cos’è un neurotrasmettitore? - terapia occupazionale · acetilcolina amine aromatiche o biogene...
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Modulazione Esogena – Terapisti Occupazionali
A.A. 2006-2007
Dott. E. Ricciardi [email protected] 1
Per essere considerata neurotrasmettitore, una molecola deve rispettare i seguenti tre criteri:
1. deve essere sintetizzata e immagazzinata nel neurone presinaptico;
2. deve essere rilasciata dal terminale assonicopresinaptico dopo la stimolazione;
3. deve produrre una risposta nel neurone postsinaptico che imiti la risposta prodotta dal rilascio del neurotrasmettitore dal neurone presinaptico
Cos’è un neurotrasmettitore?
FATTORI DI RILASCIO IPOTALAMICI
CRF; GnRH; TRHGRH
SomatostatinaPIF; MSH-IF
PEPTIDI NEUROIPOFISARI
OssitocinaADH
OPPIOIDIMet-EncefalinaLeu-Encefalina
Dinorfine (A e B)b-Endorfina
PEPTIDI IPOFISARI ATTIVANTI ACGastrina
Colecistochinina-octapeptide (CCK-8)PACAP (pituitary AC-activating peptide)
Vasoactive intestinal peptide (VIP)
Acetilcolina
Amine aromatiche o BiogeneDopaminaAdrenalinaNoradrenalinaSerotonina
AminoacidiGlicinaAc. AsparticoAc. GlutammicoAc. g-Amminobutirrico
Peptidi
Neurotrasmettitori
NEUROKININESostanza PNeurokinine A e BNeuropeptidi K, g, Y
ATP/UTP/ADP/UDPAdenosina
EccitatoriInibitoriModulatori
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• Definizione: per recettore si intende una molecola che lega in modo specifico, definito e con affinità precisa uno o più mediatori endogeni e che da questo legame subisce una trasformazione conformazionale capace di far scaturire un effetto biologico
• Recettori di membrana (recettori canale, recettori associati a proteine G, ad attività TKasica o cGMPasica) o intracellulari:differenza di localizzazione e di meccanismo di trasduzione del segnale
Neurotrasmettitore-Recettore
• Agonista: si lega al recettore in modo da generare una risposta biologica di per sé
• Agonista inverso: si lega al recettore in modo da generare una risposta biologica opposta all’effetto aspettato
• Agonista parziale: genera la risposta attesa, ma effetto più debole
• Antagonista: legandosi al recettore, è incapace di produrre un effetto di per sé, ma inibisce l’effetto di un’agonista che agisca con lo stesso recettore
• Antagonista funzionale: agonista che produce un effetto contrario ad un farmaco pur agendo su un recettore differente
• Modulazione allosterica
Neurotrasmettitore-Recettore
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Neurotrasmettitore-Recettore
Neurotrasmettitore-Recettore
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I sistemi di valore…
Acetilcolina – sistema colinergico
•Neuromodulazione•Attenzione•Apprendimento•Regolazione del sonno•Rilevanza•Arousal•Memoria•Coscienza•Rapporto segnale/rumore•Processamento sensoriale
Ruolo fisiologico
•Alzheimer Disease•Parkinson Disease•Lewy’s Body Dementia•Mood Disorders/Schizophrenia•Anxiety Disorders•Tourette Syndrome•Down Syndrome•Rett Syndrome
Ruolo patologico
L'acetilcolina è il mediatore del sistema nervoso parasimpatico e delle sinapsi che si collegano ai gangli del sistema nervoso simpatico e svolge funzioni di neurotrasmettitore a livello del sistema nervoso centrale. In questa ultima divisione funzionale, l'acetilcolinarappresenta il mediatore di vie nervose implicate nella trasmissione dei segnali motori verso i muscoli scheletrici e nell'attivazione cerebrale.
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• Recettori muscarinici:Superfamiglia dei recettori accoppiati a proteineG a sette
domini transmembrana
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Recettori muscarinici - Distribuzione
Acetilcolina – sistema colinergico
Recettore nicotinico– Recettore canale pentamerici
specifici per i cationi– nAchR neuronali diversi dai
muscolari: 2 alfa e 3 beta
Distribuzione:- diffusi negli strati III e IV della
corteccia, nel talamo, nel nucleointerpeduncolare e nel collicolosuperiore.
