Anestetici generali

Capitolo 1: Introduzione Lanestesia nella storia Uno dei primi farmaci ad essere utilizzato dagli albori della storia della civilt umana sono stati gli oppioidi. Sin dal 3500 a.C. documentato luso delloppio presso i Sumeri che lo impiegavano per alleviare il mal di denti. Ben pi ingegnosi nelle metodiche di sedazione furono gli antichi egizi che adottarono tecniche rudimentali: dallo strangolamento fino alla perdita dei sensi e la botta in testa. Dopo la caduta dellImpero Romano la Chiesa mise al bando ogni pratica antidolorifica condannando sia lo sviluppo di nuove metodiche che il progresso nel settore medico-scientifico. Tuttavia, non mancarono eccezioni. Nel IX secolo i Monaci di Montecassino usavano una spongia somnifera (spugna soporifera) per cercare di sedare lammalato. Luso di composti atti a facilitare gli interventi chirurgici fu ripreso a partire dal rinascimento. Nel 1500 i marinai introducevano nel retto grossi sigari prima di un intervento (massiccio assorbimento di nicotina che causa shock). Tuttavia la vera svolta si ebbe a partire dal XIX secolo. Nel 1844 venne utilizzato per la prima volta da Wells il protossido di azoto chiamato gas esilarante perch causava euforia. Nel 1846 venne introdotto da Morton nella pratica clinica letere che consentiva di ottenere unanestesia completa (analgesia pi ipnosi). Nel 1848 a Edimburgo venne usato per la prima volta il cloroformio per il parto indolore e di tale composto ne usufru la regina Vittoria di Inghilterra durante i suoi numerosi travagli di parto. Lo scoppio della seconda guerra mondiale segn lavvento dei gas alogenati. Nel Progetto Manhattan, negli anni 40, durante la sintesi delluranio 235, si svilupp la chimica degli alogeni.

Anestetici generali Lanestesia uno stato reversibile di incoscienza caratterizzato da:

Ipnosi; Amnesia; Analgesia; Rilassamento muscolare (opzionale).

Il paziente in anestesia generale non dorme, infatti non sono presenti nessuna delle fasi che caratterizzano il sonno (fase REM, fase del sonno profondo, ecc), ma in coma farmacologico. Questo distinto dal coma vero e proprio perch reversibile. Inquadrando lanestesia generale come un coma farmacologico rende anche pi facile comprendere gli effetti dellanestetico. Tuttavia ovvio che al paziente viene detto che dormir e non sentir nulla, ma in realt si sta dicendo la verit al paziente perch lanestesia caratterizzata dai tre parametri sopra menzionati e pertanto il paziente non ricorder nulla al suo risveglio. A questo proposito utile accennare al fenomeno dellawarness: condizione in cui il paziente non sente dolore, giace inerte ma percepisce quello che avviene nellambiente circostante. associata ad un grandissimo disagio psicologico per cui una condizione

che deve essere nota allanestesista che deve essere in grado di prevenirla e curarla. Si deve garantire che il paziente sia in una condizione di ipnosi, analgesia ed amnesia. La quarta componente, la paralisi muscolare, non indispensabile in tutti gli interventi, molte volte risponde ad una necessit chirurgica. Normalmente per si pratica in tutti i pazienti che hanno bisogno dellintubazione perch una manovra che necessita di un profondo rilasciamento muscolare. Gli anestetici generali vengono distinti in anestetici generali inalatori e anestetici generali endovenosi.

Capitolo 2: Gli anestetici inalatori Anestetici inalatori Nel gruppo degli anestetici generali inalatori si distinguono:

Anestetici di interesse storico: idrocarburi semplici (dietilene, etilene, ciclopropano), idrocarburi alogenati (cloroformio, tricloroetilene, fluoroxene);

Anestetici utilizzati nella pratica clinica: gas (protossido di azoto) e idrocarburi alogenati (alotano, metossiflurano, enflurano, isoflurano, sevoflurano, desflurano). Lanestetico inalatorio ideale dovrebbe avere le seguenti caratteristiche:

Induzione rapida e gradevole;

Rapida variazione della profondit dellanestesia;

Soddisfacente rilasciamento muscolare;

Rapida fine delleffetto anestetico;

Ampio margine di sicurezza; Assenza di tossicit e di altri

effetti collaterali alle usuali dosi terapeutiche.

Gli anestetici volatili risultano essere farmaci molto complicati poich non hanno eguali nella farmacologia. Se c un vantaggio nello studiare lanestesia che si ha la possibilit, praticamente unica nella pratica clinica del medico, di approfondire i meccanismi della coscienza. La coscienza non deriva da unarea singola del cervello e necessita dellintegrit del sistema della sostanza reticolare ascendente. Ma lessere consapevoli di s stessi e dellambiente non legato ad un neuromediatore specifico ma legato ai rapporti, alle forze elettriche, tipo forze di Van der Walls, forze di London, che esistono tra alcuni neuroni. Gli anestetici cos agiscono, modificando le cariche elettriche, la forza elettrica. Adesso, questa visione dellanestetico si accosta ma non cancella la visione pi tradizionale, che correla lazione degli anestetici generali alla loro capacit di potenziare lazione GABAergica, quindi dei neuroni inibitori. Sulla gran parte dei libri di testo viene riportato e stressato questo concetto: gli anestetici generali come potenziatori dellattivit inibitoria GABAergica. Ma esiste anche unaltra azione, cio inducono una de-sincronizzazione elettrica andando ad alterare gli equilibri di quelle forze di attrazione deboli, menzionate prima, tra alcuni gruppi di neuroni.

Concetto molto importante che lanestetico generale viene somministrato per via inalatoria, ma il suo organo bersaglio il SNC, isolandolo dalla percezione di s stesso e dellambiente, determinando lassenza di coscienza o ipnosi, lamnesia e lanalgesia. Lanestetico volatile raggruppa in s tutte queste caratteristiche. Possiamo utilizzare farmaci diversi per le diverse fasi dellanestesia, per questa metodica pu essere difficile da eseguire nel piccolo paziente, laddove difficilmente il bambino si presta allatto di isolare la vena. In questi casi particolari, possibile fare linduzione direttamente con un anestetico inalatorio. Un anestetico inalatorio un farmaco che di per s stesso presenta la capacit di determinare tutti questi effetti: induce ipnosi, amnesia ed analgesia perch potenzia lattivit inibitoria dei neuroni GABAergici e riduce lattivit, il fireing della sostanza reticolare attivante. La particolarit che si tratta di una sostanza che a temperatura ambiente nella fase liquida che viene dispersa nellaria attraverso un particolare congegno, detto vaporizzatore, in fase gassosa. Viene cos inalata, raggiunge il polmone, a livello dellalveolo si scambia con il sangue, passando da una fase gassosa a liquida nel sangue. Una volta nel sangue, raggiunge il SNC e qui esercita la sua azione per poi essere eliminata soprattutto per metabolismo epatico. Quindi, concettualmente, abbiamo dei contenitori che si devono riempire: vaporizzatore, paziente, polmone, sangue ed infine il SNC. In realt, nel modello il vaporizzatore non viene considerato, ma si prendono in considerazione solo polmone, sangue e SNC (modello tricompartimentale). In questi compartimenti la concentrazione del gas deve raggiungere lequilibrio, equilibrio che determinato anche dalla quota metabolizzata a livello epatico e da quella che viene eliminata nellespirazione. Per questi composti, infatti, oltre ad una modalit di eliminazione per via epatica esiste anche una eliminazione per via espiratoria. Gli anestetici inalatori vengono distinti in gas e liquidi volatili. La differenza tra gas e liquido volatile sta nel fatto che un gas, a temperatura ambiente, non pu essere presente in forma liquida, al contrario del liquido volatile. Nel caso dei liquidi volatili in fase dispersa nellaria non si parla di gas, ma di vapore. Esistono degli anestetici che sono dei gas veri e propri, quale il protossido di azoto. Il protossido di azoto noto anche come gas esilarante. Il protossido di azoto una sostanza che anestetica solo quando utilizzata ad una concentrazione del 110%, quindi anestetico quando non si respira pi laria, cio c solo protossido. Proprio per questo motivo, il suo uso come anestetico stato abbandonato, proprio perch per ottenere tale effetto vi bisogno di una notevole quantit. Per si pu usare come coadiuvante, cio in miscele gassose, ossigeno, aria e protossido, che pur essendo epatopatico, pur aumentando il rischio di embolie gassose, tuttavia permette di ridurre la dose di anestetico generale. Questo effetto prende il nome di effetto del secondo gas: alte concentrazioni di un gas insolubile, quale il protossido di azoto che si scioglie nelle membrane ma non passa nel sangue, concentra, ovvero aumento la pressione parziale, dellaltro gas anestetico, potenziandolo. Quindi, bisogna ricordare che il protossido di azoto un analgesico e leffetto anestetico si ottiene per pressioni superiori a quella atmosferica. Oggi gli anestetici pi utilizzati sono quelli alogenati, tra cui desflurano e sevoflurano, che a differenza del protossido non sono gas, ma liquidi volatili. Questi vapori appartengo alla famiglia degli idrocarburi alogenati. Non si trovano in natura, essendo prodotti di sintesi, e si trovano a temperatura ambiente nella fase liquida quindi per diventare gas devono passare attraverso un apparecchio che si chiama

vaporizzatore. Infatti, pi che di gas anestetico nel caso degli idrocarburi alogenati meglio parlare di vapore anestetico.

Propriet fisiche degli anestetici inalatori Le caratteristiche farmacocinetiche dei differenti anestetici volatili sono correlate alle differenze fisico-chimiche esistenti tra i singoli composti.

La diversit strutturale degli anestetici inalatori spiega la notevole differenza tra i pesi molecolari. Il P.M. pi basso del ciclopropano (PM = 42,08). Le molecole pi pesanti sono quelle dei moderni anestetici alogenati. La pi pesante tra quelle utilizzate oggi il sevoflurane (PM = 200). Se consideriamo una massa di gas in moli ed il volume da essa

occupato a pressione e temperatura standard (P.T.S. = 0 C e 760 mmHg) possiamo calcolare la densit di quel gas, cio il peso in grammi di un litro dello stesso gas. La densit definita come concentrazione di materia (massa per lunghezza ) sinonimo di peso specifico. Ben diverso invece il concetto di densit relativa. In generale, per densit relativa si intende il rapporto tra la densit del corpo in esame e quella di un corpo preso come riferimento, per data temperatura e pressione. La densit relativa pu essere determinata in vari modi. I corpi solidi, che hanno densit maggiore di quella dell'acqua, vengono pesati dapprima in aria e quindi in acqua, in condizioni di completa immersione. La densit relativa si ottiene dividendo il peso in aria per la diminuzione di peso del corpo immerso. Per determinare la densit relativa dei fluidi si utilizzano invece strumenti appositi. La densit relativa ai gas il rapporto tra la densit della sostanza in esame e quella dellaria, considerando questultima uguale a 1 (densit relativa e peso specifico coincidenti). Nella densit relativa ai liquidi il secondo termine del rapporto lacqua. Se di un anestetico nota la densit (g/ml) allo stato liquido e della sua fase gassosa (g/l), si pu calcolare quanti ml di vapore si ottengono dalla vaporizzazione di un ml di anestetico liquido. Le molecole di un liquido sono in uno stato di movimento continuo legato all'energia termica e condizionato da forze di attrazione e repulsione intermolecolari. Il comportamento delle molecole di un liquido intermedio tra quello della materia solida (piccole oscillazioni intorno ad un punto fisso) e quello di un gas (grosse oscillazioni). Il passaggio alla fase gassosa di un anestetico liquido (variazione di

PROPRIETA FISICHE

PROPRIETA DESFLUORANO ISOFLUORANO SEVOFLUORANO

Formula CF2H-O-CFH-CF3 CF2H-O-CCLH-CF3 (CF3)-2CFH-O-CH2F

Peso molecolare 168 184.5 200

Punto ebollizione 22.8 48.5 58.5

P di vapore

20 C 669 240 160

24 C 798 286

stato) richiede energia termica. La variazione di stato assorbe o cede una certa quantit di energia termica o calore latente, caratteristico della sostanza considerata e dipendente dalla temperatura del sistema. Il calore latente di evaporazione la quantit di calore necessaria per trasformare un grammo o un ml o una mole di liquido in vapore senza variazioni della temperatura. misurato in calorie/g o ml o mole. Varia con la temperatura del liquido in modo inversamente proporzionale fino alla temperatura critica, alla quale il liquido si trasforma in vapore senza assorbimento di calore (calore latente = 0).

