1

แนวทางการรกษาความดนโลหตสง (2013 ESH/ESC Guidelines)

ศ.นพ. พระ บรณะกจเจรญ

สาขาวชาความดนโลหตสง รพ.ศรราช แนวทางการรกษาใหม จะองตามหลกฐานจากการศกษาสวนใหญ (class of recommendation) และระดบความนาเชอถอของขอมล (level of evidence) (ตารางท 1,2) ซงจะแตกตางจากแนวทางการรกษาเดม (2007 ESH/ESC Guidelines1) ในเรองตอไปน 1. ขอมลทางระบาดวทยาของโรคความดนโลหตสง และการควบคมความดนโลหต (blood pressure, BP) ในยโรป 2. ใหความส าคญกบ home blood pressure monitoring (HBPM) ในการพยากรณโรค, การวนจฉยและการรกษาโรคความดนโลหตสง รองจาก ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) 3. ความส าคญของการพยากรณโรคของ night-time BP, white-coat hypertension (WCH) และ masked hypertension (MH) 4. เนนการประมวล BP, ปจจยเสยงตอโรคหวใจและหลอดเลอด (cardiovascular risk, CV risk), การท าลายอวยวะ (organ damage, OD) ทไมมอาการ และภาวะแทรกซอนทางคลนกเพอประเมน CV risk โดยรวม 5. ประเมนการพยากรณโรคใหมของ OD ทยงไมมอาการของหวใจหลอดเลอด, ไต, ตาและสมอง 6. ทบทวนใหมถงความเสยงของภาวะน าหนกเกนและดชนมวลกาย (body mass index, BMI) ในโรคความดนโลหตสง 7. ความดนโลหตสงในผ ปวยอายนอย 8. การเรมใหยาลดความดนโลหต จะองตามหลกฐานทมเพมขนและไมเรมยารกษาในผ ปวยทม high normal BP 9. ความดนโลหตเปาหมายในการรกษา ซงจะองตามหลกฐานทมเพมขนและก าหนดใหความดนโลหตซสโตลค (systolic BP) เปาหมายเดยวกน SBP <140 มม.ปรอท ส าหรบกลมผ ปวยทม CV risk ทสงกวาหรอต ากวา 10. เปดกวางในการเรมยาขนานแรกโดยไมมการจดล าดบกอนหลง 11. ปรบปรงแนวทางการเรมยา 2 ชนดรวมกน 12. เสนอขนตอนการรกษาใหมเพอใหไดถง BP เปาหมาย 13. ขยายในสวนของแนวทางการรกษาความดนโลหตสงในผ ปวยเฉพาะกลม

2

14. ทบทวนขอแนะน าในการรกาโรคความดนโลหตสงในผสงอาย 15. การใหยารกษาในผ ปวยอาย >80 ป 16. ใหความสนใจเปนพเศษในกลมผ ปวยทดอตอการรกษา และวธการรกษาใหมๆ 17. เพมความสนใจในการรกษาตาม OD ทพบ 18. เสนอแนวทางใหมในการรกษาโรคความดนโลหตสงอยางตอเนอง ตารางท1 Classes of recommendations

ตารางท 2 Levels of evidence Level of evidence A Data derived from multiple randomized trials or meta-analyses. Level of evidence B Data derived from a single randomized clinical trial or large non-

randomized studies. Level of evidence C Consensus of opinion of the experts and/or small studies, retrospective

studies, registries.

การจดระดบความรนแรงของโรคความดนโลหตสง (ตารางท 3) ค าจ ากดความและการจดระดบความรนแรงของความดนโลหตไมแตกตางจาก 2003 ESH/ESC Guideline2 และ 2007 ESH/ESC1

3

ตารางท 3 Definitions and classification of office blood pressure levels (mmHg) Category Systolic Diastolic

Optimal <120 and <80

Normal 120-129 and/or 80-84

High normal 130-139 and/or 85-89

Grade 1 hypertension (mild) 140-159 and/or 90-99

Grade 2 hypertension (moderate) 160-179 and/or 100-109

Grade 3 hypertension (severe) >180 and/or >110

Isolated systolic hypertension >140 and <90

การประเมน CV risk โดยรวม (ตารางท 4) สามารถประเมนไดงายจากโรคหวใจและหลอดเลอด (cardiovascular disease, CVD) ทเกดขนแลว, โรคเบาหวาน, โรคหลอดเลอดหวใจ (coronary heart disease, CHD) หรอปจจยเสยงทรนแรงแมเพยงปจจยเดยว ผ ปวยดงกลาวจะจดวาม CV risk โดยรวมในระดบสงหรอสงมาก ท าใหตองใชมาตรการตางๆ เพอลด CV risk ใหได มหลายวธในการค านวณ CV risk โดยรวมอยางคราวๆ เชน SCORE (The Systematic Coronary Risk Evaluation) model3 ซงประเมนความเสยงตอการตายจาก CVD ในระยะ 10 ป โดยใชอาย, เพศ, การสบบหร, total cholesterol และ SBP ซงม 2 แผนภม ส าหรบประเทศทมความเสยงสงและประเทศทมความเสยงต า ซงอาจมความเสยงสงกวาทระบในแผนภมในผ ปวยจากปจจยตอไปน 1. ผ ทไมออกก าลงกายและผ ทม central obesity ความเสยงทเพมขนจะสมพนธกบน าหนกทพบในคนหนมสาวมากกวาผสงอาย 2. ผ ทถกสงคมทอดทงและผ ทเปนชนกลมนอย 3. ผ ทม fasting plasma glucose (FPG) สงและ/หรอม glucose tolerance test (GTT) ผดปกต ซงยงไมเปนเบาหวาน 4. ผ ทมระดบ triglyceride, fibrinogen, apolipoprotein B, lipoprotein (a) และ high-sensitivity, C-reactive protein (hs-CRP) สง 5. ผ ทมประวต premature CVD ในครอบครว (เกดกอนอาย 55 ป ในชายและอาย 65 ป ในหญง)

4

ตารางท 4 ปจจยทนอกเหนอจาก office BP ซงมผลตอการพยากรณโรค ใชในการประเมนความเสยงตอ CVD โดยรวม Risk factors Male sex Age (men >55 yrs: women >65 yrs) Smoking Dyslipidaemia T-chol >4.9 mmol/L (190 mg/dL), and/or LDL-C >3.0 mmol/L (115 mg/dL), and/or HDL-C: men <1.0 mmol/L (40 mg/dL), women <1.2 mmol/L (46 mg/dL), and/or Triglycerides >1.7 mmol/L (150 mg/dL) FPG 5.6-6.9 mmol/L (102-125 mg/dL) Abnormal GTT Obesity [BMI >25 kg/m2 (height2)] Abdominal obesity (waist circumference: men >90 cm; women >80 cm in Asians) Family history of premature CVD (men aged <55 yrs; women aged <65 yrs) Asymptomatic organ damage Pulse pressure (in the elderly) >60 mmHg

EKG: LVH (Sokolow-Lyon index >3.5 mV; RaVL >1.1 mV; Cornell voltage duration product >244 mV*ms), or

Echocardiographic LVH [LVM index: men >115 g/m2; women >95 g/m2 (BSA)]a Carotid wall thickening (IMT >0.9 mm) or plaque Carotid-femoral PWV >10 m/s ABI <0.9 CKD with eGFR 30-60 ml/min/1.73 m2 (BSA) MAU (30-300 mg/24 h), or alb-Cr ratio (30-300 mg/g; 3.4-34 mg/mmol) (preferentially on morning spot urine) Diabetes mellitus FPG >7.0 mmol/L (126 mg/dL) on two repeated measurements, and/or HbA1c >7% (53 mmol/mol), and/or Post-load plasma glucose >11.0 mmol/L (198 mg/dL) Established CV or renal disease Cerebrovascular disease: ischaemic stroke; cerebral haemorrhage; TIA CHD: MI; angina; myocardial revascularization with PCI or CABG Heart failure, including heart failure with preserved EF Symptomatic lower extremities PAD CKD with eGFR <30 mL/min/1.73 m2 (BSA); proteinuria (>300 mg/24 h) Advanced retinopathy: haemorrhages or exudates papilloedema

5

การประเมนเบองตนในผปวยความดนโลหตสง การประเมนเบองตนจะมจดมงหมาย 3 ประการ 1. ยนยนวาเปนโรคความดนโลหตสง 2. คนหาความดนโลหตสงทตยภม 3. มองหา CV risk, OD และภาวะทางคลนกทผ ปวยเปนรวมดวย ซงกระท าไดโดยการวดความดนโลหต, การซกประวตทางการแพทยรวมทงประวตครอบครว, การตรวจรางกาย, การตรวจทางหองปฏบตการและการตรวจวนจฉยเพมเตม การวดความดนโลหต 1. Office หรอ clinic BP ปจจบนจะมการใชเครองตรวจชนด semiautomatic แทน mercury sphygmomanometer ซงจะตองวดตามวธการมาตรฐาน (ตารางท 5) ตารางท 5 การวด office BP เมอท าการวด office BP ควรระมดระวงสงตอไปน - ใหผ ปวยนง 3-5 นาท กอนท าการวด BP - วด BP อยางนอย 2 ครง ในทานงหางกน 1-2 นาท และวดเพม หาก 2 คาแรกตางกนมากใหพจารณาหาคา BP เฉลย - ท าการวด BP ซ าหลายๆ ครงเพอใหเกดความแมนย าดขน ในกรณทผ ปวยม arrhythmia เชน AF - ใชผาพนแขนทม bladder ขนาดมาตรฐาน (กวาง 12-13 ซม. และยาว 35 ซม.) แตใหใชยาพนแขนทม bladder ใหญขน

