CORTICOSUPRARENALA

Rapel anatomic, embriologic şi histologic

Glandele suprarenale, sunt două glande de formă piramidală, situate retroperitoneal deasupra sau medial de polul superior renal. Fiecare dintre ele cântăreşte, la vârsta adultă, aproximativ 4-6 grame, sunt protejate de o capsulă fibroasă şi sunt alcătuite dintr-o parte corticală denumită corticosuprarenala (CSR) şi o zonă medulară - medulosuprarenala (MSR). Vascularizaţia corticosuprarenalelor este deosebit de complexă şi abundentă fiind asigurată de aortă dar şi de ramuri ale arterei frenice inferioare sau ale arterei renale. Toate aceste mici artere se constituie într-un plex arteriolar subcapsular din care pornesc radial numeroase capilare ce alcătuiesc un sistem sinusoidal şi irigă CSR şi MSR dar care se va colecta într-o singură venă pentru fiecare glandă adrenală în parte. Vena adrenală dreaptă drenează direct în vena cava inferioară în timp ce vena adrenală stângă se varsă în vena renală stângă, acest rapel anatomic justifică uşurinţa cateterizării venei adrenale stângi.

Histologic CSR unui adult este alcătuită din trei zone distincte atât din punct de vedere histologic cât şi funcţional:

Zona glomerulară – ocupă 15% din corticală, produce aldosteron şi este organizată sub forma unor grupuri celulare dispersate subcapsular.

Zona fasciculată –cea mai bine reprezentată parte a corticalei (75%), este bogată în celule clare, cu conţinut bogat în lipide, dispuse sub forma unor cordoane celulare. Sintetizează și secretă cortizol şi andorgeni (în cantități mai reduse).

Zona reticulată – este alcătuită din celule mai compacte, acidofile şi deci sărace în lipide, care delimitează MSR. Produce androgeni şi cortizol.

Ultimele două zone, care secretă cortizol şi androgeni, sunt reglate de ACTH, excesul sau deficitul acestui hormon influenţează direct nu numai funcţia ci şi structura acestor zone. Se presupune că zona fasciculată poate răspunde la stimularea acută a ACTH prin creşterea producţiei de cortizol în timp ce zona reticulată este răspunzătoare de secreţia bazală de cortizol. Ca atare, stimularea excesivă, cronică de către ACTH se poate însoţi de pierderea treptată a aspectului “clar” al celulelor din zona fasciculată şi hipertrofia zonei reticulate.

CSR derivă din mezodermul primitiv, din partea medială a şanţului urogenital. Toate zonele CSR derivă din aceiaşi linie celulară caracterizată prin expresia specifică a unor factori de transcripţie, precum SF-1 (steroidogenic factor 1). În timpul vieţii intrauterine există o a patra zona în regiunea corticală denumită cortex fetal şi întreaga glanda suprarenală este mult mai bine reprezentată, raportat la masa corporală, comparativ cu cea adultului. Din săptmâna 20 de viaţă intrauterină, CSR este sub controlul ACTH. Cortexul fetal care secretă predominat DHEA şi DHEAS dispare trepatat postnatal.

Biosinteza hormonilor corticosuprarenalieni

Hormonii steroidieni produşi în CSR derivă dintr-o structură de tip ciclopentanoperhidrofenantren ce conţine trei inele ciclohexanice şi un singur inel ciclopentanic. Precursorul tuturor hormonilor steroidieni, indiferent de locul sintezei lor, este colesterolul, provenit în principal din circulaţia perferică sub formă de LDL colesterol (low-density lipoprotein).

Acesta se leagă de receptorii membranari proprii, după care va fi internalizat prin endocitoză, vezicolele rezultate fuzionează cu lizozomii şi colesterolul liber este eliberat prin hidroliză. LDL colesterolul nu este singura sursă de colesterol la nivel adrenal, el se poate sintetiza în CSR din acetil coenzima A. Receptori ai HDL colesterolului au fost identificaţi recent la nivel adrenal.