Introducendo in un recipiente chiuso un liquido si crea un equilibrio tra fase liquida e fase gassosa sovrastante dipendente solo dalla temperatura. Lo spazio al di sopra del liquido saturo di vapore e la pressione che questo esercita la tensione di vapore. I vari anestetici liquidi hanno

tensioni di vapore diverse. Tanto pi elevata la tensione di vapore, tanto pi volatile si definisce l'anestetico. La pressione parziale pu essere spiegata tramite la teoria cinetica dei gas: la pressione di un gas dipende dalla somma degli urti delle sue molecole contro le pareti del recipiente in cui contenuto, ed tanto pi elevata quanto maggiore il numero delle molecole stesse e quanto pi grande la loro energia potenziale media. Matematicamente pu essere espressa (gas ideale):

P=

Dove P la pressione esercitata, N il numero di molecole o la mole di gas, V il volume in cui contenuto il gas, k la costante di Boltzman (variazione media di energia cinetica di una molecola per un aumento di temperatura pari a 1 K) e T la temperatura assoluta. In una miscela di gas, la pressione totale data dalla somma delle pressioni parziali dei singoli gas componenti la miscela (legge di Dalton). La pressione parziale quella che ciascun gas eserciterebbe se occupasse da solo il volume alla stessa temperatura:

=

Tensione di vapore in funzione della temperatura

Tensione di vapore mm Hg

Temperatura in C

Dove P1 la pressione parziale esercitata, P la pressione totale, N1 il numero di molecole del singolo gas e N il numero di molecole totali. La pressione parziale di un gas un dato di estrema importanza: dal suo valore dipende la diffusione delle molecole da una regione dove la pressione parziale maggiore a una dove la pressione parziale minore (anche liquido) tendendo al raggiungimento dell'equilibrio. La quantit di gas disciolta in un liquido ad una data temperatura proporzionale alla pressione parziale del gas nella fase gassosa. Se il gas disciolto non costituito da una sola sostanza ma una miscela, la legge di Henry si applica ad ogni componente indipendentemente dalla pressione degli altri.

Farmacocinetica degli anestetici inalatori Le propriet chimico-fisiche dei moderni agenti inalatori sono:

Bassa solubilit,nel sangue e nei tessuti; Alta potenza (basso valore MAC); Stabilit cardiovascolare e respiratoria; Minima biotrasformazione; Nessun effetto tossico.

La velocit con cui viene raggiunta la concentrazione efficace di un anestetico nel SNC dipende: dalla solubilit ematica dellanestetico; dalla sua concentrazione nell'aria inspirata; dalla frequenza di ventilazione polmonare; dal gradiente di concentrazione fra il sangue arterioso e quello venoso.

Tutti i gas sono solubili nei liquidi. La solubilit dipende dalla natura del gas e del liquido, dalla temperatura e dalla pressione. La quantit di gas che si scioglie in un liquido direttamente proporzionale alla pressione del gas (legge di Henry) ed inversamente proporzionale alla temperatura del liquido. La solubilit di un gas in un liquido pu essere espressa mediante:

Il Coefficiente di Bunsen; Il Coefficiente di Ostwald.

Il coefficiente di assorbimento di Bunsen il volume di gas, ridotto a P.T.S. (pressione e temperatura standard), disciolto nellunit di volume del liquido alla temperatura sperimentale e alla pressione parziale del gasi di 760 mmHg:

=

.

Dove v il volume di gas disciolto o ridotto a P.T.S., V il volume del liquido solvente e p la pressione parziale del gas. Il coefficiente di solubilit di Ostwald definito come il volume di gas, misurato a P.T.S., sciolto nellunit di volume di liquido:

=

Dove v il volume effettivo disciolto misurato alla temperatura sperimentale T ed alla pressione parziale p. Gli anestetici con bassa solubilit (ad es. N2O) raggiungono rapidamente alte tensioni arteriose che a loro volta comportano un equilibrio pi rapido con il cervello e un'induzione pi veloce dell'anestesia. Ma un altro elemento molto importante la capacit di passare dalla fase aerea alla fase liquida, ovvero dalla fase di vapore nellalveolo al sangue. Quindi ci interessa il coefficiente di ripartizione, ovvero la sua solubilit. Ricorda che la solubilit degli anestetici inalatori nel sangue e nei tessuti espressa dal coefficiente di ripartizione ed un rapporto di distribuzione che descrive come lanestetico inalatorio si distribuisce tra due fasi allequilibrio (quando le pressioni parziali sono identiche). Il coefficiente di ripartizione correlato alla legge di Henry sulla solubilit dei gas. un numero puro indicato con la lettera e indica la ripartizione del gas tra uno spazio libero ed un liquido secondo un rapporto costante. Pu essere applicato a qualsiasi sistema a due fasi come due liquidi non miscibili, o un liquido ed un solido (sangue/tessuti o sangue/liquor) quando si aggiunga a tale sistema una terza sostanza miscibile con entrambi, ad esempio un anestetico volatile. Tale sostanza si distribuir tra le due fasi in modo definito, dipendente dalla temperatura ed indipendente dalla quantit totale disciolta. Il coefficiente di solubilit lindice pi significativo di un anestetico inalatorio dal punto di vista farmacocinetico (pi del dato assoluto di solubilit): infatti l'organismo costituito da sistemi a due fasi (sangue/gas e tessuto/sangue). Linterazione di tre fattori determina lassorbimento dellanestetico: solubilit, o per meglio dire nel sistema bi compartimentale coefficiente di ripartizione (), gittata cardiaca (Q) e differenza tra pressione parziale alveolare e pressione venosa (Pa-Pv). Prenderemo in esame la solubilit. Lobiettivo dellanestesista far arrivare lanestetico al cervello ad una pressione ottimale (Pbr). Si fa cos inalare la miscela riempiendo i polmoni. Il gas, poi, deve passare attraverso il sangue per arrivare dai polmoni al cervello. Il cervello e tutti gli altri tessuti si equilibrano con la pressione parziale dellanestetico inalatorio nel sangue arterioso (Pa). Allo stesso modo, il sangue si equilibra con la pressione parziale alveolare dellanestetico (PA). (lamba) espressione della solubilit di un gas, in pratica una costante che esprime quanto il gas si diluisce nel sangue. Per comprendere il parametro del coefficiente di ripartizione e la sua importanza dobbiamo immaginarci il sangue come un contenitore vuoto, le cui dimensioni sono determinate dalla solubilit dellanestetico nel sangue, cio dobbiamo considerare il sangue esclusivamente come mezzo per arrivare ad un altro contenitore. Per cui lanestetico passer pi velocemente nel sangue quanto pi basso il suo coefficiente di ripartizione ovvero . Perch se lanestetico si diluisce troppo nel sangue ci vorr pi tempo per saturare tale compartimento, rallentando cos la velocit di cessione dellanestetico a tessuti quali il SNC. Io invece voglio rapidamente arrivare dai polmoni attraverso il sangue allorgano effettore. Non un concetto facile in quanto noi dalla farmacologia siamo stati abituati a ritenere il sangue un tessuto in cui il farmaco deve distribuirsi. questo che distingue gli anestetici dagli altri farmaci. Quindi, la solubilit un coefficiente di partizione che descrive come un gas anestetico si distribuisce tra due fasi (gas/sangue) o tra due solventi (sangue/muscolo) una volta raggiunto lequilibrio.

per cui nel passaggio dal polmone al sangue persisteinsolubile nel sangue. Altri anestetici hanno uninalati quando passano nel sangue si trovano in fase liquida, cio si sciolgono e quindi sono inefficaciraggiungere il sito target o, altrimenti detnotevolmente prima di passare ad un altro compartimento quale il SNC.

Non viene direttamente veicolato in forma gassosa allorgano effettore al qualediluita nel sangue. Gli anestetici a media solubilitin sintesi:

- Gli Anestetici generali poco solubili (quindi una induzione rapida;

Il coefficiente di ripartizione sangue/gascorrelazione con la dfase di induzione erisveglio di una narcosi elevato, tanto maggiore la quantit di anestetico che, a parit di pressione parziale in fase gassosa, si scioglie nel Distinguiamo gli anestetici inalatori che hanno una nel sangue (protossido dazoto che ha un coefficiente di ripartizione di 0.47,

dal polmone al sangue persiste nella forma gassosa risultando pressoch solubile nel sangue. Altri anestetici hanno unelevata solubilit nel sangue

inalati quando passano nel sangue si trovano in fase liquida, cio si sciolgono e quindi sono inefficaciraggiungere il sito target o, altrimenti detto, la loro concentrazione nel sangue dovr aumentare notevolmente prima di passare ad un altro compartimento quale il SNC.

Non viene direttamente veicolato in forma gassosa allorgano effettore al qualemedia solubilit nel sangue hanno un coefficiente

Gli Anestetici generali poco solubili ( basso) saturano prima il compartimento ematico e danno ne rapida;

Il coefficiente di ripartizione sangue/gas () ha una precisa correlazione con la durata della fase di induzione e di quella di risveglio di una narcosi. Quanto pi elevato, tanto maggiore la quantit di anestetico che, a parit di pressione parziale in fase gassosa, si scioglie nel sangue.

inguiamo gli anestetici inalatori che hanno una bassa solubilit nel sangue ( < 1), come il protossido dazoto che ha un coefficiente di ripartizione di 0.47,

nella forma gassosa risultando pressoch ( > 1), quindi una volta

inalati quando passano nel sangue si trovano in fase liquida, cio si sciolgono e quindi sono inefficaci nel to, la loro concentrazione nel sangue dovr aumentare

Facciamo degli esempi. Lalotano un anestetico molto potente anche molto solubile e quindi dar uninduzione di anestesia lenta. Questo perch lalotano viene inalato, passa cos dai polmoni al sangue, dato che presenta unelevata solubilit nel sangue in esso si discioglie per poi passare ai tessuti.

