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Cours de chimie organique (P2)

Pré-requis pour réussir …

1- Ecrire et représenter dans le plan et dans l’espace une molécule et la nommer:nomenclature, les bases de la liaison chimique, règle de l’octet, les hybridations de l’atome de carbone.

2- Analyser les différents effets électroniques:aromaticité, effets inductifs et mésomères, formes limites.

3- Connaitre les principales fonctions de la chimie organique et leurs réactivités

4- Connaitre les grands mécanismes réactionnels et les intermédiaires:4- Connaitre les grands mécanismes réactionnels et les intermédiaires:électrophile et nucléophile, réactions d’élimination et de substitution électrophile et nucléophile etc.

En bref, il suffira d’avoir conservé une bonne connaissance du cours de première année !

Ouvrages conseillés :

- Chimie organique : généralités, études des grandes fonctions et méthodes spectroscopiques, N. Rabasso, Ed : De Boeck,

prix : 35 € (à noter il existe une version mémento à 10 €).

- Organic Chemistry, F. Carey, Ed : McGraw Hill, prix : 70 €

- Chimie Organique, J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers, Ed : De Boeck, prix : 145 € (95 € en version originale).

- Chemistry for Pharmacy Students, S.D. Sarker, L. Nahar, Ed : Wiley, prix : 40 €

2011-2012

Cours de chimie organique (P2) – Bref rappels

Les fonctions en chimie organique

Fonctions


La règle de l’octet = dans une molécule ou un ion, les atomes s'associent de façon à ce que

chacun d'entre eux soit entouré d'un octet d'électrons (quatre doublets, liants ou non liants ) au

maximum.

Un atome peut donc former autant de liaisons covalentes que nécessaires pour s'entourer de 8

électrons. Ainsi, le fluor qui possède 7 électrons de valence va chercher à engager une liaison

pour atteindre la structure du néon Ne voisin. De même, le carbone (C, 2s2 2p2) qui possède 4

électrons de valence peut engager jusqu'à 4 liaisons. Mais attention, un atome de la deuxième

ligne ne peut engager au maximum que 4 liaisons pour des raisons stériques.

Règle de l’octet

ligne ne peut engager au maximum que 4 liaisons pour des raisons stériques.

Pour trouver la formule de Lewis de la molécule, on utilise les règles suivantes :

- compter le nombre d’électrons de valence de chaque atome de la molécule.

- diviser ce nombre d’électrons de valence par deux afin d’obtenir le nombre de paires

d’électrons.

- disposer les atomes selon l’arrangement le plus symétrique, puis répartir les paires

d’électrons de façon à ce que chaque atome soit entouré de 4 paires (excepté

l’hydrogène avec 1 paire).

Attention, ne pas faire de liaisons oxygène-oxygène (exceptions O2 et H2O2), et ne pas faire de

cycles sauf dans les cas des chaînes carbonées où les cycles sont possibles.


Hybridation de l’atome de carbone

- hybridation sp3 = on admet que les orbitales s et p ne restent pas distinctes mais

se réorganisent de façon à obtenir 4 orbitales identiques orientées au sein d’un tétraèdre

régulier et faisant entre elles un angle de 109°28’

Hybridation de C


- hybridation sp2 = l’atome de carbone

doublement lié est à l’état d’hybridation

sp2, combinaison de l’orbitale 2s, et des

orbitales 2px et 2py conduisant à trois

orbitales hybrides sp2.

Hybridation de C

L’éthylène = CH2=CH2


- hybridation sp = l’atome de

carbone triplement lié est à l’état

d’hybridation sp, combinaison de

l’orbitale 2s, et d’une orbitale 2p

conduisant à deux orbitales

hybrides sp.

Hybridation de C

L’acétylène = HCΞCH


Nucléophile et Electrophile

Les notions de nucléophilie et de basicité sont deux concepts liés qui traduisent l'aptitude d'un

élément à céder un doublet électronique partagé ou non. De même électrophilie et acidité sont

liées. Cependant les notions de basicité et d'acidité sont des concepts thermodynamiques

caractérisés par des constantes d'équilibre alors que nucléophilie et électrophilie sont des

concepts cinétiques. Ainsi, un "bon" nucléophile est un réactif capable de céder un doublet

d'électron et qui réagit rapidement et un "bon" électrophile ou électrophile "fort" est un

accepteur de doublets qui réagit vite. Compte tenu de ce qui précède il est évident que toute

Nucléophile - électrophile

accepteur de doublets qui réagit vite. Compte tenu de ce qui précède il est évident que toute

base est plus ou moins nucléophile et que tout acide est plus ou moins électrophile mais leurs

forces ne sont pas obligatoirement liées : certains "bons" électrophiles n'ont aucun caractère

acide et des nucléophiles "forts" peuvent être des bases très faibles.

D'une façon générale un nucléophile est un centre à forte densité électronique et un

électrophile un centre pauvre en électrons.


SN2

SN2, SN1, E2 et E1

SN1


E2

SN2, SN1, E2 et E1

E1

Cours de chimie organique (P2)

Plan du cours

0- RMN (Nicolas Gouault)A- Les composés aromatiques

A-1. GénéralitésA-2. La substitution électrophile aromatiqueA-3. La substitution nucléophile aromatique

B- Les composés hétérocycliquesB-1. Généralités – éléments de nomenclatureB-2. Intermède 1 : les réactions de cycloadditionB-3. Les hétérocycles à 3 et 4 chaînonsB-4. Les hétérocycles à 5 chaînonsB-5. Intermède 2 : les couplages catalysés au palladiumB-6. Les hétérocycles à 6 chaînonsB-7. Indoles, benzofuranes et benzothiophènesB-6. Les hétérocycles à 6 chaînonsB-7. Indoles, benzofuranes et benzothiophènesB-8. Quinoléïnes et quinolonesB-9. Divers composés hétérocycliques

C- Les hydrocarbures cycliquesC-1. GénéralitésC-2. Les stéroïdes et dérivésC-3. Intermède 3 : les transpositions sigmatropiques et les réactions électrocycliques

D- Les hydrates de carbone (les glucides), les nucléosides et nucléotidesD-1. Les hydrates de carbone (glucides)D-2. Les nucléosides et nucléotides

E- Synthèse peptidique : aspects généraux

2011-2012

Contact: Pr. Pierre van de Weghe, UMR 6226 Sciences Chimiques de RennesEquipe Produits Naturels, Synthèses, Chimie Médicinale (bât 5, rdc)[email protected]://blogperso.univ-rennes1.fr/pierre.van-de-weghe/index.php/tél : 02 23 23 38 03

Les Composés Aromatiques

A-1. Généralités- importance des composés aromatiques en pharmacie

O

CO2H

H3C O

H3C

CH3 CO2H

CH3

O

O

ONEt2H2N

H3CHO

I

I

OI

ICO2H

NH2acide acétylsalicilique(aspirine)

Ibuprofène(anti-douleur)

Proparacaïne(anesthésiant local) Levothyroxine

A-1-1. Critères d’aromaticité

1

A-1-1. Critères d’aromaticité

Pour qu’un composé soit aromatique, il faut qu’ilpossède 4n+2 électrons π (règle de Hückel) et quetous les électrons π soient dans un même plan.

Stabilisation énergétique

A noter: les composés dont les électrons π sontdans un même plan et possédant 4n électrons πsont appelés composés anti-aromatiques.

O OHO OH


- le benzène

La structure du benzène a été proposée par Kékulé en 1865. Le benzène (C6H6) est un hexagoneparfaitement symétrique dont les liaisons carbone-carbone sont de longueur égale.C-C double : 1.34 Å < C-C benzène : 1.39 Å < C-C simple : 1.47 Å

Chaque atome de carbone est hybridésp2. Les 6 électrons π sont dans un mêmeplan.

- cas des hétérocycles aromatiques

Identique au benzène, à la différence que l’atome d’azote possède unN

2

Identique au benzène, à la différence que l’atome d’azote possède undoublet électronique libre. Ce doublet n’est pas dans le même plan que lesélectrons π. La règle de Hückel est respectée.

NN

NH

N H

pyridine

pyrrole

Toujours respect de la règle de Hückel, grâce à la participation du doubletélectronique libre de l’atome d’azote.

Conséquence : le pyrrole est un acide faible (pKa = 16.5) alors que la pyridine estune base faible!

- cas des composés aromatiques chargés

H

HH

H

H

H H

H

H

H

anion cyclopentadiényle

O

cation pyrilium

H

HH

H

H Hcyclopentadiène(non aromatique)


A-1-2. Eléments de nomenclature – propriétés spectroscopiques.

OH NH2 CH3OH OHO

benzène phénol aniline toluèneméthylbenzène

benzaldéhyde acide benzoïque

Cl Br

nitrobenzène

chlorobenzène

1-bromo-3-nitrobenzène

NO2

NO2

A ortho

métapara

3

nitrobenzène

chlorobenzène

1-bromo-3-nitrobenzène para

- Spectroscopie Infra-Rouge

~ 3030 cm-1, élongation C-H1500 – 1600 cm-1, élongation C-C650 – 1000 cm-1, déformations C-H

- Spectroscopie RMN1H : d = 6.5 – 8.5 ppm13C : d = 110 – 150 ppm


A-2. La substitution électrophile aromatique (SEAr)

+ E X

E

+ H X

A-2-1. Rappel : les effets inductifs et mésomères

Deux types d’effets électroniques :� effets inductifs : liés à la polarisation d’une liaison σ. Cette polarisation induit un déplacementd’électrons le long de cette liaison.

effet attracteur (-Ι) : H C C ClH

> effet donneur (+Ι) : H C C MgBrH

<

4

� effets mésomères : dus à la délocalisation des électrons π. Cette délocalisation est favoriséepar l’électronégativité relative des atomes liés.

effet attracteur (-Ι) : H3C C ClH> effet donneur (+Ι) : H3C C MgBr

H<

mésomères donneurs (+M) : NH2 NHR NR2 OH OR F Cl Br I> > > > > > > >

mésomères attracteurs (-M) : C O C N NO

O

D D-δδδδ

+δδδδ

-δδδδ

-δδδδ+δδδδ

A A+δδδδ

-δδδδ

+δδδδ

+δδδδ-δδδδ

D : donneur A : attracteur


A-2-2. SEAr : schéma général

+ E X

E

+ H X« substitution » d’un atome d’hydrogène paraddition d’un électrophile.

+ Br2 BrBr

Br+ Br2

Br

+ HBr?

Deux réactions différentes :

Mécanismes de la SNAr :

5

Mécanismes de la SNAr :

+ E

EH EH

+ H

E

complexe de Wheland

La première étape de la SEAr est l’étape déterminante (étapelente); l’aromaticité est brisée. La seconde étape est trèsrapide et exothermique puisque la perte du proton s’effectueavec régénération de l’aromaticité; c’est la force motrice decette réaction.

Diagramme d’énergie potentielle


A-2-3. SEAr : les principales réactions

- l’alkylation de Friedel et Crafts

+ R-Xacide de Lewis R

+ H-X

L’acide de Lewis (AlCl3, FeCl3, etc.) est nécessairepour générer le carbocation (électrophile). Il peutêtre utilisé en quantité catalytique.