1

Figura 1. Biosinteza hormonilor steroidieni. StAR= steroidogenic acute regulatory protein, SCC= side chain cleavage enzyme, DHEA=dehidroepiandrosteron, DOC=deoxicorticosteron

Intracelular colesterolul liber este transportat apoi pâna la membrana externă mitocondrială, de unde prin intermediul unei proteine denumite StAR (steroidogenic acute regulatory protein) este activ transferat membranei interne mitocondriale. Aceasta constituie prima etapă, aflată sub control ACTH, în sinteza hormonilor steroidieni, care este schematic reprezentată în figura 1. Enzima denumită SCC, (side chain cleavage enzyme), sau P450scc, care are şi activitate de tip 20,22 desmolază are rolul de a sintetiza pregnenolonul din colesterol.

Pregenenolonul va fi transferat ulterior din mitocondrii în reticolul endoplasmatic neted, unde va fi convertit fie în progesteron fie în 17α-hidroxipregnenolon. Steroidogeneza se realizează prin acţiunea concertată a mai multor enzime, răspunzătoare de hidroxilări succesive. Toate aceste enzime aparţin grupului citocrom P450, iar genele codificatoare au fost caracterizate la nivel molecular şi sunt prezentate în tabelul .1. Etapele finale ale sintezei cortizolului au loc tot la nivel mitocondrial.

Enzima Gena Regiunecromozomială

Cholesterol side-chain cleavage (SCC)

CYP11A1 15q23-q24

3β-Hidroxisteroid dehidrogenaza (3β-HSD)

HSD3B2 1p13.1

17α-Hidroxilaza/17,20 liaza CYP17 10q24.321-Hidroxilaza CYP21A2 6p21.3

11β-Hidroxilaza. CYP11B1 8q24.3Aldosterone sintetaza CYP11B2 8q24.3

Tabel 1. Enzimele implicate în steroidogeneză

2

Sinteza androgenilor din CSR este reprezentată de androstendion şi de DHEA, acesta din urmă va fi apoi convertit reversibil de o sulfokinază în DHEA sulfat. Aceştia sunt androgeni slabi şi îşi exercită efectul predominat după transformarea în formele mult mai active: testosteron şi dehidrotestosteron (DHT).

Numai în zona glomerulară este posibilă sinteza aldosteronului deoarece numai aici se exprimă gena CYP11B2, enzima capabilă să transfome corticosteronul în aldosteron. Această zonă este însă deficitară în enzima 17α-Hidroxilaza/17,20 liaza şi deci incapabilă să sintetizeze cortizol sau androgeni. Cu alte cuvinte expresia diferită a genelor codificatoare a enzimelor implicate în steroidogeneză este răspunzătoare de stratificarea funcţională a CSR care se corelează cu aspectele histologice şi anatomice descrise.

Metabolizarea hormonilor corticosuprarenalieni

Secreţia bazală a cortizolului, în absenţa stress-ului, este de 9-25 mg/zi (22-69 μmol/zi), cea a aldosteronului de 100 μg/zi iar DHEA are rata de secreţie zilnică între 10 şi 30 μg. Metabolizarea cortizolului şi androgenilor adrenali se face prin hidroxilare şi conjugarea cu grupări glucuronid, respectiv sulfat şi are lor la nivel hepatic. Peste 90% din produşii rezultaţi sunt eliminaţi renal, mai sub 1% din cortizolul secretat apare liber în urină. Alterări ale metabolismului cortizolului apar în:

Copilărie şi vârstă înaintată – se descrie o reducere a acestuia; Afecţiuni hepatice – se însoţesc de reducerea excreţiei renale a metaboliţilor; Hipotiroidism – se reduce atât excreţia cât şi metabolizarea cortizolului.Clearance-ul cortizolului este redus şi în sarcină, anorexia nervosa sau înfometare. În cazul

adrogenilor produşi de CSR există posibilitatea de degradare în metaboliţi inactivi dar ei pot fi convertiţi periferic în derivaţi mai puternici precum testosteronul sau DHT. DHEA-S este produs intradrenal dar şi la nivel hepatic sau renal.

