cours n°5 : dyslipoprotéinémies, métaux et porphyries
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FGSM3- Formation Générale aux Soins Médicaux de niveau 3 GODEY Eloïse/FLEURY Valentine
MEDLIB503-Maladies héréditaires du métabolisme LEFEVRE Alicia/ DESSAUX Alice
Dr GARNOTEL/Dr TOQUET
S5-11/10/2021
Cours n°5 : Dyslipoprotéinémies, métaux et porphyries
Le cours étant le même que l’année dernière (sous forme de diaporama non sonorisé) nous n’avons donc
pas apporté de modification.
Le cours nous a été transmis sous forme de diaporama (non sonorisé) nous nous sommes donc aidées
du ronéo de l’année précédente pour rendre ce cours plus compréhensible (nb : les éléments du cours
de l’année dernière seront écrits en italiques)
Rappels sur les lipoprotéines :
Nous retrouvons dans leur structure des protéines et
des lipides. Les lipides ne peuvent pas se déplacer seuls
dans le sang : ils sont donc entourés de protéines.
Ainsi l’ensemble forme des lipoprotéines. Celles-ci
vont se déplacer d’un organe à l’autre et seront
modifiées au cours du transport.
On remarque sur le schéma ci-contre que les parties
lipidiques sont situées à l’intérieur tandis que les
parties hydrophiles sont à l’extérieur.
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Les classes de lipoprotéines :
On retrouve les chylomicrons, les VLDL, les LDL et les HDL. Ils varient tous en fonction de leur teneur en
triglycérides. Il faut se rappeler qu’en postprandial (après un repas), les chylomicrons sont retrouvés
dans le sang avec de nombreux triglycérides (le sérum est dit lactescent). Ces chylomicrons contiennent
l’apolipoprotéine B48, qui est synthétisée dans l’intestin (le gène transcrit pour cette protéine est le
même que pour l’Apo B100 qui quant à elle est synthétisée dans le foie mais il y a eu une modification
éditoriale pour obtenir Apo B48).
Ensuite les chylomicrons seront transformés en VLDL avec diminution des triglycérides et augmentation
des Apos. Les LDL sont plus embêtantes car ce sont elles qui donnent les plaques d’athéromes. En
revanche, les HLD (qui eux ne contiennent pas beaucoup de lipides) sont plutôt protecteurs.
I. Les Hyperlipoprotéinémies:
Leur fréquence est peu élevée, elles concernent environ 5% de la population.
Elles peuvent être primitives (assez peu) ou secondaires (beaucoup).
Leur exploration : il s’agit de l’ELA (Etude d’une Anomalie Lipidique) doit se faire à jeun (depuis
au moins 12), sur un tube sec de préférence. Elle permet de déterminer l’aspect du sérum (cela
permet une orientation sur le type d’hyperlipoprotéinémie), le cholestérol total ainsi que les
triglycérides, le type de lipoprotéine (via une électrophorèse) et enfin la nature du déficit
(primitive ou secondaire).
1) Primitives :
Elles sont classées selon la classification de FREDERICKSON (1967) de I à V ou bien par la classification
de l’OMS (1970) qui est la classification internationale.
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a. Type I : Hyperchylomicronémie :
Cela correspond à la présence de chylomicrons à jeun (ce qui n’est jamais le cas en situation physiologique).
C’est une pathologie autosomique récessive.
Le sérum (à jeun) a un aspect lactescent et après le test de crémage (après avoir laissé le tube à 4°C
pendant 24 heures) on observe un anneau crémeux en surface.
Les triglycérides sont très élevés (jusque 100 mmol/L, en comparaison la valeur de référence est de 1,5
à 2 mmol/L), le cholestérol est plus ou moins élevé.
A l’électrophorèse, on observe les chylomicrons (très augmentés) qui restent au point de dépôt et
également les VLDL, LDL et HDL qui sont diminués.
Il existe différents déficits possibles :
• En LPL (Lipoprotéine Lipase que l’on peut doser sur du plasma post-héparine) qui normalement
a pour rôle de cliver le lipide pour donner des acides gras qui vont être stockés et de transformer
les chylomicrons en remnants.