R Cl + AlCl3 R + Cl AlCl3

R + H+R

H + HCl + AlCl3Cl AlCl3

Attention : + HCH3

CHCH2Cl

CH3

CH3H3C

et nonCH3

CH3AlCl3

6

CH3CH3

- l’acylation de Friedel et Crafts

+acide de Lewis

+ H-XR

O

Cl

O

R

R

O

Cl+ AlCl3

R

O

Cl

AlCl3

R

O

ClAlCl3 R

O

Cl AlCl3+

RO

Avantage : pas de réarrangement possible ducarbocation formé. Accès vers des chaînes alkyleslinéaires.

H3CCl

AlCl3

H3C

CH3H3C

Cl

AlCl3

OCH3

OCH3Zn / H2 / HCl


- la réaction de nitration et le couplage diazoïque

La réaction de nitration est l’une des méthodes les plus importantes pour introduire des fonctions azotées. Cescomposés peuvent être réduits pour conduire aux amines correspondantes.

HNO3

H2SO4 cat.

NO2L’acide nitrique seul ne peut générer l’ion nitronium nécessaire à la réaction.L’ajout d’une quantité catalytique d’H2SO4 permet la formation de cet ion.

HO3SO H + HO NO

OO N

O

OH

H+ HSO4 O N O + H2O

OH OH OH OHO O

7

Préparation du paracétamol(anti-inflammatoire non stéroïdien):

OH OH

NO2

HNO3

OH

NH2

Ni-Raney

H2

OH

HN

O

CH3

H3C O

O

CH3

O

Préparation de la proparacaïne(anesthésiant local):

HO

CO2HHNO3

HO

CO2HO2N

O

O2N

H3CO

ONEt2

O

H2N

H3CO

ONEt2H2, Pd/C


HNO3

H2SO4 cat.

NO2

R R

NH2

RH2 / Pd

RNaNO2

HCl, H2O

NN

Cl

sel de diazonium(stable à T<5 °C)

50 °CR

- N2

Le sel de diazonium est formé à partir de l’amine par traitement avec du nitrite du sodium en milieu acide. Ce selpeu stable est un excellent électrophile qui peut réagir sur des noyaux aromatiques activés (couplage diazoïque)ou avec des nucléophiles (réaction de Sandmeyer).

O N O2 H

N OOH

HN O

- H2O H2N NN

HOH - H2O N

Nformation :

8

NH2

NaO3S

N2

NaO3S

NaNO2

HCl, H2O

NMe

Me

N

NaO3S

N

NMe2

orange de méthyle (hélianthine) - indicateur coloré du pHrouge (pH < 3,1) - jaune (pH > 4,4)

couplage diazoïque :

Réaction de Sandmeyer :

NH2

1- NaNO2, HCl

2- CuX

H3CX

H3C

X = Cl, Br

NH2

1- NaNO2, HCl

2- H2O

OH

R R

NH2

1- NaNO2, HCl

2- CuCN, KCN

CN

R R


- la réaction de sulfonation La réaction de sulfonation s’effectue par addition d’oléum(SO3/H2SO4). La nature exacte de l’électrophile varie suivant laquantité d’eau présente. S’il y a peu d’eau, il s’agira de SO3, dans lecas de lot d’oléum contenant plus d’eau, alors l’électrophile pourraêtre H3SO4

+ ( soit H2O/HSO3+) et même H2S2O7.

RSO3, H2SO4

R

SOHO

O

Cette réaction est un processus réversible: R

SOHO

OH2O, H2SO4 (cat)

100 °CR

La sulfonation des noyaux aromatiques estune réaction d’importance car les acides S

OHOS

ClOS

NHRO

9

une réaction d’importance car les acidesarènes sulfoniques obtenus sont lesprécurseurs des sulfonamides.

SOH

OR1 PCl5S

Cl

OR1 RNH2S

NHR

OR1

Exemples :

H2N SO

O

HN

ON

CH3

Bactrim(sulfamethoxazole)

antibiotique

SNH

O

O O

Saccharine(édulcorant - 1879)

H2N SO

O

HN

Flamazine(sulfadiazine)antibiotique

et traitement toxoplasmoseen combinaison avec la pyrimethamine

N

N

H2N

SNH2

OO

Sulfanilamidediurétique

SNH2

OOPhOHNC4H9

CO2HBurinex

(bumétanide)diurétique H3C

SNH

NH

ON

OO

Diamicron(gliazide)

antidiabétique oral


- la réaction d’halogénation

R + X2

acide de Lewis(catalyseur)

R

X acides de Lewis : AlCl3, FeCl3

X2 : Cl2 ou Br2

pour I2, il faut un noyau aromatique très activé

Les halogènes ne sont pas assez électrophiles pour briser le caractère aromatique du noyau benzénique. Laprésence en quantité catalytique d’acides de Lewis est indispensable.

X X + MX X X MX

R

RH

X

+ MX

X X R

X

+ MX + HX

10

X X + MX3 X X MX3 R + MX

X X R + MX3 + HX

Synthèse du bromazépam (Lexomil, anxiolitique, famille des benzodiazépines) :

NH2

O

N

(CH3CO)2O

NHCOCH3

O

N

NHCOCH3

O

N

Br2, FeBr3 catBr Br N

HN

O

NH2N

OEt

O

1- NaOH

2-


- autres réactions

la chlorométhylation :

R + H2C=O + HCl R

CH2Cl

HCl + H2C=O O CH2ClH

Hvia

la synthèse de Kolbe : (toujours avec un phénol) O

H3COH

NaOH

ONa

OH

CO2 ONa

O OH

H3O+OH

O O

OH

O

(CH3CO)2O

11

acide salicylique aspirine

la réaction de formylation :

NH3C

CH3

NCHOH3C

CH3(DMF)

POCl3

H2O

NH3C

CH3

CHOréaction de Vilsmeier-Haack

réaction de Gaterman-KochH3C

CO, HCl, AlCl3

H3C

CHO

HCl + CO + AlCl3 H C O + AlCl4


A-2-4. SEAr : réactions sur des noyaux déjà substitués

La présence d’un substituant (ou plusieurs) sur le benzène provoque un effet sur la réactivité et larégiosélectivité des substitutions aromatiques. Les substituants peuvent être classés en deux groupes:• ceux qui activent le cycle, c’est-à-dire augmentent la réactivité du noyau aromatique• et ceux qui désactivent le cycle, c’est-à-dire qui diminuent la réactivité du noyau aromatique.

D D-δδδδ

+δδδδ

-δδδδ

+δδδδ

D D D D-δδδδ

+δδδδ

-δδδδ

+δδδδ

Effet donneur (mésomère et inductif): la densité électronique du noyau aromatique est augmentée (activation) etla densité électronique est plus importante aux positions ortho et para.

12

+δδδδ-δδδδ

+δδδδ +δδδδ-δδδδ

+δδδδ

Effet attracteur (mésomère et inductif): la densité électronique du noyau aromatique est diminuée(désactivation) et la densité électronique reste la plus importante aux positions méta.

Attention les halogènes sont de faibles groupes électroattracteurs qui désactivent le noyau aromatique,cependant par un effet mésomère donneur ils localisent la densité électronique aux positions ortho et para.

A A+δδδδ

-δδδδ

+δδδδ

+δδδδ-δδδδ

A A A A+δδδδ

-δδδδ

+δδδδ

+δδδδ-δδδδ


- effets du substituant sur la régiosélectivité

CH3

HNO3

H2SO4

20 °C

CH3 CH3 CH3

NO2

NO2

NO2

62 5 33

NO2

HNO3

H2SO4

90 °C

NO2 NO2 NO2

NO2

NO2

NO2

6.5 93.2 0.3

OH

Br2

OHBr Br

ou

NH2

Br2

NH2

Br Br

L’effet inductif donneur est plus faible

13

Br BrCH3

Br2

CH3

BrCH3

Br

FeBr3

A comparer avec

L’effet inductif donneur est plus faibleque l’effet mésomère donneur. Laréaction est plus difficile (besoin d’uncatalyseur) et ne donne que lamonosubstitution.


- Polysubstituants (règle de Holleman)

CH3

OH

E

CH3

OH

CH3

OH

CH3

OH

-∆∆∆∆ -∆∆∆∆

-∆∆∆∆-δδδδ -δδδδ

-δδδδ E

NO2

E

NO2 NO2 NO2

-δδδδ -δδδδ -∆∆∆∆

-∆∆∆∆

-∆∆∆∆

• le plus puissant donneur d’électrons dicte le sitede l’addition de l’électrophile,• en général: D par résonnance > D par induction >A par induction > A par résonnance,• pour des substituants de force électroniqueéquivalente, l’encombrement stérique peut guiderl’orientation de l’addition de l’électrophile.

14

CH3 CH3 CH3 CH3

-δδδδ -δδδδ -∆∆∆∆ -∆∆∆∆E

l’orientation de l’addition de l’électrophile.


- Stratégies de synthèse

NO2 NH2

Zn(Hg) / HClou H2, Ni

CF3CO3H

Zn(Hg) / HCl

CrO3, H2SO4

O

R R

HH

R R R

Interconversion du groupe NO2 (m-directeur) en NH2 (o- et p- directeur).

Interconversion du groupe alkaloyle (m-directeur) en alkyle (o- et p- directeur).

15

1. SO3 / H2SO4

2. HNO3 / H2SO4

SO3H

NO2 H2O / H3O+ NO2

OH OMeNaOH, MeI

HCl conc

HN

CH3COCl, base

NaOH, H2ONH2 C

OCH3

Utilisation de la sulfonation comme moyenprotecteur.

Réversible protection du groupe OH ouNH2 pour modérer leur puissanced’activation du noyau aromatique.

A-3. La substitution nucléophile aromatique (SNAr)

Contrairement au chlorure de benzyle, le chlorobenzène ne peut subir de réaction de substitution nucléophile.

Cl

Nu

ClNu X

gêne stérique (pas deSN2 possible)

très haute énergie, pasde SN1

Par contre si le noyau aromatique porte un groupe électroattracteur dans la bonne position (CO2R, NO2 parexemples), une réaction de substitution nucléophile aromatique suivant un mécanisme addition-élimination estalors possible.


16

alors possible.X

NO

ONu

NO

NuX O

complexe deMesenheimer

NO

ONu

+ X

Nucléophiles: amines, alcoolates, thiolates, hydroxyle, cyanure et azoture.Nucléofuges: halogènes (F > Cl ~ Br >>> I).Groupes attracteurs: carbonyles, nitro, cyano en position ortho ou para du groupe partant.

Exemple:

R

Br

HNO3, H2SO4

R

BrNO2

R

CNNO2CN


Exemple: préparation de l’ofloxacine (antibiotique)

F

FF

F

OCO2Et

OEt

H3COH

NH2 F

FF

F

OCO2Et

HN

H3COH

F

FF

OCO2Et

CH3

N

OHF

FO

OCO2Et

CH3

N

F

NO

OCO2Et

CH3

NN

H3C

NNH

H3CF

NO

OCO2H

CH3

NN

H3C

NaOH, H2O

17

- Cas particulier: substitution directe via le benzyneDans des conditions basiques drastiques, il est possible de réaliser directement une réaction de substitutionnucléophile à partir de bromure d’aryle en passant par un intermédiaire très instable (donc très réactif), lebenzyne.

