dan non

betalaktam dipisah

Bila tdk menggunakan loop system, harus ditampung segar dan penyimpanan tdk lebih dari 24 jam.

Tervalidasi

Feed water : Air murni (PW)

3. Tetes Mata dan Telinga

Air Murni (PW), filter 0,22 µm

Loop system Bila tdk menggunakan loop system, harus ditampung segar dan penyimpanan tdk lebih dari 24 jam. Tervalidasi

Syarat conductivity : pada user points

Sediaan Steril

76

Air Untuk Produksi

Sudah Tidak Sesuai c-GMP

77

Purified Water System

Ozone Monitor

UV Light

Ozone Destruction

User Point

78

Reverse Osmosis (RO)

79

Electro De-Ionization (EDI)

Electrode untuk proses regenerasi resin penukar ion secara otomatis dan terus-menerus

80

Methods of Producing Water For Injections

Feed Water

RawWater

SandFilter

ActivatedCarbonFilter

Softener

PreFilter

StorageTank

II – Stage RO

Rinse Tank

PW StorageTank

To UV Light

FromPW StorageTank

UV Light

6 Column Stills

BoilingVessel

USP/ EPWater For Injection

6 x penyulingan

81

Column Destillation

Tangki penampungan : Bahan SS 316 L, dilengkapi CIP Daerah mati (deadleg) harus sekecil mungkin (< 3 x ø pipa) Aliran air untuk produksi harus disirkulasi selama 24 jam Pipa distribusi : kualitas SS 316 L, sistem double tube, Tidak

boleh ditanam, harus ada jarak dgn dinding untuk memudahkan pembersihan

Sanitasi Pipa : Hot Loop System atau Cold (Ozone) system

Tangki & Pipa/Distribusi Air

82

83

Ozone Generator & Destruction

Ozone berfungsi untuk sanitasi pipa distribusi

UV Light berfungsi sebagai ‘Ozone Desctrution’

84

Orbital Welding & Electro-Polish

Sistem pengelasan (penyambungan pipa) dgn ‘Orbital Welding & Electro-polish’

85

Fase Validasi Durasi Frekuensi Pengambilan Sampel

Keterangan

Kualifikasi Kinerja Fase 1 Minimal2 – 4 minggu

Tiap hari di tiap titik pemantauan

Pada fase ini air belum boleh digunakan untuk produksi.

Parameter pengujian kimia dan mikrobiologi.

Tujuan:- Menetapkan parameter sistem pengolahan

air termasuk titik pengambilan sampel.- Menetapkan prosedur pengoperasian,

pembersihan, sanitasi dan perawatan.- Menetapkan batas waspada dan batas

tindakan.

Kualifikasi Kinerja Fase 2 Minimal2 – 4 minggu

Tiap hari di tiap titik pemantauan.

Pada fase ini, air boleh digunakan bila memenuhi spesifikasi yang ditetapkan.

Parameter pengujian kimia dan mikrobiologi.

Tujuan: - memverifikasi parameter operasional

yang ditetapkan pada Fase 1.

Kualifikasi Kinerja Fase 3 Minimal 52 minggu

Tiap hari dan dalam seminggu secara bergilir harus mencakup semua titik pemantauan.Titik pemantauan, frekuensi dan jenis pengujian sampel dapat dikurangi berdasarkan hasil pemantauan pada Fase 1 dan Fase 2.

Pada fase ini, air boleh digunakan bila memenuhi spesifikasi yang ditetapkan.

Parameter pengujian kimia dan mikrobiologi.

Tujuan: - memastikan konsistensi kinerja selama 1

tahun yang mencakup variasi karena pergantian musim.

86

Bab 4. Peralatan

DESAIN DAN KONSTRUKSIBahan inert yang digunakan untuk bagian peralatan yang bersentuhan dengan bahan awal, produk antara atau produk ruahan antara lain adalah:

B A H A N UMUMNYA DIGUNAKAN UNTUK

(a) baja tahan karat AISI 304 (American Iron and Steel Institute 304) yang mengandung antara lain krom 18-20 % dan nikel 8-12 %

- peralatan atau bagian peralatan yang tidak bersentuhan langsung dengan bahan atau produk - produk kering atau serbuk yang tidak bereaksi dengan logam/baja tahan karat.

(b) baja tahan karat AISI 316 atau 316 L (L=low carbon) mengandung antara lain krom 16 - 18 %, nikel 10 - 14 % dan molibdenum 2 – 3 % dengan atau tanpa elektropolis

- pengolahan dan pengisian produk steril dan non steril;- sistem pemipaan untuk air murni dan air untuk injeksi.

(c ) gelas (juga untuk pelapis) - pengolahan bahan baku yang bereaksi terhadap baja tahan karat

(d) lain-lain, misalnya politetrafluoroetilen (PTFE); polypropylene (PP); polyvinylidenedifluoride (PVDF); dan perfluoroalkoxy.

-pengolahan bahan baku yang bereaksi dengan bahan di butir (a), (b), (c) tersebut di atas, tetapi tidak bereaksi dengan PTFE, PP, PVDF dan perfluoroalkoxy

(e) uPVC (unplasticized polyvinylchloride) -untuk peralatan pengolahan air yang belum dimurnikan misal : tabung penukar kation-anion dan pelunak air.

(f) bahan inert lain: - silicon, - chrome alloy

87

88

Persyaratan Peralatan (GMP Compliance) Rancang Bangun :

Sederhana, tapi sesuai dgn tujuan penggunaan, mudah dibongkar, dan dipasang kembali sebelum dan setelah dibersihkan

Tidak ada bagian yang tidak terjangkau pada pembersihan Tidak ada bagian yang menahan sisa produk atau larutan pencuci Tidak berkarat dan tidak mudah tergores

Pencucian Lap bebas serat Mesin penghisap debu (jangan menggunakan udara bertekanan/

compressed air) Sikat nylon (tidak boleh pake ijuk)

XX

89

Pemasangan & Penempatan Dalam satu ruangan hanya boleh ada satu atau satu set peralatan

untuk satu produk Pipa-pipa harus diberi tanda yang jelas, termasuk arah aliran Peralatan Utama Harus diberi Nomor Pengenal, antara lain :

Mesin Pengaduk Alat pengering Mesin Pencetak tablet Mesin penyalut Mesin Pengemas strip

Perawatan Harus ada “Jadwal Perawatan Berkala” yang tertulis dan disetujui

untuk mencegah malfungsi atau pencemaran Bahan pendingin, pelumas dan bahan kimia yg digunakan harus

dievaluasi dan diuji “Log book” berisi tanggal, waktu, produk, kekuatan dan nomor

bets atau lot yang diolah

90

Bab 5. Sanitasi & Higiene

91

Sanitasi & Higiene DEFINISISanitasi : Pengendalian higiene terhadap proses produksi, termasuk bangunan, peralatan dan penanganan bahanSanitasi menitik beratkan pada Bangunan & Peralatan

Higiene Perorangan : Kewajiban tiap personil mengamati peraturan

mengenai kesehatan kerja, Pemeliharaan dan perlindungan kesehatan personil, Pengawasan higiene terhadap proses pembuatan

obat yang harus diterapkan oleh personil.

Higiene menitik beratkan pada Personnel

92

MEMADAI ? BERSIH, TERANG

SEGAR, KERINGSanitasi & Higiene

93

WC & Kamar Mandi

KLOSET TIDAK LANGSUNG TERLIHAT KLOSET TIDAK LANGSUNG TERLIHAT

ADA SEMACAM RUANG ANTARA

PERHATIKAN SABUN DAN ALAT PENGERING

94

Cara Cuci Tangan

95

CUCI TANGAN DENGAN SABUN SEBELUM MASUK RUANG

PRODUKSI

Poster Cuci Tangan

96

Bab 6. Produksi

97

ALUR PRODUKSI

BAHAN BAKU &BAHAN PENGEMAS

PENIMBANGAN

PENGOLAHAN

PENGEMASAN PRIMER

OBAT JADI

STAGING/RUANG STAGING

PRODUK ANTARA

PRODUK RUAHAN

BELUM SEDIAAN

SUDAH SEDIAAN

PENGEMASAN SEKUNDER

98

BAHAN AWAL PENIMBANGAN PENGOLAHAN OBAT JADI

TABLET

1. MIXING KERING2. MIXING BASAH3. GRANULASI BASAH4. PENGERINGAN GRANUL5. GRANULASI KERING6. MIXING GRANUL7. CETAK TABLET

PENGEMASAN

TABLET SALUT

1. MIXING KERING2. MIXING BASAH3. GRANULASI BASAH4. PENGERINGAN GRANUL5. GRANULASI KERING6. MIXING GRANUL7. CETAK TABLET8. PENYALUTAN

TABLET BETALAKTAM

1. MIXING KERING2. (GRANULASI)3. MIXING GRANUL4. CETAK TABLET

TABLET

1. MIXING KERING2. GRANULASI - FBD3. MILLING-UNIFORMITY4. MIXING GRANULAT5 CETAK TABLET

TAHAPAN PENGOLAHAN

99

BAHAN AWAL PENIMBANGAN PENGOLAHAN OBAT JADI

CAIRAN ORAL / LUAR

1. MIXING2. PENYARINGAN3. PENGISIAN

PENGEMASAN

CAIRAN STERIL (AKHIR)

1. MIXING 2. SARING3. PENGISIAN4. STERILISASI

CAIRAN STERIL (ASEPTIS)

1. MIXING 2. SARING3. PENGISIAN

SERBUK ORAL / OBAT LUAR

1. AYAK 2. MIXING3. PENGISIAN

KRIM/SALEP

1. MIXING 2. (HOMOGEN)3. PENGISIAN

SUSPENSI 1. MILLING PRO UNIFORMITY2. MIXING + (PEMANASAN) 3. (SARING)4. PENGISIAN

TAHAPAN PENGOLAHAN

100

GUDANGBAHAN

AWAL & Pengemas

101

BAHAN AWAL & BAHAN PENGEMAS

BAHANPENGEMAS

BAHAN BAKU

PADAT

CAIR

GAS

PRIMER

SEKUNDER

Bahan pengemas bersentuhan dengan produk :Kantung plastik, botol, vial,flakon, tube, aluminium foil, blister.

botol, etiket, brosur, dus/box, corrigated box/master box

1. Pro-analysa grade2. Pharmaceutical grade3. Food grade4. Technical gradeBAHAN BAKUBAHAN BAKUBAHAN BAKU• Bhn. Baku Aktif

• Bhn. Tambahan Penempatan alkohol & bahan mudah terbakar di gudang api

1. Gas nitrogen harus bebas dari oksigen2. Gas dan udara bertekanan yang bersentuhan dgn produk atau wadah harus dilalukan filter 0,22 μ

102

PENANGANAN BAHAN AWAL (Bhn baku Aktif & Tambahan)

Pemilihan dan Persetujuan Pemasok (Approved Supplier)

Kondisi dan kapasitas Gudang

Sistem pelulusan bahan

Kontrol bahan awal : penandaan, sistem karantina, pengambilan contoh, pelulusan, penyimpanan dan pengujian ulang

103

Syarat-syarat gudang (sesuai dgn cGMP) Harus ada Prosedur Tetap (protap) yang mengatur/tata cara

kerja bagian Gudang, termasuk didalamnya mencakup tentang tata cara penerimaan bahan, penyimpanan dan distribusi bahan/produk

Gudang harus cukup luas, terang dan dapat menyimpan bahan dalam keadaan kering, bersuhu sesuai dengan persyaratan, bersih dan teratur

Harus terdapat tempat khusus untuk menyimpan bahan yg mudah terbakar atau mudah meledak (misalnya alkohol atau pelarut - pelarut organik)

Tersedia tempat khusus untuk produk atau bahan dalam status “karantina” dan “Ditolak”

Tersedia tempat khusus untuk melakukan sampling (sampling room) dengan kualitas ruangan seperti ruang produksi (grey area)

Pengeluaran bahan harus menggunakan prinsip FIFO (First In First Out) atau FEFO (First Expired First Out)

Ada program “Pest Control” yang terdokumentasi Khusus untuk LABEL, harus terkunci.

