cours n°9 : cycle cellulaire, senescence et apoptose · 2019. 10. 29. · ronéo n°5, ue 1 cours...
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Ronéo n°5, UE 1 cours 9 1 sur 14
UE 1 Biochimie- Biologie moléculaire
Pr. LE BRAS
Le 22/10/19 de 15H30 à 17H30
Ronéotypeurs et ronéoficheurs : Marine LUCIANO et Maëlle CHAILLEUX
Cours n°9 : Cycle cellulaire, senescence et apoptose
La professeure a accepté de relire la ronéo. Elle a demandé de réfléchir à des questions d’examens pour mieux
apprendre son cours, celles citées en cours sont retranscrites à la fin de cette ronéo.
Elle a ajouté que le temps imparti à l’épreuve de biochimie serait rallongé et que les questions posées seraient plus
générales. De plus, un cadre de réponse serai mis en place pour éviter les hors sujets mais l’épreuve sera toujours
constituée de deux questions rédactionnelles.
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SOMMAIRE :
I. Introduction
II. La sénescence
a) Définition de la sénescence
b) Sénescence réplicative : les télomères
c) Sénescence réplicative : les effets délétères
d) Télomères : le lien entre croissance réplicative, vieillissement & cancer
e) Les pathologies
III. Le lien entre la sénescence et le cancer
a) L’exemple du gène RAS
b) Activation de P53 dans le traitement de l’APL
c) Le SASP
IV. Cycle cellulaire, sénescence, apoptose et métabolisme énergétique
a) Le sirtuines, senseurs de l’état énergétique de la cellule
b) Le stress oxydatif
c) La détoxification des radicaux libres et le ralentissement de la senescence
d) Le facteur de transcription P53
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La première partie du cours a fait l’objet d’une interaction étudiants/professeur, ayant pour but de rappeler et de
définir les termes : cycle cellulaire, senescence et mort cellulaire. La deuxième partie du cours explique en
profondeur la sénescence.
I. Introduction
Le cycle cellulaire est composé de 4 phases : G1, S (réplication), G2 et M. Il est au centre de régulations importantes,
notamment avec la protéine p53 ou encore avec les cyclines (CDK) et la protéine Rb. Il existe aussi une phase Go, une
phase de quiescence, qui est surtout réversible. La phase Go n’est pas une phase de sénescence (il ne faut surtout pas
confondre). En effet, une cellule peut rentrer dans une phase Go, rester dans cette phase, puis en sortir pour continuer
son cycle. Une cellule sénescente perd toutes ses capacités de prolifération. La senescence est irréversible.
La mort cellulaire regroupe plusieurs types de mort : l’apoptose, l’autophagie ou encore la nécrose.
Dans un premier temps l’autophagie est un processus de survie pour la cellule. Elle va se digérer elle-même pour
faire face à une carence de ses constituants (briques de construction). Mais si la carence persiste, la cellule va arrêter
de s’auto digérer (autodigestion limitée) et va entrer dans une voie d’apoptose (on passe d’un processus de survie à un
processus de mort).
La nécrose (cellule qui gonfle, explose et relargue son contenu dans le milieu environnant) se différencie de
l’apoptose par l’inflammation. La nécrose se produit à cause d’un stress sur la cellule (radicaux libres, agents
pathogènes). Elle ne consomme pas d’énergie (a contrario de l’apoptose qui consomme de l’ATP).
L’apoptose est une voie active qui nécessite de l’énergie. Elle est extrêmement régulée. Elle fait intervenir des
caspases (famille des protéinases), qui coupent des protéines après un acide aspartique.
Elle se caractérise par deux voies :
- La voie intrinsèque : le principal organite de cette voie est la mitochondrie. Cette voie nécessite des
protéines pro apoptotiques telles que BAX, BAK, BID et des protéines anti apoptotiques telles que BCL2
(calme le jeu). Ces protéines résident dans la mitochondrie. C’est la balance (formation de dimères) entre ces
protéines pro et anti apoptotiques qui conduit à la mort cellulaire ou non : BAX-BAX (mort cellulaire), BAX-
BCL2 (neutre), BCL2-BCL2 (survie).