• Apo CII (qui est un activateur de la LPL) que l’on peut doser directement dans le plasma.
C’est une pathologie rare, de dépendance alimentaire (lipides) qui engendre un risque de pancréatite.
b. Type IIa : Hypercholestérolémie essentielle : Hyperβlipoprotéinémie : HYPERCHOLESTEROLEMIE
FAMILIALE :
Il s’agit de l’hyperlipoprotéinémie la plus fréquente.
C’est une maladie héréditaire autosomale codominante, causée par une anomalie du gène des
récepteurs aux LDL qui provoque une clairance anormale des LDL à partir du plasma (il s’agit donc
d’une pathologie provoquant une accumulation des LDL). Cela engendre donc une
hypercholestérolémie, une xanthomatose ainsi qu’une athérosclérose coronaire précoce.
La fréquence des formes hétérozygotes est de 1/500 contre une fréquence beaucoup plus faible
des formes homozygotes qui est de 1/1 000 000.
Cependant, la fréquence de cette pathologie est plus élevée dans certaines régions du monde où
il y a un « effet fondateur » : en Finlande, Israël, au Liban, en Norvège, au Québec et en Afrique du
sud.
Les signes cliniques (dans les formes hétérozygotes de l’adulte) sont :
• Des xanthomes tendineux (localisés préférentiellement au niveau des tendons externes
des doigts et aux tendons d’Achilles), on peut les sentir au niveau de la peau.
• De l’athérosclérose (au niveau des coronaires, des artères cérébrales ou périphériques).
• Des antécédents familiaux d’AVC précoces (environ la moitié de la fratrie est atteinte).
• Des xanthomes tubéreux.
• Des xanthomes plantaires ou au niveau du triceps.
• Un arc cornéen (causé par un dépôt de lipides dans la cornée) .
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Xanthélasma: Arc cornéen (gérontoxon):
Xanthomes tendineux Xanthomatose éruptive Xanthomatose cutanéotendineuse
Des signes biologiques sont également présents :
• Le cholestérol total > 9 mmol/L (sachant que la valeur de référence est de 5 mmol/L).
• Le LDL-cholestérol > 6,4 mmol/L (il n’y a pas tellement de valeur de référence, la
concentration doit être inférieure à un certain seuil établi en fonction des facteurs de risque
du patient).
• Le HDL-cholestérol est généralement abaissé.
• Les triglycérides sont normaux (sauf en cas d’anomalie secondaire ajoutée ou de
prédisposition génétique).
A noter que chez l’enfant, une hypercholestérolémie (ou LDLémie) isolée peut être le seul signe, avec
éventuellement des antécédent familiaux (ne surtout pas se précipiter).
Dans le cas des formes homozygotes, les concentrations de cholestérol peuvent être beaucoup plus
élevées et les manifestations cutanées plus importantes (parfois même présentes à la naissance).
Si on s’intéresse maintenant à la génétique : Pourquoi y a-t-il une élévation des LDL ?
Comme dit précédemment, il y a une anomalie au niveau des récepteurs et plus précisément une
mutation du gène codant le récepteur des LDL (situé sur le bras court du chromosome 19, il s’agit d’un
gène de 45 kb et de 18 exons). Cette mutation a pour conséquence une inhibition, une absence de
récepteurs LDL ou encore un récepteur non fonctionnel.
Ces mutations sont réparties en 5 classes, il en existe plus de 200 qui ont été décrites.
Mais elles sont impossibles à utiliser en diagnostic courant dans la plupart des pays car, sauf exception,
il n’y a pas une ou deux mutations qui expliquent la plupart des hypercholestérolémies (sauf dans les
pays d’origine comme la Finlande ou le Québec).