Non viene direttamente veicolato in forma gassosa allorgano effettore al quale quindi arriva in forma nel sangue hanno un coefficiente pari a 1. Quindi

basso) saturano prima il compartimento ematico e danno

- Gli Anestetici generali molto solubili ( alto) danno una induzione lenta. Facciamo ancora altri esempi. Dire che la solubilit dellisoflurano 1,4 come dire che allequilibrio (uguale pressione tra i compartimenti analizzati) la concentrazione plasmatica dellisoflurano sar 1,4 volte maggiore la concentrazione alveolare oppure che il contenuto dellanestetico in un millilitro di sangue sar maggiore di 1,4 volte il contenuto di un millilitro di gas alveolare. Per taluni gas molto solubili come il metoxiflurano diverr difficile raggiungere il cervello e dunque leffetto anestetico sar tardivo ecco perch vengono somministrati in sovrapressione. Detto in altri termini, il gas o vapore anestetico ha il suo effetto se raggiunge il SNC sotto forma gassosa. Se un gas poco solubile nel sangue vuol dire che non passa nella fase liquida e di conseguenza persiste nel torrente ematico come gas, presentando una induzione veloce. Lesatto contrario si verifica per quei composti che hanno un elevato coefficiente di solubilit. Questi come se tendessero a rimanere con molta pi facilit nel sangue anzich diffondere nel SNC. Una solubilit ematica elevata significa che una grande quantit di anestetico deve essere disciolta nel sangue prima che venga raggiunto lequilibrio con la fase gassosa. La confusione deriva dal fatto che lanestetico esiste in due stati: gassoso a livello dellalveolo e liquido a livello ematico. Inoltre solo lo stato gassoso rappresenta lo stato attivo sul SNC. Leffetto sul SNC si raggiunge quando la MAC alveolare uguale alla concentrazione del composto a livello del SNC. Quando il composto sciolto nel sangue non contribuisce alla genesi della MAC, quindi la sua presenza dar un effetto nullo. Cio pi il sangue in grado di accogliere il vapore anestetico, pi quantit di vapore dovr passare dallalveolo al sangue. Questa fase continua fino a quando il sangue non si satura di vapore, cio il sangue non pi in grado di accogliere il composto nella forma liquida, poich questo composto ha raggiunto la concentrazione critica. A questo punto per ogni molecola di composto che si scioglie nel sangue, un'altra ritorna nello stato gassoso (stato stazionario), ma nel nostro paziente ancora non successo niente, perch la concentrazione a livello del SNC inferiore al MAC alveolare. A questo punto che succede? Succede che devo sovrasaturare la soluzione sangue, aumento la pressione parziale del gas a livello alveolare (questo per la legge di Henry). A questo punto il composto non si scioglie pi nel sangue e pu essere ceduto al SNC: si raggiunge il MAC e quindi il nostro scopo. Il protossido di azoto presenta una induzione rapida proprio perch in natura non esiste in fase liquida, quindi saturer in un tempo breve la soluzione sangue e si raggiunger subito la MAC. Lanestetico ideale dovrebbe essere un prodotto poco solubile, quindi che resta nel sangue e non si disperde negli altri tessuti, soprattutto in quello adiposo, ma contemporaneamente deve possedere un alto coefficiente di ripartizione aria/sangue. Ma queste due caratteristiche confliggono tra di loro. Quindi un gas anestetico in realt presenta propriet fisiche intermedie, tali da permetterne un uso clinico. Favorire la solubilit dellanestetico significa ridurne la tossicit, ma ridurne la tossicit significa anche ridurne la velocit di induzione e questo ci pu dare una serie di problemi. Un altro concetto importante la velocit con la quale lanestetico passa dal sangue ai tessuti. Questa velocit dipende da unaltra costante, il coefficiente di ripartizione sangue/tessuto che determina il tempo necessario per raggiungere lequilibrio tra la pressione parziale nei tessuti e la pressione nel sangue e che quindi definisce il tempo necessario per cui si induca lanestesia. Generalmente il tempo di induzione pari a tre volte il coefficiente di ripartizione. Se noi ad esempio consideriamo il coefficiente di ripartizione sangue/gas dellalotano che pari a 2,54 il tempo dinduzione dellanestesia sar pari a 2.54

x 3 cio pi di sei minuti. Quindi se voglio addormentare un paziente con il solo alotano devo raggiungere una concentrazione a livello alveolare pari al 1.4 % e ci impiegher allincirca 6 minuti. Se consideriamo, invece, il sevoflurano, che ha un coefficiente di ripartizione sangue/gas pi basso, pari a 0.69, otterr uninduzione nella met del tempo. Non dobbiamo confondere la potenza individuata dal MAC con la velocit di induzione. Ed importante indurre rapidamente lanestesia perch per il paziente ovviamente brutto perdere lentamente coscienza. Tutta una serie di fattori sono in grado di modificare la PA. La frazione inspiratoria la concentrazione di un anestetico nella miscela di gas che viene inspirata e influenza la velocit con cui aumenta la tensione dell'anestetico nel sangue arterioso e quindi la velocit di induzione. Per effettuare una rapida induzione posso pensare di riempire molto e rapidamente il polmone della miscela con lanestetico, lavorando con il vaporizzatore molto aperto, cos da raggiungere rapidamente lequilibrio con il sangue e poi lorgano effettore. Per realizzare questo apporto di gas, rapido e notevole, al cervello devo quindi riempire il polmone. Il riempimento dipende da alcuni fattori come dalla concentrazione inspiratoria cio da quanto gas gli sto dando (1%, 2%, 3%, 4%....).Quando si inizia la somministrazione di un anestetico inalatorio necessario impostare una pressione parziale inspiratoria (Pi) iniziale elevata. Questa alta Pi iniziale compensa la quantit di farmaco che lascia gli alveoli col sangue ed accelera linduzione dellanestesia. Questo effetto noto come effetto concentrazione. Clinicamente i valori di pressione parziale necessari alla produzione di tale effetto sono erogabili solo con il protossido dazoto. Successivamente, poich la quantit di anestetico che diffonde dal gas al sangue si riduce, si deve ridurre proporzionalmente la Pi altrimenti se si mantenesse costante la Pi la PA e quindi la Pbr aumenterebbero progressivamente riflettendo in questo modo la riduzione nel tempo della quantit di anestetico che passa dagli alveoli al sangue Un altro fattore in grado di modificare la PA la ventilazione alveolare. La frequenza e la profondit della ventilazione (ventilazione/minuto) aumentano la tensione dellanestetico nel sangue arterioso. Il paziente gi addormentato attraverso uninduzione per via endovenosa. Gli abbiamo fatto il curaro, lanalgesico e quindi dobbiamo gestirne la ventilazione. Pi rapidamente lo facciamo respirare pi rapidamente riempiremo i polmoni ed il gas passer al sangue una volta che si sia raggiunto lequilibrio tra lalveolo ed il sangue. Una ventilazione polmonare controllata che determini uniperventilazione ed una diminuzione del ritorno venoso accelera laumento della PA per effetto dellaumentato apporto e del diminuito assorbimento (diminuita CO). Di conseguenza pi elevato il rischio di un sovradosaggio per tale motivo pu essere indicato diminuire il Pi degli anestetici volatili quando si passa dalla ventilazione spontanea a quella controllata. Un altro effetto delliperventilazione la diminuzione del flusso ematico cerebrale a causa dellassociata diminuzione di PaCO2. Teoricamente il flusso ematico coronarico pu invece rimanere costante e ci potrebbe indurre una depressione miocardica prima ancora che si verifichi una depressione del SNC. Bisogna poi tenere in considerazione le caratteristiche del circuito di anestesia. importante che si raggiunga un equilibrio tra la macchina che fornisce lanestetico e il cervello del paziente in modo tale che tanto ne esce di anestetico dalla macchina tanto ne ritrovo nel cervello che lorgano effettore. Le caratteristiche del circuito di anestesia che influenzano la velocit di aumento della PA includono: il volume del sistema; la solubilit dellanestetico inalatorio nei componenti di plastica o gomma; il flusso di

gas in uscita dallapparecchio. Il volume del sistema circuito di anestesia agisce come un tampone rallentando laumento della PA. Un elevato flusso di gassolubilit del gas nelle componenti del sistema di erogazione rallenta laumento della PA nelle fasi iniziali. Al termine, invece, linversione del gradiente di pressione parziale allinterno del circuito determina il rilascio dellanestetico che rallenta la velocitdi anestesia pi comodo aumentare la frequenza respiratoria che non il volume. Quindi far effettuare al mio paziente atti respiratori piccoli e supsangue in virt di fattori quali:

- Solubilit dellanestetico espressa dal- Gittata cardiaca che determina il flusso ematico polmonare modificando la quantit di

che abbandona gli alveoli. Una gittata cardiaca elevata (da paura ad esempio) determina un assorbimento pi rapido, rallentando lincremento della PA dellanestesia. Una gittata cardiaca ridotta (come nello sPA diminuendo lassorbimento ematico dellanestetico inalatorio, lirapida. Un aumento del flusso ematico polmonare rallenta la velocit con cui aumenta la tensione arteriosa (effetto evidente per gli anestetici inalatori con solubilit medio

- Differenza alveolo-venosa: riflette lassorbimento tessutale dellanestetico inalatorio.di concentrazione dell'anestetico fra il sangue arterioso e quello venoso dipende soprattuttdalla captazione dell'anestetico da parte dei tessuti. Maggiore la differenza fra la tensione

gas in uscita dallapparecchio. Il volume del sistema circuito di anestesia agisce come un tampone rallentando laumento della PA. Un elevato flusso di gas in uscita contrasta questo effetto tampone. La solubilit del gas nelle componenti del sistema di erogazione rallenta laumento della PA nelle fasi iniziali. Al termine, invece, linversione del gradiente di pressione parziale allinterno del circuito

ermina il rilascio dellanestetico che rallenta la velocit con la quale la PA diminuisce.di anestesia pi comodo aumentare la frequenza respiratoria che non il volume. Quindi far effettuare al mio paziente atti respiratori piccoli e superficiali. In tal modo riempio gli alveoli che cederanno il gas al

olubilit dellanestetico espressa dal coefficiente di partizione; ittata cardiaca che determina il flusso ematico polmonare modificando la quantit di

che abbandona gli alveoli. Una gittata cardiaca elevata (da paura ad esempio) determina un assorbimento pi rapido, rallentando lincremento della PA e diminuendo la velocit dinduzione dellanestesia. Una gittata cardiaca ridotta (come nello shock), invece, accelera lincremento della PA diminuendo lassorbimento ematico dellanestetico inalatorio, linduzione sar quindi pi rapida. Un aumento del flusso ematico polmonare rallenta la velocit con cui aumenta la tensione

ente per gli anestetici inalatori con solubilit medio-

riflette lassorbimento tessutale dellanestetico inalatorio.dell'anestetico fra il sangue arterioso e quello venoso dipende soprattutt

dalla captazione dell'anestetico da parte dei tessuti. Maggiore la differenza fra la tensione

gas in uscita dallapparecchio. Il volume del sistema circuito di anestesia agisce come un tampone in uscita contrasta questo effetto tampone. La

solubilit del gas nelle componenti del sistema di erogazione rallenta laumento della PA nelle fasi iniziali. Al termine, invece, linversione del gradiente di pressione parziale allinterno del circuito

con la quale la PA diminuisce. Nellinduzione di anestesia pi comodo aumentare la frequenza respiratoria che non il volume. Quindi far effettuare

erficiali. In tal modo riempio gli alveoli che cederanno il gas al

ittata cardiaca che determina il flusso ematico polmonare modificando la quantit di anestetico che abbandona gli alveoli. Una gittata cardiaca elevata (da paura ad esempio) determina un

diminuendo la velocit dinduzione hock), invece, accelera lincremento della

nduzione sar quindi pi rapida. Un aumento del flusso ematico polmonare rallenta la velocit con cui aumenta la tensione