- La voie extrinsèque : Fas, DISC, TNF-R (boîte de récepteurs de mort cellulaire) : actif en extracellulaire, ils
induisent la mort de la cellule lorsqu’ils sont activés.
L’apoptose permet aussi de protéger les cellules environnantes : en effet, il vaut mieux qu’une cellule incorrecte meurt
plutôt qu’elle ne prolifère de façon incontrôlée.
La sénescence est associée au vieillissement. On va développer cette phase dans la partie suivante.
II. La sénescence
Il existe deux théories concernant la sénescence, qui ne s’opposent pas forcément. La première stipule que la
sénescence est programmée : les années qui passent, l’horloge biologique et donc le vieillissement. La deuxième
explique qu’au fur et à mesure des années,
l’organisme se fatigue, et accumule des erreurs
(mutations, etc…) et des altérations qui ne seront
plus réparées.
a) Définition de la sénescence
Dans un premier temps, la cellule prolifère mais ce
mécanisme diminue avec le temps. Lorsque la
prolifération ralentie, c’est la phase de sénescence.
L’activité mitogénique est donc plutôt stable tout au
long de ce processus.
Au niveau phénotypique, on peut décrire la sénescence selon 3 points :
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- C’est un mécanisme de réponse au stress. Cette découverte date des années 60, elle a été faite par Hayflick
& Moorhead. On parle d’ailleurs de limite de Hayflick : limite de division cellulaire propre à chaque cellule.
Ils identifient la sénescence comme un mécanisme de réponse au stress. Si la cellule subit un stress important,
elle va s’arrêter de cycler mais ne va pas mourir pour autant (différent de l’apoptose).
- Blocage de la prolifération cellulaire : Cette phase peut durer très longtemps, l’activité métabolique
continue (permet de caractériser la sénescence), simplement la prolifération s’arrête. Une cellule sénescente
ne peut pas reprendre la prolifération lorsqu’on injecte des facteurs de croissances (insensible). On observe
aussi des changements morphologiques : le cytoplasme s’agrandit et le rapport noyau/cytoplasme diminue.
- Différents processus cellulaires impliqués : Dans un premier temps, on observe un raccourcissement des
télomères (le télomère se trouve à l’extrémité du chromosome, il s’agit d’une partie non codante, qui a pour
principal objectif de protéger l’ADN (métaphore du télomère par Ali : le télomère, c’est le bout de plastique
qu’on a au bout de notre lacet (chromosome) qui permet de le protéger. Au début ce bout de plastique est tout
beau, puis au fur et à mesure du temps, il s’abime, jusqu’à disparaitre, alors le lacet va s’effiler). Dans un
second temps, il y a une upregulation du locus CDNKN2A (locus qui code pour ARF qui contrôle p53 et
P16 qui contrôle Rb) et accumulation de dommages de l’ADN.
La senescence peut être induite par de nombreux de facteurs (la cellule sénescente apparait bleue car il s’agit du
marquage permettant de mettre en évidence l’activité métaboliques des cellules sénescentes) :
- Le stress oxydatif
- Le changement de milieu de cultures de façon répétée
- Les anomalies au niveau de l’ADN
- Les drogues
- Les gènes oncogéniques
- Les anomalies au niveau des télomères
b) Sénescence réplicative : les télomères
Ce graphique nous donne la taille du télomère en fonction du nombre de mitoses (plus on a de mitose, plus la taille
du télomère diminue). Au début, les télomères sont
longs, ils font environ 8 Kbs. Ils permettent de
protéger l’ADN. Passage après passage, leur taille
atteint 4 ou 5 Kbs, la protection est de moins en
moins importante.
Il y’a alors deux possibilités : Réparer les télomères
pour permettre de continuer la prolifération, ou
entrer en sénescence, pour éviter que la dégradation
du télomère ne continue trop (le risque étant
d’abîmer l’ADN codant).
Dans certaines situations particulières, ou on va
passer en dessous du 4 ou 5 Kbs, et donc donner
des cancers.