- studi di ibridizzazione in situ hanno identificato una selettivitàtopografica nella distribuzionedelle diverse isoforme dellesubunità
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Acetilcolina – farmaci
•LecitinaSintesi
AcetylCoA
ACh
Choline+
ACh
ChATPresynapticneuron
Synaptic cleft
Postsynapticneuron
ACh
AChACh ACh
AChE
AChE
•4-aminopiridina (decurarizzazione e SM)
Liberazione
•emicolinioRe-uptake
•edrofonio (miastenia)•Neostigmina, fisostigmina, tacrina
Catabolismo
•nicotina (voluttario)•Succinilcolina e trimetafano
(ganglioplegico)
Recettori nicotinici
•Pilocarpina e carbacolo (miotico, antiglaucoma)•Betanecolo e metacolina (vasodilatatore)•Atropina e scopolamina (parkinsonismi)
Recettori muscarinici
Acetilcolinesterasi
(CH(CH33) ) 33NN++--CHCH22--CHCH22--OO--CC-- CHCH33
HH22OOOOAcetilcolina
(CH(CH33) ) 33NN++--CHCH22--CHCH22--OHOH
OO
Colina
CC-- CHCH33--OO
HH++
fisostigminaAChE
AcetilCoA
ACh
Colina+
ACh
ChAT
Vallo sinaptico
Neuronepostsinaptico
ACh
AChACh ACh
AChE
AChE
Neuronepresinaptico
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Le catecolamine: fight or flight
• Inotropo positivo• Cronotropo positivo• Dromotropo positivo• Batmotropo positivo• Vasocostrizione distrettuale di
cute, rene e mucose• Aumento pressione arteriosa• Aumento renina-angiotensina• Rilascio muscolatura
gastrointestinale• Rilascio muscolatura bronchiale• Aumento metabolismo glucidico
e acidi grassi liberi
Attività ortosimpatica
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Noradrenalina
•Locus coeruleus (tratto tegmentale centrale, fascicololongitudinale dorsale, fascio proencefalico mediale) - La noradrenalina è il trasmettitore nervoso principale del nucleo del locus coeruleus, un centro nervoso profondo che integra le informazioni sensoriali in arrivo alla periferia, per distribuirle poi ai centri superiori del cervello e alla neocorteccia. Tale nucleo sembra interessato all'azione delle droghe allucinogene.
•Sistema tegmentale laterale (nucleo del tratto solitario, motorio dorsale del vago, nucleo tegmentale laterale)
Noradrenalina – sistema noradrenergico•Essa è coinvolta però soprattutto nella regolazione dei livelli
di vigilanza e attenzione, ai comportamenti d'emergenza e nella risposta allo stress. A livello del sistema nervoso centrale produce attivazione cerebrale, aumentando l’attenzione e la vigilanza, mentre a livello periferico, attraverso le fibre del sistema nervoso simpatico, media gli aggiustamenti funzionali ai comportamenti di lotta e fuga, come l’aumento del battito cardiaco, della pressione arteriosa, della mobilitazione degli zuccheri, della dilatazionedei bronchi, dell'induzione del rilascio di andrenalina, ecc.
• La norandrenalina è implicata nei processi del rinforzo psicologico e nella regolazione del complesso alimentare (amfetamine come anoressizzanti).
• La norandrenalina regola il rilascio di ACTH, GH, TSH, LHRH•La noradrenalina è un importante mediatore nervoso del
cervello emozionale
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Sistema dopaminergiconigrostriatale
Sistema dopaminergicomesolimbico
Sistema dopaminergico
mesolimbocorticale
Sistema dopaminergicomesotalamico
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Dopamina – sistema dopaminergico
Dopamina – sistema dopaminergico• La dopamina è il principale neurotrasmettitore del cervello
emozionale. Essa svolge un ruolo fondamentale nella regolazione dei comportamenti adattativi e delle componenti affettive che liaccompagnano rinforzandoli.
La dopamina è uno dei principali neurotrasmettitori dei nuclei della base che coordinano il comportamento motorio, come la sostanza nera. I sintomi del morbo di Parkinson, quali la rigidità e il tremito, dipendono da deficit nelle funzioni del sistema dopaminergico, cioè dell'insieme dei neuroni contenenti dopamina.