-alta);

riflette lassorbimento tessutale dellanestetico inalatorio. Il gradiente dell'anestetico fra il sangue arterioso e quello venoso dipende soprattutto

dalla captazione dell'anestetico da parte dei tessuti. Maggiore la differenza fra la tensione

arteriosa e quella venosa pi tempo occorre per raggiungere l'equilibrio. I tessuti che nella fase di induzione influenzano maggiormente il gradiente di concentrazione sono quelli altamente perfusi, quali cervello, cuore, fegato, reni e letto splancnico. Questi distretti altamente perfusi costituiscono meno del 10% della massa corporea, ma ricevono circa il 75% della gittata cardiaca. Di conseguenza, questi tessuti si equilibrano rapidamente con la Pa. Dopo tre costanti di tempo (da 6 a 12 minuti per gli anestetici inalatori) circa il 75 % del ritorno venoso ha la stessa pressione parziale della PA. Per questo motivo dopo 6-12 minuti lassorbimento degli anestetici inalatori diminuisce marcatamente. Trascorso questo tempo la concentrazione dellanestetico volatile dovrebbe essere ridotta per mantenere una pressione alveolare costante. Il tessuto muscolare e quello adiposo rappresentano circa il 70 % della massa corporea, ma ricevono meno del 25% della gittata cardiaca. Questi tessuti agiscono come depositi inattivi di anestetico per diverse ore. La differenza alveolo-venosa massima allinizio dellanestesia, momento in cui il polmone pieno di gas che assente nel sangue. Questa differenza determina, appunto, il gradiente per cui il gas diffonde al sangue .Nel tempo questo passaggio si riduce perch si giunger ad un equilibrio dato il pareggio delle concentrazioni ematiche e polmonare (appianando cos la differenza). Al termine dellanestesia il vaporizzatore chiuso, il sangue contiene molto gas ed il polmone per niente. Si avr nuovamente unelevata differenza che determina il passaggio del gas, stavolta dal sangue al polmone, che viene cos eliminato. Nellanestesia il polmone si rivela per la sua funzione emuntoria, che va al di l del classico ruolo che gli viene attribuito relativo alla ventilazione e quindi allossigenazione. Permetteremo cos anche agli altri organi di eliminare il gas, in quanto i tessuti si equilibrano con la concentrazione ematica del gas che a sua volta si equilibra con la concentrazione polmonare. Alla fine la quantit di gas che viene erogata dal vaporizzatore, inspirata dai polmoni e che raggiunge il cervello la stessa. Questo lo steady state, il mantenimento dellanestesia. Limportante che la pressione a livello alveolare equivalga quella che viene raggiunta a livello cerebrale.

Questi fattori determinano insieme la PA. Il metabolismo e la perdita percutanea degli anestetici inalatori non influenzano in modo significativo la PA durante linduzione ed il mantenimento dellanestesia.

Meccanismo di azione degli anestetici inalatori Esistono una serie di teorie in grado di spiegare, almeno in parte, le modalit con le quali gli anestetici inalatori siano in grado di esplicare i loro effetti:

1. Teoria idrofila; 2. Teoria lipofila; 3. Teoria dei 5 angstrom; 4. Fenomeno del Pressure Reversal Anesthesia.

I meccanismi dazione degli anestetici inalatori sono: - inibizione del movimento principalmente grazie alla loro azione sul midollo spinale, come

evidenziato dalle determinazioni del MAC negli animali decerebrati; - si ritiene che inducano amnesia agendo su strutture sovra-spinali come lamigdala, lippocampo e

la corteccia;

- Induzione di depressione del sistema nervoso centrale mediante: inibizione del sistema eccitatorio e potenziamento del sistema inibitorio. Questo ultimo leffetto meglio conosciuto ed dovuto allinterazione con il recettore GABA-A e quindi potenzio linibizione aprendo il canale permeabile al cloro ritardando la depolarizzazione del neurone. Liperpolarizzazione che ne risulta dovuta allingresso degli anioni cloro attraverso i canali GABA-A, per la glicina o anche alla fuoriuscita del potassio attraverso i canali del potassio. Il blocco della depolarizzazione (quindi linibizione del sistema eccitatorio) avviene impedendo il transito delle cariche positive come ad esempio il sodio attraverso i recettori NMDA per il glutammato o i canali del sodio. Gli anestetici possono inoltre alterare il rilascio dei neurotrasmettitori, meccanismo in parte mediato da alcuni canali ionici.

Si pensa che gli anestetici inalatori esplichino la loro azione sui canali ionici legandosi direttamente a questi canali, come ligandi. Secondo unaltra ipotesi, minoritaria, agirebbero in maniera indiretta, alterando le propriet fisiche delle membrane e determinando in questo modo lo stato di apertura e di chiusura dei canali ionici. Gli anestetici volatili si sono dimostrati capaci di intensificare il precondizionamento ischemico o di proteggere direttamente il miocardio (precondizionamento anestetico) ed in questo effetto protettivo i canali del potassio mitocondriali ATP sensibili potrebbero svolgere un ruolo centrale. Attualmente si ritiene che gli anestetici inalatori non agiscono con un meccanismo recettoriale. Determinano anestesia sopprimendo la spontanea attivit cerebrale e il metabolismo neuronale. In base alla teoria della Pressure Reversal Anesthesia, gli anestetici inalatori per le loro caratteristiche chimico-fisiche (sono molecole grandi e liposolubili) si dispongono nel doppio strato fosfolipidico delle membrana neuronale determinandone lespansione e la conseguente occlusione dei canali ionici. Gli effetti sul SNC sono:

- Riduzione del metabolismo; - Riduzione del consumo di ossigeno; - Aumento del flusso ematico; - Riduzione delle resistenze vascolari cerebrali.

Gli effetti sul sistema cardiocircolatorio sono: - Riduzione della pressione arteriosa; - Alterazioni della frequenza cardiaca, con un possibile aumento o riduzione; - Riduzione della gittata cardiaca; - Riduzione delle resistenze periferiche; - Aumento della pressione atriale destra; - La concomitante riduzione della pressione arteriosa e dellinotropismo determina una riduzione

del consumo di ossigeno. A tal proposito utile ricordare che gli anestetici inalatori provocano un aumento dellintervallo QT allECG. Il sevoflurano dovrebbe essere evitato nei pazienti con sindrome del QT lungo congenita. Sebbene il sevoflurano e il propofol causino un aumento dellintervallo QT nel bambino, nessuno dei due aumenta la dispersione trans murale di ripolarizzazione, una misura delleterogeneit della velocit di

ripolarizzazione delle cellule miocardiche durante le fasi 2 e 3 del potenziale di azione. Il significato clinico dellallungamento del tratto QT non chiaro. Gli effetti sullapparato respiratorio sono:

- Riduzione del volume tidalico; - Aumento della frequenza respiratoria; - Riduzione della risposta alla CO2; - Aumento della PaCO2; - Depressione della funzione muco ciliare; - Effetto variabile di bronco dilatazione.

Gli effetti sul rene sono: - Riduzione della velocit di filtrazione glomerulare; - Riduzione del flusso ematico renale; - Aumento delle resistenze vascolari renali.

Gli effetti sul flusso ematico epatico sono alquanto variabili. Gli anestetici inalatori possiedono effetti tossici. Il danno epatico dopo anestesia pu essere suddiviso in grave (immuno-mediato) e lieve. Il danno epatico severo pu essere una conseguenza dellanestesia condotta con alotano, isoflurano, sevoflurano e desflurano. Questa forma grave si manifesta con una necrosi epatica massiva che pu condurre a morte il paziente e richiedere un trapianto epatico. Il meccanismo di questo grave danno di natura immunologica e necessita di una precedente esposizione. Lalotano, lisoflurano e il desflurano subiscono tutti un metabolismo ossidativo da parte del citocromo P450 con produzione di trifluoroacetato. Il trifluoroacetato pu legarsi covalentemente con le proteine degli epatociti. Il complesso proteina-trifluoroacetato pu fungere da aptene ed essere riconosciuto come non self dal sistema immunitario, con la formazione di anticorpi. La successiva esposizione a qualunque composto in grado di determinare la formazione di trifluoroacetato pu provocare una risposta autoimmune e portare ad una necrosi epatica massiva. Quando il sevoflurano viene a contatto con la calce sodata subisce una degradazione a composto A, che pu mimare il comportamento del trifluoroacetato e innescare una risposta immune. La somministrazione di alotano pu essere seguita da una forma clinicamente lieve di danno epatico, caratterizzata da un modesto rialzo delle transaminasi sieriche. Si ritiene che questo danno sia dovuto al metabolismo riduttivo dellalotano e che sia pi frequente dopo una diminuzione del flusso ematico epatico, responsabile di una diminuzione dellapporto di ossigeno al fegato. Il metossifluorano responsabile di danno renale, mentre il protossido di azoto pu determinare lossidazione del cobalto del nucleo della vitamina B12, dando quadri di anemia perniciosa. Si ricordi che sebbene tutti i potenti anestetici inalatori possano potenzialmente innescare lipertermia maligna, il rischio minore col desflurano, sevoflurano e probabilmente con lisoflurano, rispetto allalotano.

MAC Un paragone tra i diversi anestetici lo possiamo effettuare tramite la MAC. MAC acronimo di minimal alveolar concentration cio minima concentrazione alveolare, che rappresenta lindice di potenza degli anestetici. Si definisce infatti MAC quella dose necessaria a sopprimere il movimento nel 50% dei pazienti al taglio chirurgico. Quindi la

MAC lindice di potenza del composto. Ovviamente, se la MAC di un anestetico 0,5 ci significa che alla concentrazione dello 0,5%, il 50 % dei pazienti perde la capacit di muoversi al momento del taglio chirurgico, quindi il rimanente 50% sente dolore. Di conseguenza, il taglio chirurgico dovr essere praticato quando la concentrazione del gas pari all1%. Questa definizione di MAC appartiene agli anni 60, oggi invece si utilizza la MAC awake, cio la concentrazione inalatoria che sospende la capacit di parlare nel 50% dei pazienti, ovvero quella concentrazione per cui il 50% dei pazienti perde coscienza. Alla concentrazione della MAC awake si verifica anche lamnesia. La MAC awake non presenta lo stesso valore della MAC, ed solo un altro modo per comparare due anestetici.