เมอผ ปวยมเสนรอบวงแขน >32 ซม. และขนาดเลกลงในรายทเสนรอบวงแขนเลก - ใหผาพนแขนอยในระดบหวใจไมวาจะวดผ ปวยในทาใด - เมอใชวธวดชนดฟงใหใช phase I Korotkoff sound เปน SBP และ phase V (เสยงหาย) เปน DBP - ใหวด BP ทง 2 แขนในการตรวจครงแรกเพอดความแตกตาง หากพบความแตกตางใหใชคาทสงกวาเปนคาเปรยบเทยบ - ใหท าการวด BP ทายนในการตรวจรกษาครงแรก โดยวด BP หลงยน1-3 นาทดวย ในผ ปวยสงอาย, ผ ปวยเบาหวานและ

ผ ปวยในภาวะอนๆ หากสงสยจะเกด orthostatic hypotension - ตรวจชพจรเพอดอตราการเตนของหวใจอยางนอย 30 วนาทหลงการวด BP ครงทสองในทานง

2. Out-off-office BP ประโยชนหลกของ out-of-office BP คอไดคา BP ทไมไดอยในบรรยากาศของสถานบรการทางการแพทย จะได BP ทแทจรงมากกวา office BP. Out-of-office BP จะกระท าไดโดย ABPM หรอ HBPM ซงผ ปวยท าการวดเองได หลกการทวไปของการใชเครองมอดงกลาวคอ 1.) ตองอธบายวธวดแกผ ปวยและฝกใหวดโดยมการสงเกตการณ 2.) การแปลผลตองค านงถง reproducibility ของการวด 24-h BP, day BP และ night BP

6

3.) ABPM และ HBPM จะใหขอมลตางกนซงเสรมกน ความสมพนธของคา BP ทวดไดจาก ABPM และ HBPM จะเทยบเคยงกนพอควรจนถงปานกลาง 4.) Office BP มกสงกวา BP ทวดจาก ABPM และ HBPM ดงนนคาทถอวาเปนความดนโลหตสงจงตางกนตามวธการทวด (ตารางท 6) 5.) ตองมการตรวจสอบความถกตองของเครองมออยางนอยทก 6 เดอน ตารางท 6 นยามของความดนโลหตสงจากการวด office BP และ out-of-office BP ชนดของการวด BP SBP (mmHg) DBP (mmHg)

Office BP >140 and/or >90 Ambulatory BP and/or Daytime (หรอขณะตน) >135 and/or >85 Nighttime (หรอขณะหลบ) >120 and/or >70 24-h >130 and/or >80 Home BP >135 and/or >85

2.1 ABPM 2.1.1 ควรตดทแขนทไมถนด (non dominant arm) เปนเวลา 24-25 ชวโมง ขณะตดเครองคาทวดไดจากเครองดงกลาวครงแรกตองตางจากคาทวดโดยผท าการตดไมเกน 5 มม.ปรอท ผ ปวยควรจดบนทกอาการหรอเหตการณทอาจมผลตอความดนโลหต รวมทงเวลารบประทานยา, อาหารและเวลาเขานอนและเวลาตน ควรวดทก 15 นาทในตอนกลางวนและทก 30 นาทในตอนกลางคน หรอทก 20 นาทตลอด 24 ชวโมง 2.1.2 Daytime, nighttime และ 24-h BP ค าดงกลาวจะค านวณเฉลยจากสมดบนทก หรอเฉลยจาก 10.00 น.-20.00 น. (daytime BP) และจาก 24.00 น.-06.00 น. (nighttime BP) หรอ 09.00 น.-21.00 น. และ 01.00 น.-06.00 น. เปนตน และ BP เฉลย 24 ชม. หากค านวณ night-to-day BP ratio ได >1.0 เปน non-dipper, >0.9 แต <1.0 เปน mild dipper, >0.8 แต <0.9 เปน dipper และ <0.8 เปน extreme dipper ซง reproducibility ไมด non-dipper จะพบในผ ปวยทมปญหาในการนอน obstructive sleep apnea (OSA), ภาวะอวน, การรบประทานเคมในผ ปวยทเปนทมความไวตอเกลอ, orthostatic hypotension, autonomic dysfunction, โรคไตเรอรง (chronic kidney disease, CKD) diabetic neuropathy และผสงอาย 2.1.3 การวเคราะหเพมเตม

7

จากคาทบนทก ABPM สามารถวเคราะห BP variability4, morning BP surge5, BP load6 และ ambulatory arterial stiffness index7 2.1.4 ความส าคญในการพยากรณโรคของ ambulatory BP ในผ ปวยความดนโลหตสง คา ambulatory BP สมพนธกบการเกดหวใจหองซายลางโต (left ventricular hypertrophy-LVH), carotid intima-media thickness (IMT) หนาตวขนและหลกฐานของ OD มากกวา office BP8 Night-day BP ratio จะท านายผลการเกด CVD ดกวา 24-h BP9 และ extreme dipper อาจเพมความเสยงตอการเกดโรคหลอดเลอดสมอง10 2.2 HPBM 2.2.1 เกยวกบวธการวด ไมแนะน าใหใชเครองวดทขอมอแตอาจใชไดในผ ปวยทอวนซงมเสนรอบวงแขนทใหญมาก ส าหรบการวนจฉยควรวดความดนโลหตทกวนในตอนเชาและเยนตดตอกนอยางนอย 3-4 วน และ 7 วนจะดทสด โดยการวดแตละชวงใหท าการวด 2 ครงหางกน 1-2 นาท เพอใหคาทผ ปวยวดเชอถอได ใหเกบขอมลเขาในเครองและเฉลยจากคาทวดไดโดยตดคาทวดไดในวนแรกออก 2.2.2 ความส าคญในการพยากรณโรคของ home BP ในผ ปวยความดนโลหตสง คา home BP สมพนธกบการเกด OD โดยเฉพาะ LVH มากกวา office BP11 และดพอๆ กบ ambulatory BP และ home BP ท านาย CV morbidity และ mortality ดกวา office BP12 2.3 White coat (isolated office) hypertension และ masked (isolated ambulatory) hypertension Office BP มกจะสงกวา out-of-office BP จากความตนตว, ความกงวล หรอตอบสนองตอสภาวะขณะนน ความแตกตางของ BP ดงกลาว คอ white coat effect White coat hypertension (WCH) หมายถง office BP สง แต out-of-office BP ปกต (HBPM หรอ ABPM) ในทางกลบกน office BP ปกต และ out-of-office BP สง คอ masked hypertension (MH) โดยคาทใชตด ส าหรบ office BP คอ 140/90 มม.ปรอท และ out-of-office BP คอ 135/85 มม.ปรอท 2.3.1 White coat hypertension พบความชกของ WCH รอยละ 13 (ระหวางรอยละ 9-16) ในประชากรทวไป และรอยละ 32 (ระหวางรอยละ 25-46) ในผ ทเปนความดนโลหตสง13 จาก meta-analysis ไมพบความแตกตางของ CV risk ระหวาง WCH และคนทมความดนโลหตปกต14,15 2.3.2 Mask hypertension พบความชกของ MH รอยละ 13 (ระหวางรอยละ 10-17) ในประชากรทวไป13 จาก meta-analysis บงชวาอบตการณของ CV event พบเปน 2 เทาสงกวาคนทความดนโลหตปกต และอบตการณของ

8

CV event พบพอๆ กบผ ทมความดนโลหตสงถาวร14,16 ขอบงชทางคลนกในการวด out-of-office BP เพอการวนจฉย (ตารางท A) 2.4 ขอบงชทางคลนกในการใช out-of-office BP แม office BP ยงเปนมาตรฐาน (gold standard) ในการตรวจหา, การวนจฉยและการรกษาโรคความดนโลหตสง เปนทยอมรบกนทวไปแลววา out-of-office BP กมความส าคญเพมเตมจากการวดดงกลาวขางตน แมจะมความแตกตางอยางส าคญระหวาง ABPM และ HBPM การใชขนอยกบวาหาเครองมอดงกลาวไดหรอไม, ความสะดวก, คาใชจายในการตรวจและความตองการของผ ปวย การประเมนเรมตนส าหรบผ ปวย HBPM นาจะเหมาะสมกวาส าหรบ primary care และ ABPM ส าหรบ specialist care มกจะใช ABPM ในการยนยนผลจาก HBPM ซงใหผลก ากงหรอพบผดปกต และ ABPM มประโยชนเพมเตมจากการวด night-time BP แต HBPM จะเหมาะกวา ABPM เพราะผ ปวยสามารถวดไดเอง ซงเออใหตดตามระดบความดนโลหต แตจะไมเหมาะกบผ ปวยทม cognitive impairment หรอความจ ากดดานสรระ หรออาจหามใชเลยในผ ปวยทย าคดย าท า หรอสรางความกงวลแกผ ปวย ซงกรณดงกลาว ABPM จะเหมาะสมกวาขอบงชในการตรวจ out-of-office BP เพอการวนจฉย (ตารางท 7)

9

ตารางท 7 ขอบงชทางคลนกในการวด out-of-office BP เพอการวนจฉย ขอบงชทางคลนกส าหรบ HBPM หรอ ABPM 1. สงสย WCH - office BP ระดบ grade I hypertension - office BP สง โดยไมพบ OD ทไมมอาการ และมความเสยงต าในการเกด CVD

2. สงสย MH - office BP ระดบ high normal - office BP ปกต แตพบ OD ทไมมอาการ และมความเสยงสงในการเกด CVD 3. ตรวจหา WCH ในผ ปวยความดนโลหตสง 4. มความแปรปรวนของ office BP จากการตรวจในวาระเดยวกนหรอตางวาระ 5. ความดนโลหตต า จากระบบประสาทอตโนมตผดปกต, เมอเปลยนเปนทายน, หลงรบประทานอาหาร,การนอนหลบ