Br NaOH

fusion

OHNaNH2

NH3 liq

NH2

Br

H

Br

NH2benzyne

NH2NH2

H NH2

Les Composés Hétérocycliques

B-1. Généralités – éléments de nomenclature

NNO CH3

CH3

antipyrine(1er médicament de synthèse1887, réduction des fièvres)

O

O

H2N

H3C N NH

OCH3

O

NH2O

mitomycine C(anticancéreux)

N

OCH3

HOH

quinine(traitement du palludisme)

S

EtO

N

HNN

N

O CH3

CH3N

NCH3

OO

Viagra

Un cycle constitué d’au moins deux types d’atomes est un hétérocycle.

18

Exemples de composés hétérocycliques organiques : NH

NH

NH

N N NNHN

aromatiqueinsaturésaturé

Deux types de règles de nomenclature sont utilisées : celles de Hantzsch-Widman et celles dites deremplacement. Ces règles conviennent surtout pour les cycles dont le nombre d’atomes est inférieur à 10.

Hétéroélément Préfixe

oxygène oxa

azote aza

soufre thia

phosphore phospha

A chaque hétéroélement est attribué un préfixe. Un hétérocyclequi possède dans son cycle un atome d’azote et un atome d’oxygèneaura pour nom oxa puis aza (car O > N suivant la règle de préséancede CIP) . Pour que le nom soit plus facilement lu, on écrira non pasoxaaza mais oxaza.

taille du cycle cycle insaturénon azoté un ou plusieurs N

3 irène, irine (avec 1N) irane iridine

4 ète étane étidine

5 ole olane olidine

6 (série A) ine

6 (série B) ine

cycle saturé

ane

inane


19

6 (série B) ine

6 (série C) inine

7 épine

8 ocine

9 onine écane

épane

ocane

inane

Dans certains cas, les dénominations triviales sont préférées à celle des règles. C’est le cas, par exemple, pourle furane (oxole), le pyrole (azole), la pyridine (azine) etc.

Série A : O, S, Se, Te, Bi, Hg. Série B : N, Si, Ge, Sn. Série C : B, P, As, Sb.


B-2. Intermède 1 : les réactions de cycloaddition

La réaction de cycloaddition est une transformation chimique au cours de laquelle il y a formation d’un cycleavec création de liaisons simples (liaisons σ).Les principaux différents modes de cycloaddition :

+ C

+

[2 + 1]

[2 + 2]

+[2 + 3]A

BC C

BA

+[2 + 4]

La formation des liaisons nouvelles peuvent se faire soit de manière synchrone (cycloaddition en une étape,

20

La formation des liaisons nouvelles peuvent se faire soit de manière synchrone (cycloaddition en une étape,concertée), soit de façon asynchrone (2 étapes via le passage d’un intermédiaire diradical ou zwittérionique).

B-2-1. les cycloadditions 1,3-dipolaires [2+3]

La cycloaddition 1,3-dipolaire fait intervenir un dipolarophile et un dipôle, c’est-à-dire une espèce possédantdes charges mais globalement neutre. Cette réaction permet de réaliser la synthèse d’hétérocycles. Il existeun grand nombre de dipôles classiquement employé dont voici quelques exemples :

azotureR

NN

N

RN

NN

oxyde de nitrile NClOH

base

CN

RR

O

diazoalcaneC

NN

CN

NR

R

R

R

nitroneC

NO

R

RR1


NO N N N

OC3H7

H3CH3C

OC3H7 NN

N

O2N

NN

N

O2N

RR

NN

C NN

R Rpyrazole

NR

NN

C

N

NN

R1,2,4-triazole

NR

ON

C

N

NO

R1,2,4-oxadiazole

RR

NN

NN

NN

R R1,2,3- triazole

NRNN

NN

Rtétrazole

NN

N

Quelques exemples :

21

B-2-2. les cycloadditions de Diels-Alder [2+4]

NO2N N NH3C

H OC3H7HH

H3C OC3H7H

La cycloaddition de Diels-Alder fait intervenir, en règle générale, undiène riche en électrons et un diénophile pauvre en électrons. Lemécanisme postulé de cette réaction est un mécanisme concerté.

OCH3

+H

O OCH3

CHO

diène diénophile

Cette réaction revient à combiner la HOMOdu diène (riche en électrons) avec la LUMOdu diénophile (appauvri en électrons). Enutilisant un acide de Lewis, il est alorspossible d’appauvrir encore plus le diénophileen électrons et ainsi de faciliter lacycloaddition.

LUMO

HOMO

diène

E

diénophileHOMO

LUMO

LUMO

HOMO

diène diénophile

HOMO

LUMO

avec acide de Lewissans acide de Lewis


Stéréochimie et régiochimie des cycloadduits :

+ CHO

CHO

H

H

CHO

exo-endo-majoritaire

BA

+

AB

A

Bquel régioisomère majoritaire?

A

B

La prévision de la régiochimie de la cycloaddition est unproblème difficile qui peut se faire par la connaissance dela répartition des charges partielles sur chaque partenaireou, de manière plus fine mais plus complexe, en s’appuyantsur les orbitales frontières mises en jeu dans le processus.

O

interaction orbitalairesecondaire

H

22

sur les orbitales frontières mises en jeu dans le processus.

A

A = donneur

A

-δδδδ

B

B = électroattracteur

B

+δδδδet

BA

+

AB

majoritaire


B-3. Hétérocycles à 3 et 4 chaînons

B-3-1. Oxiranes, thiiranes et aziridinesO S

HN

oxirane(époxyde)

thiirane(épisulfure)

aziridine

Préparations :

HO

XR1

R2

X = Cl, Br, I

base O

SN2 R1

mCPBA

R2R1

O

R2

HH

R2R1H H

CO3HCl

mCPBA

cis-addition

HO SH+

Cl Cl

O pyridine SO

O

∆

- CO

S

époxydes

thiiranes

23

R1 R2 Cl Cl R1 R2 R1 R2- CO2

R2H

O

R1 H+

S NH2

NH2 R1 O

R2S

H H

NH2H2N

R1 R2

S

H

NH2H2N

O

HR1 R2

H H

S O

H2N NH2

R1 R2

H H

S

+ O=C(NH2)2trans-

cis-

HO

NHRR1

R2 SOCl2

Et3NR2R1

RNH2O Cl

NHRR1

R2 base R2R1

NR

SN2 SN2

R1 R2

HH Ph N N N

R1 R2

NN

NPh

HHR1 R2

HH

PhN∆

- N2

aziridines


Propriété majeure : très réactifs vis-à-vis d’une gamme large de nucléophiles agents alkylants.

Asp 251

Asp 262Glu 364

Glu 459

His 331

Fumagilline

Liaisoncovalente

O

OOCH3

CH3

O

HCH3

CH3

O

CO2H3

fumagilline

Action de la fumagilline sur la méthionineaminopeptidase-2 (action d’inhibition del’angiogenèse) : addition d’un résidu histidine surle spiroépoxyde soit une inhibition irréversiblepar formation d’une liaison covalente.

24

His 231

Fumagilline

Alkylation de l’ADN par la

mitomycine C (action encancérologie). A noter que laprésence de la para-quinonejoue un rôle d’intercalant del’ADN.

O

O

H2N

H3C N NH

OCH3

O

NH2O

mitomycine C

OH

OH

H2N

H3C N NH

OCONH2 O

OH

H2N

H3C N

OCONH2

NH2

O

O

H2N

H3C N

NH2

OH

OH

H2N

H3C N

NH2

ADN1......ADN2

ADN1

ADN2


B-3-2. Oxétanes, thiétanes, aztidines, oxétan-2-ones et ββββ-lactames

O

oxétane

S

thiétane

HN

azétidine

O

oxétan-2-one

OHN

azétidin-2-oneββββ-lactame

O

Préparations des oxétanes, oxétan-2-ones et β-lactames

HO Clbase O

Ph

C

Ph

O

+ CC

CH3H3C

H H hυ O

CH3

CH3

O CH3

CH3

Ph

Ph

Ph

Ph

25

majoritaire

HO OH O

O

OH3C

SO2Cl

pyridinePh

C

Ph

O

+O

HR1

acide de Lewis O

PhPh H

R1

O

HO NH2HN

O

O

Ph

C

Ph

O

+N

HR1

N

PhPh H

R1

OCH3SO2Cl ∆

R R

PhPh


Exemples :OAcO

BzO

OH

OHO AcO

OO

OHNH

Ph

O

Ph

taxol(Pacltaxel)

H

OHO

BzO

OH

OHO AcO

OO

OHNH

Ph

O

tBuO

taxotère(Docétaxel)

H

Le taxol et taxotère sont depuissants anti-cancéreux (se lient à latubuline, inhibant ainsi ledésassemblage de celle celle-ci etdonc perturbant la mitose).

Les antibiotiques ββββ-lactames : découverts par A. Fleming en 1928 de la pénicilline N.N

S

OCH3

CH3

HHHN

O

HO2C

NH2

( )3

pénicilline N

exemple de la synthèse totale de la pénicilline V

26

exemple de la synthèse totale de la pénicilline V

N

O

OCO2tBu

HOH

N

O

OCO2tBu

OH

H3NCO2H

HS

CH3

CH3

N

O

OCO2tBu

NHS

CO2HCH3H3C

racémique

* *mélange de

diastéréoisomères*

1- séparation

2- H2N-NH2

3- HClH3N

CO2tBu

NHS

CO2HCH3H3C

Cl

HH

1- PhOCH2COCl

2- HCl anhydre HNNH

SCO2H

CH3H3C

HH

OPhO OOH

1- KOH(1 equiv)

2- DCC N

SH

O

HHN

OPhO

CH3

CH3

CO2H

DCC = agent de couplage peptidiqueN

CN

pénicilline V


B-4. Hétérocycles à 5 chaînons

Ces composés peuvent être aromatiques ou non et peuvent également posséder plus d’un hétéroéléments.

X1

2

34

5

X = O furane

X = NH pyrrole

X = S thiophèneX

X = O 2-furyl

X = NH 2-pyrryl

X = S 2-thiénylX

X = O tétrahydrofurane

X = NH pyrrolidine

X = S thiolane

X

X = O dihydro-2(3 H)-furanone ou γγγγ-butyrolactone

X = NH 2-pyrrolidone ou γγγγ-lactame

X = S thiolan-2-oneO

NH

Nimidazole

O S O S

NHN

NN tétrazole

27

O

Noxazole

S

Nthiazole

ON isoxazole

SN isothiazole

N

Exemple de synthèse commune des furanes, pyrroles et thiophènes à partir de 1,4-dicétones

R1

OR4

O

HR2 R3H

P2O5 ou H3PO4

OR1 R4

R2 R3

SR1 R4

R2 R3

PMeOS

PS

S

SOMe

réactif de Lawesson

P2S5 / H2S

ou

H2N-R

NR1 R4

R2 R3

R


Exemple de synthèse spécifique des pyrroles : la synthèse de Hantzsch

CO2Et

R2OOR1

ClNR

H H+ +

N R2R1

R

CO2Et

+N R2

R

CO2EtR1

CO2Et

R2O

NR

H H+

CO2Et

R2NR

CO2Et

R2NR

La synthèse de Hantzsch consiste à condenser une α-halogénocétone avec un ester β-cétonique en présenced’ammoniac ou d’amines primaires.