Qui vengono riportati le MACs dei vari anestetici, tra cui ricordiamo lalotano che fortemente epatotossico e quindi stato quasi accantonato nei paesi pi ricchi, ma il suo uso continua nei paesi pi poveri. Lalotano ha una MAC di 0,75, con una MAC awake di 0,4. Il sevoflurano, che un anestetico molto meno tossico e quindi pi utilizzato nella pratica

Anestetico MAC% Coeff di ripart SNC/sangueN2O 105 0,47Alotano 0,86 2,4Isoflurane 1,14 1,4Sevoflurane 2,05 0,69Desflurane 6 0,42

MAC

Concentrazione alveolare minima

0,86

0,16

1,86 2

6

1,14

0

1

2

3

4

5

6

7

HALO METHOX ENFL ISO SEVO DES

clinica, ha una MAC di 2, quindi pi del doppio rispetto allalotano. Ci significa che si deve raggiungere una concentrazione del 2% affinch il 50% dei pazienti non si muova durante il taglio chirurgico. Quindi, lalotano molto pi potente del sevoflurano e del desflurano, ma tossico. Quindi, la MAC correla con la potenza del composto. Concetto molto importante che manipolando la struttura della molecola di base si ottengono prodotti meno tossici ma anche meno potenti e che per indurre leffetto desiderato necessitano di una concentrazione maggiore. Quindi possiamo definire la potenza degli anestetici in base alla MAC.

Il protossido di azoto o NO2 uno degli anestetici pi antichi. Sintetizzato nel 1772 da Joseph Priestley, sono state scoperte le propriet anestetiche nel 1800 da Humphrey Davy ed stato utilizzato in una dimostrazione pubblica nel 1842 da Horace Wells a Hartford, Connecticut. Ha una MAC bassa ma ha un elevatissimo coefficiente di ripartizione ( =0.47) di conseguenza il protossido dazoto pu diffondere rapidamente dal sangue ad una cavit aerea. Il protossido viene rapidamente assorbito per via inalatoria. Nelle cavit circondate da pareti distendibili si ha distensione, nelle cavit circondate da pareti non distendibili si ha aumento di pressione. Linalazione intermittente (ogni 0,71 min.) per 46 di una miscela di N2O/O2 al 50% determina una concentrazione arteriosa di N2O di 20,15 mg/100 ml (equilibrio tra concentrazione inspirata e sangue). Il coefficiente ripartizione sangue/gas basso: 0,47. Lentit dellaumento di pressione o di volume delle cavit aeree influenzata dalla PA e dal flusso sanguigno delle pareti della cavit e dalla durata della somministrazione. Per questa ragione la presenza di uno pneumotorace chiuso rappresenta una controindicazione alla somministrazione di protossido. Analogamente si ha distensione di emboli gassosi, aumento del volume del gas intestinale. Anche se il protossido pu essere utilizzato nei pazienti che si devono sottoporre ad un intervento di chirurgia addominale se questo breve ( comunque prudente non superare una concentrazione inspiratoria del protossido del 50% se si registrato un aumento del gas addominale nel preoperatorio). Il protossido dazoto un prodotto di sintesi (presente anche nel motore delle macchine). Si cerca di usarlo il meno possibile perch inquina. inquinante per lambiente della sala operatoria, in quanto, mentre gli altri gas possono essere in parte trattenuti o anche riciclati il protossido dazoto no. Come si espande pu dare fenomeni embolici. Nel momento in cui noi alla miscela di aria, ossigeno e vapore anestetico ci aggiungiamo il protossido dazoto lanestesia pi forte e soprattutto si induce pi rapidamente e la controllo meglio. Questo il noto effetto del secondo gas e rappresenta la capacit di un gas ad alto volume di assorbimento (primo gas) di accelerare la velocit di aumento della PA di un gas somministrato contemporaneamente (secondo gas). Leffetto del secondo gas si spiega con laumentato flusso tracheale in ingresso di tutti i gas inalati e con laumento della concentrazione del secondo gas in un volume polmonare ridotto a causa dellelevato volume del primo gas assorbito. Sebbene leffetto del secondo gas sia basato su principi farmacocinetici provati non sembra avere un rilevante effetto clinico. Il protossido dazoto pone, per,dei limiti al suo utilizzo a causa dellinquinamento che induce ma anche in relazione alla sua tossicit. La molecola del protossido di

azoto una molecola semplice che riesce ad annullare il meccanismo della coscienza ed evidentemente una molecola cos rudimentale agisce su un meccanismo semplice, non recettoriale. Da un punto di vista metabolico, per molti anni stato considerato chimicamente inerte. Nella flora batterica intestinale presente lenzima N2O- reduttasi che, in condizioni di tensione di O2 endoluminale < 38 mm Hg, in grado di metabolizzare N2O con produzione di azoto molecolare (N2) e di un radicale libero idrossilico (OH) secondo lo schema:

N2O + [e-] = [N2O-][N2O-] + H2O = N2 + OH-+ [OH] La quota di N2O che subirebbe questa trasformazione metabolica sarebbe pari allo 0,004% della dose assorbita. La maggior parte viene rapidamente eliminato per via polmonare mentre una piccola parte eliminata attraverso la cute. Lentit dellescrezione nel latte materno non nota. La tossicit del protossido di azoto legata al radicale libero idrossilico (OH). Leffetto tossico pi noto consiste nellossidazione del cobalto del gruppo prostetico della vitamina B12 con trasformazione del cobalto attivo in inattivo. Lipovitaminosi B12, da esposizione acuta, subacuta o cronica, marcata e persistente con blocco dei sistemi enzimatici che la utilizzano come coenzima fra i quali la metionina-sintetasi. Linattivazione della metionina-sintetasi determina un blocco della sintesi di folati demetilati per blocco conversione di N-5-metil-tetra-idrofolato e omocisteina a folato demetilato e metionina. La carenza di folati demetilati causa depressione di tutti i cicli cellulari ad alto indice mitotico (tessuti embrionali, cellule midollari, etc...). Casi di mielo-neuropatia si sono sviluppati per inalazione di N2O intermittente per mesi o anni (dentisti, dispenser di panna montata o impiego professionale in zone scarsamente ventilate). Labuso cronico di N2O (personale sanitario, dentisti) pu manifestarsi con anemia megaloblastica, polineuropatia periferica, depressione midollare, apnea, disturbi psicotici e alterazioni del sistema produttivo.

Isoflurano Il 2-cloro-2,2,2-trifluoroetil-difluorometil-etere o isoflurano un liquido chiaro, incolore, con odore di etere e non infiammabile. stabile alla luce ed alla temperatura ambientale e non corrosivo. Ha una tensione di vapore pari a 240 mmHg a 20 C. Esso utilizzato nellinduzione e nel mantenimento dellanestesia generale. Il suo preciso meccanismo dazione non noto.

Lisoflurano un anestetico meno potente, meno solubile e quindi da una induzione pi rapida. Il metabolismo dellalotano e dellisoflurano avviene per via epatica e questo influenza le nostre scelte nel paziente epatopatico, nel quale lalotano non dovrebbe essere utilizzato e lisoflurano utilizzato con molta moderazione. Entrambi questi composti hanno un potente impatto sulla funzione cardiovascolare, riducendo la gittata cardiaca e determinando vasodilatazione. entrato in commercio, ed stato diffuso in Italia negli anni 90, quindi allincirca venti anni fa. Oggi anche lisoflurano stato messo da parte per lanestetico pi utilizzato al mondo perch supera molti problemi che presentava lalotano, non causando aritmie cardiache ed andando incontro ad un minor metabolismo. un anestetico generale

per inalazione che non potente come lalotano ma ha una solubilit molto pi bassa per cui induce una pi rapida induzione ed un pi rapido risveglio rispetto allalotano. Possiede una solubilit molto bassa nel sangue e nei tessuti cellulari, rispetto allalotano e ci determina un rapido sviluppo di una pressione alveolare parziale sufficiente per indurre l'anestesia. Leffetto compare 7-10 minuti dopo la somministrazione. Lodore penetrante e pu causare apnea o tosse. Linduzione e il mantenimento si ottengono con l1,5% in O2/N2O e 1,5%-2% in O2/Aria. La MAC dellisoflurano 1,15% mentre il coefficiente di ripartizione sangue/gas di 1,4. La distribuzione del farmaco in cervello, cuore, rene e fegato rapida per lelevato flusso sanguigno, mentre, limitata nel tessuto muscolare e bassa nelladiposo. La MAC di 1,15% (circa il doppio di quello dellalotano) per gli uomini di mezza et. Esiste un rapporto con l'et e la MAC, che significativamente pi alta nei bambini (quindi i bambini hanno necessit di dosi maggiori di anestetico non si sa per quale ragione). Ha un odore pungente e irritante per le vie aeree risultando in questo modo inadatto per linduzione inalatoria. Viene metabolizzato pochissimo (0,2%) dallorganismo perch viene eliminato efficacemente. Per questo importante il coefficiente di ripartizione perch se passa velocemente dal polmone al sangue e dal sangue al polmone viene metabolizzato poco dagli organi. Si producono in questo modo pochi metaboliti tossici in quanto viene eliminato direttamente dal polmone che esercita la sua funzione emuntoria. Quel ridotto quantitativo che viene metabolizzato dal fegato viene trasformato in acido trifluoroacetico e difluorometanolo che successivamente idrolizzato in acido formico e ione fluoruro dal fegato stesso. Infatti circa lo 0,17 % viene metabolizzato a livello epatico per degradazione ossidativa dallisoforma 2B1 del citocromo P450. La reazione inizia con lattacco al legame etereo sul radicale trifluorocloroetilico. Una volta innescata la degradazione, questa pu seguire due vie distinte:

- O-dealchilazione che forma i residui difluorocarbonile e 1,1,1-trifluoro-2-cloroetilico; - Dealogenazione (declorurazione) con introduzione di un ossidrile in posizione 1 rispetto al

gruppo etereo e formazione dellintermedio reattivo trifluoroacetilcloruro e quindi del difluorometanolo.