Pour éviter d’arriver à ce stade critique, il existe des
mécanismes qui permettent de rallonger les télomères : les télomérases : elles évitent la sénescence (permettent aux
télomères de garder une taille minimale). Certaines pathologies sont induites par les télomérases : en effet, des cellules
vieilles (avec beaucoup d’erreurs), qui devrait s’arrêter et mourir, continue de proliférer grâce à la réparation des
télomères : cela conduit à l’immortalisation des cellules.
Télomérases = Enzymes clés de la sénescence.
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c) Sénescence réplicative : les effets délétères
Comme mentionné précédemment, à chaque réplication il y’a un risque de dégradation des télomères et donc de
l’ADN (suppression d’une partie du chromosome). Pourquoi, et comment la cellule va-t-elle contrer cette sénescence
réplicative ?
Pourquoi ?
Petit rappel sur la réplication : le brin d’ADN va s’ouvrir pour former
deux brins. L’un des brins est répliqué de façon continue et l’autre de
façon discontinue. La synthèse du brin discontinu est permise grâce à
des primers ARN dégradés par la suite, et resynthétisés par la polymérase
1 pour obtenir un brin correct.
Lors de la dégradation du primer, des interstices se forment, posant
problème par la suite. Là où il y’a la matrice d’ADN, cela ne va pas poser
de problème, il pourra y avoir réplication et jonction des brins
discontinus. Par contre, au niveau de l’extrémité, le système Polymérase
I ne peut pas s’accrocher et ne peut donc pas répliquer (perte
d’information génétique)
Comment la cellule va-t-elle contrer cette sénescence réplicative ?
La télomérase ajoute une partie suplémentaire à l’extrémité du brin
pour permettre l’ancrage de la polymérase I et donc de synthétiser la
partie manquante.
Ainsi, réplication après réplication, le matériel génétique est conservé
(si on laissait le morceau non répliqué, on aurait alors un simple brin.
Pour la cellule, un ADN simple brin correspond à une erreur de
réplication, donc la cellule en attendant que l’ADN soit réparé, va se
mettre en pause.)
La télomérase n’agit pas seule. Il s’agit d’un grand complexe protéique (nommé Shelterin) composé de TFR1 et de
TFR2. La télomérase est responsable de l’activité enzymatique. Le
complexe Shelterin permet de protéger la télomérase. (Le schéma
énorme qui fait peur, n’est pas à apprendre).
d) Télomères : le lien entre croissance réplicative, vieillissement & cancer
Sans télomérase Avec télomérase
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La sénescence est en lien avec le vieillissement et la production de cellules immortelles : les cellules cancéreuses.
On s’est rendu compte, il y’a quelques années que la surexpression de la télomérase est très souvent retrouvée dans
les cancers chez homme.
Exemple expérience : dans un premier temps, on prélève une cellule épithéliale ou un fibroblaste sauvage et on le met
en contact avec différents agents qui ne modifient pas son activité. Puis on injecte une télomérase activé, ce qui induit
une immortalisation de la cellule, avec apparition de cancer.
A l’inverse, si on prend une tumeur de l’ovaire par exemple, et qu’on enlève par recombinaison génétique les
télomérases, alors la cellule ne vit plus, on observe une destruction des cellules tumorales.
e) Les pathologies
Exemple 1 : La progéria (des enfants qui ont un aspect de personnes très âgées)
Accentuation du vieillissement qui est dû à une dégénération de la taille des
télomères et à une modification des lamines du noyau cellulaire.
Exemple 2 : Syndrome de Werner
Maladie très rare. Induit une sénescence précoce, problème de réparation de l’ADN, accumulation d’anomalies de
l’ADN.
Tableau donnant tous les rôles de la protéine WRN.
Les exemples 1 et 2, sont des maladies très rares et extrêmement graves. Il existe des maladies plus fréquentes, liées à
des anomalies de sénescence.
Lamines d’un
patient sain
Lamines d’un
patient atteint
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Exemple 3 :
• Maladie d’Alzheimer (dans les maladies neurodégénératives, avec une augmentation de la sénescence et de
l’apoptose)
• Maladie de Parkinson
• Hypertension artérielle
• Dyslipidémies (niveau métabolique)
• Athérosclérose
• Diabète type 2
• Syndrome métabolique
• Cancer
Dans le diaporama, vous pouvez retrouver un joli texte en anglais qui vous explique le rapport entre sénescence et
lipides.