28

R2OR R2NR

R2NH

R

CO2Et

R2NR

OR1

Cl- HCl

HCO2Et

R1

O NR2

RH

N

CO2Et

R2R1

H

HOR

N

CO2Et

R2R1

R

- H2O

CO2Et

R2NR

OR1

Cl

- HCl

HNR

OR1

R2

CO2Et

NR

R1 CO2Et

R2

HO - H2O

H NR

R1 CO2Et

R2


B-4-1. Pyrroles, furanes et thiophènes

Le pyrrole (hétérocycle aromatique) est un excellent nucléophile. Il réagitbien mieux que le benzène face aux réactions de substitutionsélectrophiles, par contre les substitutions nucléophiles sont beaucoup plusdifficiles. Par exemple l’addition de brome s’effectue sans acide de Lewiset seul le produit de tétrasubstitution est formé!

NH

NH

NH

Certaines réactions peuvent être contrôlées pour donner leproduit de mono-réaction comme, par exemple, la réaction de

NH

Br2

EtOH, 0 °C NH

Br

Br Br

Br

N

1- POCl3

2- Na CO H O NR+

R NMe

O

29

Vilsmeier. La position la plus réactive du pyrrole est laposition 2.

NH

2- Na2CO3, H2O NH O

R NMe2

Le furane et le thiophène réagissent à la manière du pyrrole mais sont tout de même moins nucléophiles(pyrrole > furane > thiophène).

O+

OH3C

O

CH3

O

ZnCl 2, 0°C

OCH3

OS

+OH3C

O

CH3

O

ZnCl 2, 100°C

SCH3

OAttention à la réactivité du furane :

OBr

Br Br

Br

Br2

autres solvants O

Br2

MeOH OCH3O OCH3 O

BuLi

O Li

R X

O R


Déprotonation facile du pyrrole :

Cette facile déprotonation se retrouve également dans les cycles à 5 chaînons polyazotés. Exemple d’utilisationde cette propriété à la synthèse du fluconazole (anti-infection humain, Pfizer)

NH

pKa = 16.5

Cl CH3

O

baseN

OH3C

NTs

NaH

TsCl

OCl

+N NH

N

NaHCO3

ON

F F

N

N Me3S(O)I

NaOH

NF

N

N

K2CO3

ON NH

N

NN

N

N

N

NOH

F

30

F F F Ffluconazole

(Diflucan)

Le furane et le thiophène peuvent régir avec des diénophiles comme l’anhydride maléïque et divers acrylatespour conduire aux cycloadduits de Diels-Alder. Le pyrrole ne conduit aux cycloadduits uniquement si l’atomed’azote est masqué (protégé par un groupe électroattracteur).

O +E acide de Lewis

O

E

OE

H

H

endo exo

S +

S

exo

O

O

O

O

O

OH

H

15 kbars

100 °C

NH

+ O

O

O

NH O

O

ON

+

CO2Me

CO2Me

N

CO2Et

CO2Me

CO2Me

CO2Et


B-5. Intermède 2 : les réactions de couplage catalysées au palladium

Quelques généralités sur les complexes organométalliques de métaux de transition (bloc d)

Pour former des complexes stables, le métal cherche àacquérir la configuration électronique du gaz rare quile suit, soit nd10 (n+1)s2 (n+1)p6 soit 18 électrons(analogie à la règle de l’octet). En s’entourant deligands, le métal peut parvenir à ces 18 électrons.Attention, il existe des exceptions à cette règle.

Pour calculer le nombre d’électrons autour du métal dans un complexe, il faut tenir compte de la nature du

31

Pour calculer le nombre d’électrons autour du métal dans un complexe, il faut tenir compte de la nature duligand (2 types de ligands, X et L). Il existe deux modèles de calcul : le modèle ionique et le modèle covalent.Le modèle covalent : on considère que les ligands liés au métal sont neutres, ainsi que le métal. Le degréd’oxydation du métal est donné par le nombre de ligands de type X.

MLaXb = M + aL + bX ; degré d’oxydation de M = b

M = apporte le nombre d’électrons de sa couche de valence,ligand L = 2 électrons. Exemples : CO, PR3, NR3, oléfines …ligand X = 1 électron. Exemples : halogènes, OR, R, H …Exemples de calcul : Pd(PPh3)4 = Pd : nd8 (n+1)s2 soit 10 électrons, PPh3 : ligand L soit 2 électrons x 4 = 8

électrons. Donc ce complexe est à 18 électrons et le Pd est au degré d’oxydation 0.PdCl2(PPh3)2 = Pd + 2xX + 2xL = 10 + 2 + 4 = 16 électrons et Pd au degré d’oxydation +II


La formation de nouvelles liaisons carbone-carbone peuvent s’effectuer parfois à l’aide de réactions catalyséespar des complexes de palladium. L’utilisation de ces couplages pallado-catalysés est en pleine expansionactuellement. En effet grâce à ce type de réaction, il est possible de réaliser une économie d’étapes lors desynthèses totales de composés élaborés. Il existe un très grand nombre de complexes de palladium. Les pluscourants sont :

Dans la plupart des réactions catalysées par le palladium, c’est le palladium au degré zéro d’oxydation qui

PdPh3P

Ph3P PPh3

PPh3Pd

Ph3P

Ph3P Cl

Cl

Pd(0) Pd(II)

Les réactions de couplages pallado-catalysées

32

intervient. Avant d’aborder les grandes réactions de couplage catalysées par les complexes de Pd, voici lesréactions fondamentales de Pd(0) permettant de comprendre son rôle dans les cycles catalytiques.

Ar

X+ Pd(0)

PdX

(II)

RPd

X

Ar(II)

R

Ar

PdX

(II)

addition oxydante

insertion-1,2

élimination réductrice PdR1 R2

(II)

R1 R2 + Pd(0)

syn- ββββ-H-éliminationR

H

PdX

(II)R

Ar

+ H-Pd-X

(II)

transmétallation Ar Pd X(II)

+ R-M Ar Pd R(II)

+ X-M

X = I, Br, Cl, CF3SO3

M = métaux


B-5-1. Le couplage de Heck

La réaction de Heck permet de réaliser un couplage entre un alcène et un dérivé halogéné ou triflate(aromatique ou vinylique). C’est probablement le couplage pallado-catalysé le plus répandu.

X

+ R1HPd(0) cat.

base

R1

ouX

+ R1HPd(0) cat.

base

R1

Cycle catalytique

Sources de Pd : PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4. Bases : Et3N, CH3CO2Na, K2CO3, NaHCO3.Solvants : THF, Toluène, DMF, DMA (en général au reflux).

33

Cycle catalytique


B-5-2. Le couplage de Sonogashira

Le couplage de Sonogashira permet le couplage entreun alcyne vrai et un halogénure (ou triflate) d’aryle oude vinyle. La source de palladium est souvent soitPd(PPh3)4 soit PdCl2(PPh3)2. La réaction s’effectue enprésence d’une quantité catalytique de CuIet d’un excès de base (en général Et3N).Le solvant de choix sera le THF (voireparfois l’amine).

HR1 +X Pd(0) cat., CuI cat.

base

R1

Cycle catalytique

L2Pd(0)Ar-X

L2PdAr

X

additionoxydante

H R1CuX

Cu R1

éliminationréductriceR1

Ar

34

L2PdAr

H R1Cu R1

Et3N

R1

CuX

transmétallation

(II)

B-5-3. Le couplage de StilleLe couplage de Stille, bien que très utilisé dans la recherche académique, est peu employé dans l’industrie eten particulier dans l’industrie pharmaceutique en raison de l’utilisation de dérivés d’étain qui donnent desrésidus difficiles à éliminer et considérés comme toxiques.

SnBu3+

X Pd(0) cat., LiClou SnBu3

+X Pd(0) cat., LiCl


B-5-4. Le couplage de Suzuki-Miyaura

Le couplage de Suzuki-Miyaura est un des couplages pallado-catalysés parmi les plus employés dans l’industriepharmaceutique grâce à l’accès (commercialisation) d’un nombre de plus en plus important de partenairesorganoborés.

X

+ R1 BPd(0) cat.

base

R1

ouX

+ R1 BPd(0) cat.

base

R1

R

R

R

R

L2Pd(0)Ar-X

Cycle catalytique Sources de Pd : Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2.Bases : Na2CO3, EtONa, NaOH, KOH, K3PO4, Et3N.Solvants : THF, Toluène (présence d’eau possible).

35

Ar-X

L2PdAr

X

additionoxydante

L2PdAr

transmétallationéliminationréductrice

(II)

R1

ArR1

R1BR

RNaOH

R1BR

R

OH

Na

BRR

OH+ NaX

Solvants : THF, Toluène (présence d’eau possible).

Sources de dérivés organoborés :

BHO

OHB

ArHO

OHB

RO

ROB

ArRO

RO

acides boroniques esters boroniques


B-5-5. Les réactions de carbonylation

Les réactions de carbonylation catalysées au palladium sont nombreuses. Elles permettent soit la formationd’un ester ou d’un amide (cas 1) soit l’insertion d’un groupe CO lors d’une réaction de couplage (cas 2). Elless’effectuent en général sous pression de monoxyde de carbone.

X Pd(0) cat.

CO, EtOH

base

OEt

O

X Pd(0) cat.

CO, H2NAr

base

NHAr

O

X+ M-R1

Pd(0) cat.

CO

R1

O

Cas 1

Cas 2

Exemple: préparation d’une butyrolactone

36

Exemple: préparation d’une butyrolactone

I

R2

HOR1

Pd(0) cat. COPd

R2

HOR1I

R2

OHR1O

PdI

R2

OO R1

B-5-6. Les réactions de formation de liaisons C-P et C-N

Ces réactions de couplages sont encore assez récentes mais donnent la possibilité de convertir une liaison C-Xen une liaison C-P ou C-X en une seule étape.

X

+ POEtO

OEtH

Pd(PPh3)4 cat.

Et3N, Toluène

POEt

OOEt

X

+Pd(OAc)2 cat.

ligand

NN

R2R1

HCs2CO3, DMF

R2

R1


B-5-7. Quelques exemples d’application

Synthèse du losartan (traitement de l’hypertension)

N

NHBu

Cl

CHO +

Br

Br 1- K2CO3, (CH3)2COCH3

2- NaBH4, MeOH

Br

N

NOH

Cl

Bu

NNN

N

CPh3

1- BuLi, THF

2- B(Oi-Pr)3

3- NH Cl

NNN

N

CPh3

B(OH)3

Pd(PPh3)4 cat.K2CO3

THF, H2O, (CH3O)2CH2

N

NOH

Cl

Bu

Npuis H O+

losartan

37

3- NH4Cl NHN

N N

puis H3O+

Synthèse du resvératrol (présent dans le vin, peut prévenir ou retarder les cancers – french paradox)

Br

OMe

MeO

+

OAcPd(OAc)2 cat

Et3N, p-xylène

120 °C OMe

MeO

OAc

1- CH3ONa

2- BBr3OH

HO

OH

resvératrol


B-6. Hétérocycles à 6 chaînons

X

X = NH pipéridineX = O tétrahydropyraneX = S thiane X

X = O 2H-pyraneX = S 2H-thiopyrane

X

X = O 4H-pyraneX = S 4H-thiopyrane

Npyridine

X

X = O ion pyryliumX = S ion thiopyryliumN

2-pyridylN

picolineN

lutidineN

collidine

CH3 CH3

CH3

CH3

CH3

H3C

B-6-1. Cas de la pyridine et dérivés

38

Synthèse des pyridines : la synthèse de Hantzsch

NH3C CH3

CO2EtEtO2CR R

O H

H3C

EtO2C

O CH3

CO2Et

ONH3

Cette réaction ne conduit pas directement à la pyridine mais à son précurseur dihydropyridine. Celle-ci par uneétape d’oxydation (HNO3, Ce(IV) ou quinone) donne la pyridine souhaitée.