หลงรบประทานอาหารกลางวนและยา 6. เพอการตรวจยนยนวาเปน true หรอ false resistant hypertension ขอบงชส าหรบการใช ABPM 1. เมอมความแตกตางอยางมากระหวาง office BP และ home BP 2. ประเมน dipping status 3. เมอสงสยวาความดนโลหตสงตอนกลางคน หรอไมพบ dipping เชน ในผ ปวยทเปนโรคหยดหายใจขณะนอนหลบ

(sleep apnea), โรคไตเรอรง หรอโรคเบาหวาน 4. ประเมนความแปรปรวนของ BP

2.5 BP ระหวางออกก าลงกายและ laboratory stress BP จะสงระหวางการออกก าลงกายทงชนด dynamic และ static โดย SBP จะสงขนมากกวา DBP อยางชดเจน จะจดเปน exercise HT เมอ SBP > 210 มม.ปรอทในชาย และ > 190 มม.ปรอทในหญง มการศกษาทแสดงวา BP ทสงอยางมากขณะออกก าลงกายจะท านายไดวาผ ทความดนโลหตปกตขณะนนจะเกดภาวะความดนโลหตสงในอนาคตโดยไมเกยวของกบระดบ BP ขณะพก17 ซงอาจพจารณาตรวจ ABPM เพราะปรากฎการณดงกลาวสมพนธกบ MH18 ในผ ปวยทมความดนโลหตปกตและผ ทเปนความดนโลหตสงระดบออนและมการเพมของ cardiac output มากพอท าใหความดนโลหตสงขนอยางมาก จะพยากรณไดวาม long-term outcome ทแยกวาผ ทไมพบปรากฎการณดงกลาว19 Laboratory stress test เชน mental stress test ตางๆ กลาวคอ การกระตนใหเกดความเครยดและท าใหความดนโลหตสงขน ท าไดโดยการค านวณตวเลข, ดานเทคนคหรอการตดสนใจ20 การศกษา meta-analysis เรวๆ น แสดงใหเหนวาการตอบสนองทมากขนตอ acute mental stress จะเปนผลรายตอความเสยงตอ CVD

10

ในอนาคต กลาวคอผลรวมของความดนโลหตทสงขน, ความดนโลหตสง LV mass, หลอดเลอดแดงแขงขณะยงไมมอาการและการเกด CVD21 2.6 Central blood pressure การวด central BP ในผ ปวยความดนโลหตสงสามารถท านายการเกด CVD และดผลทแตกตางกนของยาลดความดนโลหตชนดตางๆ เปรยบเทยบกบ brachial pressure การวดความดนโลหตท ascending aorta จะแสดงถงแรงดนเลอดจรงทมตอหวใจ, สมอง, ไตและหลอดเลอดแดงใหญ pressure wave form ในหลอดเลอดแดงประกอบไปดวย forward pressure wave ซงเกดจากการบบตวของ left ventricle และ reflected wave22 ปรากฎการณของ wave reflection สามารถประเมนไดโดยใช augmentation index ซงหมายถงผลตางระหวาง systolic peak ท 2 และ systolic peak แรก โดยค านวณเปนรอยละของ pulse pressure จะดยงขนหากน าอตราชพจรมาปรบดวย จากการศกษาชนด meta-analysis พบวา central augmentation index และ pulse pressure ซงวดไดโดยตรงจากการท า carotid tonometry จะเปนตวบงชอสระของอตราตายรวมและอตราตายจากโรคหวใจและหลอดเลอดในประชากรตางๆ ได23 แตขณะนยงไมแนะน าใหน าไปใชในเวชปฏบตจนกวาจะมการศกษาเพมขนยกเวนในผ ปวย ISH ทมอายนอย เนองจาก SBP ทสงขนจากการวดทระดบ brachial อาจเกดจากการขยายอยางมากของ central pressure wave ขณะท central BP ปกต การซกประวตทางการแพทย การซกประวตควรครอบคลมการวนจฉยความดนโลหตสงครงแรกเมอใด ระดบความดนโลหตในอดตและปจจบน และยาลดความดนโลหตทรบประทานในอดตและปจจบน ควรใหความสนใจขอทบงชวาอาจเปนความดนโลหตสงทตยภม ในผ ปวยหญงควรถามเกยวกบความดนโลหตสงขณะตงครรภ ควรซกประวตของ CVD ในผ ปวยทกรายเพอประเมนความเสยงทงหมด โรคทเปนรวมดวย เชน เบาหวาน, อาการแสดงหรอประวตของภาวะหวใจลมเหลว, โรคหลอดเลอดหวใจหรอหลอดเลอดสวนปลาย, โรคของลนหวใจ, อาการใจสน, อาการหนามดหมดสตเปนพกๆ, ความผดปกตทางระบบประสาท ซงจะเนนโรคหลอดเลอดสมองและ TIA ประวตของโรคไตเรอรงวาเปนชนดใดและเปนมานานเทาใด การสบบหรตรวจหาภาวะไขมนในเลอดผดปกต ประวตความดนโลหตสงและ/หรอ CVD กอนวยอนควรในครอบครว ซงจะบงชถงสาเหตจากพนธกรรมและอาจเปนขอบงชถงการสงตรวจทางพนธกรรม (ตารางท 8)

11

ตารางท 8 ประวตทางการแพทยของผปวยและครอบครว 1. ระยะเวลาทเปนและระดบความดนโลหตทสง รวมทง HBPM 2. ความดนโลหตสงทตยภม - ประวต CKD ในครอบครว (polycystic kidney) - ประวตโรคไต, การตดเชอทางเดนปสสาวะ, ปสสาวะมเลอดปน การใชยาแกปวดอยางมาก (renal parenchymal

disease) - การรบประทานยา/สารตางๆ เชน ยาคมก าเนด, ชะเอม, carbenoxolone, ยาหยอดจมกแกคดจมก, cocaine,

amphetamine, gluco- และ mineralocorticosteroid, NSAID, erythropoietin, cyclosporine - มอาการเหงอออก, ปวดศรษะ, กงวล, ใจสนเปนพกๆ (pheochromocytoma) - อาการทบงชวาเปนโรคไทรอยด 3. ปจจยเสยง - ประวตความดนโลหตสงและ CVD ของผ ปวยและครอบครว - ประวต dyslipidemia ของผ ปวยและครอบครว - ประวตโรคเบาหวานของผ ปวยและครอบครว (ยาเบาหวานทรบประทาน, ระดบน าตาลในเลอดและอาการปสสาวะ

บอย) - การสบบหร - การรบประทานอาหาร - การเปลยนแปลงของน าหนกในขณะนเพอหาโรคอวน - ปรมาณการออกก าลงกาย - อาการกรนเพอตรวจหาทางเดนหายใจอดตนขณะนอนหลบ ควรเกบขอมลจากคนอนดวย - น าหนกนอยแรกเกด 4. ประวตและอาการของ OD และ CVD - สมองและตา เชน ปวดศรษะ, เวยนศรษะ, ตามว TIA, sensory หรอ motor deficit, โรคหลอดเลอดสมอง, carotid

revascularization - หวใจ เชน เจบหนาอก, หายใจเรว, ขอเทาบวม, MI, revascularization, หนามดหมดสต, ประวตใจสน, หวใจเตนผด

จงหวะ โดยเฉพาะ AF - ไต เชน กระหายน า, ปสสาวะบอย, ปสสาวะบอยกลางคน, ปสสาวะมเลอดปน - หลอดเลอดแดงสวนปลาย เชน ปลายมอเทาเยน, intermittent claudication, ระยะทางทเดนไดโดยไมปวดขา,

peripheral revascularization - ความผดปกตของ cognitive function 5. การรกษาความดนโลหตสง - ยาลดความดนโลหตทใชในปจจบน - ยาลดความดนโลหตทใชในอดต - การรกษาตอเนองหรอไมตอเนอง - ประสทธผลและฤทธไมพงประสงคของยาลดความดนโลหต

12

การตรวจรางกาย การตรวจรางกายมจดประสงค คอ การวนจฉยโรคความดนโลหตสงใหถกตอง, ตรวจวดระดบความดนโลหตปจจบน, ตรวจหาความดนโลหตสงทตยภมและประเมนความเสยงตอ CVD อยางละเอยด ควรตรวจวดความดนโลหตทง 2 แขน หากพบและตรวจยนยนแลววา SBP ตางกน > 20 มม.ปรอท และ/หรอ DBP > 10 มม.ปรอท ควรตรวจหาความปกตของหลอดเลอด ผ ปวยทกรายควรตรวจโดยการฟงท carotid artery, หวใจและหลอดเลอดแดงทไต หากไดยน murmur บรเวณดงกลาวควรตรวจคนตอดวย carotid ultrasound, echocardiography, renal vascular ultrasound ตามล าดบ วดสวนสง, น าหนก, เสนรอบเอวในทายนและค านวณ body mass index (BMI) คล าชพจรขณะพกและฟงการเตนของหวใจซงอาจพบ arrhythmia เชน AF หากการเตนของหวใจเพมขนบงชถงความเสยงตอการเกดโรคหวใจ (ตารางท 9) ตารางท 9 การตรวจรางกายหาความดนโลหตสงทตยภม, OD และโรคอวน

1. อาการแสดงทบงชวาอาจเปนความดนโลหตสงทตยภม - อาการแสดงของ Cushing syndrome - ลกษณะจ าเพาะของผวหนงทพบใน neurofibromatosis (pheochromocytoma) - คล าไตได 2 ขาง (polycystic kidney) - ฟง murmur ไดททอง (renovascular hypertension) - ฟง murmur ไดท precordium หรอหนาอก (aortic coarctation, aortic disease, โรคของหลอดเลอดแขน) - ชพจรท femoral artery ลดลงและมาชา ความดนโลหตทขาต ากวาทแขน (aortic coarctaton, aortic disease,