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Dopamina – sistema dopaminergico•Tale neurotrasmettitore, inoltre, sembra costitutire il
messaggero nervoso più importante tra quelli in gioco nei processi emozionali del piacere e della ricompensa, quegli stati psicologici evocati dai comportamenti gratificanti che realizzano finalità adattative come il mangiare, il bere, il riprodursi, l'avere successo nella lotta e nella competizione, lo sfuggire un pericolo, ecc.
• La trasmissione dopaminergica, così, rappresenta uno dei correlati fisiologici del rinforzo psicologico, il processo che spinge a ripetere i comportamenti risultati utili o comunque piacevoli, ovvero il fenomeno determinante nei processi di apprendimento
•Una scarsa attività del sistema dopaminergico sembra essere un correlato fisiologico della depressione, mentre, al contrario, una iperattività di tale sistema pare connessa alla sindrome maniacali e schizofreniche
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Dopamina – farmaci
•Metiltirosina -Sintesi
Tirosina
Dopamina
Tirosinaidrossilasi
Liberazione•Reserpina
(antiipertensivo, depressizzante, sintomiextrapiramidali)
•amfetamine
Simpaticomimeticiindiretti
•MAO-A inibitori (antidepressivi -iproniazide)
•MAO-B inibitori (antiparkinson -selegilina)
Spegnimento del segnale
DOPADOPA
decarbossilasi
•Antidepressivi triciclici(imipramina NE)
•Cocaina (- reuptake neuroni DA mesolimbici)
Inibitori del reuptake
NANA
NANANANA
SNRISNRITCATCANRINRI
IIMAOMAOMAOMAO
PKCPKCPKAPKA
ATPATP PIP2PIP2cAMPcAMP DAGDAG
MAOMAO
++ ++ CaCa2+2+
αα11GG PLCPLC
ßßGsGsACAC
IP2IP2IP3IP3
IPIP II
NANA TCATCA
αα22
NASSANASSA
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Serotonina – sistema serotoninergico• Il ruolo della serotonina come mediatore nervoso è stato
scoperto nel 1957 da Brodie e Shore, dopo che Vittorio Erspamer aveva determinato la sua presenza in alcune cellule nervose.
• La stazione principale delle vie serotoninergiche è rappresentata dal nucleo del rafe, un centro nervoso situato in profondità nel cervello.
• La serotonina sembra implicata nella regolazione del sonno e del sogno, nel controllo della temperatura corporea e nella coordinazione delle attività intestinali
• LSD possiede una struttura chimica affine a quella della serotonina, tanto che alcuni neuroscienziati hanno ipotizzato un coinvolgimento di questo neurotrasmettitore negli stati alterati di coscienza indotti dalle sostante psichedeliche e nella sintomatologia allucinatoria propria della schizofrenia
Serotonina – sistema serotoninergico
Autorecettoreterminale
TriptofanoTriptofano
55--HTHT
55--HTHT55--HTHT
SSRISSRISNRISNRITCATCA
IIMAOMAO MAOMAO
PKCPKCPKAPKA
ATPATP PIP2PIP2
cAMPcAMP DAGDAG
MAOMAO
++ ++ CaCa2+2+
55--HTHT22
GG PLCPLC55--HTHT44GsGs
ACAC
IP2IP2IP3IP3
IPIP II
55--HTHT
NASSANASSA
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Endorfine- sistema opioide (1)Come gli altri neuropeptidi, le endorfine sono caratterizzate
da un largo spettro d'azione e presiedono alla modulazione e al controllo di numerosi programmi integrati fisiologici e comportamentali. Tenendo presente che esse possiedono generalmente un'azione inibitoria sui neuroni con cui stabiliscono un legame a livello recettoriale, si possono caratterizzare le funzioni delle endorfine descrivendo la mappa della loro localizzazione nel cervello. La maggior concentrazione di recettori per le endorfine si riscontra:
• nella sostanza gelatinosa del midollo spinale, parte in cui le fibre nervose sensitive che conducono gli stimoli dolorifici dalle varie parti del corpo stabiliscono i loro primi contatti alivello encefalico
• nella sostanza grigia periacqueduttale, una struttura del mesencefalo che ha la funzione di integrare gli stimoli dolorifici in arrivo al cervello
Endorfine- sistema opioide (2)• nella regione mediana del talamo, la porzione anatomica specializzata
nell'elaborazione e nella trasmissione verso le altre parti del cervello degli stimoli sensoriali associati a dolori intensi e profondi;
• nel nucleo del tratto solitario, una parte del tronco cerebrale che presiede al controllo della respirazione e del riflesso della tosse;
• nel locus coeruleus, un centro nervoso del tronco cerebrale che rappresenta la stazione di origine delle fibre nervose contenenti norandrenalina;
• in tutte le strutture del sistema limbico e del cervello emozionale, l'organizzazione funzionale responsabile della risposta fisiologica, comportamentale e del vissuto psichico delle emozioni.