Pergudangan

104

BAHAN AWAL &BAHAN PENGEMAS

PENIMBANGAN

PENGOLAHAN

PENGEMASAN

OBAT JADI

1. BANGUNAN a. Kelas : grey / kelas E / 100.000 b. Mempunyai landasan timbang yang kokoh ( meja beton ) c. Dilengkapi sarana cuci alat dan dust extractor d. Cukup luas untuk kegiatan penimbangan 2. PERALATAN a. Mempunyai alat timbang (kg, g) dan alat ukur yang telah dikalibrasi b. Alat pengambil bahan terbuat dari bahan yang tidak memberikan cemaran atau bereaksi dengan bahan yang ditimbang atau ditakar c. Mempunyai sarana pembersih yang sesuai dan tidak membe- rikan cemaran terhadap bahan yang ditimbang atau ditakar ( Sebaiknya mempunyai pengisap debu / vaccum cleaner ) 3. ADMINISTRASI Mempunyai catatan dari setiap pernimbangan atau pengukuran (log book)

4. TENAGA PENIMBANG a. Mempunyai kecakapan / pelatihan yang cukup b. Dilakukan oleh 2 orang (penimbang dan pemeriksa)

105

BAHAN AWAL &BAHAN PENGEMAS

PENIMBANGAN

PENGOLAHAN

PENGEMASAN

OBAT JADI

106

BAHAN AWAL &BAHAN PENGEMAS

PENIMBANGAN

PENGOLAHAN

PENGEMASAN

OBAT JADI

• Timbangan terkalibrasi

• Dilakukan oleh 2 orang

Ruang Staging

107

Tata-letak Ruang Dispensing

PRE-WEIGHSTAGING

POST-WEIGHSTAGING

WEIGHBOOTH 1

WEIGHBOOTH 2

UNI-DIRECTIONALAIRFLOW

UNI-DIRECTIONALAIRFLOW

MATEREALSFROM

WAREHOUSE

WEIGHED MATERIALS TOPRODUCTION

10Pa 2 20Pa 3 30Pa 4

20Pa 3

Airflow direction

108

BAHAN AWAL &BAHAN PENGEMAS

PENIMBANGAN

PENGOLAHAN (PROCESSING)

(non-steril)

PENGEMASAN

OBAT JADI

109

Pengolahan Pemantauan terhadap suhu dan kelembaban ruangan

prosedur sebelum kegiatan pengolahan dimulai Nomor Batch identitas obat jadi Setiap ruang pengolahan harus diberi label jenis kegiatan

dan nomor batch produk yang sedang diproses dalam ruangan tersebut

Operator: Mengenakan pakaian kerja dan sepatu kerja yg bersih

Setiap wadah bahan baku HARUS diberi IDENTITITAS yang jelas

Pelumas yang digunakan untuk mesin : Food Grade Dilakukan pemantauan kualitas lingkungan kerja (kelas I, II,

atau III) secara periodik

110

BAHAN AWAL &BAHAN PENGEMAS

PENIMBANGAN

PENGOLAHAN (PROCESSING)

(non-steril)

PENGEMASAN

OBAT JADI

I. BANGUNAN a. Kelas : Grey / E / 100.000 b. Aman dan nyaman untuk aktivitas prosessing c. Cukup luas pada saat produksi puncak d. Telah dinyatakan bersih untuk dipakai

2. ADMINISTRASI Catatan Pengolahan Bets selalu berada pada tahap aktif

3. SISTEM Telah divalidasi

4. PERALATAN a. Tidak bereaksi dengan bahan yang diproses b. Tidak mencemari bahan baku yang diproses c. Bebas dari cemaran produk sebelumnya d. Telah dinyatakan bersih dan siap untuk dipakai e. Peralatan bukan manual dan telah dikualifikasi 5. OPERATOR Telah mendapat pendidikan yang cukup - pendidikan dan pelatihan diluar tempat kerja - pelatihan langsung ditempat kerja

111

BAHAN AWAL &BAHAN PENGEMAS

PENIMBANGAN

PENGEMASAN

OBAT JADI

6. PENGUJIAN a. IPC = In Process Control

Pengujian yang dilakukan selama proses produksi berjalanb. Pengujian sebelum dilakukan pengemasan primer

c. Retained sample diambil setelah dilakukan pengemasan sekunder

7. SANITASI RUANGAN a. Berdasarkan cara / sistem yang telah di-validasi

b. Memakai bahan sanitasi yang sesuai

8. SANITASI PERALATAN a. Berdasarkan cara / sistem yang telah di-validasi b. Memakai peralatan yang tidak mencemari produk c. Memakai bahan sanitasi yang mudah dihilangkan dari permukaan peralatan dan tidak bereaksi dengan peralatand. Dinyatakan dengan label dengan batas waktu e. Pembersihan :

- Dilakukan di ruangan pencucian - Dilakukan di ruangan produksi , antara lain :

CIP = Cleaning In Place

PENGOLAHAN (PROCESSING)

(non-steril)

112

BAHAN AWAL &BAHAN PENGEMAS

PENIMBANGAN

PENGOLAHAN

PENGEMASAN

OBAT JADI

113

Kesalahan terbanyak di industri farmasi Pengemasan

Kesalahan di bagian Pengemasan sangat sulit dideteksi

Dapat berakibat FATAL Anggapan: Pengemasan BUKAN bagian yang penting,

sehingga pengawasan sering diabaikan

Pengemasan & Penandaan

114

Pengecekan label, penggunaan label, penyimpanan label dan rekonsiliasi

Pelaksanaan pengemasan Protap dan Dokumen Pengemasan Validasi Proses Pengemasan Proses terkendali dan dipantau Tidak ada sisa produk lain (line

clearance) Penandaan bets dan kadaluwarsa Perhitungan pemakaian vs hasil

(rekonsiliasi)

Sistem Pengemasan & Penandaan

115

BAHAN AWAL &BAHAN PENGEMAS

PENIMBANGAN

PENGOLAHAN

PENGEMASAN

OBAT JADI

1. TUJUAN a. Sebagai wadah b. Protektif - Melindungi kualitas obat - Melindungi lingkungan dari dampak obat c. Tujuan marketing

2. JENIS a. Pengemasan primer Pengemasan obat jadi dengan bahan pengemas pertama - Pengemasan primer dilakukan di ruang kelas grey b. Pengemasan sekunder Pengemasan lanjutan setelah pengemasan primer - Pengemasan sekunder dilakukan di ruang kelas black

3. HAL-HAL YANG PERLU DIINSPEKSI a. Perintah pengemasan berdasarkan persetujuan QC b. “Line clearance” = kesiapan jalur c. Bukti pengambilan bahan pengemas d. Penanganan sisa bahan pengemas e. Laporan hasil pengemasan f. Bukti penyerahan obat jadi ke gudang obat jadi. g. Pengesahan supervisor / manajer produksi

116

Bab 7. Pengawasan Mutu

117

Prinsip Dasar Pengawasan Mutu (Quality Control/QC) merupakan bagian

essensial dari Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) Pengawasan Mutu TIDAK TERBATAS pada kegiatan

laboratorium, tapi juga terlibat dalam SEMUA KEPUTUSAN yg terkait dengan mutu produk

Bagian Pengawasan Mutu HARUS independen (tidak tergantung) dengan Bagian Produksi dan merupakan bagian dari Sistem Manajemen Mutu (Quality Management System) dalam upaya menjamin SETIAP produk yang dihasilkan

118

Quality Control Tugas utama Dept. QC adalah :

Memastikan bahwa bahan awal untuk produksi obat memenuhi spesifikasi yang ditetapkan untuk identitas, kekuatan, kemurnian, kualitas dan keamanannya pemeriksaan bahan awal

Memastikan bahwa tahapan-tahapan proses produksi obat telah dilaksanakan sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan Pengawasan selama proses Produksi (In Process Control/IPC)

Memastikan bahwa semua pengawasan selama proses dan pemeriksaan laboratorium terhadap suatu batch obat telah dilaksanakan dan batch tersebut memenuhi spesifikasi yang ditetapkan sebelum didistribusikan Evaluasi prosedur produksi dan pengkajian catatan produksi

Suatu batch obat memenuhi persyaratan mutunya selama waktu peredaran yang telah ditetapkan Program stabilitas

Bagian QC memiliki wewenang khusus untuk memberikan keputusan akhir meluluskan atau menolak atas mutu Bahan Awal, Bahan Kemas, Produk Antara dan Produk Ruahan ataupun hal lain yang mempengaruhi mutu obat

Berdasarkan fungsi (c-GMP) Laboratory Based Function

119

Cara Berlaboratorium Pengawasan Mutu Yang Baik (Good Quality Control Laboratory Practices)

1. Bangunan dan Fasilitas2. Personil3. Peralatan4. Pereaksi & Media Perbenihan5. Baku Pembanding6. Penandaan7. Hewan Pengujian8. Spesifikasi dan Prosedur Pengujian9. Catatan Analisis

120

Bangunan dan Fasilitas Persyaratan

Ukuran laboratorium disesuaikan dgn jenis & volume kegiatan, jumlah peralatan dan personel laboratorium. Sebagai pedoman, luas lab = ( jumlah personel x 10 – 20 ) m2.

Tata ruang laboratorium diatur sesuai dgn jenis kegiatan dan untuk mencegah kontaminasi

Tersedia tempat khusus untuk pengujian: fisiko-kimia, biologi, mikrobiologi dan pengujian radioisotop (jika ada).

Ruang Mikrobiologi harus dilengkapi dgn HEPA filter

RUANGAN KELAS 1 (KELAS 100) & KELAS 2 (KELAS 10.000)

KELAS 1

10.00010.000

100100

121

Tersedia ruang khusus untuk :1. Ruang instrumen2. Tempat menyimpan sampel3. Tempat menimbang bahan uji 4. Tempat menyimpan pelarut dan pereaksi5. Ruang sampel pertinggal

Limbah & Residu ditampung dalam wadah yg tertutup rapat dan diberi tanda yg jelas.

Bangunan terpisah dgn Ruang Produksi atau berjarak Min. 2 m.

122

PB

CONTOH DENAH LABORATORIUM

R. TIMBANG

R. INSTRU

MEN

R. UJI

FISIKA

R. REAGEN

R. PUSTAKA

R. RETAINEDSAMPLE - 2

R. ADMIN

R. LOKER

R. MANAJER

AREA KERJA

R. PREPARASI

R. UJIMIKRO

R.CUCI

R. RETAINEDSAMPLE - 1

R. UJIPOTENSI

PB

LEMARIASAM

R. SAMPEL

R. ASISTEN

RA

1

2

3

45

123

Bangunan Laboratorium

Konstruksi bangunan & Perabot, tahan terhadap asam, alkali dan zat kimia lain

Dilengkapi dgn unit penanganan udara khusus (AC) untuk mengkondisikan suhu 20 – 28oC dan kelembaban Maks. 80%.

Lemari Asam Dilengkapi dengan Sistem Penghisap Udara untuk

menghindari penetrasi asam toksis Kecepatan penghisap udara min. 15 m3/jam/m3

volume lemari asam Kecepatan aliran udara (felocity) 0,4 – 0,6 m/det.

124

Personil Persyaratan

Pendidikan sesuai (Min. Analis, D3 Kimia/Farmasi) Mendapat pelatihan memadai Tugas dan tanggung jawab TIAP Personnel dirinci dgn

Jelas Memakai alat pelindung dan alat pengaman

Kepala Laboratorium/ QC Manager

Supervisor Analisa

Supervisor Mikrobiologi

Supervisor IPC

Assistant Manager

Sekretaris/Adm.