โรคของหลอดเลอดแดงทขา) - ความดนโลหตทแขนทง 2 ขางตางกน (aortic coarctation, subclavian artery disease) 2. อาการแสดงของ OD - สมอง พบ motor หรอ sensory deficit - จอประสาทตา พบความผดปกต - หวใจ ดอตราการเตนของหวใจ, 3rd และ 4th heart sound, murmur ทหวใจ, arrhythmia, ต าแหนงของ apical

impulse, rales ทปอด, บวมทแขนขา - หลอดเลอดแดงสวนปลาย เชน ชพจรหายไป, ลดลงหรอแตกตางกน 2 ขาง เยนทปลายมอหรอเทา, การ

เปลยนแปลงของผวหนงแสดงถงการขาดเลอดมาเลยง - carotid artery ตรวจด systolic murmur 3. หลกฐานของโรคอวน - ชงน าหนกและวดสวนสง - ค านวณ BMI - วดเสนรอบเอวในทายนทระดบกงกลางระหวางขอบชายโครงและขอบ iliac crest

13

สรป แนวทางการดแลเรองความดนโลหต, ประวตและการตรวจรางกาย (ตารางท 10) ตารางท 10 การดแลเรองความดนโลหต, การซกประวตและการตรวจรางกาย 1. ใหซกประวตทางการแพทยอยางละเอยด และตรวจรางกายผ ปวยทกรายทเปนความดนโลหตสง เพอยนยนการ

วนจฉย, ตรวจหาความดนโลหตสงทตยภม, รวบรวมปจจยเสยงตอ CVD และตรวจหา OD และ CVD อนๆ 2. ซกประวตครอบครวเพอหาโรคความดนโลหตสงและ CVD ในครอบครว 3. ใหคดกรองโรคความดนโลหตสงโดยใช office BP 4. การวนจฉยโรคความดนโลหตสงขนกบการวดความดนโลหตอยางนอย 2 ครงตอการมาตรวจ 1 ครง และควรมา

รบการตรวจอยางนอย 2 ครง 5. ผ ปวยโรคความดนโลหตสงทกราย ควรไดรบการคล าชพจรขณะพก เพอดอตราการเตนของหวใจ และตรวจหา

arrhythmia โดยเฉพาะ AF 6. ใหพจารณาใช out-of-office BP เพอการวนจฉยโรคความดนโลหตสง ตรวจหาชนดของความดนโลหตสง, ความ

ดนโลหตทต าเปนพกๆ และเพอประเมนความเสยงตอการเกด CVD ไดดทสด 7. ส าหรบการตรวจหา out-of-office BP ใหพจารณาการใช ABPM หรอ HBPM ตามขอบงช การเขาถงเครองมอ,

ความสะดวก, คาตรวจและความตองการของผ ปวย

การตรวจทางหองปฏบตการ เพอหาหลกฐานของปจจยเสยงเพมเตม, ตรวจหาความดนโลหตสงทตยภม และ OD การตรวจทางหองปฏบตการควรเรมจากทท างายกอน (ตารางท 11)

14

ตารางท 11 การตรวจทางหองปฏบตการ 1. การตรวจเบองตนส าหรบผ ปวยทกราย - Hb และ/หรอ Hct - FPG - Serum total cholesterol, LDL-C, HDL-C - Fasting serum triglyceride - Serum K และ Na - Serum uric acid - Serum Cr (พรอมกบประมาณการคา GFR) - การตรวจปสสาวะทางกลองจลทรรศน, การตรวจหาโปรตนในปสสาวะโดย dipstick การตรวจหา

microalbumin ในปสสาวะ - 12-lead EKG 2. การตรวจเพมเตมซงขนอยกบประวต, การตรวจรางกายและผลตรวจจากการตรวจทาง

หองปฏบตการทท ามากอน - HbA1c (หาก FPG > 102 มก./ดล. หรอไดรบการวนจฉยโรคเบาหวานมากอน - ตรวจหาปรมาณโปรตนในปสสาวะ (หากการตรวจ dipstick ใหผลบวก) ความเขมขนของ K และ Na

ในปสสาวะและอตราสวนของเกลอแรดงกลาว - HBPM และ 24-h ABPM - Echocardiogram - Holter monitoring ในรายทม arrhythmia - Carotid ultrasound (U/S) - Ultrasound หลอดเลอดแดงสวนปลายและชองทอง - Pulse wave velocity (PWV) - Ankle-brachial index (ABI) - Fundoscopy 3. การประเมนเพมเตม (บทบาทของผ เชยวชาญ) - การตรวจหาการท าลายของสมอง, หวใจ, ไตและหลอดเลอด จ าเปนในผ ปวยความดนโลหตสงทดอตอ

การรกษา และผทมผลแทรกซอนจากความดนโลหตสง - การตรวจหาความดนโลหตสงทตยภม เมอมแนวโนมจะเปนจากการซกประวต, ตรวจรางกาย หรอการ

ตรวจทางหองปฏบตการ (ขอ 1 และ ขอ 2)

การตรวจทางพนธกรรม รอยละ 35-50 ของผ ปวยความดนโลหตสงจะมประวตความดนโลหตสงในครอบครว24 ความดนโลหตสงจากกรรมพนธชนด monogenic พบไดนอยมาก เชน glucocorticoid-remediable aldosteronism (GRA), Liddle’s syndrome และอนๆ25 สวนใหญทเปนความดนโลหตสงปฐมภมจะเกดจากความผดปกตทหลายๆ

15

อยางโดยมสาเหตหลายอยางรวมกน (multifactorial aetiology) จากการศกษาทางกรรมพนธจ านวนมากและการศกษาชนด meta-analysis พบถง 29 single nucleotide polymorphism ซงสมพนธกบ SBP และ/หรอ DBP26 การตรวจหาการท าลายอวยวะทไมมอาการ มหลกฐานจ านวนมากทแสดงวา OD ทไมมอาการเปนปจจยเสยงตอการเกด CVD ในผ ทเปนโรคความดนโลหตสงและผ ทไมเปน การตรวจพบ OD 4 อยาง คอ microalbuminuria, PWV ทเพมขน, LVH และ carotid plaque ทสามารถท านายอตราตายจาก CVD โดยไมขนกบการประเมนความเสยงโดยใช SCORE 1. หวใจ - EKG ด strain, ischemia, conduction abnormality, LA dilatation และ arrhythmia รวมทง AF - Echocardiography ด LV mass index, relative wall thickness หรอ wall-to-radius ratio (2xposterior wall thickness/end diastolic diameter), diastolic function (septal early velocity, lateral early diastolic velocity และ LA volume index) และ LV filling pressure - Cardiac MRI - กลามเนอหวใจขาดเลอด ดจาก exercise test ซงอาจตองไปท า stress cardiac MRI, perfusion scintigraphy หรอ stress echocardiography และ coronary angiography 2. หลอดเลอดแดง - Carotid artery ด carotid intema media thickness (IMT) และ/หรอ plaque - Pulse wave velocity (PWC) - Ankle brachial index (ABI) ซงเปนการตรวจ หากโรคหลอดเลอดแดงสวนปลายจาก atherosclerosis 3. ไต เมอ eGFR <60 มล./นาท/1.73 ม2 จะเปนโรคไตเรอรงซงเรมจาก stage 3 (<60-30 มล./นาท/1.73 ม2), stage 4 (< 30-15 มล./นาท/1.73 ม2) และ stage 5 (< 15 มล./นาท/1.73 ม2) ระดบ serum creatinine อาจเพมขนเลกนอยได (< รอยละ 20) เมอเรมใหยาลดความดนโลหตโดยเฉพาะยากลม RAS blockade ซงไมไดเปนขอบงชวาไตก าลงเสอมสมรรถภาพลงไปเรอยๆ ระดบกรดยรคในเลอดจะพบสงในผ ปวยความดนโลหตสงบอยโดยเฉพาะในผ ปวยครรภเปนพษ พบวาภาวะดงกลาวสมพนธกบเลอดทไปเลยงไตลดลงและ nephrosclerosis27 ขณะท serum creatinine ทสงขน หรอ eGFR ทลดลงจะแสดงถงสมรรถภาพไตทลดลง การตรวจพบ albuminuria หรอโปรตนในปสสาวะกแสดงถงการกรองท glomerulus ผดปกต การพบ microalbuminuria (MAU) ในผ ปวย T1DM หรอ T2DM กท านายการเกดไตเสอมจากโรคเบาหวานได28 ขณะทการพบ macroalbuminuria (MacAU) กบงชวาเกดโรคไตแลว29

16

4. จอประสาทตา จากการศกษาชนด meta-analysis พบวาความกวางของ retinal venular caliber จะท านายการเกดโรคหลอดเลอดสมอง ขณะท retinal arteriole caliber ไมมความสมพนธดงกลาว30 retinal arteriovenous ratio จะท านายการเกดโรคหลอดเลอดสมอง และ CVD ได ปจจบนมเทคนคใหมๆ ในการจด wall-lumen ratio ของ retinal artery ซงแสดงถง retinal artery remodeling ไดโดยตรง31 5. สมอง MRI ของสมองจะพบ white matter hyperintensity ซงพบบอยทสดและพบในผสงอายทมความดนโลหตสงเปนสวนใหญ32 พบ silent infarct ในลกษณะ lacunar infarction รอยละ 10-3033 ทง white matter hyperintensity และ infarct สมพนธกบการเกดโรคหลอดเลอดสมอง, cognitive decline และ dementia33,34 6. ความดนโลหตสงทตยภม ผ ปวยความดนโลหตสงทกรายควรไดรบการตรวจสอบเบองตนหาความดนโลหตสงทตยภม โดยใชประวตทางคลนก, การตรวจรางกายและการตรวจทางหองปฏบตการเบองตน แนวทางการรกษา หลงประเมนความเสยงตอการเกด CVD ใน 10 ป (รปท 1) เรยบรอยแลว แพทยสามารถใหการรกษาทเหมาะสมได ซงจะตองใหการรกษาตลอดชพทงการปรบพฤตกรรมซงตองท าทกรายและการใชยาลดความดนโลหต แนวทางการรกษาจะเนนทควรเรมยาลดความดนโลหตเมอใด และความดนโลหตเปาหมาย หลกการใหยาและการเลอกชนดของยาตามลกษณะคลนกของผ ปวยทแตกตางกน รปท 1 การประเมนความเสยงรวมตอการเกด CVD ผปวย MH จะมความเสยงตามระดบความดนโลหตทสง

17

เมอใดจะเรมยาลดความดนโลหต (รปท 2) รปท 2 การเรมปรบพฤตกรรมและการเรมยาลดความดนโลหต

© The European Society of Hypertension (ESH) and European Society of Cardiology (ESC) 2013. All rights reserved. For permissions please email: journals.permissions@oup.com.