Lisoflurano viene eliminato principalmente per via respiratoria, ma la piccola quota biotrasformata viene eliminata per via renale in tempi brevi; per lo ione fluoruro e per il fluoro organico l'emivita rispettivamente di 36 e di 41 ore. Le concentrazioni urinarie di fluoro-ioni sono comprese fra 3 e 30 moli/L. A livello dellapparato cardiovascolare, lisoflurano, alle concentrazioni usate in anestesia, non provoca una significativa depressione della funzione miocardica e della perfusione tessutale. La riduzione delle resistenze periferiche e della pressione arteriosa sistemica dose correlata. Il ritmo cardiaco durante lanestesia rimane stabile e il cuore non sensibilizzato agli effetti delle catecolamine esogene. Quindi un farmaco pi sicuro rispetto allalotano. A livello dellapparato respiratorio provoca una depressione respiratoria dose-correlata e la compliance polmonare e la capacit funzionale residua si riducono lievemente, con un aumento del tono bronchiale. A livello del SNC lisoflurano provoca laumento della pressione del liquor e alterazioni delle funzioni superiori per un periodo di 2-3 giorni. Nei pazienti pediatrici lesposizione prolungata per pi di 24 ore ha dato manifestazioni neurologiche, reversibili in circa 72 ore. Non causa convulsioni o alterazioni

dellEEG. In rari casi la miscela isoflurano/protossido di azoto ha dato convulsioni (durante linduzione o il risveglio). La quantit di fluoro inorganico prodotta in corso di anestesia non supera in genere i 5 moli/L. Solo per esposizioni di circa 20 MAC/h, ovvero previo accumulo cospicuo di anestetico nei compartimenti a bassa perfusione, possono crearsi i presupposti di una nefropatia da fluoro, caratterizzata da poliuria a basso peso specifico vasopressina resistente. Non sono mai stati osservati danni renali transitori o permanenti della funzionalit renale dopo anestesia. Si ricordi che lisoflurano pu essere responsabile di:

- Dermatite da contatto (probabile base immune); - Lassenza di rischio durante la gestazione e durante le procedure ostetriche non stabilita; - Per il rischio in gravidanza, il farmaco classificato in categoria C dalla F.D.A. e in categoria B3

dallAustralian D.E.C.; - Pu determinare una riduzione della temperatura corporea e inibire la risposta termoregolatoria

allipotermia intraoperatoria; - Nei pazienti con distrofia muscolare di Duchenne il farmaco pu indurre rabdomiolisi, ipocalcemia

e arresto cardiaco; - Pazienti con miastenia grave mostrano una maggiore sensibilit agli effetti tossici

neuromuscolari; - Sono stati segnalati numerosi casi di ipertermia maligna.

La biodegradazione ossidativa dellisoflurano forma un derivato intermedio responsabile di epatite acuta immuno-mediata. La minore quota di biodegradazione (isoflurano

e causa ipotensione, in pi ha unazione diretta sulle fibrocellule vasali e determina una vasodilatazione diretta. Quindi sono farmaci che miocardiodeprimono, bradicardizzano e vasodilatano. Sono quindi farmaci molto utili ma difficili da maneggiare. Il sevoflurano stato introdotto nel 2005. Il sevoflurano ed il desflurano sono stati i primi anestetici inalatori alogenati esclusivamente col fluoro Il sevoflurano presenta una bassa solubilit, con un basso coefficiente di ripartizione sangue/gas ( 0.69), con un rapido aumento delle concentrazioni alveolari nella fase di induzione (wash-in in 2 minuti) e una rapida diminuzione alla sospensione della somministrazione dell'anestetico (wash-out in 4-14 minuti). I coefficienti di ripartizione tessuti/sangue del sevoflurano sono pi alti del desflurano. La MAC del sevoflurano nei giovani e adulti di 1,6-2,3% in media. La potenza del farmaco inferiore allisoflurano (MAC 0,7-0,8%) e superiore al desflurano (MAC 7,3%) e al N2O (MAC 100%). MAC superiori (2,5-3,3%) sono riportate nei bambini. Laggiunta di N2O al 50% riduce la MAC negli adulti di circa 50-60% e nei bambini del 25%. Proprio per la sua bassa solubilit viene poco metabolizzato vista la rapida eliminazione polmonare. La molecola del sevoflurano presenta tre caratteristiche:

- Grado di fluorazione pi elevato rispetto ai precedenti; - Assenza di alogeni diversi dal fluoro; - Struttura di etere metil-isopropilico.

La minima quantit di anestetico che viene metabolizzata (

degradare il sevoflurano in fluoruro di idrogeno. Il Compound A nefrotossico nel ratto ed aumenta con:

- Aumento di temperature dei gas respiratori; - Anesthesia a bassi flussi; - Utilizzo di idrossido di barrio anidro come assorbente CO2; - Alta concentrazione di anestetico; - Tempo di utilizzo del sevoflurano.

Alcuni autori raccomandano un flusso di gas freschi di 2 L/minuto e di evitarne luso in caso di pre-esistente insufficienza renale. Quindi dopo 80 anni di anestesia siamo riusciti ad ottenere un farmaco che non particolarmente potente, ma un rapido induttore di anestesia e non tossico. Lazione del sevoflurano a livello dei vari apparati il seguente:

- Apparato cardiovascolare: deprime la funzione cardiovascolare in relazione alla concentrazione con azione calcioantagonista, ma la depressione cardiovascolare nel complesso modesta; lieve effetto inotropo negativo. Possiede un effetto trascurabile sulla frequenza cardiaca. Cauda una riduzione della gittata cardiaca e pu prolungare il tratto QT. Possiede inoltre unazione diretta sulle fibrocellule muscolari lisce vasali;

- Apparato respiratorio: deprime lattivit respiratoria in relazione alla concentrazione; Non irritante per le vie respiratorie e possiede un effetto broncodilatante;

- Muscoli: produce una miorisoluzione non chirurgica. - SNC: induce anestesia generale a MAC 2,0%, ma determina un modesto incremento sia del

flusso ematico cerebrale (CBF) che un aumento della pressione intracranica (ICP). Causa una riduzione delle richieste metaboliche (CMRO2).

Il problema che non particolarmente potente per cui per usare bene questo anestetico si deve ricorrere ad unanestesia bilanciata. Questultima prevede il contemporaneo utilizzo di farmaci antidolorifici quali gli oppiacei. Se somministrato in alte concentrazioni consente uninduzione rapida e completa. utile in anestesia pediatrica e neonatale. A basse concentrazioni e limitandone la dispersione ambientale pu essere usato per la sedazione di pazienti svegli ed in respiro spontaneo.

Desflurano Il desflurano elaborato a partire dallisoflurano e appartiene al gruppo dei metil-etil-eteri alogenati. alogenato unicamente con fluoro. Infatti la sua formula si differenzia da quella dellisoflurano solo per la sostituzione con un atomo di fluoro dellatomo di cloro presente nel carbonio -etilico. un liquido chiaro, volatile al di sotto di

22,8 C, non infiammabile, chimicamente stabile e non corrosivo. Ha un odore pungente ed in grado di irritare le vie aeree. Lunica reazione di degradazione si ha con il prolungato contatto con soda lime mentre nessuna degradazione accade con gli acidi forti. Ha una tensione di vapore di 669 mmHg a 20 C e bolle a temperatura ambiente e alle alte altitudini.

Il desflurano alogenato solo con il fluoro e sidel carbonio -etilico. Tale sostituzione alla base di molte peculiarit del desflurano:

La riduzione del peso molecolare conferisce al desflurano un aumento di volatilit superiore ad ogni anestetico inalatorio;

la pressione di vapore a 20 C di di 22,8 C, caratteristiche che richiedono uno specifico vaporizzatone, pressurizzato e riscaldato.

Il desflurano caratterizzato da dellerogazione. Subisce un metabolismo minimo nel fegato (0,02%) ed escreto quasi completamente dai polmoni. In presenza di assorbitoricarbonio. Tale problema minimizzato con luso di Lanestesia prolungata con desflurano organico

il farmaco meno potente che utilizziamo avendo un0,49%. poco solubile per cui d uninduzione rapidissima. Tutti gli anestetici inalatori danno miorisoluzione. Lalotano da una miorisoluzione molto profonda, isoflurano una miorisoluzione discreta, il sevoflurano una miorisoluzione accettabile ma non sufficiIl desflurano mostra una grande stabilit fisica e una via metabolica sovrapponibile a quella dellisofluorano. Il desflurano controindicato nei seguenti casi:

Il desflurano alogenato solo con il fluoro e si differenzia dallisoflurano per la presenza di fluoro a livello etilico. Tale sostituzione alla base di molte peculiarit del desflurano:

La riduzione del peso molecolare conferisce al desflurano un aumento di volatilit superiore ad

la pressione di vapore a 20 C di 669 mmHg ed il punto di ebollizione a pressione atmosferica caratteristiche che richiedono uno specifico vaporizzatone, pressurizzato e

Il desflurano caratterizzato da un tempo di recupero precoce molto rapido dopo linterruzione metabolismo minimo nel fegato (0,02%) ed escreto quasi completamente

In presenza di assorbitori anidri di CO2 (soda lime) da luogo alla formazione di mminimizzato con luso di idrossido di calico.

flurano non aumenta in modo significativo il livello di fluoruro inorganico o

il farmaco meno potente che utilizziamo avendo una MAC pari al 6%, mentre . poco solubile per cui d uninduzione rapidissima. Tutti gli anestetici inalatori danno

miorisoluzione. Lalotano da una miorisoluzione molto profonda, isoflurano una miorisoluzione discreta, il ano una miorisoluzione accettabile ma non sufficiente per la pratica chirurgica.

rande stabilit fisica e una via metabolica sovrapponibile a quella

nei seguenti casi:

differenzia dallisoflurano per la presenza di fluoro a livello etilico. Tale sostituzione alla base di molte peculiarit del desflurano:

La riduzione del peso molecolare conferisce al desflurano un aumento di volatilit superiore ad

ed il punto di ebollizione a pressione atmosferica caratteristiche che richiedono uno specifico vaporizzatone, pressurizzato e

un tempo di recupero precoce molto rapido dopo linterruzione metabolismo minimo nel fegato (0,02%) ed escreto quasi completamente

formazione di monossido di

non aumenta in modo significativo il livello di fluoruro inorganico o

AC pari al 6%, mentre la MAC awake 2,42 . poco solubile per cui d uninduzione rapidissima. Tutti gli anestetici inalatori danno

miorisoluzione. Lalotano da una miorisoluzione molto profonda, isoflurano una miorisoluzione discreta, il ente per la pratica chirurgica.

rande stabilit fisica e una via metabolica sovrapponibile a quella

pazienti suscettibili allipertermia maligna; ipovolemia;

ipertensione endocranica. Lazione del desflurano a carico dei vari apparati la seguente:

Apparato cardiovascolare: lazione simile a quella isoflurano ma non aumenta il flusso coronarico. Determina una riduzione della gittata cardiaca a 1-2 MAC con associata riduzione della P.A. dose dipendente. La riduzione della P.A. legata a riduzione delle resistenze vascolari sistemiche, piuttosto che a modificazioni della C.O.. In respiro spontaneo, le RSV e la PA diminuiscono mentre CI, FC, SV e PVC aumentano. Gli stessi valori subiscono una diminuzione in corso di ventilazione meccanica. Laumento della F.C. dose dipendente, normale ai piani pi leggeri di anestesia e tachicardia ai piani pi profondi (rara). Non vi sono modifiche significative delle pressioni polmonari sistolica e diastolica.