125

Peralatan Persyaratan

Terdapat PROTAP yg terdapat DIDEKAT alat/instrumen Peralatan/Instrumen terkualifikasi, dirawat dan

dikalibrasi dalam selang waktu yg ditentukan Terdapat penandaan yg jelas Terdapat Pancuran air keselamatan (safety shower) dan

pembasuh mataPancuran darurat 20 – 30 psi atau 76 – 114 liter/menitPembasuh mata 10 – 15 psi atau min. 15 liter/menit

126

Pancuran air keselamatan (safety shower) dan pembasuh mata Darurat

127

Pereaksi & Media Perbenihan Persyaratan

Setiap Penerimaan atau pembuatan pereaksi dan Media Perbenihan harus dicatat dalam buku khusus.

Harus dibuat PROTAP dan diberi LABEL KHUSUSKeterangan pada label :

Nama Larutan Pentiter Konsentrasi Faktor Standardisasi Batas Waktu Penggunaan Tanggal standardisasi ulang, dan Kondisi Penyimpanan

Untuk memastikan kesesuaian Media perbenihan maka pada proses pembuatan Media Perbenihan, harus digunakan kontrol positif dan kontrol negatif

128

Baku Pembanding Baku Pembanding terdiri dari : Baku Pembanding Primer,

Baku Pembanding Sekunder, dan Baku Kerja Baku Kerja dibuat dari Bahan Aktif yg telah dibakukan

terhadap Baku Pembanding Primer atau Baku pembanding Sekunder

Untuk UJI KUALITATIF, uji Baku Kerja Min. 6x pengulangan dengan RSD < 2%

Keterangan pada Label :– Kadar– Tanggal Pembuatan– Tanggal Kedaluarsa– Tanggal Pertama kali tutup wadah dibuka– Kondisi penyimpanan

Bahan Awal yg digunakan : Pilih Bahan Awal dgn KADALUARSA TERPANJANG dan KEMURNIAN yg tinggi sesuai dgn spesifikasi

129

Spesifikasi & Prosedur Pengujian

Spesifikasi Harus terdapat spesifikasi untuk semua bahan awal,

bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan produk jadi yang mencakup spesifikasi dan prosedur pengujian mengenai identitas, kemurnian, mutu dan kadar/potensi

Prosedur Pengujian Seluruh prosedur pengujian harus tervalidasi Sesuai dengan dokumen registrasi Mencakup antara lain

Jumlah sampel yg diperlukan dan yang disimpan untuk rujukan

Jumlah tiap pereaksi, larutan dapar, dsb. Rumus perhitungan yang digunakan Nilai yang diharapkan dan batas toleransi

Mencakup frekuensi pengujian ulang (untuk bahan awal)

130

Pemeriksaan BahanBahan Awal

Semua bahan, baik yang berkhasiat maupun tidak berkhasiat, yg berubah maupun tidak berubah, yang digunakan dalam PENGOLAHAN OBAT walaupun tidak semua bahan tsb masih terdapat di dalam produk ruahan

Bahan PengemasTiap bahan, termasuk bahan cetak, yang digunakan dalam proses pengemasan obat, tetapi tidak termasuk kemasan luar yang digunakan untuk transportasi atau keperluan pengiriman ke luar pabrik.

Pemeriksaan Bahan AwalLakukan Pemeriksaan visual atas SEMUA wadah yang diterima.

Periksa: Surat jalan, PO/PR, Label, Nama bahan, No. Batch/lot, Nama pabrik pembuat, No. wadah, Exp. date

Periksa wadah: tidak rusak/peyok, tutup wadah, segel, label (ada/tidak), tercium bau asing/tidak, basah/tidak

131

Pengambilan SampelBahan Awal 7.23 Pengambilan sampel bahan awal

n,p,r plan Pola : n = 1+ √N, p = 0,4 √N, r = 1.5 √N

Pola n digunakan jika bahan diperkirakan HOMOGEN dan diperoleh dari pemasok yg disetujui

Pola p digunakan untuk tujuan identitas (bahan HOMOGEN) Pola r digunakan untuk bahan yg diperkirakan TIDAK HOMOGEN dan

atau berasal dari pemasok yg belum dikualifikasi

Bahan Pengemas 7.25 Pengambilan sampel bahan pengemas

British Standard BS 6001-1, ISO 2859 or ANSI/ASQCZ1.4 -1993.(2003)

PERSYARATAN PENGUJIAN 7.33 Parameter pengujian tertentu untuk bahan awal yang telah disetujui

pada saat pemberian izin edar dapat dikurangi bila hasil tren seluruh parameter yang diuji telah memenuhi syarat

132

Pengawasan Selama Proses (IPC) Definisi :

Pemeriksaan dan pengujian yang dilembagakan dan dilaksanakan selama proses pembuatan obat, termasuk pemeriksaan dan pengujian terhadap lingkungan dan peralatan

Tujuan : Untuk mencegah terlanjur diproduksinya obat yang tidak memenuhi spesifikasi.

Cara Pengawasan : Pengawasan dilakukan dengan cara mengambil contoh dan

mengadakan pemeriksaan dan pengujian terhadap produk yang dihasilkan pada langkah-langkah tertentu dari proses pengolahan

Pengawasan oleh bagian produksi untuk menjamin bahwa mesin dan peralatan produksi serta proses yang digunakan akan menghasilkan produk yang memenuhi spesifikasi yang ditetapkan

Pengawasan oleh bagian QC Untuk meyakinkan bahwa produk yang dihasilkan pada tahap tertentu telah memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan sebelum dilanjutkan proses berikutnya

Bagian pengawasan mutu menentukan apakah tahap lanjutan dari proses pengolahan dapat dilaksanakan atau tidak berdasarkan hasil pengujian yang dilakukan

133

Cek IPC :- Keseragaman kadar - Keragaman bobot- Kekerasan - Kerapuhan- Waktu hancur- Dissolusi

Pengayakan

Pencampuran

Alur Proses Pembuatan Tablet

GudangObat Jadi

Metode cetak langsung Metode granulasi basah

Pencampuran awal

Pengayakan basah

Granulasi

Pengeringan granul

Pengayakan kering

Penimbangan

Pencampuran akhir

Pencetakan tablet

Pengemasan primer

Pengemasan sekunder

Cek IPC :- Keseragaman kadar - LOD/kadar air

Cek IPC :- kadar air

Cek IPC :- Penampilan- Kelengkapan- Penandaan

Cek IPC :- Penampilan- Kebocoran- Penandaan

Cek IPC :- Keseragaman kadar - LOD/kadar air

Contoh

134

Pelarutan gula

Penyaringan

Alur Proses Pembuatan Suspensi

GudangObat Jadi

Pembuatan syrupus simplex Fase dispersi bahan aktif

Pencampuran bahan aktif

Penghalusan (Colloid Mill)

Penimbangan

Pencampuran akhir

Pengemasan sekunder

Cek IPC :- ukuran partikel

Pengisian dan Penutupan botol (filling & cropping)

Labelling

Cek IPC :- Organoleptis- Kadar Zat Aktif- pH- BJ- Viskositas

Cek IPC :- Penampilan- Kebocoran- Volume

Cek IPC :- Penampilan- Kelengkapan- Penandaan Cek IPC :

- Penampilan- Kelengkapan- Penandaan

Contoh

135

Pencampuran bahan-bahan

Penyaringan

Alur Proses Pembuatan Ointment

GudangObat Jadi

Fase Air Fase Minyak

Pelelehan bahan-bahan

Pencampuran bahan-bahan

Penimbangan

Pencampuran Fase Air dan Fase Minyak

Pengemasan sekunder

Homogenisasi, pendinginan dan pemvacuuman

Cek IPC :- Organoleptis- Kadar Zat Aktif- pH- BJ- ViskositasCek IPC :

- Penampilan- Kontrol bobot- Penandaan Cek IPC :

- Penampilan- Kelengkapan- Penandaan

Pengisian dalam tube

(tube filling)

Contoh

136

Program Stabilitas Tujuan :

Untuk memberikan bukti mengenai bagaimana mutu bahan baku atau produk berubah sepanjang waktu karena adanya berbagai faktor lingkungan seperti suhu, kelembaban dan cahaya

Dengan program atau pengujian stabilitas, dimungkinkan ditetapkannya:

Cara penyimpanan produk (yang direkomendasikan) Periode uji ulang Masa edar bahan baku aktif atau produk (expired date) Kelebihan jumlah yang perlu ditambahkan ke dalam suatu

formulasi produksi suatu obat (factor perkalian)

Cara Pengujian :1. Pengujian Jangka Panjang

• Pengujian dilakukan pada kondisi penyimpanan normal yaitu pada suhu 30oC + 2 dan kelembaban 60 % + 5.

• Pengujian terbagi dalam beberapa interval : - Minimum setiap tiga bulan pada tahun pertama- Setiap enam bulan untuk tahun kedua- Selanjutnya sekali setiap tahun

• Lama periode pengujian ditentukan oleh masa edar yang diperkirakan bagi produk obat tersebut

137

Program Stabilitas 2. Pengujian Dipercepat

• Pengujian dilakukan pada kondisi penyimpanan tidak normal (ekstrem) yaitu pada suhu 40oC + 2 dan kelembaban 75 % + 5.

• Lama periode pengujian 3 – 6 bulan• Pengujian terbagi dalam sedikitnya 4 interval waktu dengan

kondisi yang diperberat seperti temperatur, kelembaban dan paparan cahaya

• Hasil pengujian kemudian di ekstrapolasikan ke dalam kondisi penyimpanan normal dan di dapat data stabilitas product

Climatic chamber

138

On-going stability Post marketing – 1 batch per strength per product per year

Lakukan studi stabilitas jangka panjang sesuai pedoman

Follow-up study (FUS)

Lakukan studi stabilitas dipercepat dalam periode minimal 3 bulan sesuai pedoman

Climatic chamber

139

• In-use stability study Produk yang direkonstitusi mis. Injeksi, Sirup kering Bulk pack, multi-dose

Lakukan uji stabilitas di periode akhir atau pada

daluwarsa produk

Retained sample Studi Surveillance – untuk studi stabilitas :

Disimpan pada ambient suhu dan RH yang dipantau

Lakukan uji stabilitas pada periode 12, 24, 36 bulan sampai ED

140

Bab 8. Inspeksi Diri & Audit Mutu

141

Inspeksi diri dan Audit Mutu Definisi :

Inspeksi diri pada dasarnya adalah cara untuk mengkaji kembali secara obyektif seluruh tata kerja diri sendiri dari setiap aspek yang mungkin berpengaruh pada jaminan mutu (Quality Assurance)

Tujuan : Mengetahui kekurangan (cacat), baik yang kritis, berdampak besar maupun berdampak kecil kemudian menetapkan cara-cara yang efektif untuk mencegah dan memperbaikinya.

Pelaksanaan : Harus ada protap Team inspeksi diri

Anggota minimal 3 orang yang berpengalaman dan memahami CPOB Penanggung jawab : QA Manager

Frekuensi : minimal 1 x dalam setahun Setelah dilakukan inspeksi diri harus dibuat Laporan Inspeksi Diri, yg

mencakup hasil inspeksi diri, evaluasi dan kesimpulan serta saran tindak perbaikan

Tindak lanjut

142

Audit Mutu Digunakan sebagai pelengkap program inspeksi diri Meliputi sebagian atau semua bagian manajemen mutu Umumnya dilaksanakan oleh

spesialis dari luar atau tim independen atau tim khusus yang dibentuk oleh manajemen

Audit dan Persetujuan Pemasok : Tanggung jawab Pemastian Mutu bersama dengan bagian

lain yang terkait Daftar Pemasok disetujui dan ditinjau ulang secara berkala Dilakukan evaluasi sebelum pemasok disetujui Kemampuan pemasok memenuhi standar CPOB

143

POP CPOB 2006 : Tingkat kekritisan temuan

Tingkat Kekritisan Terdiri dari antara lain Kritis (C)Adalah kekurangan yang memengaruhi mutu obat dan dapat mengakibatkan reaksi fatal terhadap kesehatan konsumen sampai kematian.

Pencemaran silang bahan atau produk. Produk steril diletakkan terbuka di

daerah non-aseptis. Air Murni atau Air untuk Injeksi

tercemar. Salah penandaan. Karyawan yang belum terlatih bekerja

di daerah pengisian steril/aseptis.