R

O H

H3C

EtO2C

O CH3

CO2Et

ONH3

pH 8.5

EtOH H3C

EtO2C

NH

RCO2Et

CH3 H3C

EtO2C

N

RCO2Et

CH3

oxydation


Exemple de la préparation des « dipines » (inhibiteurs du transport de Ca2+ - traitement de l’hypertensionartérielle)

NH

H3C CH3

CO2EtMeO2C

Cl

Cl

felodipine

H3C

MeO2C

O

Cl

ClCHO

CH3

CO2Et

ONH3

Autre synthèse des pyridines

O Ph

CH3+ Me2NH + HCHO

Mannich

O Ph

Me2N O

160 °C O PhO N Ph

H2N-OH

HCl, EtOH

Réactivités de la pyridine

39

Réactivités de la pyridine

N

propriétésbasiques

+ δδδδ

+ δδδδ+ δδδδ- δδδδ - δδδδ

Les réactions de substitutions électrophiles sont très difficiles (107 fois plus difficilesque sur le benzène). Pas de réaction de Friedel et Crafts!

Les réactions de substitutions nucléophiles sont nombreuses et faciles. Ces réactionss’effectuent en position 2 et / ou 6.

N

Nu

N HNu

N Nu

- H

N

Nu

N ClNu

N Nu

- Cl

Cl

nucléophiles = RLi, NH2-, HO-, RS-, RO-, amines et NH3

N

NO2

N

HNO3

H2SO4 NH

XN NMeO MeO

EEpar contre


La pyridine est souvent utilisée comme co-solvant dans desréactions d’oxydation classiques de la chimie organique. Ellerésiste donc bien aux oxydations. Par contre, la pyridine etses dérivés sont très facilement réduits :

N

H2

PtO2 NH

N

LiAlH4

NH

puis H3O+

La pyridine et ses dérivés sont très sensibles à la présence de radicaux. De nombreuses réactions radicalairessont possibles (réactions de Minisci) et donnent accès à une grande variété de substrats.

N

t-BuO-Ot-Bu

∆ N Me N N

MeMe

N

t-BuOOH, Fe2+

N

CN

H2SO4, RCHO

CN

O

R

CO2Et CO2Et

40

N

t-BuOOH, Fe2+

N

CO2Et CO2Et

O

NMe2NMe2

O

H N N CO2R

R1

O

O

OR

H2O2, Fe2+

B-7. Indoles, benzofuranes et benzothiophènes


NH

O S

1H-indole benzo[ b]furane benzo[ b]thiophène

Synthèse indolique de Fischer : réaction découverte en 1883 qui reste l’une des méthodes les plusfréquemment employées pour la préparation du noyau indolique.

NH

NH2+ R2 R1

O NH

R1

R2

CH3CO2H

41

H H

Exemple de la synthèse de l’indomethacine, un anti-inflammatoire non-stéroïdien :

MeO

NHNH2

+Me

O

CO2t-Bu

HCl

EtOH

MeO

NH

Me

CO2t-BuMeO

NMe

CO2H

1- base,

Cl

O

Cl

2- 210 °C

O

Cl indomethacineSynthèse indolique de Reissert :

CH3

NO2

+ EtO2CCO2Et

EtOK

Et2O / EtOH NO2

CO2Et

O

H2, Pt

AcOH NH

CO2Et


Synthèses de benzofuranes et benzothiophènes à partir de l’aldéhyde salicylique

OH

H

OCl

CH3

O

NaOH O

H

OCH3

O

O

CH3

O

F

H

O HS CO2CH3

NaH / DMSO S

H

O

CO2CH3S

CO2CH3

Réactivités des indoles : le noyau indolique est un système hétérocyclique aromatique très important (on

42

Réactivités des indoles : le noyau indolique est un système hétérocyclique aromatique très important (onretrouve sa structure dans un acide aminé, le tryptophane!). L’indole réagit très bien vis-à-vis des électrophilesen position 3. Il est pratiquement inerte face aux nucléophiles.

NH

E

NH

E

E = halogène, NO2, SO3H, alkyl, RCO

A noter la différence de régiosélectivité dans la réaction de Villsmeier entre le pyrrole et l’indole :

NH

POCl3

H

O

NMe2

NH

CHO

NH

POCl3

H

O

NMe2

NH

CHO3

2


B-8. Quinoléïnes, quinolones

N NH

O

Quinoléïne Quinolone

(quinoleïn-4(1H)-one)

1

2

3

45

8 1

2

3

45

8

MeON

HOH HN (CH2)3NEt2

Me

N

F

NHN

OCO2H

N

F

NN

OCO2H

O

Exemples:

43

N NCl MeHN

MeN

MeO

*

Quinine Chloroquine Norfloxacine Levofloxacine

Quinoléïnes: antipaludiques Fluoroquinolones: antibactériens

Stratégies de synthèse:

NR

NH2

R +O

OH

NH2

R +O

H

NR

NH2

R +O

O

HH

N

O

R

O

NHRR

N

EtO2C

RX

R R


Approche suivant la synthèse de Gould-Jacob

NH2

+RCO2Et

CO2EtEtO

EtOH

reflux NH

R

CO2EtEtO2C

chauffage

NH

RCO2Et

O

NR

CO2EtOH

POCl3 NR

CO2EtCl

Cbz-Cl NR

CO2EtO

Cbz

Approche suivant la synthèse de Combes

OMe Me MeO Me MeO Me

44

NH2

OMe

+ O

O Mechauffage

NH

MeOMe

Ochauffage

H2SO4

NMeO

Me

Approche suivant la synthèse de Friedländer

Ph

O

NH2

Me

Me

O Me

Me

O

KOH aq

EtOH, 0 °C

H2SO4 (cat)

AcOH, reflux

Ph

N Et

Ph

N Me

MeMe

O Me

Me

HO


Cl NH2

+CO2Me

Cl N Cl NH

O

Cl N

HN

CH3

NEt2

CO2Me

Ts chloroquine

Me

OF

Cl Cl

OF

Cl Cl

CO2Et

NHEt

OF

Cl N

CO2HO

F

N N

CO2H

Synthèse de la chloroquine

Synthèse de la norfloxacine

45

Cl Cl Cl Cl NHEt Cl N

Me

N N

MeHN

norfloxacine


B-9. Divers composés hétérocycliques en chimie pharmaceutique

B-9-1. Cas des benzimidazoles (et dérivés)

NH

N

O

N

S

N

benzimidazole benzoxazole benzothiazole

N

HN

R2NH2

NH2

+ R2CO2HR1

N

HN

SHNH2

NH2

+R1R1 R1S

NH2

H2N

46

Synthèse du flubendazole (Fluvernal, traitement des parasites intestinaux)

HO2C

NO2

NO2 1- SOCl2

2- Ph-F, AlCl3 NO2

NO2

O

F

1- H2, Ni

O

F2-

NH

OCO2Me

H

NH

NNH

CO2Me

3- PhNO2, ∆(réduction -2H)


B-9-2. Cas des 1,4-benzo[f]diazépines

Approche classique de préparationN

HN

O

R

R1

O

NH2

R

R1

Synthèse du diazepam et prazepam (anti-anxiolytiques)

NaOMe

N

NO

Cl

H3C

diazepamMe SO

47

N

HN

O

ClO

NH2

ClH2N CO2Et+

pyridine

NCl

NaOMe

N

NO

ClCl

prazepam

Me2SO4


B-9-3. Exemple de la synthèse du diltiazem

Traitement contre l’angine de poitrine(1,5-benzothiazépine)

N

S

O

O

OCH3

Me2N

OCH3

diltiazem

NH2

S

OR1

OCH3

CO2H NH2

SH

HH

O

CO2R

H3CO

+

OCH3 PhO

Cl

NaH, THF

PhO

H

HO

OCH3

PhO

H

HO

H3CO

N

S1

5

48

CHO

+

O

O

NaH, THF

reflux

O

OH

O

OH

+

très majoritaire

NH2

SH

HH

O

CO2R

H3CO

+1- Toluène, ∆

2- HClNH2

S

OH

OCH3

CO2R.HCl

NH2

S

OH

OCH3

CO2H

NaOH

TsOH

NH

S

OH

O

OCH3

xylène, ∆N

S

OAc

O

OCH3

1- ClCH2CH2N(CH3)2 K2CO3

2- Ac2O, base

Me2N


B-9-4. Exemple de la synthèse du Viagra

S

EtO

N

HNN

N

NN

Me

O Me

OO

cyclearomatique

sulfonamide

hétérocycle

EtO

N

HNN

N

O Me

EtO

H2N

H2NN

N

O Me

OH

O

O CO2Et OOHNEtO2C NHO2C

Me

49

H3C

O

CH3

EtO2CCO2Et

base Pr

O

EtO2C

O H2N-NH2 NNEtO2C

Pr

NNHO2C

Pr

1- Me2SO4

2- NaOH

HNO3

H2SO4

NNHO2C

Pr

Me

O2NN

N

Pr

Me

H2N

O

H2N1- SOCl2

2- NH4OH3- H2, Pd/C

EtO

Cl

O

pyridine

1-

2- NaOH

EtO

N

HNN

N

O Me

Pr

EtO

N

HNN

N

O Me

PrSO3, H2SO4

SOO

Cl

EtO

N

HNN

N

O Me

Pr

SOO

N

HN

NMe

EtOH

N Me

puis PCl5

Les hydrocarbures cycliques

Formule BruteC15H20O2

Quelques isomères de constitution

Me

O

Me

Ph

HO EtO

MeMe

PhOH

Et OH

PhO

Me

Me

PhMe

Et

OH Me

O

Stéréoisomères

En bref, du vocabulaire pourla chiralité.

50-A

Stéréoisomères(isomérie de configuration)

Isomérie cis trans

OH

Ph

O

Me

MeOH

Ph

O

Me

Mecis trans

Isomérie syn anti

PhMe

Et

OH Me

O

PhMe

Et

OH Me

O

syn anti

Diastéréoisomères

OH

Ph

O

Me

Me

OH

Ph

O

Me

Me

OH

Ph

O

Me

Me

OH

Ph

O

Me

Me

PhMe

Et

OH Me

O

Me

Et

OH

Me

PhO

(E) (Z)H H

EnantiomèresOH

PhO

Me

Me

HO

PhO

Me

Me

OH

PhO

Me

Me


C-1. GénéralitésLes cycloalcanes ont pour formule brute : CnH2n

Nomenclature : cyclo + nom de l’alcane pour les cas les plus simples

cyclohexane cyclohexène 1-éthyl-1-méthyl-cyclopentane

C2H5

CH3

bicyclo [4.4.0] décane(décaline)

bicyclo [2.2.1] heptane(norbornane)

C-1-1. Isomérie de configurationIsomérie de configuration des carbones asymétriques : à la fois relation cis / trans (géométrie dessubstituants par rapport au plan du cycle) et chiralité (en respectant la règle Cahn Ingold Prelog).