S.N.C.: determina vasodilatazione cerebrale con un aumento del flusso ematico e della pressione intracranica. Riduce in maniera marcata la CMRO2 e induce una vasocostrizione di compenso. Determina una depressione dellattivit EEG dose dipendente, sino a periodi di silenzio elettrico a 1.7 MAC (effetti simili allisoflurano);

Apparato respiratorio: causa tachipnea con respiro superficiale e aumento della PaCO2. Il 6%-7% dei pazienti spesso mostra una iniziale tosse e laringospasmo; Lirritazione delle vie aeree ha provocato dei fenomeni di desaturazione, soprattutto in et pediatrica. Lirritazione delle vie aeree causata dal desflurano determina salivazione, tosse, laringospasmo e difficolt respiratoria. La depressione

respiratoria dovuta in parte ad un'azione diretta sui centri bulbari, ed in parte alla riduzione della performance contrattile dei muscoli respiratori. Il desflurano determina una depressione della contrattilit della muscolatura liscia bronchiale per effetto diretto, di tipo calcio-antagonista, con rallentamento della conduzione lungo le fibre afferenti e per depressione dei centri midollari di integrazione dei riflessi bronco costrittori;

Effetti neuromuscolari: da solo o associato a N2O determina una riduzione dose dipendente della trasmissione neuromuscolare;

Fegato e reni: non necessario un aggiustamento di dose in pazienti con riepatica.

Rispetto al sevoflurano o allisofluranoadiposo o in altri tessuti e il wash-unemersione dallanestesia e a un rapido ritorno delle funzioni cognitive.obesi consente:

- un recupero generale pi rapido rispetto a sevoflurano

- un recupero pi rapido della motilit rispetto a isoflurano o propofol

- una permanenza significativamente pi breve in S

on necessario un aggiustamento di dose in pazienti con ri

flurano, il desflurano ha una bassa solubilit nel sangue-in e il wash-out sono rapidi. Limpiego del desflurano

unemersione dallanestesia e a un rapido ritorno delle funzioni cognitive. In pazienti

un recupero generale pi rapido rispetto a sevoflurano, isoflurano o propofol;un recupero pi rapido della motilit rispetto a isoflurano o propofol;

una permanenza significativamente pi breve in S.O..

on necessario un aggiustamento di dose in pazienti con ridotta attivit renale o

ha una bassa solubilit nel sangue, nel tessuto Limpiego del desflurano si associa ad

In pazienti patologicamente

, isoflurano o propofol;

Capitolo 3:-Anestetici endovenosi Anestetici endovenosi Per quanto riguarda gli anestetici endovenosi, quelli che si utilizzano per linduzione non sono anestetici propriamente detti. Cio sono agenti ipnotici che sopprimono la coscienza efficacemente ma non sopprimono la percezione del dolore a livello periferico e centrale. Quindi non danno la tanta auspicata analgesia. Mentre a livelli di MAC elevati possibile effettuare una buona anestesia utilizzando solo il vapore anestetico, non possibile fare una buona anestesia utilizzando il solo agente endovenoso. Si tratta di farmaci lipofili che si ripartiscono preferenzialmente nei tessuti lipofilici altamente perfusi come midollo spinale e cervello ed agendo a livello di questi tessuti consentono di ottenere leffetto anestetico. Sono ampiamente utilizzati per facilitare la rapida induzione dellanestesia o fornire sedazione durante trattamenti con monitoraggio anestesiologico e per pazienti in terapia intensiva. La fine delleffetto di un bolo non il risultato della metabolizzazione (come accade in parte per gli anestetici inalatori) ma il risultato della ridistribuzione del farmaco nei tessuti inattivi e meno perfusi (muscoli, grasso) che non sono gli organi effettori. Questo un altro modello farmacocinetico per cui il termine delleffetto non corrisponde alla metabolizzazione epatica (che ne determina lemivita) ma alla ridistribuzione in altri tessuti. Ci particolarmente importante in quanto condiziona i fenomeni di accumulo dei farmaci anestetici. Ad esempio consideriamo il propofol che rappresenta uno dei farmaci pi usati tra gli ipnotici maggiori. Il propofol ha unemivita di 20 minuti ma ci non vuol dire che il paziente dorme per 20 minuti perch un singolo bolo induce un effetto che perdura per 3-5 minuti. Il farmaco viene somministrato ed induce un effetto breve che coincide con lequilibrarsi della concentrazione ematica con quella cerebrale. Successivamente leffetto termina perch anche gli altri organi si equilibrano con il sangue, per cui la concentrazione a livello cerebrale si riduce ponendo fine alleffetto, ma comunque, se vado a dosare il farmaco nel sangue esso ancora presente in circolo e la sua emivita lontana dal finire. Pertanto tutti i farmaci usati per linduzione dellanestesia hanno una durata di azione simile per una singola dose, nonostante differenze nel loro metabolismo. Se lavoriamo con i boli dobbiamo monitorizzare il paziente nel somministrare dosi successive, se lavoriamo in infusione con il tempo dobbiamo ridurre la velocit di infusione in quanto andiamo incontro ad una saturazione dei compartimenti dopo unora. Quindi in questi casi si parla di una emivita contesto dipendente. Da un anestetico endovenoso vorremmo ottenere:

- Ipnosi; - Amnesia; - Analgesia.

In pratica ci quello che vorremo facesse un anestetico generale. Lanestetico endovenoso ideale dovrebbe avere le seguenti caratteristiche:

- Idrosolubilit e stabilit chimica; - Induzione rapida e dolce; - Rapido risveglio; - Propriet analgesiche; - Assenza di depressione respiratoria e cardiovascolare; - Assenza di effetti emetici;

- Effetti eccitatori assenti (tosse, singhiozzo, movimenti involontari); - Assenza di effetti tossici su altri organi; - Assenza di reazioni di ipersensibilit.

Ovviamente non esiste un farmaco cos. Gli anestetici endovenosi utilizzati sono:

- Barbiturici come il tiopentale; - Propofol; - Ketamina; - Benzodiazepine: diazepam, lorazepam e midazolam; - Oppiacei: morfina, dentanil, alfentanil, sufentanil e remifentanil.

Barbiturici I barbiturici sono derivati dellacido barbiturico (privo di propriet ipnotiche) mediante delle sostituzioni a livello delle posizioni N1,C2 e C5. Sulla base della loro sostituzione nella posizione 2, i barbiturici utilizzati per linduzione dellanestesia possono essere raggruppati in tiobarbiturici quando il sostituente un atomo di zolfo (tiopentale), oppure ossibarbiturici quando un ossigeno (metoesitale). I barbiturici sono in grado di determinare sia ipnosi lieve che coma profondo e tale effetto dose-dipendente. Sono anche in grado di determinare amnesia retrograda. Gli effetti ipnotici, sedativi ed anticonvulsivanti dipendono dal tipo e dalla posizione della sostituzione. I barbiturici sono farmaci ipnotici e si dividono in:

- Barbiturici a breve durata d'azione (o azione ultrabreve): usati in prevalenza per indurre anestesia generale (tiopentale, methohexital);

- Barbiturici a durata d'azione intermedia: usati in prevalenza come ipnotici (secobarbitale, amobarbitale), assunti come compresse ed utilizzati per indurre il sonno;

- Barbiturici a lunga durata d'azione: usati come anticonvulsivanti (fenobarbitale). I barbiturici sono dei potenti vasocostrittori cerebrali e producono decrementi prevedibili del flusso ematico cerebrale, del volume ematico cerebrale e della pressione endocranica. Come risultato, riducono la velocit metabolica cerebrale dellossigeno in modo dose dipendente fino ad una dose massima a cui lEEG diventa una linea piatta. Per questa ragione questi farmaci sono utili nella gestione di pazienti con lesioni endocraniche occupanti spazio. Possono inoltre fornire neuroprotezione durante lischemia cerebrale focale. Questi farmaci trovano diverse applicazioni che sono:

- La cura del male epilettico; - Linduzione del coma barbiturico per il trattamento dellipertensione endocranica refrattaria; - Linduzione dellanestesia.

Per quanto riguarda lipertensione endocranica refrattaria da chiarire che si parla di unipertensione che:

- segue ad un trauma cranico; - presenta una pressione endocranica maggiore di 20 mmHg, il paziente in coma; - non risponde al trattamento tradizionale. Questultimo comprende il mannitolo, analgesici per

migliorare ladattamento del paziente al ventilatore, liperventilazione moderata per il

raggiungimento di una PaCO2 intorno ai 30 mmHg. In questo caso c lindicazione al coma barbiturico e solo in alcuni casi, cio nel momento in cui presente un certo tipo di lesione, c lindicazione alla decompressione chirurgica. Prima della decompressione si effettua una deliquorazione.

I barbiturici, tra cui il tiopentone sodico, utilizzati sono quelli ad azione ultrabreve e sono utilizzati anche per la miorisoluzione per il controllo delle convulsioni. Caratteristica importante del tiopentone sodico la sua induzione rapida, cio in 1-3 secondi il paziente perde coscienza. Si distribuisce ampiamente nei tessuti perch possiede una grande solubilit nei lipidi e ci significa che questo composto attraversa prontamente la barriera ematoencefalica determinando ipnosi, per con altrettanta rapidit attraversa la placenta. Il tiopentone sodico presenta effetti sedativo-ipnotici. Il tiopentale formulato come sale di sodio misto a carbonato di sodio anidro. Dopo la ricostituzione con acqua o normale soluzione fisiologica, la soluzione al 2.5 % alcalina con un pH maggiore di 10. Sebbene tale caratteristica prevenga la crescita batterica e contribuisca ad incrementare la durata della soluzione, essa porter a precipitazione quando in contatto con preparazioni contenenti farmaci acidi come i bloccanti neuromuscolari. Questi precipitati possono bloccare irreversibilmente le linee infusionali endovenose. Inoltre liniezione accidentale in unarteria o lo stravaso di sangue nel tessuto perivenoso causer grande dolore o lesione tissutale. Il barbiturico agisce potenziando lazione GABAergica, inibisce i canali del sodio, del calcio, determina una depressione del centro del respiro. A basse dosi agisce sulla corteccia ma anche sul bulbo, dando depressione bulbare e quindi depressione respiratoria. A basse dosi i barbiturici aumentano il tempo di apertura dei canali del cloro del recettore GABA-A, dando cos un effetto sedativo-ipnotico. Ma al crescere della dose il barbiturico esercita un vero e proprio effetto GABA-mimetico, dando anestesia. Le dosi in grado di determinare linduzione sono di 3-5 mg/Kg per il tiopentone e di 1-1,5 mg/Kg per il metoesitale. Il tiopentale un acido debole che mostra un esordio rapido degli effetti (effetto massimo raggiunto in circa un minuto) per cui usato per indurre anestesia. La durata delleffetto di una singola dose di circa 5-8 minuti. Presenta una distribuzione tissutale notevole (la solubilit nei lipidi determina il grado di distribuzione) e attraversa prontamente la barriera ematoencefalica e placenta. Viene biotrasformato a livello epatico e glicuronoconiugato per l'escrezione renale e anche attraverso la bile. Leliminazione aumentata dallalcalinizzazione urinaria questo importante perch molti pazienti utilizzano i barbiturici a scopo suicidario e per aumentare lescrezione di questo farmaco si alcalinizzano le urine. Il tiopentale come gli altri barbiturici presenta diversi meccanismi dazione:

- Interazioni dei barbiturici con l'acido -aminobutirrico (GABA); - Interazioni col recettore per il glutammato; - Interazioni con i canali sodio voltaggio-dipendenti; - Interazioni con i canali potassio voltaggio-dipendenti; - Interazioni con i canali calcio voltaggio-dipendenti.