• Le endorfine e i neurotrasmettitori del secondo tipo sono i mediatori chimici del cervello più interessati all'azione delle droghe e alle alterazioni biochimiche che si instaurano nel cervello dei soggetti tssicodipendenti. Ciò anche perchè tali neurotrasmettitori sono alla base delle funzioni di una complessa e importante struttura di vie e centri nervosi, il cosiddetto sistema di ricompensa cerebrale.
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Modulazione esogena farmacologica…
Profilo clinico della depressione• La definizione dei limiti tra normalità e patologia di una
condizione depressiva: intervento terapeutico-inquadramentoclinico
• Depressione: sintomo, sindrome, particolare modello di malattia• Costellazione di sintomi che investono l’area:
emotivo-affettiva (sentimenti di colpa, inadeguatezza e/o rovina)neurovegetativa (alterazione del ritmo sonno-veglia, dell’alimentazione, del peso corporeo)psicomotoria (rallentamento/agitazione, senso di vuoto mentale, difficoltà nell’espressione verbale e alterazione della mimica) cognitiva (alterazione dell’attenzione, della capacità di attenzione e della memoria).
• Il quadro psicopatologico che nell’insieme si profila ècaratterizzato da una globale perdita che si manifesta in ogni ambito della vita del soggetto, ed è osservabile oggettivamente.
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SintomiSintomi controllaticontrollati daidai sistemisistemi monoaminergicimonoaminergici
AnsiaAnsiaIrritabilitIrritabilitààAttenzioneAttenzione ImpulsivitImpulsivitàà
IdeazioneIdeazione suicidariasuicidaria
UmoreUmore, , EmotivitEmotivitààFunzioniFunzioniCognitiveCognitive SonnoSonno, , AppetitoAppetito
FunzioniFunzioni sessualisessualiAggressivitAggressivitàà
AttivitAttivitàà psicomotoriapsicomotoriaEuforiaEuforia
MotivazioneMotivazioneEnergiaEnergia
NoradrenalinaNoradrenalina
DopaminaDopamina
SerotoninaSerotonina
SintomiSintomicontrollaticontrollati daidai
sistemisistemimonoaminergicimonoaminergici
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Neurobiologia della depressione• La depressione è una malattia eterogenea derivante da una disfunzione
di diversi sistemi neurotrasmettitoriali o metabolici in presenza di concomitanti eventi psicosociali.
• La maggior parte delle teorie biologiche sulla depressione si focalizzasu anomalie in uno o più sistemi neurochimici cerebrali.
• Sono state condotte considerevoli ricerche al fine di chiarire i ruolidei vari neurotrasmettitori del SNC, tra cui la noradrenalina (NA), la serotonina (5HT) e la dopamina (DA). Ciascuno di questineurotrasmettitori è stato localizzato nei tratti e nei nuclei cerebralicoinvolti nella regolazione del sonno, della ricompensa, dell’appetito e dell’espressione delle emozioni.
• Nonostante questi modelli abbiano guidato la ricerca negli ultimitrent’anni, non hanno tuttavia ancora permesso di arrivare a definire chiaramente il meccanismo d’azione degli antidepressivi e la patofisiologia della depressione. Anche gli studi più recenti non sonoriusciti ad identificare un’azione comune del trattamentoantidepressivo sui livelli delle monoamine o sui loro recettori.