Inactivarea aldosteronului se face predominat la nivel hepatic unde este transformat în tetrahidroaldosteron. Un alt metabolit, aldosteron-18-glucuronid, se formează în rinichi și reprezintă 5-10% din aldosteronul secretat. DOC se metabolizează la nivel hepatic în tetrahidrodeoxicorticosteron, este conjugat cu acid glucuronic și excretat în urină.

Transportul hormonilor CSR

Atât cortizolul cât şi androgeni secretaţi din CSR sunt regăsiţi în circulaţia perifeircă predominant legaţi de proteine. Astfel, 10% din totalul cortizolului circulant este liber (1μg/dl), 75% se leagă de transcortina denumită CBG (corticosteroid-binding-globulin) iar restul se leagă de albumină. Androgenii corticosuprarenalieni sunt legaţi în special de albumină. Proteinele plasmatice sunt folosite ca un adevărat depozit circulant, cu scopul prevenirii fluctuaţiilor mari ale concentraţiilor hormonilor liberi, datorită întârzierii clearance-ului lor metabolic. Cortizolul salivar reflectă cortizolul liber, reglat de ACTH.

CBG creşte în: Forma ereditară; Hiperestrogenism, indiferent de cauză (sarcină, folosirea unor ACO, tumori

secretente de estrogeni); Hipertiroidism; Diabet zaharat.

Un nivel de CBG scăzut apare în: Deficitul familial, ereditar; Hipotiroidism; Sindrom nefrotic; Insuficienţă hepatică.

Ceilalţi hormonii steroidieni nu influenţează capacitatea de legare a cortizolului de CBG iar glucocorticoizii sintetici, cu excepţia prednisolonului, nu se leagă de CBG. Albumina are o afinitate

3

mai scăzută pentru cortizol deşi capacitatea ei de legare a acestuia este mai crescută, în schimb leagă glucocorticoizii sintetici – 75% din dexametazonă este legată de albumină.

În circulaţie aldosteronul circulă legat de albumină sau CBG, însă 30-50% din totalul aldosteronului plasmatic este liber, având un timp de ½ de 15-20 de minute. DOC, similar cortizolului se leagă în cantitate mare de CBG, mai puțin de 5% se regăsește în forma liberă.

Reglarea producţiei şi secreţiei de hormoni steroizi

Principalul hormon ce asigura troficitatea zonelor reticulate şi fasciculate din CSR este ACTH, deşi se descrie o acţiune similară dar de intensitate mai redusă pentru unele neuropeptide sau neurotransmiţători secretaţi local. ACTH-ul este la rândul său reglat de hipotalamus şi de SNC prin CRH, AVP şi neurotransmiţători.

Stimularea ACTH cronică va determina hipertrofia şi hiperplazia CSR iar deficitul de ACTH va inhiba steroidogeneza şi se va însoţi de atrofia CSR.

Controlul neuroendocrin implică însă şi alte aspecte:1. Ritmul circadian şi secreţia episodică de cortizol este rezultatul modificărilor amplitudinii şi

numărului episoadelor pulsatile ale ACTH şi CRH. Cortizolul plasmatic, urmând îndeaproape ACTH-ul plasmatic, are nivele reduse înainte de culcare, seara şi continuă să scadă în timpul somnului până la nivele aproape nedetectabile. La aproximativ 3-4 ore de la adormire, începe să crească şi atinge un maxim la 6-8 ore de somn după care pe parcursul zilei începe din nou să scadă, cu câteva episoade secretorii de amplitudine mai redusă care se asociază cu ingestia de alimente şi efortul fizic. Există variaţii interindividuale iar bioritmul se poate pierde în condiţii de stres fizic (traumatisme, înfometare etc), psihic (anxietate, depresie), afecţiuni ale SNC sau hipofizare, insuficienţă hepatică, renală, sindrom Cushing, alcoolism.