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Rappels concernant le métabolisme des VLDL et LDL :
Avant, la synthèse des chylomicrons a eu lieu, ils ont ensuite donné des VLDL natives (au départ) puis
matures sous l’action des LPL. Cette LPL donne des acides gras et ici des IDL qu’on ne voit jamais en
physiologie. Ensuite, 2 enzymes interviennent (CETP et LCAT) pour dégrader les VLDL afin de donner
des LDL. Normalement, les LDL sont pris en charge par des récepteurs (soit au niveau du foie, soit au
niveau des tissus périphériques) mais s’il y a trop de ces LDL (ou bien si les récepteurs sont peu/pas
fonctionnels), ils vont se loger dans la paroi des vaisseaux sanguins et donner (avec le temps) des
plaques d’athérome.
Structure du récepteur des LDL :
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Classes fonctionnelles des mutations du gène LDL-R :
c. Type IIb : hyperlipoprotéinémie mixte : LDL et VLDL augmentés
L’aspect du sérum à jeun est limpide à trouble.
Le cholestérol est très élevé : 9 mmol/L.
Les triglycérides sont également élevés : 6 mmol/L.
A l’électrophorèse on observe une absence de chylomicrons, des VLDL augmentés, des LDL
augmentés et des HDL normaux voir diminués.
Cette forme est fréquente et sous la dépendance du régime alimentaire (donc non considérée comme
une maladie métabolique), les pré β élevées sont les glucides alors que les β élevées sont les lipides.
d. Type III : dysβlipoprotéinémie familiale
C’est une pathologie autosomique dominante (donc d’origine génétique).
L’aspect du sérum à jeun est clair, opalescent ou trouble.
Le cholestérol très élevé : de 7 à 13 mmol/L.
Les triglycérides peuvent être soit subnormaux soit élevés : de 2 à 10 mmol/L.
A l’électrophorèse on observe une absence de chylomicrons, des VLDL largement augmentés,
des LDL diminués, des HDL normaux ou diminués, ainsi que la présence d’IDL (une trainée entre
les LDL et les HDL sous forme de bande large β et préβ en agarose.
Des lipoprotéines possédant une forme d’Apo E mais reconnaissant mal le récepteur d’Apo E
sont également présentes.
Phénotype E2/E2
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Cette maladie entraine un risque cardiovasculaire élevé.
e. Type IV : Hypertriglycéridémie endogène :
Il s’agit d’une pathologie autosomique dominante.
L’aspect du sérum à jeun est trouble, après le test de crémage (après 24H à 4°C) on observe
que le sérum reste trouble (pas d’anneau crémeux en surface).
Le cholestérol est plus ou moins élevé : < 7 mmol/L.
Les triglycérides sont élevés : 2 à 12 mmol/L.
L’Apo B est augmentée.
A l’électrophorèse on constate une absence de chylomicrons, des VLDL très augmentés, des
LDL normaux ou diminués et des HDL normaux ou bien diminués.
C’est une forme fréquente que l’on détecte le plus souvent chez l’adulte.
Cette maladie est sous dépendance alimentaire (surtout de la consommation de glucides et d’alcool),
ce qui implique, pour le traitement, des changements dans le régime alimentaire.
f. Hypertriglycéridémie mixte :
Cette pathologie concerne les triglycérides endogènes et exogènes, c’est-à-dire les chylomicrons et
les VLDL. Elle est également de transmission autosomique dominante.
L’aspect du sérum à jeun est trouble. Après le test de crémage (après 24H à 4°C) on observe
qu’il reste trouble mais qu’en plus se forme un anneau de crémeux en surface.
Le cholestérol est plus ou moins élevé voir normal.
Les triglycérides sont très élevés : jusqu’à 35 mmol/L .
L’Apo B est augmentee.
A l’électrophorèse on constate la présence de beaucoup de chylomicrons (de ++ à +++), des
VLDL augmentés, des LDL normaux ou diminués et des HDL normaux ou diminués.
Elle est causée par une diminution de l’activité de l’enzyme LPL (comme pour le type I).
Cette maladie est également très dépendante du régime alimentaire en particulier de la
consommation de glucides, de lipides et d’alcool. Elle entraine un risque de pancréatite et aussi un
risque athérogénicité (plus variable).