Berdampak Besar (M)Adalah kekurangan yang memengaruhi mutu obat tetapi tidak berdampak fatal terhadap kesehatan konsumen

Peralatan ukur utama tidak dikalibrasi atau di luar batas kalibrasi.

Penyimpangan dalam proses tidak didokumentasi dengan benar.

Ketidaklengkapan pengisian catatan bets.

Tidak dilakukan inspeksi terhadap perusahaan penerima kontrak.

Berdampak Kecil (m)Adalah kekurangan yang kecil pengaruhnya terhadap mutu obat dan tidak berdampak terhadap kesehatan konsumen.

Pembersihan gudang tidak sesuai jadwal.

Permukaan dinding retak. Catatan ditulis dengan pinsil. Seragam kerja tidak dipakai secara

benar.

144

Bab 9. Penanganan Keluhan

Terhadap Produk, Penarikan Kembali Produk dan Produk

Kembalian

145

2001 2006Obat Produk  Personel penanggung jawab

Prosedur dan dokumentasi dijabarkan di bab 10

Prosedur dan dokumentasi dijabarkan di bab 9

Harus ada personnel yang bertanggung jawab menangani keluhan dan memutuskan tindakan yang harus diambil Kepala bagian Penjaminan Mutu (QA Manager)

Terdapat prosedur tertulis (protap) yg merinci untuk penyelidikan, evaluasi, tindak lanjut yg sesuai, termasuk pertimbangan untuk penarikan kembali produk, dalam menanggapi keluhan thd produk.

146

Laporan keluhan terhadap obat yang diproduksi dapat menyangkut soal mutu Teknis Produk, efek samping yang merugikan atau masalah efek terapeutik

Semua keluhan dan laporan keluhan harus diteliti dan dievaluasi dengan cermat, kemudian diambil tindak lanjut yang sesuai dan dibuatkan laporan

Dari hasil laporan terhadap keluhan tersebut kemudian dikategorikan dan selanjutnya dibuat trend analysis sebagai pedoman untuk membuat langkah-langkah pencegahan

Obat Kembalian adalah obat jadi yang telah beredar yang kemudian dikembalikan ke pabrik pembuatnya karena adanya keluhan, kerusakan, kedaluarsa, masalah keabsahan atau sebab-sebab lain mengenai kondisi obat, wadah atau kemasan sehingga menimbulkan keraguan akan keamanan, khasiat atau mutu obat

Penarikan kembali obat jadi dapat berupa penarikan kembali satu atau beberapa batch atau seluruh obat jadi tertentu dari semua mata rantai distribusi.

Penarikan kembali obat jadi dilakukan apabila ditemukan adanya produk yang tidak memenuhi persyaratan mutu atau atas dasar pertimbangan efek samping yang tidak diperhitungkan yang merugikan kesehatan

147

Prosedur Penarikan ObatLaporan Adanya Cacat atau

Reaksi merugika

n

KEPUTUSAN PENARIKAN

Pemerintah (Badan POM) atau industri ybs

PERINTAH PENARIKAN

• Bagian Marketing kepada Distributor Utama dan seluruh anak cabangnya

• Direktur & Apoteker membuat laporan ke BPOM

LAPORAN PELAKSANAAN

PENARIKAN

Distributor membuat laporan pelaksanaan dan mengirim obat hasil penarikan ke pabrik

PENERIMAAN HASIL

PENARIKAN

Bagian Gudang membuat laporan penerimaan kepada Direksi, Kepala Pabrik, Manajer Pemasaran, QA/QC Manajer & Manajer PPIC

RENCANA PEMUSNAHA

N

PEMUSNAHAN

Laporan Rencana Pemusnahan kepada BPOM

148

Bab 10. Dokumentasi

149

Dokumentasi DEFINISI

Seluruh prosedur, instruksi dan catatan yang berhubungan dengan proses pembuatan obat.

Guna dokumentasi

1. Merupakan bagian dari sistem manajemen mutu dalam c-GMP2. Memastikan bahwa setiap petugas mendapat instruksi secara rinci dan

jelas mengenai bidang tugas yang harus dilaksanakan

3. Menggambarkan riwayat lengkap dari setiap batch / lot produk sehingga menjamin ketelusuran

4. Sebagai bahan pertimbangan tentang mutu produk yang dibuat

150

Dokumentasi Jenis dokumentasi1. Prosedur tetap (SOP = Standard Operating Procedure)2. Spesifikasi (bahan baku, pengemas, produk jadi)3. Catatan Pengolahan Batch/Catatan pengemasan Batch

(batch processing records)4. Identifikasi (kode/penomoran protap, peralatan, batch)5. Penandaan (status ruangan, mesin, label bahan baku,

karantina, rejected)6. Protokol & Laporan Kualifikasi/Validasi7. Dokumen registrasi8. Catatan Kalibrasi, Pemantauan kondisi lingkungan ruang

produksi

151

SpesifikasiDefinisi :

Deskripsi suatu bahan (bahan awal, produk antara, produk ruahan atau obat jadi) mengenai sifat kimiawi, fisis dan biologi (jika ada)

Pengertian : Spesifikasi tersebut menyatakan standar dan toleransi yang

diperbolehkan yang biasanya dinyatakan secara deskriptif dan numeris.

Spesifikasi merupakan dasar untuk mengevaluasi mutu suatu bahan

Tiap spesifikasi harus disetujui dan disimpan oleh bagian Pengawasan Mutu kecuali untuk produk jadi harus disetujui oleh kepala bagian Pemastian Mutu (QA Manager)

152

Dokumen ProduksiDokumen Produksi Esensial, terdiri dari : Dokumen Produksi Induk

(berisi formula produksi dari suatu produk dlm bentuk sediaan dan kekuatan tertentu, tdk tergantung dari ukuran bets)

Prosedur Produksi Induk (Master Batch) Prosedur Pengolahan Induk Prosedur Pengemasan Induk

Catatan Produksi Bets (Batch Record) Catatan Pengolahan Bets Catatan Pengemasan Bets

153

DIREKTORAT PENILAIAN PRODUK TERAPETIK & PRODUK BIOLOGI

INDUSTRIFARMASI

D O S S I E RD O S S I E RD O S S I E RD O S S I E RD O S S I E R

PROSEDUR PRODUKSI INDUK

PROSEDUR PENGOLAHAN

INDUK

PROSEDUR PENGEMASAN

INDUK

CATATAN PENGOLAHAN

BETS

CATATAN PENGEMASAN

BETS

BATCH RECORD

DOKUMEN PRODUKSI INDUK

LAKUKAN YANG TERCATAT,CATAT YANG DILAKUKAN

154

CONTOH

155

CONTOH

156

CONTOH

157

CONTOH

158

CONTOH

159

CONTOH

160

Prosedur Tetap (Protap)Definisi :

Uraian kegiatan yang harus dilakukan serta peringatan yang harus diperhatikan, baik yang langsung maupun tidak langsung berkaitan dengan pembuatan obat

Tujuan : Memastikan bahwa semua proses selalu dilakukan dengan

cara yang sama oleh petugas Memastikan bahwa proses tersebut dilaksanakan sesuai

dengan ketentuan CPOB Memudahkan pengenalan proses baru atau perubahan dari

proses yang telah ada Membantu pelatihan petugas baru Memastikan bahwa semua personil senantiasa bekerja sesuai

dengan cara kerja yang sudah ditetapkan

161

Daftar Dokumen yg DiperlukanBahan Awal

1. Spesifikasi/kode produk

2. Persetujuan terhadap pemasok

3. Penerimaan dan penyimpanan

4. Prosedur pengambilan contoh

5. Pengujian oleh Pengawasan Mutu, Inspeksi Mutu

6. Karantina, Pelulusan dan Persetujuan

Sarana/Prasarana

1. Pengoperasian sistem, pemeliharaan dan kalibrasi (HVAC, Air, Steam)

2. Pembersihan sarana

3. Pemantauan Lingkungan

4. Keluar-masuk ruang bersih

5. Pakaian kerja

6. Alur produk

7. Alur penyaluran bahan

162

Daftar Dokumen yg Diperlukan8. Alur karyawan

9. Aliran udara

10. Alur dan pembuangan limbah

11. Pencucian dan sterilisasi pakaian dan peralatan gelas

12. Desinfectan/fumigasi

13. Pembasmian hama

Peralatan Produksi dan Pengawasan Mutu

1. Operasi

2. Pembersihan/sterilisasi

3. Persiapan larutan pembersih

4. Sisa produk dan bahan pembersih

5. Pemeliharaan preventif

6. Kalibrasi

7. Pemantauan

8. Kalibrasi peralatan yg disertifikasi

163

Daftar Dokumen yg DiperlukanProduksi

1. Dokumen Produksi Induk

2. Prosedur Pengolahan Induk

3. Catatan Pengolahan Induk

4. Prosedur Pengemasan Induk

5. Catatan Pengemasan Induk

6. In-Process-Control (pengawasan selama proses)

Penandaan dan Pengemasan

1. Pengkajian dan pengendalian terhadap penandaan dan kemasan

2. Spesifikasi bahan kemas

3. Perujukan label

4. Tanggal kadaluwarsa

Pengawasan Mutu

1. Pengujian dan Pelulusan Obat Jadi

2. Pengujian dan Pelulusan Produk Antara/Ruahan

164

Daftar Dokumen yg Diperlukan3. Penetapan Kadar (Metoda Analisa)

4. Contoh untuk pengujian dan pertinggal

5. Protokol kesimpulan dari Hasil Pengawasan Mutu

6. Studi Stabilitas

7. Baku Pembanding dan Pengawasannya (Pemeliharaan dan Pengujian)

8. Sertifikasi Ulang/kalibrasi ulang peralatan pengawasan mutu

9. Pembuatan pereaksi dan bahan untuk pengujian

Pemastian Mutu

1. Pengkajian catatan bets

2. Inspeksi Diri/Audit External

3. Persetujuan Protokol Validasi

4. Penarikan Kembali Obat

5. Keluhan Terhadap Obat

6. Audit Terhadap Pemasok dan atau kontraktor (jika ada)

165

Daftar Dokumen yg Diperlukan

7. Pengendalian, Revisi dan Distribusi Dokumen

8. Catatan Mengenai Karyawan, Catatan kesehatan

9. Pelatihan (CPOB dan Teknis)

10. Pembuatan Protap

11. Laporan Kejadian yang Merugikan

12. Pengendalian terhadap Perubahan

13. Pemantauan terhadap suhu penyimpanan

14. Prosedur distribusi produk

15. Catatan distribusi

16. Karantina, Pelulusan, Penolakan dan Penyimpanan Produk

17. Rencana Induk Validasi

PRINSIP DOKUMENTASI :“ Kerjakan apa yang tertulis & tulis apa yang dikerjakan “

166

Bab 11. Pembuatan dan Analisis

Berdasarkan Kontrak

167

2001 2006

Bagian dari Bab 6 – Produksi Bab tersendiri

Pembuatan Obat Berdasarkan Kontrak

Pembuatan dan Analisis Berdasarkan Kontrak

Untuk memfasilitasi/mendorong dilakukannya Toll Manufacture Harus ada “Kontrak Tertulis” antara pemberi kontrak dan

penerima kontrak Kontrak hendaklah mengizinkan Pemberi Kontrak untuk

mengaudit sarana Penerima Kontrak Industri Farmasi Penerima Kontrak harus memiliki gedung dan

peralatan cukup, pengetahuan dan pengalaman, dan personil yg kompeten untuk melakukan pekerjaan yg diberikan pemberi kontrak

168

Bab 12. Kualifikasi dan Validasi

169

ValidasiDefinisi :Suatu tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa tiap bahan, proses, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan atau mekanisme yang digunakan dalam produksi dan pengawasan mutu akan senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara konsisten (terus-menerus)

Pengertian : Validasi adalah :- Tindakan Pembuktian Dokumentasi- Dengan cara yg sesuai Metode- Bahan, Proses, Prosedur, kegiatan, dll Obyek- Dalam Produksi & Pengendalian Mutu Ruang Lingkup- Senantiasa mencapai hasil yg diinginkan secara terus menerus Sasaran/target

170

Jenis-jenis Validasi 1. Validasi (Kualifikasi) Mesin dan Peralatan

– Design Qualification (DQ)– Installation Qualification (IQ)– Operational Qualification (OQ)– Performance Qualification (PQ)

2. Validasi Metode Analisa3. Validasi Proses Produksi

- Prospective Validation- Concurrent Validation- Retrospective Validation

4. Validasi Proses Pengemasan5. Validasi Pembersihan (Cleaning

Validation)

171

Bagaimana Cara Melaksanakan Validasi ????