50

substituants par rapport au plan du cycle) et chiralité (en respectant la règle Cahn Ingold Prelog).

a

b

a

b

trans

cis

a

a

trans

cis

b

b

cyclopropane cyclobutane

a b

a b

b a

b a

trans trans

cis cis

b

b

trans

cis

a

a

1,2- 1,3-

achirales

cyclopentane

a

b

a

b

cyclohexane

ab

a a

bb


C-1-2. Isomérie de conformation

Les cycloalcanes ne sont pas plan. Suivant la taille du cycle, ils adopteront une géométrie particulière.

cyclopropane cyclobutane cyclopentane cyclohexane cycloheptane

Cas particulier du cyclohexane : analyse conformationnelle

En raison de leurs structures cycliques, le cyclohexane et ses dérivés présentent un degré de mobilitémoindre que pour les composés acycliques. La conformation stable du cyclohexane est la forme chaise quis’inverse par rotation autour des liaisons C-C. Cette inversion s’effectue via le passage de conformations

51

s’inverse par rotation autour des liaisons C-C. Cette inversion s’effectue via le passage de conformationsinstables intermédiaires (demi-chaise, croisée et bateau).

chaise

demi-chaise

bateau

croisée

∆G (kJ/mol)

Hax

Heq

Hax

Heq


Si le cyclohexane est substitué par un groupement méthyle, l’inversion du cycle produit deux conformèresdifférents nommés équatorial et axial et dont le premier est plus stable. La différence d’énergie ∆G° (appeléeaussi A) entre le conformère équatorial et le conformère axial est de 7,1 kJ/mol. Cette différence s’expliquepar des interactions répulsives (gène stérique) nommées interactions 1,3-diaxiales.

Valeurs de A (en kJ/mol) typiques pour des cyclohexanes monosubstitués:

R H CH3 Ph F Cl Br I OH SH

∆G 0 7,1 12,1 1,0 2,5 2,1 2,1 3,8 4,2

R OMe NO2 NH2 COOH tBu iPr Et CH=CH2 C≡CH

∆G 3,1 4,6 5,9 5,9 >19,7 8,8 7,5 7,1 1,7

CH3

CH3∆G

HH

HH

H

52

∆G 3,1 4,6 5,9 5,9 >19,7 8,8 7,5 7,1 1,7

Les décalines cis et trans :

H

H

H

H

H

H

H

H

cis-décaline trans-décaline

Cyclohexanone et cyclohexène :

O

O


C-2. Les stéroïdes et dérivés

C-2-1. Généralités

Les stéroïdes servent de briques de basede toutes les membranes cellulaires. Onles trouvera donc à la fois chez l’animalet le végétal.

A B

C D

perhydrocyclopentano-phénanthrène

jonction trans-A/Bstéroïdes "standards"

jonction cis-A/Bcardénolides

acides biliaires

1

5

10

7

11

13

15

17

αααα

ββββMe

Me18

19

Me

Me OH Me OH

Me

MeO

O

OH

OH

Me

MeMe

H H H HMe

Me

H

53

OH H

testostéroneHO

H H

oestradiolO

H H

cortisoneHO

H H

cholestérol

La biosynthèse des stéroïdes est le résultat de la cyclisation du squalène (famille des terpènes).

squalène

O2, NADPH

époxydaseoxyde de squalène

O

HOH

HH

H

OH

HOH

H

H

lanostérol

réarrangement


Terminologies particulières

O

Me

Me

H H

OH

testostérone

H

O

Me

Me

H H

OH

épi-testostérone

H

O

Me

Me

H H

COCH3

progéstérone

H

O

Me

Me

H H

COCH3

rétro-progestérone

H

O

Me

Me

H H

OH

testostérone

H

O

H

Me

H H

OH

19-nor-testostérone

HH2C

O

Me

Me

H H

OH

testostérone

H Me

Me

H H

OH

nor-A-testostérone

H

O

54

testostérone 19-nor-testostérone testostérone nor-A-testostérone

HOH

MeMe

H Me

Me

7-dehydrocholestérol

Me

HOH

MeMe

H Me

Me

séco-β-stéroïdevitamine D3

s-transH

MeMe

H Me

Me

HO

s-cis

HOH

Me RH

Me

H

H

stérols

R =

Me

Me Me

cholestérol

R =

Mesitostérol HO

H

Me H

Me

H

H

acide cholique(acides biliaires)

HOH

Me

CO2H

Me Me

Me


C-2-2. Hémi-synthèses et synthèses totales

Hémi-synthèses : les principales modifications des stéroïdes- modification de la chaîne en 17-β- introduire de nouveaux groupes fonctionnels (comme le fluor)

Aromatisation du cycle A, préparation de l’estrone

Me

Me

HO

O

prastérone (DHEA)

CrO3, H2SO4

Me

Me

O

O Me

Me

O

O

BrBr2 base

Me O Me O Me O

55

Hémi-synthèse de la testostérone à partir du cholestérol

HOH

Me O

Me

H

Hcholestérol

oxydationd'Oppenauer O

H

Me O

Me HAl(Oi-Pr)3acétone

OH

Me O

Me

H

H

HOH

Me OH

Me

H

HNaBH4

OH

Me OH

Me

H

HMnO2

testostérone

Me

O

2 LiMe

O HOestrone


Synthèse totale : utilisation de l’annélation de Robinson

CH3

O

+ H3C

O

O

baseMe O

O

Me O

OO

Me O

O O

1- H2

2- NH3, HCHO

Me O

O

O

OCO2Et

O

base

Me O

O

CO2Et

O

O O

Me O

O

H H

H

19-norandrost-4-ène-3,17-dione

C-3. Intermède 3 : les transpositions sigmatropiques et

56

C-3. Intermède 3 : les transpositions sigmatropiques etles réactions électrocycliques

C-3-1. Notions élémentaires sur les orbitales frontières

La théorie des orbitales moléculaires décrit la formation d’une liaison covalente par une combinaisonmathématique des orbitales atomiques (fonctions d’onde). Le résultat de cette théorie permet d’établir undiagramme situant les différents niveau d’énergie des Orbitales Moléculaires (OM) ainsi que leur forme. Lorsd’une réaction chimique entre deux substrats, une (ou plusieurs) nouvelle liaison covalente se forme. Lathéorie des Orbitales Frontières (OF) basée sur les interactions entre l’OM les plus hautes occupées et lesplus basses vacantes aide à la compréhension du processus réactionnel (la vitesse de la réaction, larégiochimie, la stéréochimie … � voir la cycloaddition de Diels-Alder par exemple, partie B-2-2).

R

X

R

X

transposition sigmatropique

[3,3]

Rréaction électrocyclique

∆ ou hυ

R


Les réactions de transpositions sigmatropiques et électrocycliques correspondent à un mouvement d’électronsdes doubles liaisons. Les OM engagées dans le processus réactionnel sont donc les orbitales ψ.

C C C C C C

C C C C C C

C C C C C C

6 orbitales panti-liant

C C C C C C

C C C C

4 orbitales p

2 orbitales p

57

C

C C C C C C

C C C C C C

C C C C C C

Cnon-liant

liant

C C

C C C C

C C C C

H2C CH2

H2C

HC

CH

CH2

H2C

HC

CH

HC

CH

CH2


C-3-2. Transpositions sigmatropiques

La transposition (réarrangement) sigmatropique correspond à la migration d’une liaison σ d’une position dansun système conjugué à une autre position dans ce système, accompagnée par la réorganisation des liaisons π.

R

X

R

X[1,3]

R

X

R

Y[2,3]Y X

X X

[3,3]

H[1,5]H

X X

58

Réarrangement de Claisen :O

200 °C

HO Me

Me

OMe

Me

O

Réarrangement de Cope :H3C

H3C

H3C

H3C

E

E(E,E) 90 / 10 (Z,Z)

H3C

H3C

H3C E

Z

CH3

(E,Z) > 99 / 1


Lors des réarrangements sigmatropiques le groupe peut migrer soit sur la même face de la molécule(migration suprafaciale) soit sur la face opposée (migration antarafaciale) suivant les conditions de réaction.Pour anticiper le résultat stéréochimique de la réaction, il faut appliquer la théorie des orbitales frontières.Le substrat est partagé en deux blocs, une paire cation/anion (ou une paire de radicaux), ensuite on examinel’interaction entre la HOMO et la LUMO. Il faut maximiser l’interaction orbitalaire avec un recouvrementorbitalaire constructif (c’est-à-dire recouvrement des lobes de même phase).

BA

A B

B

AA

B

BA

A B

processus suprafacial

59

C-3-3. Réactions électrocycliques

La réaction électrocyclique est la création d’une nouvelleliaison σ en liant deux orbitales p terminales. Cela correspondà une réorganisation d’un système π. La réaction est classéesuivant le nombre d’électrons engagé.

∆ ou hυ

réaction à 4 électrons

∆ ou hυ

réaction à 6 électrons

BA

A B

B

A A A BA B

B

processus antarafacial


CH3H3CH3C CH3 H3C CH3

thermique majo

photochimique majo

La stéréochimie du produit de cyclisation est dépendante des conditions utilisées pour effectuer la réaction(voie thermique ou voie photochimique). Comment l’expliquer ?

La stéréochimie peut être prédite grâce à la connaissance de l’OM la plus haute occupée (HOMO). La nouvelleliaison se forme par l’interaction des 2 orbitales terminales avec un recouvrement orbitalaire constructif(c’est-à-dire recouvrement des lobes de même phase) � règles de Woodward-Hoffmann.

voie thermique

Ψ

60

voie photochimique

Quand la lumière est utilisée pour initier la réaction, un électron est excité et passe de Ψ2 à Ψ3. La HOMO estdonc Ψ3.

Ψ1

Ψ2

Ψ3

Ψ4

Ψ1

Ψ2

Ψ3

Ψ4

hυ HOMO MeH

MeH Me

HH H

Me Me

H

recouvrementconstructif

fermeturedisrotatoire

Me

MeH

MeH

Me

H Me

H Me

H Me

H

recouvrementconstructif

fermetureconrotatoire

Ψ1

Ψ2

Ψ3

Ψ4

HOMO

Les hydrates de carbone, les nucléosides et nucléotides

D-1. Les hydrates de carbone (glucides)Les hydrates de carbone sont une source d’énergie pour les espèces vivantes. Ils sont le résultat de laphotosynthèse de plantes, d’algues et de bactéries. Ces organismes utilisent le dioxyde de carbone qui parl’action d’enzymes le convertisse sous une forme utilisable, les carbohydrates.