Voici ce que l’on observe à l’électrophorèse pour les différentes hyperlipoprotéinémies :
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Il faut se souvenir que les lipides retrouvés à jeun (en situation physiologique) sont : les VLDL, les LDL
et les HLD (pas les chylomicrons !).
2) Secondaires:
Les hyperlipoprotéinémies secondaires sont des signes d’accompagnement d’autres affections. Ce sont
celles que l’on rencontrera le plus fréquemment en clinique.
Elles possèdent une analogie avec les tableaux cliniques et biologiques des hyperlipoprotéinémies
primitives mais sont généralement plus modérées (quantitativement et sur la répartition des
lipoprotéines).
Elles disparaissent ou en tout cas sont très diminuées, sous l’effet du traitement de la maladie initiale.
Par exemple : Si vous avez une hypothyroïdie, vous allez constater une hyperlipoprotéinémie
secondaire. Vous traitez cette hypothyroïdie ainsi le bilan lipidique se normalise.
II. Autres dyslipoprotéinémies :
a. L’hyperlipoprotéinémies (a) :
Elle est causée par une augmentation en Lp(a) : il s’agit d’une LDL avec autour une apo (a), celle-ci est
faite de kringles (nommé ainsi en raison de sa ressemblance avec les petits gâteaux Danois).
La concentration en Lp(a) est génétiquement déterminée (à noter que les Africains ont
physiologiquement une concentration plus élevée de Lp(a) que les personnes caucasiennes par
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exemple). On constate une augmentation de sa concentration dans certaines pathologies comme le
syndrome néphrotique.
Cette protéine possède une homologie de structure avec le plasminogène, elle représente donc (en
fonction de sa concentration), un facteur de risque d’athéro-thrombose.
En France, il n’existe pas de traitement pour diminuer la concentration en Lp(a) contrairement aux USA.
b. Maladie de Tangier:
La maladie de Tangier consiste en une diminution des HDL et de l’Apo 1 ainsi qu’une augmentation
des triglycérides.
Sa transmission est autosomique récessive.
Conséquences cliniques:
• Une polyneuropathie (une faiblesse musculaire ainsi qu’un ptosis).
• Une hyperplasie des amygdales (avec une coloration rouge).
• Une coloration orange de la muqueuse intestinale.
• Une hépatosplénomégalie.
• Une opacification de la cornée.
• La formation de cellules spumeuses (macrophages remplis de lipides) pouvant être causée par
la perturbation du transport intracellulaire des esters de cholestérol dans les macrophages (il y
a donc une accumulation de substance ce qui entraine une modification de la couleur des
muqueuses qui deviennent orange).
c. Maladie des yeux de poisson (Fish-eye disease) :
La maladie des yeux de poisson est causée par un déficit en LCAT (Lécithine Cholestérol
AcylTransférase). Ce qui entraine une diminution des HLD et de l’Apo 1 ainsi qu’une augmentation
des triglycérides.
Sa transmission est autosomique récessive.
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Conséquences cliniques:
• Une polyneuropathie (une faiblesse musculaire et un ptosis).
• L’opacification de la cornée.
• Une néphropathie (insuffisance rénale).
• Une anémie hémolytique plus ou moins présente.
III. Anomalies de transport ou de l’utilisation des métaux.
1. Métabolisme du cuivre
• Le cuivre est un élément essentiel à la survie de l’organisme.
• Il fonctionne en tant que cuproenzyme (cuivre s’associe à une enzyme, la laissant ainsi
fonctionnelle) intervenant dans beaucoup de phénomènes comme la formation du tissu
conjonctif, synthèse des neurotransmetteurs, transport du fer.
• La régulation de l’homéostasie du cuivre (absorption, transport, stockage, excrétion) par des
ATPases de type P transporteuses du cuivre (ATP7A et ATP7B).
• Deux principaux rôles dans les cellules :
1. Fournir le cuivre aux cupro-enzymes.
2. Réguler la concentration de cuivre libre intracellulaire en exportant le cuivre hors
des cellules.