Neurobiologia della depressione
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Ipotesi monoaminergica
Ipotesi recettoriale
Ipotesi della down-regulation recettoriale
I farmaci antidepressivi: gli IMAO e i TCA• In base al meccanismo d'azione è possibile individuare
diverse classi di farmaci antidepressivi:• inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO)• antidepressivi triciclici (TCA), detti anche tipici o
della prima generazione,• antidepressivi non triciclici, detti anche atipici o
della seconda generazione• I farmaci antidepressivi di maggior impiego clinico
inducono un aumento nella disponibilità sinaptica di NA e/o 5-HT sia bloccandone la ricaptazione neuronale, sia riducendo il catabolismo attraverso l'inibizione delle MAO, sia rimuovendo il tono inibitorio sul rilascio o sull'attività neuronale.
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• Agli inizi degli anni ’60 veniva introdotta in terapia un’altra classe di farmaci, quella degli antidepressivi triciclici (struttura contenente tre anelli).
• Il meccanismo d’azione con cui agiscono acutamente i tricicliciconsiste:
• blocco della ricaptazione neuronale delle amine biogeneNA, 5-HT e DA
• Blocco dei recettori istaminergici H1, i recettori colinergici muscarinici e i recettori α1-adrenergici -effetti collaterali: problemi alla vista, secchezza delle fauci, stipsi e ritenzione urinaria / sedazione ed aumento di peso / ipotensione ortostatica; inoltre ad alte dosi i TCA sono cardiotossici e talvolta letali in sovradosaggio. La frequenza e gli effetti collaterali degli antidepressivi della prima generazione, con la conseguente scarsa compliancedel paziente, ha portato allo sviluppo di antidepressivi detti di seconda generazione.
I farmaci antidepressivi: i TCA
Antidepressivi tricicliciAntidepressivi tricicliciVertigineVertigineIpotensioneIpotensioneortostaticaortostatica
AumentoAumentoponderaleponderaleSonnolenzaSonnolenzaVertiginiVertiginiSedazioneSedazione
SecchezzaSecchezza delledelle faucifauci, , stipsistipsiritenzioneritenzione urinariaurinariavisionevisione offuscataoffuscata, , tachicardiatachicardia, , disturbidisturbicognitivicognitivi, , delirideliri
StabilizzazioneStabilizzazione delladellamembranamembranaDisturbiDisturbi del del ritmoritmocardiacocardiaco
EffettiEffetti complessicomplessi::tremoretremore, , riduzioneriduzione sogliasogliaconvulsivaconvulsiva, (, (mioclonomioclono, , epilessiaepilessia) ) viraggioviraggio maniacalemaniacale
EFFETTO EFFETTO ANTIDEPRESSIVOANTIDEPRESSIVO((modulatorimodulatoriallostericiallosterici negativinegativi))
TCA
NRINRISRISRI
H1H1
MM11
αα--11
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I farmaci antidepressivi: gli SSRI• ultimi 20 anni: in terapia numerosi farmaci, strutturalmente e
biochimicamente > centralità del sistema serotoninergico• A circa 20 anni di distanza dall’introduzione dei TCA e dallo
sviluppo dei loro derivati è stato introdotto un nuovo gruppo di antidepressivi, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), con la stessa efficacia dei TCA, ma con minori effetti secondari e collaterali
• Queste molecole sono sprovviste dell’attività bloccante sui recettori colinergici, istaminergici H-1 e α1-adrenergici e quindi non presentano gli effetti collaterali dei TCA dovuti alla loro affinità per questi recettori.
• Gli effetti collaterali caratteristici di questa classe di farmaci consistono nei disturbi della sfera gastrointestinale (nausea, vomito, gastralgia) e in disfunzioni sessuali (riduzione della libido, impotenza, anorgasmia) e sono la conseguenza dell’aumentata attività serotoninergica a livello dei recettori 5HT2 e 5HT3.