Dans les organismes, le glucose est brisé sous l’action d’enzymes (glycolyse) pour donner de l’acide pyruvique.En parallèle une importante quantité d’énergie est libérée (62 kJ.mol-1).Les hydrates de carbone peuvent être classés ainsi : les monosaccharides, les oligosaccharides (de 2 à 8monosaccharides liés) et les polysaccharides (plus de 8 monosaccharides).

n CO2 + n H2O (CH2O)n + n O2

D-1-1. Les monosaccharides

61

D-1-1. Les monosaccharides

Les monosaccharides sont nommés ainsi : trioses pour 3 atomes de C, tétroses pour 4 atomes de C, pentoses ethexoses pour 5 et 6 atomes de C respectivement.La représentation classique des hydrates de carbone est la notation de Fischer (ici présentation des aldoses)


Noms et structures des monosaccharides naturels représentés dans leur projection de Fischer. Ces hydratesde carbone naturels sont de série D et dérivent tous du D-glycéraldéhyde.

62


Les hydrates de carbone de 5 et 6 atomes de C ne restent pas sous forme linéaire, ils préfèrent cycliser pourconduire à une forme plus stable. Les hémiacétals formés à 5 chaînons sont appelés furanoses et ceux à 6chaînons, les pyranoses.Exemple du D-glucose :

HOOH

OH

OH

OHO

H

OHO

HOOH

OHOHHHHOOHHOHH

CH2OH

O H

OH

OOH

OH

HO

OH

OH

représentationzig-zag

représentationde Fischer

représentationde Haworth

La mutarotation (exemple du D-glucose)

63

La mutarotation (exemple du D-glucose)Le D-glucose existe sous deux formes cristallines pures, la forme α et la forme β. Si l’on prend le pouvoirrotatoire d’une solution aqueuse de α-D-glucose (préparée fraîchement), on obtient une valeur de +112.2. Enreprenant la valeur après un moment, on obtient alors +52.5! En opérant de la même manière avec une solutionaqueuse de β-D-glucose on obtient tout d’abord +18.7 et ensuite +52.5! Cela signifie qu’un équilibre s’instaureentre les deux formes de glucoses. C’est la mutarotation. A l’équilibre, il y a 66% de la forme β-, 34% de laforme α- et des traces de la forme ouverte. Bien que la forme β- prédomine pour le glucose, la forme α- n’estpas négligeable malgré le coût énergétique de la position équatoriale de l’hydroxyle pour des raisons stériques.Il existe donc un effet stabilisant de cette forme α-. Cet effet est appelé l’effet anomère.

OHO

HOHO

OH

OH

OHHO

HOHO

OH

O

H

OHO

HOHO

OH

OH

H

H

α-D-glucose[α] +112.2

β-D-glucose[α] +18.7


L’effet anomère

L’effet anomère est typique des hydrates de carbone (mais existe pour les autres acétals cycliques). Ilcorrespond à la propension de groupe OH en C1 dans un cycle pyranosique à adopter une position axiale peufavorable pour des raisons stériques.

O

OR

..

.. O

OR

O

OR

..2 orbitales libres orbitale σ

non liante

+

interaction forte

D-1-2. Les réactions élémentaires

Transformations du groupe carbonyle

64

Transformations du groupe carbonyle

CHOHO

OH

OHCH2OH

D-arabinose

CH2OHHO

OH

OHCH2OH

D-arabinitol

H2, Ni

ou NaBH4

réduction

oxydation

CHO

ROH

aldose

citrate de Na /Na2CO3

CuSO4CO2H

ROH

acidealdonique

+ Cu2O

extension de la chaîne

CHO

OH

OHCH2OH

D-ribose

OH

OHCH2OH

OHOHOH

CN

OH

OHCH2OH

OH

CNHO

+NaCN H2O, ∆

OH

OHCH2OH

OHOH

CO2H

OH

OHCH2OH

OH

CO2HHO

+

OO

OHHO

HOCH2OH

OO

HO

HOCH2OH

HONa/Hg

OH

OHCH2OH

OHOH

CHO

OH

OHCH2OH

OH

CHOHO

+ +

D-allose D-altrose


Oxydation par HIO4

CHOHHOHH

OHHCH2OH

2 HIO4CHO

CHOHH + HCO2H + HCHO

2-deoxy-D-ribose

Fonctionnalisation des groupes hydroxyles

OOCH3OH

HOHO

OH(CH3CO)2O

pyridine

OOCH3OAc

AcOAcO

OAcPhCH2Cl

NaH

OOCH3OBn

BnOBnO

OBn

65

OCH3OHpyridine OCH3OAc

NaHOCH3OBn

OOH

OHHO

HO

OHPhCHO

H+

OOH

OHHOO

OPh

H+

acétone

OO

OHOO

OH3CH3C

H3CCH3

D-1-3. Les glycosides – vers les polysaccharides

Les glycosides sont une classe importante deshydrates de carbone où l’hydroxyle du centreanomérique est remplacé par un autre substituant.

OHOHO

OH

O

OH

CN

Me Melinamarine

OHOHO

OH

S

OH

NO S

OO

Ksinigrine


Formation de la liaison glycosidique

OHOHO

OH

OH

OH

ROH, H+OHO

HOOH

OH

OR + H2O

La glycosylation de Fischer correspond à l’additiond’un alcool sur un monosaccharide (conversion del’hémiacétal en acétal mixte). La réaction estréversible.

Exemples de disaccharides :OHO

HOHO

OH

OHO

OH

OH

OHO

OHOHO

HO

OH

OHO

OH

OH

OHO

maltose cellobiose

Autres méthodes de formation de la liaison glycosidique

66

Autres méthodes de formation de la liaison glycosidique

principe général : ORO

XE

ORO

ORO

OR1

et / ouO

RO

OR1

X = groupe partant E = activateur

R1OH

ORO

OH

F3S NEt2

(DAST)

ORO

F

SnCl2, AgOTf

R1OH

ORO

OR1

ORO

OAcO

RO

BrR1OH

ORO

OR1

AgOTfHBr

CH3CO2H

BF3.OEt2 RSH

ORO

SR R1OH

ORO

OR1

NO O

I

Formation des 1,2-trans glycosides :

ORO

XE

ORO

AcO O O

ORO

O O

ORO

AcO

HOR1OR1


OOBn

BnOO

O

Br

+ O

O

N3OH

OBnAgOTf

OOBn

BnOO

O O

O

O

N3

OBn

OOH

HOO

O O

OOH

HO

HOHO

OHOHO

HO OH

OO

NHAcHO

OH

O

OHAcHN

OH

HO

D-1-4. Exemples d’hydrates de carbone (ou dérivés) d’intérêt pharmaceutique

H3CHOHO

OH

HO NHO

HOOH

OH

OH

67

O

HOOH

OH

OHO

HOHO

OH

O

O

HOHO

H3C

O

HOHO

HN

acarbose(traitement du diabète type 2)

HOOH

miglitol(diastabol

traitement du diabète type 2)

OHO

OH

H3C

OO

OH

H3C

OO

OH

H3C

CH3

H

O

CH3HO

OO

OHdigitoxine

(lanitopinsuffisances cardiaques)


D-2. Les nucléosides et nucléotidesLes acides nucléiques jouent un rôle fondamental en biochimie. Ce sont les constituants de l’ADN (acidedésoxyribonucléique) et de l’ARN (acide ribonucléique). Ils sont soit les détenteurs de l’information génétique,soit les intermédiaires permettant la diffusion de ces informations.Les nucléosides : produits naturels constitués d’une base purique ou pyrimidique liée à un pentose, le β-D-ribose (dans les ARN) ou le β-2-désoxyribose (dans l’ADN).

OHO OHOHO OH

N

N N

N

NH2

HN

N N

N

O

H2N

bases puriques

N

N

NH2

bases pyrimidiques

O

HN

N

O

O

HN

N

O

O

CH3

pentoses

68

OHHO OHββββ-D-ribose ββββ-2-désoxy-D-ribose

N NH N N

HH2N

adénine guanine

NH

cytosine

O NH

uracile

O NH

thymine

O

O

OHHO

HO

NH

N

O

OO

OH

HO

N

NN

N

NH2

uracile+

β-D-ribose=

uridine

adénine+

β-2-désoxy-D-ribose=

désoxyadénosine

Les nucléotides comportent, en plus du nucléoside, un groupe phosphate (ou plusieurs).

O

OHHO

O BasePO

OH

HOO

HO

O BasePO

OH

HO


D-2-1. Exemples d’intérêt pharmaceutique Des analogues de nucléosides et nucléotides sont utilisés en chimie thérapeutique.

O

N3

HO

NH

N

O

O

H3C

AZT(zidovudine)

sida

OHO

NH

N

O

O

H3C

stavudinesida

HN

N

N

O

H2N

O

NHO

aciclovirherpès

N

N

N

NH2

NOP

O

HOHO

CH3

tenofovir

69

Synthèse de l’AZT (préparation à partir d’un nucléoside naturel)

O

OH

HON

HN

O

CH3

O

2- CH3SO2Cl

Py

O

O

TrON

N

O

CH3

OH

SCH3

O O

OTrON

N

O

CH3

O

2-désoxythymidinenucléoside

cyclique

NaN3OHO

N

HNCH3

O

N3

O

puis H3O

AZT

1- TrCl, Py


Synthèse par glycosylation (méthode intermédiaire) : exemple de la synthèse de l’adénosine

OBr

BzO

BzO

OBz

HgCl2O

BzO

BzO

OO

Ph

N

NN

N

Cl

H HgCl

ClO

BzO

BzO

OBz

N

NN

N

Cl

1- NH32- NaOH

O

HO

HO

OH

N

NN

N

NH2

adénosine

Synthèse par catalyse au palladium (synthèse totale) : exemple de la synthèse de l’adénosine

Cl Cl Cl O Oligand chiral

70

OBzO OBz

Pd(0) cat., Et3N

ligand chiral

N

NN

NH

Cl

OBzO N

NN

N

Cl

méso 93% e.e.Pd(0) cat., Cs2CO3

O N

NN

N

Cl

CO2BnBnO2C

OCO2RRO2CO

BnO2CBnO2C

adénosine

NH HNO O

PPh2 Ph2P

ligand chiral

Synthèse peptidique: aspects généraux

Des peptides d’intérêts

Ocytocine (Syntocinon®): hormone naturelle qui intervientdans le déclenchement de l’accouchement. Première hormone

Aspartam (Nutrasweet®): dipeptide au pouvoir extrêmement sucré(environ 200 fois plus sucré que le sucrose). Monsanto (propriétaire dela société Searle qui l’a découvert) en produit environ 4000 tonneschaque année.

Asp-Phe-OMe

71

dans le déclenchement de l’accouchement. Première hormonepeptidique synthétique (1953). Novartis et Sanofi-Aventisen vendent environ 50 kg par an (couvrant les besoinshumains et animaux).

Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2

Leuprolide (Lupron Depot®): peptide de synthèse de structure analogue à la LHRH(gonadoréline), une hormone produite par l’hypothalamus. Utilisé dans le traitement du cancerde la prostate (via la diminution du taux de testostérone) ou du col de l’utérus (diminution dutaux d’oestrogènes).

pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt


Généralités (rappel): les acides aminés

ONH3

ORH Tous les acides aminés communs (au nombre de 20) possèdent la chiralité L (ancien

marqueur stéréochimique, on peut lui préférer la nomenclature Cahn-Ingold-Prelog soitla configuration absolue S - attention à la cystéine).La structure est sous une forme ionisée (zwitterionique).La nature du résidu R est importante; la chaîne peut être polaire, non polaire, acide oubasique conférant des propriétés particulières à chaque acide aminé.