A. Maladie de Wilson
C’est une maladie aussi appeler dégénérescence hépatolenticulaire. C’est un déficit de l’ATPase du
cuivre hépatique (ATPase 7b) : accumulation de cuivre dans l’organisme.
a. Clinique hétérogène:
• 6-18 ans: Maladie hépatique.
• 20-40 ans: Symptômes neurologiques.
• Atteinte hépatique chronique, ictère, cirrhose.
• Anneau de Kayser-Fleisher.
• Dysarthrie.
• Troubles de la coordination (ce qui donne une paralysie bulbaire).
• Problèmes rénaux à long terme.
• Hémolyse.
D’après Hiroz et al, Revue médicale suisse,
2011
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D’après Wikipédia
D’après le cours de l’année dernière : Anneau de Kayer-Fleischer : anneau de couleur orange, mais les
atteintes principales sont hépatiques et neurologiques parfois ophtalmologiques.
Sur le plan neurologique : exemple on observe des mouvements parkinsoniens et des tremblements
chez un patient de 40 ans (jeune pour avoir la maladie de parkinson) alors on peut rechercher des
troubles de métabolisme du cuivre.
b. Physiopathologie:
• Diminution de l’excrétion biliaire du cuivre.
• Diminution de l’incorporation du cuivre dans la céruloplamine.
• Accumulation du cuivre dans le foie, noyaux gris centraux et les reins.
c. Diagnostic:
• Dosage de la Céruloplasmine et cuivre dans le sang : concentration normale ou diminuée car
le cuivre reste dans les organes.
• Augmentation du cuivre dans les urines et dans le foie.
d. Traitement:
• Éviter le cuivre dans alimentation et l’eau de boisson.
• Zinc (forme asymptomatique).
• D-pénicillamine (1ère intention dans les formes symptomatique).
• Trientine (ATU).
• Transplantation hépatique.
➔Traitement à vie : NE PAS INTERROMPRE LE TRAITEMENT.
• Tout arrêt de traitement entraîne :
Aggravation de la maladie dans des délais variables.
Parfois dans une forme fulminante.
Ne répondant pas toujours à la reprise du traitement.
B. Maladie de Menkes (RARE)
a. Généralités:
• Déficit de l’ATPase du cuivre (non hépatique ATPase 7a) lié à l’X.
• Déficit en cuivre : déficit des enzymes nécessitant du cuivre pour leur fonctionnement.
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• Deux grandes caractéristiques:
Détérioration neurologique progressive.
Anomalies marquées du tissu conjonctif.
• Importante variabilité de la sévérité de l’expression clinique : létale (80-95%).
o Hyperthermie néonatale, ictère sévère : retard mental, épilepsie.
o Fasciès typique avec cheveux « crépus ».
o Anomalies du tissu conjonctif et anomalies osseuses.
b. Diagnostic:
• Diminution du cuivre dans le sérum et de la céruloplasmine.
• Si nous avons un diagnostic précoce on met en place le traitement.
c. Traitement:
• Par injection journalière de cuivre.
• Améliore les signes neurologiques et la durée de vie.
• Mais pronostic sévère pour la forme classique.
C. Acéruloplasminémie
a. Généralité:
• C’est un défaut de synthèse de la céruléoplasmine.
• Diabète insulino-dépendant, rétinopathie, démence.
• Létal à l’âge adulte.
b. Diagnostic:
• Dans le sérum, cuivre normal, diminution de la céruloplasmine entrainant une surcharge en
Fer intra tissulaire (fer sérique normal ou bas, ferritine élevée).
o C’est un diagnostic différentiel de l’hémochromatose.
2. Porphyries
a. Biochimie :
• Biosynthèse de l’hème :
o A partir de la glycine et du succinyl-CoA o Implique 8 enzymes
différentes, donc il y a 8 porphyries.
o Principalement dans la moelle osseuse (85%) et dans le foie.
• L’hème est métabolisé en bilirubine et excrété dans la bile.