2. Răspunsul la sters al ACTH şi cortizolului apare în diferite condiţii precum traumatisme, hipoglicemie şi este mediat tot prin CRH şi SNC. Acest răspuns poate fi abolit prin administrarea unor doze mari de glucocorticoizi înainte de stres-ul propriu zis.

3. Reglarea prin feedback negativ, se referă la efectul de inhibare pe care îl are cortizolul sau glucocorticoizii (GC) sintetici atât asupra CRH cât şi asupra ACTH. Administrarea continuă de GC va determina în final o lipsă de răspuns a axului CSR-hipofizo-hipotalamic la stres sau stimulii obişnuiţi, datorită supresiei ACTH, CRH şi atrofiei zonelor fasciulate şi reticulate.

Producţia de androgeni adrenali la adulţi, se află tot sub control ACTH, atât DHEA cât şi androstendion au o periodicitate circadiană suprapusă celei a ACTH şi sunt supresaţi după administrarea de GC. DHEA-S în schimb, datorită ratei de metabolizare mult mai reduse nu prezintă fluctuaţii diurne.

Controlul secreţiei de aldosteron, cel mai important hormon cu efect mineralocorticoid, se realizează preponderent de către angiotensina II şi de hiperpotasemie, ambele având efect direct asupra zonei glomerulare, de stimulare a sintezei pregnenolonului din colesterol şi de conversie a corticosteronului în aldosteron.

La persoanele normale atât eliberarea reninei cât şi a aldosteronului variază invers cu aportul de sare - hiponatriemia are un efect stimulativ iar hipernatriemia are unul inhibitor asupra eliberării de aldosteron.

ACTH exercită un efect stimulativ rapid dar de durată scurtă asupra aldosteronului, efectul este limitat în primul rând de creşterea secreţiei de DOC, dependent de ACTH, retenţie hidrică şi scăderea consecutivă atât a aldosteronului cât şi a reninei.

Dacă se administrează aldosteron unei persoane sănătoase, avînd un aport de sare adecvat, iniţial are loc o retenţie de apă şi NaCl, cu pierdere de K+, ce va determina o creştere a TA şi greutăţii. După o creştere de aproximativ 3 kg apare un fenomen de “scăpare”, cu diureză spontană şi revenirea volumului plasmatic la normal, datorată intervenţiei peptidului natriuretic atrial şi a unui mecanism renal.

4

Mecanismul de acţiune al glucocorticoizilor şi mineralocorticoizilor

Spre deosebire de receptorii hormonilor tiroidieni care se găsesc la nivelul nucleului, receptorii glucocorticoizilor (GC) sunt intracitoplasmatici, asociaţi unor proteine hsp (heat shock protein). În celulele ţintă, aceste proteine vor fi dislocate în momentul legării GC de receptorii proprii, după difuziune prin membrana celulară.

Complexele receptor–hormon suferă fosforilări subsecvente ce vor facilita transportul lor la nivel nuclear unde vor forma homo- sau heterodimeri cu alte complexe. Secvenţe specifice ale domeniilor de legare la ADN situate la nivelul receptoriilor dimerizaţi interacţionează cu elementele de răspuns hormonal pentru GC (GRE), cu structură înalt conservată, conţinând 15 nucleotide. Împreună cu alţi factori de transcripţie, GRE stimulează sau inhibă expresia unor gene deobicei situate în aval de elementele de răspuns hormonal.

Anumite acţiuni ale GC, asemănător cu acţiunea nongenomică a HT, apar mult mai rapid şi nu pot fi justificate prin efectul asupra expresiei genice. O parte din ele se pot realiza prin intermediul unor proteine membranare sau citoplasmatice care folosesc căi de semnalizare intracitoplasmatic precum canalele de Ca sau calea AMP cicilic/protein kinaza A. Astfel poate fie explicat efectul rapid al GC asupra funcţiei imune, apoptozei sau inhibarea secreţiei de ACTH.