HO

MeMe

Me Me

non polaire (hydrophobe)

72

HO2C NH2 HO2C NH2 HO2C NH2 HO2C NH2

MeNH

HO2C NH2 NH2 HO2C NH2

MeMe Me

HO2C

MeS

HO2C NH

HO2C NH2

Me Me

PhenylalaninePhe, F

TryptophaneTrp, W

TyrosineTyr, W

AlanineAla, A

IsoleucineIle, I

LeucineLeu, L

MethionineMet, M

ProlinePro, P

ValineVal, V

HO2C NH2

AsparagineAsn, N

HO2C NH2

GlutamineGln, Q

HO2C NH2

SerineSer, S

HO2C NH2

ThreonineThr, T

H2NOCH2NOC

HO OHMe

HO2C NH2

NHN

HO2C NH2

NH2

HO2C NH2

HN NH2

NH2

HO2C NH2 HO2C NH2 HO2C NH2 HO2C NH2

HS HO2CHO2C

HistidineHis, H

LysineLys, K

ArginineArg, R

CysteineCys, C

Acide aspartiqueAsp, D

Acide glutamiqueGlu, E

GlycineGlu, E

hydrophile non chargé hydrophile basique

hydrophile acide


Généralités - Définitions

Convention:

H3N C CH

R1

ONH

CR2

HCO

NH

CH

R3CO

NH

CH

R4

CO

O

extrémitéN-terminale

extrémitéC-terminalesens

liaisons peptidiques

Délocalisation électronique:

Peptides moins de 10 acides aminésPolypeptides entre 10 et 100 acides aminésProtéines pour plus de 100 acides aminés

73

Délocalisation électronique:

C

O

N

H

C

O

N

H

La liaison peptidique est plane et possède uncaractère partiel de double liaison (0.132 nm)

Les structures:

� structure primaire: structure chimique, donne quels sont les acides aminés et dans quelordre.� structure secondaire: structures spatiales régulières (hélice α, feuillet β etc.…).� structure tertiaire: arrangement dans l’espace des structures secondaires, c’est-à-dire laposition de chaque atome dans l’espace.� structure quaternaire: association de structures tertiaires.


Formation de la liaison peptidique

Principe:

Les agents de couplage (exemples):O

R1 NH

O MeOH

O

+ H2N

MeNHR2

OAC

"agent de couplage"

R1 NH

O MeAC

O

+ H2N

MeNHR2

O

le carbonyle est activé

R1 NH

O Me

O

HN

MeNHR2

O

nouvelle liaisonpeptidqiue

base (amine tertiaire)

74

première génération:

nouvelle génération:

NN

N

OPN

N N

PF6

PyBOP

NN

N

O

PF6

N NN

N

OPN

N N

PF6

PyAOPHBTU

N

N

MeMe

Me

MeN N

NN

O

PF6

HATU

N

N

MeMe

Me

Me

N C N N C NMe

Me Me

Me Me

MeO Cl

O

DCC DIC iBuCl


La problématique de la synthèse peptidique

H2N

Me

O

OH

Me

Valine (Val, V)

+

Me

H2NO

OH

Alanine (Ala, A)

H2N

Me

O

MeHN

O

OH H2N

Me

O

MeHN

O

OH H2N

Me

O

HN

O

OH H2N

Me

O

HN

O

OH+ + +

agent de couplagebase

75

2O

MeMe

2O Me

2O

MeMe

2O Me

Val-Val Val-Ala Ala-Val Ala-Ala

Pour ne former qu’un seul peptide, il sera nécessaire de mettre en place une synthèse raisonnée. Cela signifiela mise en place de groupes protecteurs sélectifs (PG) avant le couplage peptidique.

H2N

Me

O

OH + H2NO

OH HN

Me

O

HN

Me

O

O

Me

H2N

Me

O

HN

Me

O

OPG2

Mecouplage

cleavage PG2protection de l'amine

(PG1)

protection de l'acide

(PG2)

PG1

PG2

cleavage PG1

HN

Me

O

HN

Me

O

OH

MePG1

vers une autrecouplage

vers une autrecouplage

MeMe


Protections de l’acide carboxylique:

Les acides carboxyliques des acides aminéssont généralement protégés sous la formed’esters (conditions classiques c’est-à-direun excès d’alcool par rapport à l’acidecarboxylique en présence d’une quantitécatalytique d’acide de Bronsted).

O

OHCH3

H2N + ROHH3O O

ORCH3

H2N

excès

Les esters peuvent être clivés soit en milieu basique (saponification) soit par traitement acide.

Deux groupes protecteurs sont à ce jour très employés:

76

Deux groupes protecteurs sont à ce jour très employés:

� le groupe ter-butyle (t-Bu) qui est libéré en milieu acide.

� le groupe benzyle (Bn) qui est coupé par hydrogénation catalysée par du palladium outraitement par HBr.

R1

H2NO

OH +CH3

CH3

H3O

R1

H2NO

O CH3

CH3CH3

R1

RHNO

O CH3

CH3CH3

H3O

R1

RHNO

OH

l'encombrement stérique protège le groupe C=O des attaques desnucléophiles

R1

H2N

O

OH + PhCH2OHH3O

R1

H2N

O

O

R1

RHN

O

OBn

H2

R1

RHN

O

OHPd/C


Protections de l’amine:

Les amines sont généralement protégées sous la forme decarbamates. Cette famille de groupes protecteurs a pouravantage de mobiliser le doublet n de l’azote et ainsi rendrecet atome non nucléophile.

Trois types de carbamates sont couramment employés en synthèse peptidique:

� ter-butyloxycarbonyle (BOC): s’installe en milieu basique et se clive en conditions acidedilué.

C N CH

ORO

R1

CO2HH

77

� benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z): s’installe en milieu basique et peut-être coupé soit parhydrogénation catalysée au palladium soit par traitement acide fort (conditions plusdrastiques que pour le broupe BOC).

R1

O

OH +OH3C

CH3H3C

R1

HN

O

OHO

O

H3C

CH3H3CO

R1

BOCNO

NHR

HCl (3 M)

R1

H2NO

NHRO O

O

CH3

CH3CH3

H2N Et3NH

R1

O

OH + Cl

R1

HN

O

OHO

OO

OH2N Base

R1

CbzNO

NHR

HHBr

H2, Pd/C R1

H2NO

NHR


� fluorénylméthyloxycarbonyle (Fmoc): est mis en place en présence d’une base, par contre ilne peut pas être clivé comme BOC et Cbz en milieu acide (ou par hydrogénolyse). L’atomed’azote protégé par un groupe Fmoc ne se libère que par un traitement basique, généralementen utilisant une amine.

Protection de l’amine:

R1

O

OH + Cl

R1

HN

O

OHO

OO

OH2N Base

Ce centre est trop encombréstériquement. Il ne peut subir ni SN1, ni SN2

H

78

Proton relativement acide (pKa environ 25)

R1

HN

O

NHRO

OH

NR3

R1

HN

O

NHRO

O

+ H-NR3

R1

HN

O

NHRO

O

+

R1

H2NO

NHR


Exemple de la synthèse de l’aspartam

H2NO

NH

OCH3

OHO2C

H2NO

H2NOCH3

OHO2C

OH

H2NO

HO C

OH+ O Cl

O

Et3NCbzN

O

HO C

OH

H BnOH

H3OCbzN

O

BnO C

OBn

H

79

HO2C O HO2C BnO2C

LiOH.H2O CbzNO

BnO2C

OH

H

HO

Cl

Cl

Cl

H3O CbzNO

BnO2C

O

HCl

Cl

Cl

CbzNO

BnO2C

NH

H

CO2CH3

H3N OCH3

O

Cl

Et3N

H2, Pd-C H2NO

NH

OCH3

OHO2C


La synthèse peptidique en phase solide: principe (stratégie BOC)

BOCHN

HCR1

CO

OH + Cl CH

HBOC

HN

HCR1

CO

O CH

H

BaseH2N

HCR1

CO

O CH

H

CF3CO2H

HCR1

CO

O CH

H

DCCBOC

HN

HCR2

CO

OH

BOCHN

HCR2

CO

HN

HCR1

CO

O CH

H

CF3CO2HH2N

HCR2

CO

HN

HC

1CO

O CH

H2NHC

nCO

HN

répétition desopérations

polypeptideHF

1 2

3

4

2

80

R1 HRn

HCR1

CO

O CH

HH3N

HCRn

CO

HNpolypeptide F+

4

1 : fixation de l’acide aminé sur la résine de Merrifield(prix Nobel 1984).2 : clivage du groupe protecteur BOC.3 : couplage du second acide aminé.4 : coupure de la résine et libération du polypeptide.


La synthèse peptidique en phase solide: synthèse de H-Leu-Val-Ala-OH

Utilisation de la résine de Wang:

Me

HN

O

OFmoc

NH

OHNH

Fmoc

O

Me Me

PyBOP, DIEA Me

HN

O

OO

NH

Fmoc

MeMe

piperidine

HN

O

OHFmocMePyBOP

O

Cl

81

Me

MePyBOPDIEA

Me

HN

O

OO

NH

MeMeO

HN

Fmoc

Me

Me

piperidineTFA

H2OMe

HN

O

OHO

NH

MeMeO

H2N

Me

Me


Synthèse sur support solide de la Leuprolide

HN

O

NH

ONH

OHN

ONH

O

HNN

NH

OH

HN

NH

O

OHN

O

HO

CH3

CH3

H3C

CH3

O

N

NH

NH2

NH

NHEt

O

pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt

HO

NO2

NH

O CH3 HN

O

CH3

HO

82

HOBOC-Pro-OH

DIC, DMAP NO

OBOCN

O

OH

1- CF3CO2H (TFA)

2- DIEA

NO

O1- BOC-Arg(Mtr)-OH

DIC, DMAP2- TFA

OH2N

NH

NH

NHS

H3C

CH3

CH3

OCH3

OO

1- BOC-Leu-OH

PyBOP, DIEA

2- TFA3- BOC-D-Leu-OH

PyBOP, DIEA

4- TFA

NO

OO

HN

NH

NHMtr

NHNH

O

OH2N

CH3

CH3

H3C

CH3

1- Fmoc-Tyr(tBu)-OH

DIC, HOBt

2- piperidine

NO

OO

HN

NH

NHMtr

NHNH

O

OHN

CH3

CH3

CH3

CH3O

H2N

O

CH3H3CCH3

3

linker résine (MBHA)


1- Fmoc-Ser(tBu)-OH

DIC, HOBt2- piperidine

1- Fmoc-Trp-OH


1- Fmoc-His(Trt)-OH


1- Fmoc-pGlu-OH


HN

O

NH

ONH

OHN

ONH

ONH

HN

NH

O

OHN

O

O

CH3H3CCH3

CH

H3C

CH3

O

N

NHO

SCH3

CH3

OO

O

83

O O

NN

Ph

PhPh

O

CH3H3CCH3

O O

CH3

CH3 NH

NH

S

H3C

CH3

OCH3

1- EtNH2 (clivage du support)

2- TFA (clivage des groupes protecteurs)

HN

O

NH

ONH

OHN

ONH

O

HNN

NH

OH

HN

NH

O

OHN

O

HO

CH3

CH3

H3C

CH3

O

N

NH

NH2

NH

NHEt

O

cours de chimie organique (p2) -...

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