1. Membentuk Komite Validasi & Gugus tugas2. Membuat Rencana Induk Validasi (Validation Master Plan)3. Menetapkan Jadwal Validasi4. Membuat Dokumen Validasi (protokol & laporan validasi)

172

Definisi : Dokumen yang menguraikan (dalam garis besar) tentang program/kegiatan validasi di industri farmasi ybs secara keseluruhan.

Format :1. Pendahuluan (filosofi, maksud dan tujuan

pelaksanaan program validasi)2. Organisasi dan Tanggung Jawab3. Perencanaan, Pendekatan dan Jadwal Pelaksanaan

Fasilitas, proses dan produk; kriteria pelulusan; format dokumentasi; matriks pendekatan dan penjadwalan kegiatan

….. Lihat contoh Dokumen “Validation Master Plan”

Rencana Induk Validasi (Validation Master Plan)

173

Jadwal Validasi

CONTOH

174

Kualifikasi Mesin, Peralatan Produksi &

Sarana Penunjang

175

Kualifikasi Mesin, Peralatan Produksi & Sarana

PenunjangKETENTUAN UMUM : Validasi pada Mesin, Peralatan dan Sarana Penunjang

disebut dengan Kualifikasi Kualifikasi adalah kegiatan pembuktian (dokumentasi)

bahwa perlengkapan, fasilitas atau sistem yang digunakan dalam proses/sistem akan bekerja dengan kriteria yang diinginkan secara konsisten

Kualifikasi merupakan first step (langkah awal) dari keseluruhan pelaksanaan validasi

Terdiri dari 4 tingkatan : Design Qualification (DQ) Installation Qualification (IQ) Operational Qualification (OQ) Performance Qualification (PQ)

176

Tujuan : Untuk menjamin & mendokumentasikan bahwa sistem atau

mesin/ peralatan atau bangunan yang AKAN diinstalasi atau dibangun (rancang bangun) sesuai dengan ketentuan atau spesifikasi yang diatur dalam ketentuan CPOB yang berlaku.

Sasaran/Target : Memastikan bahwa sistem atau peralatan yang akan

dipasang atau akan diinstall sesuai dengan persyaratan CPOB yang berlaku (GMP complience)

Memastikan bahwa sistem atau peralatan yang akan dipasang atau akan diinstall memperhatikan aspek-aspek keamanan dan kemudahan operasional (HAZOPs – Hazard and Operation Studies)

Memastikan bahwa sistem atau peralatan yang akan dipasang atau akan diinstall telah dilengkapi dengan modul desain, gambar teknis, dan spesifikasi produk secara lengkap

Khusus untuk bangunan industri farmasi, rancang bangun/Rencana Induk Pembangunan/Perbaikan telah mendapat persetujuan dari Badan POM

Design Qualification (DQ)

177

Design Qualification (DQ)

DQ

Kebutuhan Pemakai (User)

Persyaratan CPOB

HAZOPs

Kebutuhan Operasional

Pemahaman Pelaksana

R.I.P.

Gambar Teknis, Rencana Desain

Spesifikasi Produk, Studi Klasifikasi Area

178

Tujuan : Untuk menjamin & mendokumentasikan bahwa sistem atau

peralatan yang diinstalasi sesuai dengan spesifikasi yang tertera pada dokumen pembelian, manual alat ybs dan pemasangannya dilakukan memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan.

Sasaran/Target : Memastikan bahwa sistem atau peralatan telah dipasang sesuai

rencana desain yang telah ditentukan (GMP complience) Memastikan bahwa bahan dan konstruksi peralatan telah sesuai

dengan spesifikasi yang telah ditentukan (jenis baja anti karat, kemudahan pembersihan, dll)

Memastikan ketersediaan perlengkapan pengawasan (alat kontrol) dan pemantauan (monitor) sesuai dengan penggunaannya.

Memastikan sistem atau peralatan aman dioperasikan serta tersedia sistem atau peralatan pengaman yang sesuai

Memastikan bahwa sistem penunjang, misalnya listrik, air, udara, dll telah tersedia dalam kualitas dan kuantitas yang memadai sesuai dengan penggunaannya

Memastikan bahwa kondisi instalasi dan sistem penunjang telah tersedia dan terpasang dengan benar

Installation Qualification (IQ)

179

Installation Qualification (IQ)

IQ

Verifikasi Order

Check-list

Sertifikat garansi

Spesifikasi Order

Pemasangan Fisik/ Installasi

Pemasangan ke dalam sistem mutu

Manual instalasi, gambar teknik

Manual operasional dan perawatan

Asesoris pengaman

Sarana Penunjang (utilities)

Daftar Kalibrasi instrumen

Daftar sertifikasi

Inspeksi (kondisi alat/sistem)

Kalibrasi

180

Tujuan : Untuk menjamin & mendokumentasikan bahwa sistem

atau peralatan yang telah diinstalasi bekerja (beroperasi) sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan.

Sasaran/Target : Memastikan bahwa sistem atau peralatan bekerja sesuai

rencana desain dan spesifikasi Memastikan bahwa kapasitas mesin atau peralatan

secara actual dan operasional telah sesuai dengan rencana design yang telah ditentukan

Memastikan bahwa parameter operasi yang berdampak terhadap kualitas produk akhir telah bekerja sesuai dengan rancangan design yang telah ditentukan

Memastikan bahwa langkah operasi (urutan tata cara kerja) berdasarkan petunjuk operasional, telah sesuai dengan waktu dan peristiwa dalam operasi secara berurutan

Operational Qualification (OQ)

181

Operational Qualification (OQ)

OQ

Kesesuaian Spesifikasi

Kalibrasi

Pembersihan/ PerawatanKebutuhan Operasional

Limitasi Operasional

Protap Operasional

Pelatihan Operator

182

Performance Qualification (PQ)Tujuan :

Untuk menjamin & mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang telah diinstalasi bekerja (beroperasi) sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan dengan cara menjalankan sistem sesuai dengan tujuan penggunaan.

Sasaran/Target : Memastikan bahwa sistem atau peralatan yang digunakan

bekerja sesuai dengan yang diharapkan dan spesifikasi yang telah ditetapkan

Pada umumnya pelaksanaan dilakukan dengan Placebo Selanjutnya dengan menggunakan produk (obat) dan pada

kondisi produksi normal Dilakukan 3 kali secara berurutan

PQ Checks : Kesinambungan operasi dan fungsinya Dapat diulang kembali (repeatability) Memastikan dalam kondisi yang sama, mutu produk dan

spesifikasi obat jadi terwujud(PQ = Validasi Proses Produksi Perubahan alat baru)

183

Performance Qualification (PQ)

PQ

Fasilitas

SOP

Kondisi Operasional

Sarana Penunjang

Peralatan/MesinPersonalia

Lingkungan

184

BERLICO

Validasi Metode Analisa

185

Validasi Metode AnalisaTujuan: Untuk membuktikan bahwa semua Metoda Analisa yang

digunakan dalam pengujian maupun pengawasan mutu, senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara konsisten (terus-menerus)

Cakupan (Ruang Lingkup) : Dilakukan untuk semua Metoda Analisa yang digunakan

untuk Pengawasan Kegiatan Produksi Dilakukan dgn Semua Peralatan yang telah dikalibrasi dan

diuji Kesesuaian sistemnya (Alat & Sistem sudah dikualifikasi)

Menggunakan Bahan Baku Pembanding yg Sudah Dibakukan dan Disimpan ditempat yg sesuai

Untuk Metode Analisa Adopsi (prosedur sudah ada dari dokumen resmi, misalnya FI, USP, BP, NF, dll), parameter yang diuji hanya Akurasi & Presisi (verifikasi)

Untuk Metode Analisa Modifikasi atau eksplorasi (Prosedur belum ada), semua parameter harus diuji (validasi), yaitu Spesifitas/Selektifitas, Linearitas, Akurasi, Presisi, Limit of Detection, Limit of Quantitation, dan Robustness

186

Parameter Validasi Metode Analisa

1. Spesifitas/Selektifitas Kemampuan suatu metode analisa untuk membedakan

senyawa yang diuji dengan derivat/metabolitnya Digunakan placebo dan zat yang memiliki struktur yang mirip

(related substance) Misal HPLC peak harus terpisah sempurna (Rs 1,2 – 1,5) Untuk Spektrofotometer jarak antar 2 puncak, min. 10 nm

Metode Analisa yg SELEKTIF Metode Analisa yg TIDAK SELEKTIF

187

Parameter Validasi Metode Analisa2. Linearitas (linearity)

Kemampuan suatu metode analisa untuk menunjukkan hubungan secara langsung atau proporsional antara respons detektor dengan perubahan konsentrasi analit

Diuji melalui Statistik : Linear Regrassion ( y = mx + b) & Koefisien korelasi (r2 ≥ 0,98)

Biasanya digunakan minimum 5 sample

188

Parameter Validasi Metode Analisa

3. Akurasi (Accuracy) Kemampuan suatu metode analisa untuk memperoleh nilai

yang sebenarnya (ketepatan pengukuran) Akurasi dinyatakan sebagai prosentase (%) perolehan

kembali (recovery). Pengujian :

Menggunakan Placebo Metode Spike (addisi) Membandingkan Metode Analisa dengan metode yg

sudah tervalidasi (diakui validitasnya) Recovery = kadar terukur/kadar sebenarnya x 100 % Syarat Recovery = 98 – 102%

189

Parameter Validasi Metode Analisa

4. Presisi/ketelitian (Precision) Kemampuan suatu metode analisa untuk

menunjukkan Kedekatan dari suatu seri pengukuran yang diperoleh dari sampel yang homogen

Pengujian : Repeatibilily (Keberulangan) Inter-Precision (Presisi Antara) Reproducibility (Reprodusibilitas)

Presisi dinyatakan dengan % RSD, uji t (student test) atau Anava

Syarat : RSD ≤ 2,0 %, atau t hitung < t tabel , atau F hitung < F tabel

190

Parameter Validasi Metode Analisa5. Limit of Detection (LOD)

Lowest amount of analyte in a sample that can be detected but not necessarily quantitated

DL = 3.3 SD DL = Batas Deteksi S SD = simpangan baku respon

S = Kemiringan (slove) kurva kalibrasi

6. Limit of Quantitation (LOQ) Lowest amount of analyte in a sample that can be

quantitated with suitable accuracy and precision

LOQ = 10 SD LOQ = Batas Deteksi S SD = simpangan baku respon

S = Kemiringan (slove) kurva kalibrasi

191

Parameter Validasi Metode Analisa7. Robustness (ketegaran)

Merupakan kapasitas suatu metode analisa untuk tidak terpengaruh oleh variasi kecil dalam parameter metode (Capacity to remain unaffected by small variations in method parameters)

Contoh Robustness HPLC : pH fase gerak, jumlah pelarut organik yg dimodifikasi, konsentrasi buffer (garam), konsentrasi additive, flow rate, suhu kolom, dll

192

Pelaksanaan Validasi Metoda Analisa

1. Pemilihan Metode Analisa yang Diuji2. Pembuatan Protokol Validasi3. Pembuatan Sampel (Larutan/cuplikan baku)4. Pelaksanaan Pengujian5. Perhitungan hasil Pengujian6. Penentuan Kriteria (Batas) Penerimaan7. Membuat Kesimpulan8. Pembuatan Laporan Validasi

Kriteria Pemilihan M.A. yg diuji

1. Potensi bahan yang diuji2. Stabilitas bahan3. Mudah/tidaknya bahan dianalisa

193

Pembuatan Cuplikan Baku Dibuat oleh 2 (dua) orang Analis yang cakap, pada hari yang

berbeda sebanyak 6 sampel terdiri dari 3 dosis, sebagai berikut :

Dosis 1 : 100 % - {(1,5 s/d 3) x (100% - syarat minimum monografi)}, dibuat 2 sampel

Dosis 2 : 100 % klaim label, dibuat 2 sampelDosis 3 : 100 % + {(1,5 s/d 3) x (syarat maximum

monografi – 100%)}, dibuat 2 sampel Tiap sampel diuji triplo (3 replikasi), dihitung rata-rata dan RSD. Hasil yang diperoleh, kemudian ditabulasikan

194

Intepretasi Hasil Analisa Hitung Rata-rata % hasil uji (Mean, x) Hitung Simpangan Baku Relatif (Relatif

Standard Deviation/SD) Analisa hasil dengan uji ANAVA (t- test)

Dibandingkan antar dosis maupun antar analis

195

Kriteria PenerimaanMetode Analisa dinyatakan memenuhi syarat (valid),

jika : Seluruh parameter uji (Spesifitas/selektifitas,

Linearitas, Akurasi, Presisi, LOD, LOQ dan Robustness) memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan.