Questo fa si che il farmaco sia uno stabilizzante di membrana. Il tiopentone induce:

- Depressione del respiro dose-dipendente: Con il suo utilizzo si ha un decremento della ventilazione al minuto attraverso una diminuzione del volume corrente e della frequenza respiratoria. Quindi riduce sia la frequenza che la profondit del respiro. La dose dinduzione induce solitamente unapnea transitoria. I barbiturici riducono solitamente la risposta allipossia e allipercapnia;

- Depressione cardiovascolare: Si osservano decrementi modesti della pressione arteriosa sistemica minori di quelli indotti dal propofol, riduzione della pressione dovuta soprattutto alla vasodilatazione periferica, depressione del centro vasomotorio midollare e ridotto rilascio di impulsi del sistema nervoso simpatico. Risulta essere comunque un fenomeno transitorio in quanto compensato. Decrementi esagerati della pressione arteriosa si hanno in quei pazienti con alterato meccanismo di compenso quali con ipovolemia, tamponamento cardiaco, cardiomiopatia ecc.. causa venodilatazione periferica, depressione della contrattilit miocardica e riduzione della gittata cardiaca;

- Assenza di effetti analgesici anzi alcune evidenze suggeriscono che possono ridurre la soglia del dolore con effetto antianalgesico;

- Induzione della glucuroniltransferasi e (nell'uso cronico) del sistema citocromo p-450 con diminuzione degli effetti di altri farmaci che dipendono dal citocromo p-450 per il loro metabolismo;

- La depressione dose dipendente del SNC va dalla sedazione allanestesia generale. La depressione dellattivit cerebrale avviene in senso cranio-caudale. Successivamente abbiamo la depressione respiratoria, che per non si accompagna ad attenuazione dei riflessi laringei e faringei o almeno non risulta essere cos profonda come per il propofol per cui i barbiturici non sono farmaci di prima scelta nelle manovre sulle vie aeree. Inoltre sono possibili laringospasmo o broncospasmo. Determina una depressione dellEEG dose-dipendente, con depressione del metabolismo cerebrale e consumo di O2 e riduzione della CBF e della ICP;

- A livello renale determina una riduzione della diuresi per via della ipoperfusione renale. In sostanza lazione del tiopentale avviene in modo graduale. La dose da somministrare pari a 3-5 mg/kg, con un range terapeutico ampio. Il massimo picco plasmatico si raggiunge rapidamente in funzione della dose iniettata e della velocit di somministrazione. Se il bolo si somministra velocemente, rapidamente si raggiunge lo steady state con il cervello e il paziente si addormenta subito. una soluzione iperosmolare per cui liniezione deve essere effettuata in una vena di un calibro discreto altrimenti pu fare male. Spesso subito dopo il barbiturico viene somministrata la succinilcolina oppure un farmaco bloccante neuromuscolare non depolarizzante per produrre paralisi dei muscoli scheletrici e facilitare lintubazione tracheale. Questo schema rappresenta il regime farmacologico classico utilizzato per linduzione dellanestesia a rapida sequenza e ha il vantaggio di evitare la ventilazione in maschera facciale e permettere una precoce intubazione tracheale con un tubo cuffiato. Anche il propofol rappresenta una scelta frequente. Un approccio alternativo, soprattutto per i pazienti non a rischio di aspirazione, la somministrazione di piccole dosi di barbiturici (0,5-1 mg/Kg) seguita dallerogazione attraverso una maschera facciale di un anestetico inalatorio. Le basse dosi di barbiturico facilitano la tolleranza del paziente alla maschera e annullano qualsiasi ricordo spiacevole dellodore

pungente dellanestetico inalatorio. La somministrazione rettale di un barbiturico come il metoesitale (20-30 mg/Kg) pu essere utilizzato per facilitare linduzione dellanestesia in pazienti pediatrici con deficit mentali e non cooperanti.

Propofol Il propofol un altro farmaco anestetico generale che fortemente lipofilo. talmente lipofilo che non possibile conservarlo in una soluzione fisiologica o una soluzione acquosa ma viene venduto in una soluzione oleosa, contente glicerolo, olio di soia e fosfatide duovo. Questo composto si trova in siringhe pre-riempite, diluito in materiale alimentare, dal colore lattescente. Questo prodotto rappresenta un pabulum ottimale per i batteri. Il propofol altamente liposolubile e al pH fisiologico presente nella forma indissociata, quindi ha una velocit di azione molto elevata, attraversando velocemente la barriera emato/encefalica. Il propofol viene utilizzato per:

- Sedazione (breve e di lunga durata); - Induzione dellanestesia; - Mantenimento dellanestesia (coadiuvante).

Il propofol potenzia lazione GABAergica, inibisce lattivit dei recettori per il glutammato NMDA e ha un recupero molto rapido. Il propofol ha un effetto GABA-mimetico e si lega ad uno specifico sito del recettore, incrementando la durata di apertura del recettore- canale, incrementando lingresso del cloro ed aumentando liperpolarizzazione di membrana. Il metabolismo epatico, ma lazione del farmaco non termina per via del metabolismo epatico, ma per via del processo di ridistribuzione del composto in compartimenti inerti lipofili. Quindi il composto va dal sangue, ai compartimenti lipofili inerti e da qui viene poi rilasciato lentamente, per poi essere metabolizzato dal fegato e viene eliminato dai reni. Proprio per questo motivo, nei pazienti grandi obesi lutilizzo del propofol costituisce un problema poich tende ad accumularsi nel tessuto adiposo per poi essere rilasciato lentamente e per molto tempo. Vi anche un metabolismo extra-epatico localizzato a livello dellintestino. Il propofol diminuisce la pressione, la gittata cardiaca, il respiro. Il propofol il farmaco pi recente, in commercio dagli anni 90. un isopropil-fenolo in emulsione lipidica in olio di soja, glicerolo e fosfatide duovo purificato, questo perch completamente insolubile nellacqua. Questa soluzione emulsionata favorisce la crescita batterica. Perci vengono utilizzate fialette monouso. Le case produttrici aggiungono sostanze per ritardare la crescita batterica ma comunque si dovrebbero usare le soluzioni il pi presto possibile o almeno entro sei ore dellapertura. Le soluzioni appaiono vischiose e di color bianco latte, la concentrazione del propofol solitamente al 10 %. Si tratta di un acido debole (pH 6-8,5), pK 11, a pH fisiologico la sostanza quasi del tutto indissociata, quindi presenta elevatissima liposolubilit. Mostra un legame proteico che del 98% (albumina). Si tratta di unazione complessa che solo in parte ricalca quella del tiopentone sodico. Quindi sono due farmaci che hanno meccanismi dazione leggermente diversi. A livello del SNC il propofol agisce principalmente come un ipnotico e non presenta alcuna propriet analgesica. Agisce attraverso:

Inibizione della trasmissione neuronale per potenziamento dellattivit inibitoria GABAergica a livello dei neuroni del SNC associata a protratta attivazione dellapertura dei canali del Cloro, situati sul recettore GABA-A;

Azione inibitoria sui recettori per N-metil-d-aspartato (NMDA) eccitatori; Azione antidopaminergica sui neuroni DA della parte compatta della sostanza nigra.

Il propofol presenta unelevata liposolubilit che condiziona unestesa distribuzione tessutale. Al bolo di 2 mg/kg si ha picco ematico e perdita di coscienza in 40-60. Il recupero della coscienza di solito si verifica tra 4 e 6 minuti (aumentando la dose aumenta linearmente anche la durata). Mentre per i barbiturici si descrive una cinetica bicompartimentale per il propofol si ha un modello tricompartimentale che descrive la cinetica di eliminazione:

fase di distribuzione rapida (volume centrale, volume a rapido riempimento); fase di redistribuzione lenta (volume a rapido riempimento, volume a lento riempimento,

comparto di biofase); eliminazione.

Il metabolismo risulta in prevalenza (80%) epatico ma anche extraepatica (rene ed intestino) con formazione di composti glucuronati e solfatati privi di attivit e per lo pi escreti per via urinaria. Lelevata clearance plasmatica del propofol spiega il recupero pi completo da propofol con minore sbornia rispetto al tiopentale. Fattori in grado di influenzare il profilo cinetico del propofol sono:

Et: nelladulto giovane necessaria una dose superiore che nellanziano (2-2,5 mg/kg vs 1,5 mg/kg). Nel bambino sono richieste dosi ancora maggiori (3 mg/kg) per la maggiore clearance, la maggiore massa epatica funzionante, laumentato metabolismo;

Sesso: nella femmina sono riportate clearance e volumi di distribuzione maggiori dei maschi. A livello del sistema nervoso determina:

Funzione ipnotica; Causa uno stato generale di benessere; Riduzione del flusso ematico cerebrale dal 26 al 51%, con aumento delle resistenze cerebrali

vascolari (CVR) di circa il 50%; Riduzione del consumo di O2 cerebrale (CMRO2) del 20-35% (effetto neuroprotettivo); Riduzione della pressione endocranica (ICP) (< 30%) con minima riduzione della pressione di

perfusione cerebrale (CPP) (

Riduzione della pressione arteriosa (PA) del 15-30% da vasodilatazione del distretto arteriolare e da depressione della contrattilit cardiaca;

Riduzione della PA associata a riduzione del C.O. (-15%), dello S.V. (-20%), del lavoro sistolico del ventricolo sinistro (-15%) e delle resistenze vascolari sistemiche (-25%);

Nessuna variazione della frequenza cardiaca. Inibisce per marcatamente la risposta riflessa ai barocettori aggravando ulteriormente il suo effetto ipotensivo;

Riduzione della perfusione miocardica ed aumento del consumo di ossigeno. Il propofol rispetto al tiopentale causa una maggiore riduzione dei riflessi delle vie aeree superiori. Un interessante e desiderato effetto collaterale del propofol la sua attivit antiemetica. Non potenzia il blocco neuromuscolare. Linsorgenza di uninaspettata tachicardia durante lanestesia con propofol dovrebbe indurre a evidenziare uneventuale acidosi metabolica (sindrome da infusione di propofol). Il dolore al momento delliniezione comune e pu essere ridotto dalla premedicazione con un oppioide o dalla co-somministrazione della lidocaina. Diluizione del propofol e lutilizzo di grosse vene riducono lincidenza e la gravit del dolore. Le dosi sono:

Induzione (ev) adulti: 1-2,5 mg/kg; bambini: 3 mg/kg. Lavanzare dellet, la ridotta riserva cardiovascolare, o la premedicazione con benzodiazepine od oppiodi determinano una riduzione della dose dinduzione richiesta;

Mantenimento (infusione continua): 3-9 mg/kg/h; Sedazione (adulto): 2-4 mg/kg/h (infususione continua). In particolare per i pazienti sottoposti a

ventilazione meccanica in terapia intensiva oppure durante procedure o fuori dalla sala operatoria.

Benzodiazepine La struttura chimica delle benzodiazepine contiene un anello benzenico fuso ad un anello diazepinico a sette atomi, da qui il loro nome. Linduzione con le benzodiazepine si pu fare solo con un farmaco: il midazolam. Questo perch le benzodiazepine sono degli ansiolitici (sedativo-ipnotici )