III. Le lien entre la senescence et le cancer
Il existe une autre maladie associée à la senescence : le cancer (même si ce concept est contre intuitif du fait de
l’implication du cancer dans la prolifération plutôt que dans la senescence).
En effet, on observe dans les cancers un cross talk entre ces deux grandes voies avec un passage de la senescence
réplicative (physiologique) à la senescence induite par les oncogènes.
a) Exemple du gène RAS
Le gène Ras activé (HRASG12V), muté, est un exemple de gène oncogénique qui induit une senescence. Ce
phénomène est prouvé in vitro mais il est aussi valable in vivo. Certaines cellules sénescentes ont été observées dans
des lésions précancéreuses chez la souris, mais aussi chez l’homme notamment dans le pancréas, les poumons ou
encore dans les mélanocytes nevi (les grains de beauté). La senescence permet d’expliquer leur faible taux de
malignité (faible taux de prolifération). In vivo, les lésions précancéreuses sont déjà engagées dans une voie mais
exprime quand même tous les marqueurs de la senescence. Seulement, la senescence induite par l’oncogène observée
dans les lésions précancéreuses est temporaire, il s’agit d’une solution de dernier recours. L’oncogène favorise la
prolifération mais dans le cadre de la senescence, il provoque soit une apoptose directe soit, lorsque c’est impossible,
un arrêt complet de la prolifération et de la réplication, avec un blocage de la télomérase. La senescence réplicative est
un phénomène naturel (vieillissement), tandis que la senescence induite par un oncogène est un outil déployé par la
cellule comme rempart contre l’oncogène. Ainsi, ils sont présents dans les petites lésions à faible taux de croissance
(peu maligne) afin d’empêcher la prolifération de l’oncogène.
Aujourd’hui, il existe de nombreux
exemples chez l’homme de
senescence induite par un oncogène
ou par la perte d’un gène suppresseur
de tumeur et qui présentent tous les
marqueurs spécifiques de la
senescence comme l’activation de p53
ARF par exemple ou SABG
(senescence-associated -
galactosidase) qui sont des gènes
suppresseurs de tumeurs. SABG
correspond au marquage bleu observé
au niveau des cellules sénescentes.
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Ces marqueurs sont observables dans les tumeurs mammaires mais aussi dans les poumons, les navis, la prostate ou
encore le thymus par exemple. Ainsi, de nombreuses pathologies tumorales présentent des phénotypes sénescents si
elles sont prises très tôt.
Evidences in vivo chez l’homme
Conclusion : Lorsqu’un phénomène de prolifération se développe de manière incontrôlée, on observe une activation
de l’oncogène (gène dominant) ou une suppression du gène suppresseur de tumeur bloquant la prolifération (ce
gène est en général récessif) pour induire une sénescence.
Depuis la découverte de ce mécanisme, de nombreux laboratoires cherche à utiliser l’induction de la senescence
comme stratégie thérapeutique. En effet, son action durable pourrait être un atout majeur dans de nombreuses
thérapeutiques.
b) Activation de P53 dans le traitement de l’APL
L’activation de p53 est utilisée dans le traitement d’un type particulier de leucémie.
La leucémie est étudiée grâce à une souris malade, traitée ou pas, dont on prélève la moelle osseuse pour la greffer à
une souris receveuse et en observer les conséquences.
Cette première expérience est effectuée sur des souris exprimant le gène p53. Dans le cas de souris p53 knock out, les
courbes se superpose : en l’absence du gène p53, le bénéfice du traitement est perdu, il est donc nécessaire pour
obtenir une réponse au traitement. De plus, l’absence de p53 entraine une accélération du processus de mort chez les
souris, traitées ou non (100 de souris mortes au 20eme jour).
Dans le cas des souris malades non
traitées, toutes les souris receveuses sont
mortes à j38. En l’absence de traitement
(acide rétinoïque) les cellules leucémiques
ont envahi leur moelle osseuse,
provoquant le décès des souris greffées.
Dans le cas des souris malades mais
traitées, la première souris receveuse
meurt plus tardivement qu’en l’absence de
traitement (45eme contre 25eme jour) et
certaines sont toujours en vie après 80
jours. Cette différence significative entre
les deux courbes permet de conclure que
le traitement est efficace.