Tidak ada perbedaan bermakna antar dosis yang diuji atau antar analis (tuji < ttabel).

196

Validasi Proses Produksi

197

Validasi Proses Produksi

TUJUAN : Memberikan dokumentasi secara tertulis bahwa prosedur

produksi yang berlaku dan digunakan dalam proses produksi (Batch Processing Record), senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara terus menerus.

Mengurangi problem yang terjadi selama proses produksi Memperkecil kemungkinan terjadinya proses ulang

(reworking process) Meningkatkan efektifitas dan efisiensi produksi

198

Validasi Proses ProduksiKETENTUAN UMUM : Validasi Proses Produksi adalah BUKAN merupakan bagian

dari Research & Development (R&D), namun merupakan PROSES PEMBUKTIAN prosedur produksi yang telah disusun oleh R&D (Prosedur Produksi sudah ada).

Validasi adalah BUKAN merupakan proses “mencari” namun Validasi adalah proses “pembuktian” bahwa proses/prosedur produksi yang digunakan akan menghasilkan produk yang memenuhi syarat (spesifikasi) produk yang telah ditetapan secara terus-menerus (konsisten).

Validasi Proses Produksi baru bisa dilakukan, jika hal – hal berikut sudah dilaksanakan :

Kualifikasi mesin/peralatan produksi/sarana penunjang. Validasi Metode Analisa.

Sebelum pelaksanaan Validasi Proses Produksi harus dibuat Protokol validasi yang sudah disetujui oleh QA Manager.

199

Validasi Proses Produksi

200

Validasi Proses Produksi

Prospective Validation Untuk Produk- produk baru yang belum pernah diproduksi Dilakukan pada Tiga batch pertama Bisa digunakan untuk dijual (commercial batch) Bukan termasuk trial batch (skala lab)

201

Validasi Proses Produksi

Concurrent Validation Untuk Produk yang sudah berjalan (sudah diproduksi)

tetapi oleh karena satu dan lain hal, belum dilakukan validasi prospective.

Terjadi perubahan pada parameter kritis, seperti peralatan yang digunakan, prosedur (cara) pembuatan, spesifikasi bahan baku, cara pengujian, dll yang dapat mempengaruhi mutu dan spesifikasi produk.

Validasi dilakukan pada batch produksi yang sedang berjalan, sebanyak min. 3 batch berturut-turut.

202

Validasi Proses ProduksiRetrospective Validation Untuk Produk-produk yang sudah lama diproduksi yang

belum di-validasi, namun memerlukan data validasi (mis. Untuk keperluan registrasi ulang, dsb)

Penelusuran dari data produksi yang sedang berjalan Data berasal dari batch record (minimum 10 – 20 batch) Penelusuran sejarah (riwayat) produk yang bersangkutan

Batch Record

203

Urut-urutan Pelaksanaan Validasi Proses Produksi

1. Pemilihan proses produksi yang di-validasi2. Pembuatan Protokol Validasi dan Penentuan

Kriteria (Batas) Penerimaan3. Pembuatan lembar kerja (worksheet) validasi 4. Pelaksanaan validasi5. Pengujian sampel6. Membuat Kesimpulan7. Pembuatan Laporan Validasi

204

Penentuan parameter kritis dan test pengujian

Dilakukan pada SETIAP tahapan dalam proses produksi Merupakan parameter yang langsung maupun tidak

langsung mempengaruhi mutu obat.

Penanganan Sampel & Pengujian Sampel yang kumpulkan harus diberi penandaan yang

jelas dan ditempatkan pada wadah khusus agar tidak campur-baur.

Segera setelah sampel terkumpul, dilakukan pengujian. Hasil pengujian (dari 3 batch berturut-turut) dibuat

tabulasi berdasarkan parameter yang diuji, misalkan homogenitas pencampuarn, kadar zat aktif pada proses pencampuran, kadar zat aktif pada proses tabletting, dll.

Metoda pengujian yang digunakan untuk uji parameter kritis HARUS sudah divalidasi (Validasi Metoda Analisa)

Hasil pengujian yang sudah ditabulasi, kemudian dianalisa secara statistik (ANAVA maupun t – test)

205

CONTOH

206

CONTOH

Contoh Proses Produksi Tablet C.T.M.

Bahan Baku :- Corn Starch- C.T.M.- Lactose 200 mesh

Pencampuran awal

Binder :- Eurocert Tartrazine- Corn Strach- Aquadem

Lubricant/disintegrant:- Microcel PH 101- Talcum- Mg Stearate

Granulasi basah

Pengayakan basah

Pengeringan granulPengayakan

keringPencampuran

akhirPencetakan

tablet

Penimbangan

Pengambilan sampel

Pengambilan sampel

Pengambilan sampel

Pengambilan sampel

Pengambilan sampel

207

Langkah Produksi

Bahan Baku

Alat/Mesin

ParameterKritis

Pengujian(Test Method)

1. Penimbangan - C.T.M.- Corn Starch- Lactose Mesh 200- Eurocert Tartrazine- Microcel PH 101- Talcum- Mg. Stearate

Timbangan - Kebersihan- Ketepatan timbangan

- Cemaran mikroba- Kalibrasi

2. Pencampuran Awal

- C.T.M.- Corn Starch- Lactose Mesh 200

Super Mixer - Waktu pencampuran- Kecepatan pengadukan- Kecepatan chopper- Loading capacity

- Keseragaman kadar zat aktif

3. Granulasi Basah

- Campuran serbuk tahap II- Eurocert Tartrazine- Corn Starch- Aquadem.

Super Mixer - Jumlah bahan pengikat- Viskositas binder- Waktu Pengadukan- Kecepatan Pengadukan- Kecepatan Chopper- Suhu larutan pengikat

- Pemerian granul- Kompressibilitas granul- Waktu hancur - Kekerasan tablet- Kerapuhan- Dissolusi

4. Pengayakan - Granul tahap III Oscillating Granulator - Ukuran Mesh- Kecepatan mesin

- Distribusi ukuran partikel- Waktu alir

5. Pengeringan - Granul tahap IV Fluid bed Dryer - Suhu- Waktu- Loading Capacity

- Kadar Air- Rendemen

6. Pengayakan granul kering

- Granul tahap V Oscillating Granulator - Ukuran Mesh- Kecepatan mesin

- Distribusi ukuran partikel- Rendemen

7. Pencampuran Akhir

- Granul tahap VI- Microcel PH 101- Talcum- Mg Stearate

Drum Mixer - Waktu- Kecepatan (RPM)- Loading capacity

- Keseragaman kadar- Ukuran partikel- Density- Rendemen

8. Pencetakan - Campuran Tablet tahap VII

Mesin CetakZP 33/21

- Kecepatan mesin (RPM)- Tekanan (force/tonage)- Kondisi punches dan dies

- Pemerian- Dimensi tablet- Keragaman bobot- Keseragaman kadar aktif- Kekerasan- Kerapuhan- Waktu hancur- Dissolusi- Rendemen

208

209

Intepretasi Hasil Masing-masing parameter uji dihitung:

Rata-rata % hasil uji (Mean, x), dan Simpangan Baku Relatif (Relatif

Standard Deviation/RSD) Hasil pengujian antar batch diuji secara statistik

dengan menggunakan uji ANOVA atau (t- test)

Kriteria Penerimaan Proses produksi dapat dinyatakan memenuhi

persyaratan jika seluruh parameter uji memenuhi persyaratan yang telah ditentukan pada spesifikasi produk ybs dan secara statistik menunjukkan konsistensi hasil pada setiap batchnya.

210

Validasi Proses Pengemasan

211

Tujuan :Untuk memberikan bukti tertulis dan terdokumentasi bahwa :

Proses pengemasan yang dilakukan telah sesuai dengan Prosedur Tetap Proses Pengemasan yang telah ditentukan serta memberikan hasil yang sesuai dengan persyaratan (rekonsiliasi) yang telah ditentukan secara terus menerus (reliable and reproducible)

Operator/pelaksana yang melakukan proses pengemasan kompeten serta mengikuti prosedur pengemasan dan peralatan pengemasan yang telah ditentukan

Proses pengemasan yang dilakukan, tidak terjadi peristiwa mix – up (campur baur) antar product maupun antar batch

Mengapa harus dilakukan validasi pengemasan ?? Sebagian besar kesalahan ada di bagian proses pengemasan Kesalahan di bagian pengemasan, sangat sulit dideteksi Ada anggapan bahwa proses pengemasan BUKAN proses

yang penting, sehingga pengawasan sering diabaikan

Validasi Proses Pengemasan

212

1. Kemasan Strip/Blister Jumlah tablet yg dikemas vs jumlah tablet yang dihasilkan Penandaan (No. Batch, Mfg. Date, Exp. Date) pada blister/strip,

dus, karton Test Kebocoran strip/blister Jumlah tablet dalam strip/blister Jumlah strip/blister dalam dus Jumlah dus dalam karton Kelengkapan (etiket, brosur, penandaan) Kerapian Rekonsiliasi Bahan pengemas

2. Kemasan Botol (syrup, suspensi, other liquid) Jumlah botol yang dihasilkan vs jumlah cairan yg diproduksi Volume (isi) per botol Kebocoran (tutup) Jumlah botol dalam dus Jumlah dus dalam karton Kelengkapan (etiket, brosur, penandaan) Kerapian Rekonsiliasi Bahan pengemas

Apa yang harus divalidasi ??

213

Intepretasi Hasil Masing-masing parameter uji dihitung:

Rata-rata % hasil uji (Mean, x), dan Simpangan Baku Relatif (Relatif

Standard Deviation/RSD) Hasil pengujian antar batch diuji secara statistik

dengan menggunakan uji ANOVA atau (t- test)

Kriteria Penerimaan Proses pengemasan dapat dinyatakan

memenuhi persyaratan jika seluruh parameter uji memenuhi persyaratan yang telah ditentukan pada spesifikasi produk ybs dan secara statistik menunjukkan konsistensi hasil pada setiap batchnya.