ขอแนะน าจากแนวทางการรกษาฉบบกอน (2007 ESH/ESC) 1. ความดนโลหตสง grade 1 ทไมมปจจยเสยงหรอ OD ใหปรบพฤตกรรมกอน หากควบคมความดนโลหตไมไดแลวจงคอยเรมยาลดความดนโลหต ผ ปวยเบาหวาน, ผ ปวยทม CVD มากอนหรอ CVD แมความดนโลหตจะอยในชวง high normal (130-139/85-89 มม.ปรอท) แนะน าใหเรมยาลดความดนโลหต แตจากการทบทวนหลกฐานตางๆ น าไปสการเปลยนแปลงแนวทางการรกษาใหม35 (ตารางท 12)

18

ตารางท 12 การเรมยาลดความดนโลหต ขอแนะน า 1. เรมยาลดความดนโลหตในผ ปวยความดนโลหตสง grade 2 และ 3 ทมความเสยงตอ CVD ทกระดบ 2-4 สปดาหหลง

การปรบพฤตกรรมหรอใหพรอมกนกได 2. ใหยาลดความดนโลหตเมอความเสยงในการเกด CVD โดยรวมอยในระดบสง เชน ม OD, โรคเบาหวาน, CVD หรอ

CVD แมระดบความดนโลหตสงอยใน grade 1 3. ควรพจารณาใหยาลดความดนโลหตในผ ปวยความดนโลหตสง grade 1 ทมความเสยงในการเกด CVD ระดบต าถง

ปานกลาง เมอความดนโลหตอยในระดบนทกครงทมาพบแพทย หรอความดนโลหตสงตามขอก าหนดของการวดดวย ABPM และผทมความดนโลหตสงระดบนหลงปรบพฤตกรรมเปนเวลาพอสมควร

4. ใหยาลดความดนโลหตในผ ปวยสงอายเมอ SBP >160 มม.ปรอท 5. อาจพจารณาใหยาลดความดนโลหตในผ ปวยสงอาย (อาย <80 ป) เมอ SBP อยระหวาง 140-159 มม.ปรอท โดย

ผ ปวยตองทนยาไดด 6. ไมใหยาลดความดนโลหตในผทมความดนโลหตในระดบ high normal จนกวาจะมหลกฐานเชงประจกษวาได

ประโยชน 7. เนองจากยงไมมหลกฐานเชงประจกษ จงไมใหเรมยาลดความดนโลหตในผ ปวยทมอายนอยซงม ISH แตตองตดตาม

ผ ปวยเหลานอยางใกลชดและแนะน าใหปรบพฤตกรรม

2. ความดนโลหตสง grade 2 และ 3 และ grade 1 ทมความเสยงสง แนะน าใหเรมยาลดความดนโลหต ความดนโลหตสง grade 1 ทยนยนวาดวย ABPM ทตรวจพบ OD หรอมความเสยงสง แนะน าใหยาลดความดนโลหต 3. ความดนโลหตสง grade 1 เพมความเสยงต าถงปานกลาง ใหปรบพฤตกรรมกอนใชยาลดความดนโลหต แตกมขอถกเถยงวาควรใชยาลดความดนโลหตแกผ ปวยกลมน เพราะ 1) การคอยจะเพมความเสยงรวมและความเสยงทสงมกไมลดลงดวยการรกษา 2) ปจจบนมยาลดความดนโลหตทปลอดภยและเลอกใชตามลกษณะของผ ปวยท าใหเพมประสทธผลและทนตอยาได 3) มยาลดความดนโลหตเลยนแบบซงราคาถกและม cost-benefit ratio ด 4. ISH ในผ ปวยอายนอย มผ ปวยอายนอยจ านวนหนงทม brachial SBP >140 มม.ปรอท และ brachial DBP <90 มม.ปรอท ผ ปวยเหลานบางครงม central BP ปกต และไมมหลกฐานวาการใหยาลดความดนโลหตในผ ปวยดงกลาวจะไดประโยชนและขอมลจากการตดตามผ ปวยกลมนกไมจ าเปนตองเปนความดนโลหตสงในอนาคต จงควรใหปรบพฤตกรรมเทานนและตดตามอยางใกลชด36

19

5. ความดนโลหตสง grade 1 ในผสงอาย ในแนวทางปฏบตฉบบเดม (2007 ESH/ESC) แนะน าใหรกษาโดยไมค านงถงอาย2 จากการศกษาตางๆ พบประโยชนจากการรกษาในผสงอายทม SBP grade 2 และ 3 ดงนนจงยงไมแนะน าใหรกษาดวยยาลดความดนโลหตในผ ปวยกลมน 6. ความดนโลหตระดบ high normal ในแนวทางปฏบตฉบบเดม (2007 ESH/ESC) ใหเรมยาลดความดนโลหตในผ ปวยทมความดนโลหตระดบ high normal ทมความเสยงสงและสงมาก เชน ในผ ปวยเบาหวานหรอม CVD หรอโรคไตรวมดวย เชนเดยวกน การลดความดนโลหตในผ ปวยทมโรคหลอดเลอดสมองมากอนจะลดโรคหวใจและหลอดเลอดได แตการวเคราะหยอยพบวาจะไดประโยชนเฉพาะผ ทม baseline SBP >140 มม.ปรอทเทานน37 การศกษาชนด meta-analysis พบประโยชนของการลดความดนโลหตทงในผ ปวยทม baseline SBP สงกวาหรอต ากวา 140 มม.ปรอท แตผ ปวยสวนใหญทอยในการศกษาไดรบยาลดความดนโลหตตงแตตน38-41 และการศกษาผลของยาลดความดนโลหตในผ ทมความดนโลหตระดบ high normal พบวาสามารถชะลอการเกดความดนโลหตสง โดยสรปยงไมแนะน าใหยาลดความดนโลหตในผ ปวยกลมน 42,43 จนกวาจะมขอมลในดานความคมคา ความดนโลหตเปาหมาย ขอแนะน าจากแนวทางการรกษาฉบบกอน (2007 ESH/ESC) จะม 2 ความดนโลหตเปาหมาย กลาวคอ <140/90 มม.ปรอท ในผ ปวยความดนโลหตสงทมความเสยงต าถงปานกลาง และ <130/80 มม.ปรอท ในผ ปวยความดนโลหตสงทมความเสยงสง เชน ผ ปวยเบาหวาน, โรคหลอดเลอดสมอง, โรคหวใจและหลอดเลอดหรอโรคไต แตจากการทบทวนหลกฐานตางๆ44 น าไปสการเปลยนแปลงของแนวทางการรกษาใหม (ตารางท 13)

20

ตารางท 13 ความดนโลหตเปาหมายในผปวยความดนโลหตสง ขอแนะน า 1. SBP เปาหมาย <140 มม.ปรอท - ใหท าในผ ปวยทมความเสยงตอการเกด CVD ระดบต าถงปานกลาง - ใหท าในผ ปวยเบาหวาน - ควรพจารณาในผ ปวยทมโรคหลอดเลอดสมองหรอ TIA มากอน - ควรพจารณาในผ ปวยทมโรคหลอดเลอดหวใจ - ควรพจารณาในผ ปวยทเปน CKD ทงจากโรคเบาหวานและไมใชจากโรคเบาหวาน 2. ในผ ปวยสงอาย แต <80 ป ทม SBP >160 มม.ปรอท ใหลด SBP อยระหวาง 150-140 มม.ปรอท 3. ในผ ปวยสงอายทแขงแรง แต <80 ป ใหลด SBP <140 มม.ปรอท ขณะทผ ปวยทเปราะบางใหลด SBP เทาทผ ปวยจะ

ทนได 4. ในผ ปวยอาย >80 ป ทม SBP >160 มม.ปรอท ใหลด SBP อยระหวาง 150-140 มม.ปรอท โดยผ ปวยจะตองมรางกาย

และจตใจสมบรณ 5. DBP เปาหมาย <80 มม.ปรอท ทกราย ยกเวนในผ ปวยโรคเบาหวานให DBP <85 มม.ปรอท อยางไรกตามควรให