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c) Le SASP
Les cellules qui ne s’exprime plus ne sont pas mortes, elles ne prolifèrent plus et peuvent rester immobiles longtemps
mais elles interagissent avec leur environnement. Elles répondent à différentes cytokines une fois entrées en
senescence et peuvent communiquer par SMS ou SASP (Senescent Associated Secretory Phenotype) avec des cellules
sénescentes voisines pour protéger le tissu et éviter la prolifération (c’est le cas des grains de beauté qui n’évoluent
jamais s’ils ne subissent pas d’autres altérations par exemple). Par production de cytokines, les cellules sénescentes
peuvent induire la senescence de cellules de leur environnement proche, pour lutter contre un stress par exemple. Les
cellules sénescentes peuvent aussi interagir avec les cellules stromales du microenvironnement pour pousser le stroma
à arrêter l’induction de la prolifération et maintenir la sénescence de cellules altérée. Enfin, elles peuvent recruter le
système immunitaire pour phagocyter les cellules apoptotiques grâce à leur communication via cytokines. Ces
différents aspects de la senescence correspondent au côté positif de ce mécanisme et concerne plus spécialement la
senescence réplicative.
Ainsi, deux gènes sont essentiels à la survie
cellulaire : les gènes P53 et PML. Un
transcriptome a été réalisé pour observer les
différents gènes modulés et, parmi eux, on
retrouve beaucoup de cibles de p53. Le traitement
à l’acide rétinoïque induit de nombreux gènes
différents qui répondent à p53 et qui sont
impliqués dans la senescence. Cela peut expliquer
la possibilité de soigner des patients avec de
l’acide rétinoïque par la voie de la senescence,
contrôlée par p53 et PML. Ces deux gènes ont une
importance majeure en thérapeutique : Il est
impossible de soigner un patient leucémique avec
de l’acide rétinoïque si ce dernier présente une
mutation p53 inactivatrice même si ce traitement
est efficace en temps normal.
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IV. Cycle cellulaire, sénescence, apoptose et métabolisme énergétique
Le métabolisme est le lien entre cycle cellulaire, senescence et apoptose et est contrôlé par un acteur essentiel (cf
cours précédent).
a) Le sirtuines, senseurs de l’état énergétique de la cellule (cf cours précédent)
Les sirtuines jouent un rôle essentiel dans le métabolisme, par le biais des mitochondries notamment et de l’équilibre
énergétique. Les localisations des sirtuines sont nombreuses, par exemple la sirtuine 1 (histone deacétylase) qui
modifie P53 et les histones est nucléaire. D’autres sirtuines sont retrouvées dans les mitochondries, dans le
cytoplasme ou encore le nucléole des cellules. De multiples passway moléculaires sont régulés par ces sirtuines
(enzymes deacétylantes) dépendantes du statut énergétique de la cellule en NADH, H+ et dont les cibles principales
sont les facteurs de transcription comme P53 et FOXO. En fonction du niveau globale en sirtuines qui dépend donc
du niveau énergétique de la cellule, le niveau global d’acétylation va varier : avec un taux faible de sirtuines (low), la
cellule est globalement acétylée et avec un taux élevé en sirtuines (fort taux de NADH) on observe plutôt une
deacétylation de la cellule.
Les cellules tumorales, elles,
sont capables de s’emparer de
la signalisation cytokinique
afin d’en tirer un avantage :
elles ont la capacité de dérégler
les systèmes de production des
cytokines afin d’obtenir une
aide proliférative des cellules
stromales dont le rôle
physiologique est de
normalement bloquer cette
prolifération cellulaire. Ces
deux systèmes peuvent
coexister dans la cellule.
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b) Le stress oxydatif
c) La détoxification des radicaux libres et le ralentissement de la senescence
Au niveau métabolique et mécanistique la détoxification s’opère par des enzymes du système de réparation qui
contrôle ces niveaux d’oxydation.
D’autres facteurs vont tenir
lieu de senseurs de l’état
énergétique de la cellule.