214

Validasi Pembersihan (Cleaning Validation)

215

Tujuan :Untuk memberikan bukti tertulis dan terdokumentasi bahwa :

- cara pembersihan yang digunakan tepat dan dapat dilakukan berulang-ulang (reliable and reproducible)- peralatan/mesin yang dicuci tidak terdapat pengaruh yang

negatif karena efek pencucian - operator/pelaksana yang melakukan pencucian kompeten, mengikuti prosedur pembersihan dan peralatan pembersihan yang telah ditentukan - cara pencucian menghasilkan tingkat kebersihan yang telah ditetapkan. Misal : sisa residu, kadar kontaminan, dll

Mengapa Prosedur Pembersihan harus divalidasi ?? Peralatan digunakan untuk bermacam produk Meningkatnya kontak permukaan antara bahan dgn alat/mesin Tuntutan c-GMP

Validasi Pembersihan

216

1. Pemilihan prosedur (Protap) Sanitasi yang Diuji2. Pembuatan Protokol Validasi3. Penetapan Metode Pengambilan sampel4. Pembuatan lembar kerja (worksheet) validasi 5. Pelaksanaan validasi6. Pengujian sampel7. Penentuan Kriteria (Batas) Penerimaan8. Membuat Kesimpulan9. Pembuatan Laporan Validasi

Penetapan Prosedur Pembersihan (bekas product/active substance)

yang divalidasi : Bahan-bahan yang sulit dibersihkan (dari pengalaman) Product-product yg memiliki tingkat kelarutan yang jelek Product-product yg mengandung bahan yang sangat toxic,

carscinogenic, mutagenic, teratogenic, etc. Untuk bahan yg sama, dipilih yang memiliki dosis yg lebih

tinggi

Bagaimana Cara Pelaksanaan

Validasi Pembersihan ??

217

Peralatan/mesin baru Untuk mesin yang sama (merek, jenis/type) hanya salah

satu yang harus divalidasi Jika dalam proses menggunakan rangkaian mesin yang

berbeda secara berkelanjutan (in line machine), masing-masing mesin harus tetap divalidasi secara terpisah

Jika rangkaian mesin merupakan kombinasi mesin yang permanen, validasi bisa dilaksanakan bersama-sama

Hal-hal lain yang perlu diperhatikan : Design peralatan (apakah banyak pipa-pipa, apakah ada

kesulitan untuk melakukan sampling, lekukan-lekukan dsb.)

Teknik sampling (metode pengambilan sampel) : Swab test, Rinse sampling atau Placebo sampling

Jumlah titik sampling, lokasi sampling, contaminasi sampel, dll

Formulasi : Cairan, powder, aseptic, sterile, excipients, etc.

Kriteria Alat/Mesin yg divalidasi

218

Metode Pengambilan Contoh (Sampling Plan)

1. Metode Apus (Swab Sampling Method)Pengambilan contoh dengan cara apus, umumnya menggunakan bahan apus (swab material) yang dibasahi dengan pelarut yg langsung dapat menyerap residu dari permukaan alat. • Bahan yang digunakan untuk sampling (swab material)

harus :― Compatible dgn solvent dan metode analisanya― Tidak ada sisa – sisa serat yg mengganggu analisa― Ukuran harus disesuaikan dengan area samplingnya

• Solvent (pelarut) harus :― Disesuaikan dengan spesifikasi bahan yang diperiksa― Tidak mempengaruhi stabilitas bahan yang diuji― Sebelum dilakukan validasi, harus dilakukan

pemeriksaan/uji penemuan kembali (recovery test) dengan larutan yang diketahui kadarnya

219

Metode Pengambilan Contoh (Sampling Plan)

2. Metode Pembilasan Akhir (Rinse Sampling Method)

• Umumnya dilakukan untuk alat.mesin yang sulit dijangkau dengan cara apus (banyak pipa-pipa, lekukan, dll)

• Pelarut (bilasan akhir) dapat digunakan pelarut organik (methanol, alkohol) atau hanya aquademineralisata, pelarut kemudian ditampung dan dianalisa

• Kelebihan : jika dilakukan dengan benar, hasil pemeriksaan mencerminkan kondisi seluruh permukaan alat

• Kekurangan : ada kemungkinan tidak seluruh sisa bahan (residu) larut dalam bahan pelarut sehingga residu tidak bisa terdeteksi

3. Metode dgn Menggunakan Placebo • Dilakukan dengan cara pengolahan produk yang

bersangkutan tanpa bahan aktif dengan peralatan yang sudah dibersihkan kemudian dianalisa

• Tidak disarankan karena tidak reproducible

220

Metode Analisa (Pemeriksaan)

• Metode Analisa yg digunakan untuk pemeriksaan sisa residu HARUS sudah divalidasi

• Spesific untuk bahan yang diperiksa• Cukup sensitif untuk mendeteksi sisa residu • Alat yang dipakai: HPLC (disarankan, tetapi biaya

pemeriksaan mahal); Spektro UV/Vis dan KLT (biaya lebih murah)

• Periksaan lain : pH, Konduktifitas, Kejernihan, sisa deterjen

Penentuan Total Residu :• Dengan cara menjumlahkan sisa residu dari semua bagian• Mengkonversikan jumlah total residu dari sisa residu yg

disampel• Jika tidak ada residu yg terdeteksi, perhitungan sisa residu

menggunakan limit of detection

221

Kriteria Penerimaan (Acceptance Criteria)

Penentuan resiko terjadinya kontaminasi silang (cross-contamination)dengan “worst case scenario” :• Seluruh sisa residu akan diterima (tercampur) oleh product berikutnya• Sisa residu akan tercampur secara homogen pada product selanjutnya• TIEL (Toxicological Insignificant Exposure Level) atau dosis terurapetic terkecil per hari sebagai bahan perhitungan

Acceptance Kriteria :• Kriteria Dosis cemaran bahan aktif tidak lebih dari 0,001 x dosis harian

maksimal perhari dari produk selanjutnya• Kriteria ppm Produk berikutnya mengandung tidak lebih dari 10 ppm

cemaran produk sebelumnya• Bersih secara visual pada alat yang telah dibersihkan, tidak terlihat

secara visual adanya sisa produk sebelumnya

222

Periodic Review Periodic Review merupakan evaluasi secara berkala

pada setiap periode tertentu (biasanya 2 – 3 tahun) terhadap seluruh dokumen validasi yang telah disusun

Periodic Review membandingkan (me-review) kondisi dinamis obyek validasi pada saat dilakukan validasi dengan kondisi terkini.

Change ControlChange Control merupakan upaya industri farmasi untuk melakukan pengawasan terhadap perubahan yang dapat mengakibatkan perubahan kualitas produk, misalnya : sistem/prosedur, proses produksi, spesifikasi bahan, dan lain-lain.

Periodic Review, Change Control & Revalidation

223

Perubahan Kecil (tdk perlu re-validasi)

Komponen % Perubahan thd Formula Awal

Bahan Pengisi (filler) + 5 %

Bahan Penghancur (desintegrant)

+ 3 %

- Starch + 1 %

- Lain-lain + 0,5 %

Bahan Pengikat (binder) + 0,5 %

Lubrikan

- Mg Stearate + 0,25 %

- Lain-lain + 1 %

Bahan Pelincir (glidant)

- Talk + 1 %

- Lain-lain + 0,5 %

FilmCoat + 1 %

224

Perubahan Besar (perlu re-validasi) Perubahan eksipien melebihi batas Perubahan Kecil Perubahan tehnikal grade eksipien Perubahan pemasok bahan aktif Perubahan kualitatif dari bahan pengemas primer Perubahan kondisi penyimpanan Perubahan spesifikasi produk Perubahan Metode Analisa akibat perubahan spesifikasi Perubahan dimensi dari sustained release product Perubahan proses pengolahan obat Perubahan metode granulasi basah ke cetak langsung atau

granulasi kering Perubahan ruang produksi pada pabrik atau berpindah pabrik Perubahan ukuran batch (min. 10 x dari batch awal) Perubahan peralatan yg memiliki desain dan cara pengoperasian

yg berbeda

225

Validation Life Cycle

226

Aneks 1 :Pembuatan

Produk Steril

227

Produk Steril Harus dibuat dengan sangat hati-hati

perlindungan sangat ketat meminimalkan resiko tercemar

mikroba, partikel & pyrogen Apabila terjadi kesalahan/tercemar membahayakan jiwa

pasien Test sterilitas tidak dapat dipakai sebagai jaminan bahwa

produk steril Hal – hal yg harus diperhatikan

Personalia : terlatih, terampil & disiplin tinggi Ruangan : memenuhi persyaratan & tingkat kebersihan yg

diperlukan Kualifikasi ruangan dan alat sterilator secara berkala Validasi proses (mutlak diperlukan, termasuk media fill)

228

Kualifikasi Ruang Produksi Sterile(Tabel 2)

0,5 µ m 5 µ m 0,5 µ m 5 µ m

Class 5 (UDF) I A 3,500 30 3,500 30Class 5 (Turb) I B 3,500 30 35,000 300Class 6 35,000 300 350,000 3,000Class 7 II C 350,000 3,000 3,500,000 30,000Class 8 III D 3,500,000 30,000 35,000,000 300,000Class 9 IV 35,000,000 300,000 Not Defined Not Defined

UDF = Laminar Air Flow or Uni Direction FlowTurb = Turbulent or Non Uni Direction Flow

At Rest In Operation

Maksimum permitted number of particles/m3 equal to or aboveISO 14644-1 Class

229

Tabel 2 : Jumlah partikulat di udara untuk masing2 kelas kebersihan :

Sistem pengukuran secara terus menerus hendaklah digunakan untuk memantau konsentrasi partikel di zona kelas A, dan disarankan juga untuk lingkungan kelas B.

Untuk pengukuran rutin volume sampel total yang diambil tidak kurang dari 1 m3 untuk kelas A dan B dan dianjurkan juga untuk kelas C.

Tentukan batas waspada dan batas bertindak Kondisi operasional dan non operasional

230

Partikel/ft3 CPOB 2001 CPOB 2006

100

Kelas 1 Putih : Pencampuran steril

Zona A

Sterilisasi Akhir : Pengisian 1A "Daerah Kritis" Pengolahan steril, produk bila ada resiko

misalnya suspensi steril diluar kebiasaan (di bawah udara Pengisian larutan Aseptik : Pembuatan dan laminer) dan suspensi steril pengisian secara aseptik

Penyaringan steril  1B "Ruangan

Penyangga Pengisian serbuk sterilZona B

Lingkungan latar belakang

Daerah Kritis" Ruang persiapan untuk zona kelas A untuk pembuat-pengolahan steril an secara aseptik

10.000

  Ruang penyangga, ruang

Zona C

Sterilisasi akhir : Pembuatan

  ganti pakaian dari kelas III ke larutan bila ada resiko diluar  kelas II dan sebaliknya kebiasaan  Ruang pembilasan akhir dan Sterilisasi akhir :

KELAS II ruang sterilisasi, bila ada > Pembuatan larutan bila ada "putih" Pembuatan dan pengisian resiko diluar kebiasaan  salep mata > Pengisian produk    Aseptik : Pembuatan latutan     yang akan disaring

100.000

  Pembuatan sediaan steril

Zona D

Sterilisasi akhir : Pembuatan   yang disteril akhir dalam larutan dan penyaiapan

KELAS III wadah akhir komponen sebelum proses  ”kelabu” Ruang penyangga / ruang pengisian

ganti pakaian dari kelas IV ke Aseptik : penanganan kom-  kelas III dan sebaliknya ponen setelah pencucian

231

Hubungan antara batas jumlah partikulat udara dan batas cemaran mikroba pada tiap kelas kebersihan standards are tabulated below.

ISO 14644-1Class

Batas yang disarankan untuk cemaran mikroba SELAMA KEGIATAN BERLANGSUNG

Sample udara cfu/m3

Cawan papar(90mm)cfu/4 jam

Cawan kontak(55mm)cfu/plate

Sarung tangan5 jari

cfu/sarung tangan

A 100 < 1 < 1 < 1 < 1

B 100 10 5 5 5

C 10 000 100 50 25 -

D 100 000 200 100 50 -

> 100 000 Tidak ditentukan

Tidak ditentukan

Tidak ditentukan

Tidak ditentukan

Ref. PICS GMP 2006 WHO TRS 902

232

Pakaian dan mutunya disesuaikan dengan kelas kebersihan area kerja (34)

Salah !

Salah !