• Les porphyries sont des anomalies de la biosynthèse de l’hème dues à des déficits
enzymatiques de transmission le plus souvent autosomique dominante.
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b. Signes cliniques
• L’accumulation de métabolites intermédiaires spécifiques entraînent des signes :
o Abdominaux/ Digestifs.
o Neurologiques.
o et/ou dermatologiques.
• Facteurs déclenchant les crises aiguës (porphyries hépatiques aiguës) :
o Nombreux médicaments (particulièrement les inducteurs enzymatiques).
o La faim/restriction calorique.
Biosynthèse de l'hème
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o Stress.
o Alcool.
o Hormones/menstruations.
c. Explorations:
• Dépistage : coloration brune des urines à la lumière.
d. Diagnostic
• Analyses spécifiques dans les urines, selles et les érythrocytes.
• Dosage porphobilinogènes.
• Acide delta aminolevulinique (d-ALA).
3. Porphyrie aigue intermittente (hépatique)
a. Généralités:
• Déficit en porphobilinogène désaminase.
• Transmission autosomique dominante.
• 20-40 ans, 2 femmes pour 1 homme, souvent asymptomatique.
• Coliques abdominales avec vomissements, abdomen « pseudo-chirurgical », polyneuropathie.
b. Diagnostic :
• Acide delta-amino-levulinique et porphobilinogène dans les urines.
c. Traitement:
• Éviter les facteurs déclenchants.
• Soins intensifs avec analgésiques et antiémétiques.
• Hémine-arginate.
d. Crise de porphyries aigue:
• Douleurs abdominales+++
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• Risque de neuropathie (paralysie)
• Facteurs déclenchants (jeûne, infections, règles-OP, médicaments, alcool, stress ,…)
e. Prodromes:
• Manifestations cliniques non spécifiques avant la crise.
• Changements comportementaux mineurs.
• Anxiété.
• Agitation.
• Insomnie.
• Troubles de l’humeur.
f. Prise en charge d’une crise aiguë de porphyrie :
• Hospitalisation.
• Éviction de tous les facteurs déclenchants classiques (médicaments, alcool, jeûne,
infection…).
• Opiacés.
• Perfusion précoce de Normosang (hémine humaine).
4.Porphyrie cutanée tardive (porphyrie hépatique chronique)
a. Généralités:
• Déficit en uroporphyrinogène III décarboxylase.
• Adulte:
o Photosensibilité.
o Fragilité cutanée.
o Atteinte hépatique.
b. Diagnostic:
• Uroporphyrine et heptaporphyrine dans les urines.
• Porphyrines dans les selles.
c. Traitement:
• Éviter l’exposition au soleil et autres facteurs déclenchants.
• Écrans solaires.
• Chloroquine à faible dose.
5. Porphyrie érythropoïetique congénitale (maladie de Günther)
a. Généralités :
• Déficit en uroporphyrinogène III cosythétase.
• Période néonatale et enfance.
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b. Diagnostic:
• Coloration des urines
• Urines rouges, photodermatose (ne supporte pas le soleil), coloration anormale des dents,
splénomégalie, anémie.
• Porphyrines dans:
o Urines
o Selles
o Sang
c. Traitement:
• Symptomatique
6. Porphyrie érythropoiétique (hépatique)
a. Généralités:
• Déficit en ferrochélatase.
• Enfance et adolescence.
b.Diagnostic:
• Coloration des urines.
• Photosensibilité, atteintes cutanées chroniques, anomalies hépatiques.
• Porphyrines dans:
o Urines
o Selles
o Sang
c. Traitement:
• Photoprotection.
• Carotène.
• Si complications hépatiques:
o Acides biliaires
o Cholestyramine
Anecdote : La porphyrie a amené à la légende des vampires qui sont sensibles à la lumière donc trop
pâle, ils ont une coloration anormale des dents, et donc ils ont besoin du sang pour se soigner, ils ont
besoin de l’hémine.
➔ Pas de questions isolées pour ce cours : possiblement en DP.