DBP อยระหวาง 80-85 มม.ปรอท ซงปลอดภยและทนไดด

หลกการรกษา 1. การปรบพฤตกรรม การปรบพฤตกรรมเปนสงตองท าในการปองกนโรคความดนโลหตสง และมความส าคญในการรกษาดวย เพราะท าใหสามารถลดจ านวนและขนาดยาลงได45 อยางไรกตามในผ ปวยทมความเสยงสงไมควรเสยเวลากบการปรบพฤตกรรมกอนการใหยาลดความดนโลหต แตควรท าไปพรอมกบการใหยา นอกเหนอจากผลของปรบพฤตกรรมตอความดนโลหต ยงมผลใหควบคมปจจยเสยงของ CVD และภาวะทางคลนกอนๆ ได46 (ตารางท 14)

21

ตารางท 14 การปรบพฤตกรรม ขอแนะน า - ใหจ ากดการรบประทานเกลอ 5-6 กรม/วน - ใหจ ากดการดมแอลกอฮอลไมเกน 20-30 กรมของ ethanol/วนในผชาย และไมเกน10-20 กรมของ ethanol/วนใน

ผหญง - ใหเพมการรบประทานผก ผลไม และผลตภณฑนมทมไขมนต า - ใหลดน าหนกโดยม BMI <23 กก./ม2 และเสนรอบเอว <90 ซม.ในผชาย และ <80 ซม.ในผหญงในคนเอเซย ยกเวน

มขอหาม - ใหออกก าลงกายสม าเสมอ นนคออยางนอย 30 นาทของ dynamic exercise ขนาดปานกลาง 5-7 วน/สปดาห - ใหผ ปวยทสบบหร หยดสบทกราย และใหความชวยเหลอผ ปวยใหบรรลจดประสงค

2. การใหยาลดความดนโลหต 2.1 การเลอกใชยาลดความดนโลหต แนวทางการรกษาใหมนยนยนหลกการตามแนวทางการรกษาโรคความดนโลหตสง 2007 ESH/ESC ทวาประโยชนของการรกษาโรคความดนโลหตสงเกดจากการลดความดนโลหตเปนหลกและยนยนวายาลดความดนโลหตตงแตยาขบปสสาวะ (thiazide, chorthalidone และ

indapamide, -blocker (BB), calcium antagonist (CA), angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) และ angiotensin receptor blocker (ARB) สามารถใชเปนยาเรมแรกและยาทใหตอเนองได เปนยาขนานแรกหรอใหรวมกนกได ส าหรบ direct renin inhibitor (DRI) สามารถใชลดความดนโลหตขนานเดยวหรอรวมกบยาอนได เชน ยาขบปสสาวะ RAS blockade ชนดอน หรอ CA และมหลกฐานวาการใหยารวมกบยาลดความดนโลหตอนเปนเวลานานสามารถลดปรมาณโปรตนในปสสาวะได47 และท าให biomarker ส าหรบภาวะหวใจลมเหลว48 แตพบวาไมมผลในการลดอตราตายและอตราการรกษาในโรงพยาบาลเมอใชยานเพมเตมจากยาทใชรกษาภาวะหวใจลมเหลวทเปนมาตรฐาน49 นอกจากนจากการศกษาในผ ปวยโรคเบาหวานทมโรคไตเรอรงทม eGFR <60 มล./นาท/1.73 ม2 การใหยานในผ ปวยดงกลาวทได RAS blockade 1 ขนานอยแลวเทยบกบการใหยาหลอก พบวามอบตการณของฤทธไมพงประสงค เชน ESRD และตายจากโรคไต, ระดบ K สงในเลอดและความดนโลหตต าเพมขน50 จนตองหยดการศกษากลางคนจงหามยายานรวมกบ RAS blockade อนในผ ปวยดงกลาว

Centrally active drug และ -blocker กสามารถใชได แตมกใชรวมกบยาอนในรายทดอตอการรกษา ยาลดความดนโลหตบางชนดจะมประสทธผลดกวายาอนในผ ปวยทมบางภาวะหรอ OD บางอยางซงมการศกษายนยนเหมอนแนวทางการรกษา 2007 ESH/ESC โดยมการเปลยนแปลงเพยงเลกนอยเทานน (ตารางท 15)

22

ตารางท 15 แนวทางการรกษาและการเลอกใชยา ภาวะ ชนดของยา มการท าลายอวยวะแตยงไมมอาการ LVH ACEI, CA, ARB Asymptomatic atherosclerosis CA, ACEI Microalbuminuria ACEI, ARB Renal dysfunction ACEI, ARB มโรคหวใจและหลอดเลอด Previous stroke ยาใดกไดทลด BP ไดอยางมประสทธผล Previous MI BB, ACEI, ARB Angina pectoris BB, CA Heart failure Diuretic, BB, ACEI,ARB, MR antagonist Aortic aneurysm BB AF, prevention Consider ARB, ACEI, BB or MR antagonist AF, ventricular rate control BB, non-DHP CA ESRD/proteinuria ACEI, ARB Peripheral artery disease ACEI, CA อนๆ ISH (elderly) Diuretic, CA Metabolic syndrome ACEI, ARB, CA DM ACEI, ARB Pregnancy Methyldopa, BB, CA Blacks Diuretic, CA

หมายเหต: MR antagonist: mineralocorticoid receptor antagonist Non-DPH CA: non-dihydropyridine calcium antagonist

2.2 การเรมยาขนานเดยวหรอมากกวารวมกน สามารถเลอกการเรมยาขนานเดยวหรอใหยารวมกนตามความรนแรงของความดนโลหตสงและระดบความเสยงของผ ปวย สามารถปรบยาหากคมความดนโลหตไมได (แผนภมท 3) และการพจารณาเลอกชนดของยา (ตารางท 16) และหลกการเลอกใชชนดของยารวมกน (แผนภมท 4)

23

แผนภมท 3 หลกการใชยาขนานเดยวหรอยาหลายขนานรวมกนเพอใหถงความดนโลหตเปาหมาย

แผนภมท 4 ขอแนะน าของการใชยาลดความดนโลหตตางชนดรวมกน

: possible combination (but less well tested); : useful combination (with some limitation); : preferred combination; : not recommended combination

24

ตารางท 16 แนวทางการรกษาและการเลอกใชยา 1. ยา diuretic (thiazide, chlorhalidone และ indapamide), BB, CA, ACEI และ ARB ทงหมดสามารถใชเปนยาเรมตน

และยาตอเนองในการรกษาขนานแรกหรอรวมกบยาอน 2. ในผ ปวยทมภาวะหรอโรคอนรวมดวยสามารถใชยาบางชนด ซงมการศกษารองรบหรอมประสทธผลดกวาในผ ปวยทม

OD บางชนด 3. ในผ ปวยทม BP ระดบสง หรอความเสยงในการเกด CVD สง สามารถใชยาลดความดนโลหตเรมตน 2 ชนดรวมกน 4. ไมแนะน าใหใช RAS blockade 2 ขนานรวมกน 5. อาจใชยาหลายกลมรวมกนซงจะลดความดนโลหตไดดขน แตควรใชยาทมการศกษารองรบ 6. แนะน าใหใชยา 2 ชนดผสมกนในเมดเดยวกน เพอลดจ านวนเมดยาตอวนทรบประทานและตดตามยาไดดขน

หลกการรกษาในผปวยทมภาวะหรอโรคจ าเพาะ (ตารางท 17-27) ตารางท 17 แนวทางการรกษา WCH และ MH

1. ในผ ปวย WCH ทไมมปจจยเสยงอนรวมดวยใหปรบพฤตกรรมเทานน แตตองตดตามอยางใกลชด 2. อาจพจารณาใหยาลดความดนโลหตรวมกบการปรบพฤตกรรมในผ ปวย WCH ทมปจจยเสยงสงจากการ

เปลยนแปลงทาง metabolic หรอ OD ทไมมอาการ 3. ควรใหผ ปวย MH ปรบพฤตกรรมรวมกบการใหยาลดความดนโลหต

ตารางท 18 แนวทางการรกษาความดนโลหตสงในผปวยสงอาย

1. ผ ปวยสงอายท SBP > 160 มม.ปรอท ใหลด SBP ลงอยระหวาง 150 และ 140 มม.ปรอท 2. ในผ ปวยสงอายท < 80 ป และมสขภาพด และม SBP > 140 มม.ปรอท ใหยาลดความดนโลหตโดยม SBP

เปาหมาย < 140 มม.ปรอท หากผ ปวยทนยาไดด 3. ในผ ปวยอาย > 80 ป ทม SBP > 160 มม.ปรอท ใหลด SBP ลงอยระหวาง 150 และ 140 มม.ปรอท โดยผ ปวยม

สขภาพรางกายและจตใจด 4. ในผ ปวยสงอายทรกษายาก การจะใชยาลดความดนโลหตรกษาหรอไมขนกบแพทยผดแล และขนกบการตดตามผล

ของการรกษาทางคลนค 5. ใหคงยาลดความดนโลหตในผ ปวยทนยาไดด แมผ ปวยนนจะมอาย > 80 ป 6. ยาลดความดนโลหตทกชนดสามารถใชในผสงอาย อยางไรกตามแนะน าใหใช diuretic และ CA ในผ ปวย ISH

25

ตารางท 19 แนวทางการรกษาความดนโลหตสงในสตร 1. ไมแนะน าใหใช selective oestrogen receptor modulators ในการปองกนปฐมภมหรอทตยภมตอการเกด CVD

อาจพจารณาใชยาดงกลาวในสตรอายไมมากทมอาการอยางมากของการหมดประจ าเดอน 2. ใหใชยาลดความดนโลหตในหญงตงครรภทมความดนโลหตสง ในระดบรนแรง (SBP > 160 มม.ปรอท หรอ DBP >

110 มม.ปรอท) 3. พจารณาใหยาลดความดนโลหตในหญงตงครรภทม BP > 150/95 มม.ปรอท อยางตอเนอง และในผทม BP >

140/90 มม.ปรอท ในผ ปวย gestational hypertension OD ทยงไมมอาการหรอมอาการแลว 4. แนะน าใหใช ASA ขนาดต าในหญงทมความเสยงในการเกด pre-eclampsia และมความเสยงต าในการเกด

เลอดออกในทางเดนอาหารตงแตอายครรภ 12 สปดาหจนคลอด 5. ไมควรใหและควรหลกเลยงการใช RAS blockade ในหญงวยเจรญพนธ 6. ใหพจารณาใช methyldopa, labetolol และ nifedipine ในหญงตงครรภ และใช labetolol หรอ nitroprusside ทาง

หลอดเลอดด าในกรณฉกเฉน (pre-eclampsia)

ตารางท 20 แนวทางการรกษาผปวยความดนโลหตสงทเปนโรคเบาหวาน 1. ผ ปวยทเปน DM ซงม SBP > 160 มม.ปรอท ตองเรมยาลดความดนโลหตและแนะน าใหเรมยาเมอ SBP > 140 มม.