233

CPOB 2001 Butir 6.8.9.2

Pakaian steril

- Model terusan maupun celana baju yang dapat disatukan dengan bagian leher, yang diikat di pergelangan tangan dan pergelangan kaki

- Penutup kepala menutup seluruh rambut dan janggut dan diselipkan kedalam leher baju.

- Penutup kaki menyelubungi seluruh kaki dan bagian ujung celana diselipkan kedalam penutup kaku

- Sarung tangan plastik atau karet bebas serbuk- Ujung lengan baju diselipkan ke dalam sarung tangan- Penutup muka tidak melepaskan serat, dapat mencegah

cemaran yang berasal dari wajah dan enak dipakai

CPOB 2006 Aneks 1

Pakaian KerjaKelas A/B- Penutup kepala menutup seluruh rambut - dan jika relevan

– janggut dan kumis.- Penutup kepala diselipkan ke dalam leher baju. - Penutup muka mencegah penyebaran percikan. - Model terusan atau model celana-baju, yang bagian

pergelangan tangannya dapat diikat, memiliki leher tinggi - Sarung tangan plastik atau karet steril yang bebas serbuk

dan penutup kaki steril atau didisinfeksi. - Ujung celana diselipkan ke dalam penutup kaki dan ujung

lengan baju diselipkan ke dalam sarung tangan. - Pakaian pelindung tidak melepaskan serat atau bahan

partikulat dan mampu menahan partikel yang dilepaskan dari tubuh.

Kelas C- Rambut - dan jika relevan - janggut dan kumis hendaklah

ditutup. - Pakaian model terusan atau model celana-baju, yang bagian

pergelangan tangannya dapat diikat, memiliki leher tinggi- sepatu atau penutup sepatu yang sesuai. - Pakaian kerja ini melepaskan serat atau bahan partikulat.Kelas D- Rambut - dan jika relevan – janggut hendaklah ditutup. - Pakaian pelindung reguler, sepatu yang sesuai atau penutup

sepatu.- Tindakan pencegahan yang sesuai untuk menghindarkan

kontaminasi yang berasal dari bagian luar area bersih.

234

CPOB 2001 Bangunan

6.8.10.9 Bak cuci di daereh stril hendaklah ditiadakan6.8.10.2 Aliran udara yang disaring mewujudkan perbedaan tekanan positif relatif terhadap sekitarnya

CPOB 2006 Aneks 1Bangunan dan Fasilitas

42. Bak cuci dan drainase hendaklah dilarang di area kelas C, B dan A44. Tahap terakhir ruang ganti pada keadaan operasional sama dengan ruang berikut.46. Pasokan udara yang disaring dapat menjaga perbedaan tekanan positif dan aliran udara ke area sekitarnya yang berkelas lebih rendah pada kondisi operasional. Perbedaan tekanan dengan ruang kelas kebersihan berbeda 10 – 15 pascal52 Membatasi akses yang tidak diperlukan ke area zona A dengan memasang barier fisik

235

CPOB 2006 : Peralatan : Ban berjalan tidak menembus sekat

antara kelas A/B dengan kelas lebih rendah Sanitasi :

Disinfektan untuk kelas A dan B disterilkan Sumber, peralatan pengolah air dan hasil

pengolahan dipantau terhadap cemaran

236

Pengolahan - butir 73 : Validasi proses aseptik Menggunakan media pertumbuhan (media fill) Pemilihan media Semirip mungkin dengan proses rutin dan mencakup

semua langkah kritis Intervensi yang akan terjadi dan kondisi terburuk Awal : 3 simulasi berturut-turut untuk tiap shift

237

Pengolahan - butir 73 : Validasi proses aseptik (lanjutan) Diulang pada interval yang telah ditetapkan – 2 kali setahun

tiap shift dan proses Diulang bila ada perubahan signifikan pada sistem tata udara,

peralatan, proses dan jumlah shift Jumlah wadah cukup memungkinkan evaluasi Target nol, tetapi kontaminasi 0,1% dengan tingkat

kepercayaan diatas 95% Batas waspada dan batas bertindak Lampiran Aneks 1.73a Contoh Protap Validasi proses Aseptis Lampiran Aneks 1.73b Contoh Protokol Validasi Proses

Aseptis

238

Semua proses sterilisasi hendaklah divalidasi. Sebelum proses sterilisasi digunakan, ketepatan untuk produk

terkait dan efikasinya untuk mencapai kondisi sterilisasi hendaklah dibuktikan.

Untuk mendapatkan sterilisasi yang efektif, semua bahan harus dicakup dalam penanganan yang

dipersyaratkan proses didesain untuk memastikan hal ini dapat dicapai.

Ditetapkan pola muatan yang tervalidasi untuk semua proses sterilisasi.

239

Bioburden dipantau sebelum proses sterilisasi, ditentukan besar kontaminasi dan dikaitkan dengan metoda sterilisasi

Filtrasi obat yang tidak dapat disterilkan dalam wadah akhir Potensi resiko tambahan maka dianjurkan filtrasi kedua

segera sebelum pengisian Karakteristik filter Integritas filter sebelum digunakan dan segera setelah

digunakan Metoda Bagian dari catatan bets

Filter yang sama tidak digunakan lebih dari satu hari kerja kecuali divalidasi

240

241

Produk Biologi : Vaksin, Immunosera, Antigen, Hormon, Enzim dan Produk lain (termasuk antibodi monoklonal dan produk yg diperoleh dari r-DNA)

Dibuat dgn cara : Biakan mikroba Biakan sel dan mikroba Ekstraksi dari jaringan biologi, dan Propagasi substrat hidup pada embrio atau hewan

Produksi berbeda dgn obat konvensional karena variabilitas yg tinggi, sehingga sifat dan jenis produk sampingan bervariasi

Pengawasan-selama-proses (IPC) berperan sangat penting karena Pengawasan mutu sangat bervariasi

242

Personalia :

Khusus untuk pembuatan vaksin BCG, personil tdk boleh bekerja dgn bahan infektif lain (khususnya Mycobacterium TBC galur ganas) dan tidak mengidap infeksi TBC.

Bangunan: Produksi vaksin BCG, Bacillus Antracis, Clostridium botulinum,

dan Clostridium tetani harus terpisah dan memakali peralatan tersendiri

Penanganan Hewan : Ruangan terpisah untuk karantina, hewan sehat dan hewan sakit Monyet yg digunakan untuk pembuatan produk biologi harus

berasal dari koloni tertutup, bebas dari virus tertentu dan dimonitor kesehatannya secara intensif dan reguler

243

Jumlah Sampel dan Frekwensi Pemantauan Kesehatan Hewan Lab.

Spesies Hewan Total Jumlah Sampel (ekor)

Umur Hewan dan Jumlah Sampel (ekor)

Frekwensi Pemantauan

Mencit (dan sejenisnya)

20 Sapihan : 4

Dewasa Muda : 8

(umur 10-14 minggu)

Breeder Tua : 8

Setiap 3 bulan

Marmut (Cavia) 10 Sapihan : 4

Dewasa Muda : 8

(umur 10-14 minggu)

Breeder Tua : 8

Setiap 3 bulan

Kelinci 10 Dewasa Muda : 8

(umur 10-14 minggu)

Breeder Tua : 8

Setiap 3 bulan

Ayam SPF Min. 10% juml. Ayam/isolator

Dewasa : Min. 1/isolator Setiap 3 bulan

Ruminansia (Domba) 10 Dewasa : 10 Setiap 3 bulan

Kuda 10 Dewasa : 10 Setiap 3 bulan

244

245

246

247

248

249

Produk mempunyai sifat khusus disebabkan sifat biologis sumber bahan.

Keamanan tergantung pengendalian bahan sumber dan asal usulnya serta prosedur pembuatan

Bab Umum CPOB berlaku juga beberapa Aneks Tindakan untuk menghidarkan penularan penyakit

Uji screening untuk penanda infeksi Ketelusuran dan tindakan pasca pengambilan

Sanitasi dan higiena Pengawasan dan pemantauan mutu spesifik

250

Aneks 6:Pembuatan Obat Investigasi

Untuk Uji Klinik

251

Dibuat mengikuti prinsip dan pedoman CPOB secara umum kecuali dinyatakan lain

Tambahan resiko pada subyek uji dibandingkan dengan obat yang sudah beredar

Menjamin subyek tidak berada pada kondisi resiko Tidak memengaruhi keamanan, mutu atau kemanjuran

akibat proses pembuatan yang tidak baik Pembuatan lebih kompleks, membutuhkan personil yang

memiliki pemahaman meyeluruh dan sudah mendapat pelatihan CPOB untuk obat investigasi

Sanitasi dan higiene

252

Personil yang meluluskan (4) harus memahami sistem mutu dan CPOB, harus memahami Cara Uji Klinis yang Baik (CUKB) independen dari penanggung jawab produksi

Bangunan dan fasilitas (5) Memperkecil resiko pencemaran

Dokumentasi (9) Prosedur pengolahan dan pengemasan induk mungkin

tidak perlu, harus ada instruksi jelas dan rinci serta ada catatan untuk semua kegiatan

Catatan bets dimaksud hendaklah mencakup semua hal yang relevan dan memuat justifikasi dari prosedur dan semua perubahan yang dilakukan.

253

Rasional perubahan dicatat dan konsekuensi perubahan mutu produk dan uji klinis diinvestigasi dan idokumentasikan

Catatan bets disimpan 5 tahun setelah uji klinis selesai/diberhentikan.

Order dari sponsor (12) Permintaan pengolahan dan/atau pengemasan unit

tertentu Pengiriman Tertulis, bisa elektronis Teliti untuk menghindari makna ganda Diotorisasi Merujuk pada Dokumen Spesifikasi produk dan protokol

uji klinis yang relevan

254

Bahan pengemas menghindarkan ketidak samaran (21) Kegiatan Pembuatan

Parameter kritis produksi diidentifikasi dan pengawasan-selama-proses diutamakan untuk pengendalian proses

Bagunan, fasilitas dan peralatan perlu divalidasi Proses aseptis dtandar sama dengan obat yang sudah

beredar Rekonsialiasi sangat penting Prosedur pembersihan Pengujian tambahan bila proses belum divalidasi

Prinsip Produk Pembanding

255

Kegiatan Ketersamaran Sistem yang menjamin ketersamaran. Kegiatan menyamarkan produk uji termasuk pemberian

nomor bets hendaklah diuraikan dengan jelas dalam Catatan Pengemasan Bets.

Pelabelan sangat penting (37-43) Pengawasan mutu

Sangat penting untuk menjamin tiap bets memenuhi spesifikasi, karena proses produksi belum standar dan divalidasi

Memverivikasi kesamaan pemerian, bau dan rasa dari produk ketersamaran bila diperlukan

256

257

Prinsip : tidak mengubah prinsip CPOB, tidak mengakibatkan penurunan mutu.

Validasi mencakup tahap perencanaan, spesifikasi, pembuatan program, pengujian, commissioning, dokumentasi, pengoperasiaan, pemantauan dan perubahan

Perangkat lunak disiapkan sesuai dengan sistem Pemastian Mutu

Sebelum digunakan, diuji dan dipastikan memberikan hasil yang diinginkan

258

Pemasukan dan perubahan data hanya dilakukan oleh personel berwenang, diamankan dengan sandi

Bila data kritis dimasukkan secara manual ada pemeriksaan tambahan untuk ketepatan

Identitas operator yang memasukkan atau mengonfirmasi data kritis

Perubahan terhadap sistem atau program sesuai prosedur, validasi, pemeriksaan dan pengesahan

259

Data diamankan secara elektronis atau fisik untuk mengantisipasi kerusakan

Data diproteksi dengan membuat data cadangan (back-up) secara berkala dan teratur

Ada sistem alternatif bila terjadi kerusakan atau gangguan pada sistem yang ada dan tervalidasi.

Bila pelulusan bets melalui sistem komputerisasi maka harus diperhitungkan bahwa hanya Kepala Bagian Managemen Mutu yang boleh meluluskan

Harus dilakukan Validasi Sistem Komputerisasi (IQ-OQ-PQ)

260