Certains vont bloquer la
sénescence comme les
sirtuines, la restriction
calorique, la p53 ou encore le
resveratrol et d’autre vont au
contraire la favoriser comme
la voie qui implique les
facteurs de croissance ou
insulinique, la voie TGF- ou
encore augmentation du stress
oxydatif par la respiration
mitochondriale.
Tout ceci permet de contrôler
l’état énergétique de la cellule
et de faire la balance entre
prolifération, senescence et
apoptose.
Le stress oxydatif conduit à un arrêt du
cycle cellulaire, à la senescence ou à
l’apoptose. Il est composé de différentes
molécules notamment l’oxygène (cf cours
dédié) et est produit par pleins de passway
différents, endogènes ou exogènes qui
impliquent la mitochondrie ainsi que des
altérations de l’ADN.
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Au niveau métabolique et alimentaire, il est possible d’influer sur le stress redox en favorisant une
alimentation riche en antioxydants avec par exemple le resveratrol contenu dans le raisin, mais aussi d’autres
antioxydants présents dans les fruits et légumes frais, les huiles de poisson (contiennent aussi des lipides saturés très
bon pour la santé). Cela correspond au régime crétois ou méditerranéen.
d) Le facteur de transcription p53
P53 est un acteur central dans toutes les voies : il est proapoptotique, anti-cycle, inducteur de la senescence et il
contrôle le métabolisme. Il s’agit d’un facteur de transcription très peu exprimé dans la cellule : il est constamment
dégradé par ubiquitination par l’ubiquitine ligase MDM2.
Les cellules stressées émettent différents signaux qui
converge vers des cascades de signalisation
(phosphorylation par exemple). P53 va être modifié,
phosphorylé, acétylé et ainsi stabilisé pour ensuite
être activé et pouvoir jouer son rôle de facteur de
transcription. Parmi toutes les voies qu’il régule, il y a
celle de l’arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M
après la réplication s’il survient une anomalie grâce à
gad45 entre autre ou en phase G1/S avant la
réplication via l’expression de p21, ainsi que celle de
l’apoptose. Les gènes cibles de p53 correspondent à
des gènes de réparation de l’ADN, des gènes de la
senescence (abordés dans l’exemple de la souris
leucémique qui ne peut guérir qu’en présence de p53
et du traitement) ainsi que des gènes essentiels du
métabolisme (il s’agit de voies ancestrales, connues
depuis 70 ans) notamment les gènes qui associent la
voie de la glycolyse et celle des pentoses phosphates.
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P53 est capable de réguler un gène inhibant la
glycolyse en fonction des besoins en antioxydants
(NADPH) : s’il est nécessaire de privilégier le
shunt pour détoxifier les ROS, P53 active la voie
des pentoses phosphates plutôt que la glycolyse
pour produire NADPH et permettre l’inhibition
des ROS mitochondriales. Les traitements
induisent P53 qui lui-même provoque l’induction
de p21 et TIGAR selon un lien de cause à effet. La
réponse antioxydante est essentielle au bon
fonctionnement de la cellule, P53 fait donc partie
des molécules centrales, tout comme les sirtuines
et la régulation du métabolisme.
Lorsque la cellule subit un petit stress, P53
privilégie les molécules antioxydantes afin de
détoxyfier la cellule et revenir à un état normal.
En revanche, si le stress est trop important, P53
induit des molécules prooxydantes pour
déclencher l’apoptose. Il s’agit d’un équilibre
subtil : en l’absence de stress, p53 a une action
antioxydant afin de diminuer la quantité de ROS et
éviter les problèmes mutationnels mais si le stress
devient trop important, P53 augmente les ROS et
conduit à la mort cellulaire. Le fait que le facteur
p53 soit muté dans 1 cancer sur 2 explique leur
capacité à proliférer de façon incontrôlée et
l’accumulation possible de mutations.
Ronéo n°5, UE 1 cours 9 14 sur 14
Shéma bilan :
Questions type examen :
- Décrivez l’effet de la restriction calorique, de la suralimentation.
- A travers l’exemple de la senescence, expliquez le cross talk entre le métabolisme et la signalisation.
- Expliquez en quoi les modifications post traducyionelles peuvent avoir un impact sur la senescence.