ปรอท 2. SBP เปาหมายในผ ปวยทเปน DM < 140 มม.ปรอท 3. DBP เปาหมายในผ ปวยทเปน DM < 85 มม.ปรอท 4. ยาลดความดนโลหตทกกลมสามารถใชในผ ปวยทเปน DM ใหพจารณา RAS blocker กอนโดยเฉพาะผ ปวยทม

proteinuria หรอ microalbuminuria (MAU) 5. การเลอกใชยาลดความดนโลหตส าหรบผ ปวยแตละราย ควรพจารณาโรคหรอภาวะทเปนรวมดวย 6. ไมแนะน าใหใช RAS blocker 2 ชนดรวมกน ควรหลกเลยงในผ ปวยทเปน DM

ตารางท 21 แนวทางการรกษาผปวยความดนโลหตสงทมกลมโรคอวนลงพง 1. ผ ปวย MetS ทกรายควรปรบพฤตกรรมโดยเฉพาะอยางยงการลดน าหนกและการออกก าลงกาย ซงจะลดทงความ

ดนโลหตและชะลอการเกดโรคเบาหวาน 2. ผ ปวย MetS จะเสยงตอการเปน DMควรใชยาลดความดนโลหตทเพมความไวตอ insulin หรออยางนอยไมท าใหเลว

ลง เชน RAS blocker และ CA ส าหรบ BB (ยกเวน BB ทขยายหลอดเลอดได) และ diuretic ควรพจารณาใหเปนยาเสรม แนะน าใหเลอกใชยาทไมขบ K

3. แนะน าใหยาลดความดนโลหตในผ ปวย MetS เมอ BP > 140/90 มม.ปรอท หลงปรบพฤตกรรมเปนเวลาพอสมควร และควบคมให BP < 140/90 มม.ปรอท

4. ไมแนะน ายาลดความดนโลหตในผ ปวย MetS ทม high normal BP

26

ตารางท 22 แนวทางการรกษาผปวยความดนโลหตสงทมโรคไต 1. ลด SBP < 140 มม.ปรอท 2. เมอพบ overt proteinuria ลด BP < 130 มม.ปรอท รวมกบตดตามการเปลยนแปลงของ eGFR 3. RAS blocker ลด albuminuria ไดดกวายาลดความดนโลหตอนๆ จงเปนขอบงชในผ ปวยความดนโลหตสงทม MAU

หรอ overt proteinuria 4. การควบคมความดนโลหตใหถงเปาหมาย มกตองใชยาหลายขนานรวมกน แนะน าใหใช RAS blocker กบยาลด

ความดนโลหตชนดอน 5. แมการใช RAS blocker 2 ชนดรวมกนจะลด proteinuria ดขน แตไมแนะน าใหใช 6. ไมแนะน าใหใช MR antagonist ในผ ปวยโรคไตเรอรง เพราะอาจท าใหสมรรถภาพไตเลวลงและเกด hyperkalemia

ตารางท 23 แนวทางการรกษาผปวยความดนโลหตสงทมโรคหลอดเลอดสมอง 1. ไมแนะน าใหลด BP ในสปดาหแรกหลงเกดโรคหลอดเลอดสมองเฉยบพลน แตอาจพจารณาใหในรายท SBP สงมาก 2. ควรใหยาลดความดนโลหตในผ ปวยความดนโลหตสงทมประวตโรคหลอดเลอดสมอง, TIA แม SBP จะอยระหวาง

140 และ 159 มม.ปรอท 3. ผ ปวยความดนโลหตสงทมประวตโรคหลอดเลอดสมองหรอ TIA, SBP เปาหมาย < 140 มม.ปรอท 4. ผ ปวยสงอายทเปนความดนโลหตสงและเปนโรคหลอดเลอดสมอง, TIA ระดบ SBP ทจะเรมใหยาลดความดนโลหต

และความดนโลหตเปาหมายอาจก าหนดใหสงขน 5. แนะน าใหใชยาลดความดนโลหตทกกลมในการปองกนโรคหลอดเลอดสมอง โดยยาดงกลาวตองมประสทธผลดใน

การลดความดนโลหต

ตารางท 24 แนวทางการรกษาผปวยความดนโลหตสงทมโรคหวใจ 1. ในผ ปวยความดนโลหตสงทมโรคหลอดเลอดหวใจ SBP เปาหมาย < 140 มม.ปรอท 2. ผ ปวยความดนโลหตสงทเพงเกดภาวะกลามเนอหวใจตายแนะน าใหใช BB, ในผ ปวยโรคหลอดเลอดหวใจอนๆ

สามารถใชยาลดความดนโลหตทกกลม แตเพอลดอาการเจบหนาอกควรใช BB และ CA 3. ผ ปวยทมภาวะหวใจลมเหลวหรอ LV dysfunction รนแรง แนะน าใหใช diuretic, BB, ACEI, ARB และ/หรอ MRA

เพอลดอตราตายและการเขาโรงพยาบาล 4. ผ ปวยทมภาวะหวใจลมเหลวและ EF ยงดอย ยงไมมหลกฐานวายากลมใดไดประโยชน ใหลด SBP 140 มม.ปรอท

เหมอนในผ ปวย systolic dysfunction การใชยาจะเพอลดอาการ (diuretic ส าหรบภาวะหวใจลมเหลว, BB ส าหรบผ ปวยทหวใจเตนเรว)

5. ผ ปวยทมความเสยงตอการเกดหรอเปนกลบมาใหมของ AF ใหพจารณาใช ACEI, ARB (รวมทง BB และ MR antagonist หากมภาวะหวใจลมเหลว)

6. ผ ปวยทม LVH ทกรายควรไดรบยาลดความดนโลหต

7. ในผ ปวยทม LVH ยาบางกลม เชน ACEI, ARB และ CA อาจท าใหหวใจเลกลงไดดกวายากลมอน

27

ตารางท 25 แนวทางการรกษาผปวยความดนโลหตสงทม atherosclerosis, arteriesclerosis และ peripheral artery disease (PAD)

1. ในรายทพบ carotid atherosclerosis ควรให CA และ ACEI มากกวา diuretic และ BB 2. ผ ปวยทกรายทม PWV > 10 ม./วนาท ควรใหยาลดความดนโลหต ควบคมให BP < 140/90 มม.ปรอท 3. ผ ปวยทม PAD ควรใหยาลดความดนโลหตควบคมให BP < 140/90 มม.ปรอท เพราะผ ปวยเหลานเสยงตอการเกด

กลามเนอหวใจขาดเลอด, โรคหลอดเลอดสมอง, ภาวะหวใจลมเหลวและการตายจากโรคหวใจและหลอดเลอด 4. ผ ปวยทม PAD สามารถใช BB ในการรกษาและตดตามผ ปวยอยางใกลชด

ตารางท 26 แนวทางการรกษาผปวยทมความดนโลหตสงทดอตอการรกษา 1. ผ ปวยทดอตอการรกษา แพทยควรตรวจสอบวายาใดทมประสทธผลไมดและหยดยานน 2. ควรใช MR antagonist, amiloride และ doxazosin หากไมมขอหามใช 3. ในรายทดอตอการรกษาใหพจารณาการท า renal denervation (RDN) และ baroreceptor stimulations (BRS) 4. แนะน าใหท า RDN และ BRS โดยผ เชยวชาญในสถาบนการศกษาเทานน และตดตามอยางใกลชดจนกวาจะม

หลกฐานวาไดผลดในระยะยาวและปลอดภย 5. ใหท า RDN และ BRS ในรายทดอตอการรกษาจรงเทานน ซงม SBP > 160 มม.ปรอท หรอ DBP > 110 มม.ปรอท

และในรายทยนยนวา BP สงโดย ABPM

ตารางท 27 การรกษาปจจยเสยงในผปวยความดนโลหตสง 1. ใหใช statin ในผทมความเสยงในการเกด CVD ระดบปานกลางถงสง โดยมเปาหมาย LDL-C < 115 มก./ดล. 2. แนะน าใหใช statin ในผ ปวยทม CHD โดยให LDL-C < 70 มก./ดล. 3. ใหใชยาตานเกลดเลอด เชน ASA ขนาดต าในผ ปวยทม CVD มากอน 4. ให ASA ในผ ปวยทมสมรรถภาพของไตลดลงหรอความเสยงในการเกด CVD สง ซงตองควบคม BP ไดดแลว 5. ไมให ASA ในผ ปวยทมความเสยงในการเกด CVD ต าถงปานกลาง 6. ในผ ปวยทเปนเบาหวานควรใหยาควบคมให HbA1c < รอยละ 7.0 7. ในผ ปวยสงอายทมประวตโรคเบาหวานยาวนานและรกษายาก หรอมภาวะอนรวมดวยมาก ควรควบคมให HbA1c

< รอยละ 7.5-8.0 กพอ

28

References

1. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007;25:1105-1187.

2. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003;21:1011-1053.

3. Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP, Sans S, Menotti A. De Backer G, et al. Estimation often-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J 2003;24:987-1003.

4. Mancia G. Short-and long-term blood pressure variability: present and future. Hypertension 2012;60:512-517.

5. Verdecchia P, Angeli F, Mazzotta G, Garofoli M, Ramundo E, Gentile G, et al. Day-night dip and early-morning surge in blood pressure in hypertension: prognostic implications. Hypertension 2012; 60:34-42.

6. White WB. Blood pressure load and target organ effects in patients with essential hypertension. J Hypertens 1991;9(Suppl 8):S39-S41.

7. Parati G, Schillaci G. What are the real determinants of the ambulatory arterial stiffness index? J Hypertens 2012;30:472-476.

8. Sega R, Facchetti R, Bombelli M, Cesana G, Corrao G, Grassi G, Mancia G. Prognostic value of ambulatory and home blood pressures compared with office blood pressure in the general population: follow-up results from the Pressioni Arteriose Monitorate e Loro Associazioni (PAMELA) study. Circulation 2005;111:1777-1783.

9. Hansen TW, Li Y, Boggia J, Thijs L, Richart T, Staessen JA. Predictive role of the night-time blood pressure. Hypertension 2011;57:3-10.

10. Kario K, Pickering TG, Matsuo T, Hoshide S, Schwartz JE, Shimada K. Stroke prognosis and abnormal nocturnal blood pressure falls in older hypertensives. Hypertension 2001;38:852-857.

11. Bliziotis IA, Destounis A, Stergiou GS. Home vs. ambulatory and office blood pressure in predicting target organ damage in hypertension: a systematic review and meta-analysis. J

29

Hypertens 2012;30:1289-1299. 12. Ward AM, Takahashi O, Stevens R, Heneghan C. Home measurement of blood pressure and

cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis of prospective studies. J Hypertens 2012;30:449-456.

13. Fagard RH, Cornelissen VA. Incidence of cardiovascular events in white-coat, masked and sustained hypertension vs. true normotension: a meta-analysis. J Hypertens 2007;25:2193-2198.

14. Pierdomenico SD, Cuccurullo F. Prognostic value of white-coat and masked hypertension diagnosed by ambulatory monitoring in initially untreated subjects: an updated meta analysis. Am J Hypertens 2011;24:52-58.

15. Franklin SS, Thijs L, Hansen TW, Li Y, Boggia J, Kikuya M, et al. Significance of white-coat hypertension in older persons with isolated systolic hypertension: a meta-analysis using the International Database on Ambulatory Blood Pressure Monitoring in Relation to Cardiovascular Outcomes population. Hypertension 2012;59:564-571.

16. Bobrie G, Clerson P, Menard J, Postel-Vinay N, Chatellier G, Plouin PF. Masked hypertension: a systematic review: J Hypertens 2008;26:1715-1725.

17. Holmqvist L, Mortensen L, Kanckos C, Ljungman C, Mehlig K, Manhem K. Exercise blood pressure and the risk of future hypertension. J Hum Hypertens 2012;26:691-695.

18. Sharman JE, Hare JL, Thomas S, Davies JE, Leano R, Jenkins C, Marwick TH. Association of masked hypertension and left ventricular remodeling with the hypertensive response to exercise. Am J Hypertens 2011;24:898-903.

19. Smith RG, Rubin SA, Ellestad MH, Exercise hypertension: an adverse prognosis?. J Am Soc Hyper 2009;3:366-373.

20. Fagard R, Grassi G. Blood pressure response to acute physical and mental stress. In: Mancia G, Grassi G, Kjeldsen SE, editors. Manual of Hypertension of the European Society of Hypertension. London, UK: Informa Healthcare;2008. pp.184-189.

21. Chida Y, Steptoe A. Greater cardiovascular responses to laboratory mental stress are associated with poor subsequent cardiovascular risk status: a meta-analysis of prospective evidence. Hypertension 2010;55:1026-1032.

22. Nichols WW, O’Rourke MF. McDonald’s blood flow in arteries; Theoretical, experimental and clinical principles, Fifth Edition Oxford: Oxford University Press;2005;p.624.

30

23. Vlachopoulos C, Aznaouridis K, O’Rourke MF, Safar ME, Baou K, Stefanadis C. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with central haemodynamics: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J 2010;31:1865-1871.

24. Luft FC. Twins in cardiovascular genetic research. Hypertension 2001;37:350-356. 25. Lifton RP, Gharavi AG, Geller DS. Molecular mechanisms of human hypertension. Cell

2001;104:545-556. 26. Ehret GB, Munroe PB, Rice KM, Bochud M, Johnson AD, Chasman DI, et al. Genetic variants

in novel pathways influence blood pressure and cardiovascular disease risk. Nature 2011;478:103-109.

27. Culleton BF, Larson MG, Wilson PW, Evans JC, Parfrey PS, Levy D. Cardiovascular disease and mortality in a community-based cohort with mild renal insufficiency. Kidney Int 1999;56:2214-2219.

28. Parving HH. Initiation and progression of diabetic nephropathy. N Engl J Med 1996;335:1682-1683.

29. Ruilope LM, Rodicio JL. Clinical relevance of proteinuria and microalbuminuria. Curr Opin Nephrol Hypertens 1993;2:962-967.

30. McGeechan K, Liew G, Macaskill P, Irwig L, Klein R, Klein BE, et al. Prediction of incident stroke events based on retinal vessel caliber: a systematic review and individual-participant meta-analysis. Am J Epidemiol 2009;170:1323-1332.

31. Lehmann MV, Schmieder RE. Remodeling of retinal small arteries in hypertension. Am J Hypertens 2011;24:1267-1273.

32. Longstreth WT Jr, Manolio TA, Arnold A, Burke GL, Bryan N, Jungreis CA, et al. Clinical correlates of white matter findings on cranial magnetic resonance imaging of 3301 elderly people. The Cardiovascular Health Study. Stroke 1996;27:1274-1282.

33. Vermeer SE, Longstreth WT Jr, Koudstaal PJ. Silent brain infarcts: a systematic review. Lancet Neurology 2007;6:611-619.

34. Buyck JF, Dufouil C, Mazoyer B, Maillard P, Ducimetiere P, Alperovitch A, et al. Cerebral white matter lesions are associated with the risk of stroke but not with other vascular events: the 3-City Dijon Study. Stroke 2009;40:2327-2331.

35. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Burnier M, Caulfield MJ, et al. Re-appraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of

31

Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009;27:2121-2158. 36. O’Rourke MF, Adji A. Guidelines on guidelines: focus on isolated systolic hypertension in

youth. J Hypertens 2013;31:649-654. 37. Arima H, Chalmers J, Woodward M, Anderson C, Rodgers A, Davis S, et al. Lower target

blood pressure are safe and effective for the prevention of recurrent stroke: the PROGRESS trial. J Hypertens 2006;24:1201-1208.

38. Czernichow S, Zanchetti A, Turnbull F, Barzi F, Ninomiya T, Kengne AP, et al. The effects of blood pressure reduction and of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events according to baseline blood pressure: meta-analysis of randomized trials. J Hypertens 2011;29:4-16.

39. Thompson AM, Hu T, Eshelbrenner CL, Reynolds K, He J, Bazzano LA. Antihypertensive treatment and secondary prevention of cardiovascular disease events among persons without hypertension: a meta-analysis. JAMA 2011;305:913-922.

40. Sipahi I, Swamiinathan A, Natesan V, Debanne SM, Simon DI, Fang JC. Effect of antihypertensive therapy on incident stroke in cohorts with prehypertensive blood pressure levels: a meta-analysis of randomized controlled trials. Stroke 2012;43:432-440.

41. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009;338:b1665.

42. Julius S, Nesbitt SD, Egan BM, Weber MA, Michelson EL, Karioti N, et al. Feasibility of treating prehypertension with an angiotensin receptor blocker. N Engl J Med 2006;354:1685-1697.

43. Luders S, Schrader J, Berger J, Unger T, Zidek W, Bohn M, et al. The PHARAO Study: prevention of hypertension with the angiotensin converting enzyme inhibitor ramipril in patients with high normal blood pressure: a prospective, randomized, controlled prevention trial of the German Hypertension League. J Hypertens 2008;26:1487-1496.

44. Zanchetti A, Grassi G, Mancia G. When should antihypertensive drug treatment be initiated and to what levels should systolic blood pressure be lowered? A critical re-appraisal. J Hypertens 2009;27:923-934.

45. Frisoli TM, Schmieder RE, Grodzicki T, Messerli FH. Beyond salt; lifestyle modifications and blood pressure. Eur Heart J 2011;32:3081-3087.

46. Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, et al. European Guidelines

32

on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012): The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 2012;33:1635-1701.

47. Parving HH, Persson F, Lewis JB, Lewis EJ, Hollenberg NK. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2008;358;2433-2446.

48. Seed A, Gardner R, McMurray J, Hillier C, Murdoch D, Mac Fadyen R, et al. Neurohumoral effects of the new orally active renin inhibitor, aliskiren, in chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2007;9:1120-1127.

49. Gheorghiade M, Bohm M, Greene SJ, Fonarow GC, Lewis EF, Zannad F, et al., for the ASTRONAUT Investigators and Co-ordinators. Effect of Aliskiren on Postdischarge Mortality and Heart Failure Readmissions Among Patients Hospitalized for Heart Failure. The ASTRONAUT Randomized Trial. JAMA 2013;309:1125-1135.

50. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJV, de Zeeuw D, Haffer SM, Solomon SD. Cardiorenal endpoints in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. N Engl J Med 2012;367:2204-2213.