I farmaci antidepressivi: gli SSRIdiversa potenza e selettività - differenze nel profilo farmacodinamico e
farmacocinetico• Il citalopram è il più selettivo tra gli SSRI, non interagisce con altri
trasportatori, possiede una debole affinità per i recettori H-1, non inibisce CYP 450 e non dà luogo a pericolose interazioni con altri farmaci
• La sertralina blocca anche il trasportatore della DA e questo effetto spiegherebbe le sue proprietà disinibenti e attivanti rilevabili a livello cognitivo soprattutto nei pazienti anziani, ma potrebbe portare ad una eccessiva stimolazione del paziente, con manifestazioni d’ansia
• La paroxetina inibisce anche l’uptake della NA, inibisce la nitrossido sintasi, effetto che può portare a disfunzioni erettili, e risulta essere la molecola con maggiore azione anticolinergica soprattutto per un’azione a livello dei recettori muscarinici M3
• La fluvoxamina, fra gli SSRI, risulta sicuramente la molecola con caratteristiche maggiormente sedative; è un potente inibitore delle isoforme 1A2 e 3A4 del CYP450
• La fluoxetina inibisce anche l’uptake della NA e questo effetto associato ad una specifica azione a livello dei recettori 5HT2c rende conto dell’azione attivante, contestualmente ad una riduzione nell’assunzione del cibo e ad una riduzione della fame soggettiva, con conseguente perdita di peso
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Profilo Profilo farmacodinamicofarmacodinamicoe e farmacocineticofarmacocinetico degli SSRIdegli SSRI
fluvoxamina SRISRI
sigma
CYP3A4
CYP3A4CYP1A2
CYP1A2fluoxetina SRISRI
CYP2D6
CYP2D6 CYP3A4
CYP3A4
NRINRI
5HT5HT22
paroxetinaSRISRI
CYP2D6
CYP2D6
NOSNOSNRINRI
MM--AChACh
sertralina
DRIDRI
sigmaSRISRIcitalopram SRISRI
HH--11
I farmaci antidepressivi: SNRI, NRI, NaSSA
Agli SSRI, più recentemente, si sono aggiunti farmaci caratterizzati da un meccanismo d'azione molteplice in grado di influenzare più di un sistema neurotrasmettitoriale:
• la venlafaxina, inibitore della ricaptazione della 5-HT e della NA (SNRI)
• la mirtazapina, antagonista selettivo degli auto- e eterorecettorialfa-2 noradrenergici presinaptici e di alcuni recettori serotonergici(NaSSA);
• il nefazodone, inibitore della ricaptazione della 5-HT e antagonista di alcuni sottotipi di recettori serotonergici e la reboxetina, inibitore selettivo della ricaptazione della NA.
Attualmente sono pertanto disponibili diversi farmaci antidepressivi che permettono un trattamento adeguato dei disturbi dell'umore; occorre però ricordare che alcune categorie di antidepressivi comportano scarsa maneggevolezza, se non reali pericoli, nei pazienti anziani: la cardiotossicità dei triciclici ne controindica l'impiego nella patologia cerebrovascolare
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RuoloRuolo deidei recettorirecettori 5HT5HT1A1Anellanella trasmissionetrasmissione serotoninergicaserotoninergica
Rispostecellulari
5HT-
25H
T4
Nuclei del raphe
Aree di proiezione
5HT 5HT
5HT1B/D
5HT1
A
5HT1A
5HT1A
5HT
MAO
CaMKII
Ca2+
*
PKC
PKAcAMP
1P3+ DAG
Ca2+
PLC
AC
AC
G
G
G
–
+
5HT
Fosfoproteine
SSRISSRI-
Funzionicellulari
5HT
I farmaci ansiolitici: il GABA e le benzodiazepine
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Susceptibilitygenes
Drugabuse
Social adversity
CNS CNS developmentdevelopment
Early cerebralhazard
Reducedplasticity
Increasedvulnerability
Eziopatogenesi del disturbo Eziopatogenesi del disturbo schizofrenico: schizofrenico: ‘‘the the twotwo hit hit modelmodel’’
sintomipositivi
sintominegativi
ansia/depressio
neaggressivi
tà disturbicognitivi
Schizophrenia: le Schizophrenia: le cinquecinque dimensionidimensionideidei sintomisintomi delladella schizofreniaschizofrenia
Adapted from: Stahl, Ess. Psychopharmacol. 2000
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D2D2
HALOHALO
αα115HT5HT2A2A
D2D2
RISPRISP
M1M1 H1H1αα11
D2D2
CPMCPM
HPNHPN
LPNLPN
SDASDA
5HT5HT2A2AM1M1 H1H1
αα11
D2D2
CLOZCLOZOLAZOLAZ
MARTAMARTA
AntipsicoticiAntipsicoticiTIPICITIPICI
AntipsicoticiAntipsicoticiATIPICIATIPICI