Activitatea de tip mineralocorticoid reflectă atât disponibilitatea hormonilor liberi plasmatici cât şi afinitatea pentru receptori. Aldosteronul şi DOC au afinitate similară pentru receptorii de tip mineralocorticoid dar din punct de vedere cantitativ aldostreronul exercită un efect mai important deoarece se găseşte într-o proporţie mai ridicată sub formă liberă. Efectul de tip mineralocorticoid al cortizolul plasmatic este comparabil cu al celor doi, avînd şi afinitate similară pentru receptori, dar acţiunea lui este limitată în anumite ţesuturi ţintă (rinichi, colon etc) ca urmare a degradării locale de către 11 beta hidroxisteroid dehidrogenaza în cortizon care nu se poate lega de receptorii mineralocorticoizi.

Efectele de tip mineralocorticoid sunt mediate de legarea aldosteronului de receptorii mineralocorticoizi din celulele epiteliale, în principal renale, urmate de transportul acestor complexe la nivel nuclear şi legarea lor de domeniile de legare specifice ale unor gene a căror expresie va fi astfel crescută. Una din cele mai importante elemente intermediare este kinaza reglată de aldosteron cu efect modificator asupra canalelor apicale de sodiu.

Efectele fiziologice ale ale hormonilor corticosuprarenalieni.

Hormoni steroidieni îşi exercită funcţia prin intermediul receptorilor proprii, prezenţi practic la toate nivelele tisulare. GC sintetici, obţinuţi prin modificarea structurii GC naturali, au o rată de metabolizare mai scăzută şi o afinitate pentru receptorii citozolici mult crescută, în plus efectele de tip mineralocorticoid sunt reduse.

Efectele GC asupra metabolismului intermediar constau din menţinerea glicemiei plasmatice în condiţii de post – acţiune antihipoglicemiantă – şi creşterea glicemiei în perioadele de stres – acţiune hiperglicemiantă - prin:

Creşterea gluconeogenezei hepatice şi a sintezei de glicogen hepatic; Inhibarea captării periferice a glucozei, în special la nivelul ţesutului muscular şi adipos; Efect catabolic la nivel muscular, prin scăderea sintezei proteice şi creşterea eliberării de

aminoacizi; Stimularea lipolizei cu eliberarea de glicerol şi acizi graşi liberi (la fel ca aminoacizii vor fi

folosiţi ca substrat pentru gluconeogeneză).GC inhibă în general sinteza de ADN, în majoritatea ţesuturilor apare o scădere a sintezei de

ARN şi proteine şi un catabolism proteic crescut. Singura excepţie este la nivel hepatic unde atât sinteza de proteine cât şi de ARN este stimulată de GC.

Efectele GC asupra altor ţesuturi sau funcţii:1. Ţesut conjunctiv. GC inhibă proliferarea cheratinocitelor şi fibroblastelor cu formarea

vergeturilor, subţierea pielii, afecarea vindecării plăgilor etc.

5

2. Ţesut osos şi metabolism fosfocalcic. GC reduc absorţia intestinală a calciului, determină hiperparatiroidism secundar, creşterea excreţiei urinare de calciu, hipercalciurie, fosfaturie. Excesul de GC se va însoţi de un bilanţ calcic negativ, nivelul calciului seric fiind totuşi menţinut în limite normale cu preţul creşterii resorbţiei osoase. Osteoliza se însoţeşte de creşterea markerilor biochimici de turnover osos. La aceasta se adaugă efectul detrimental al GC asupra formării osoase, prin scăderea directă a proliferării celulare, sintezei proteice, colagenului şi hialuronatului. Astfel se explică apariţia osteoporozei, complicaţie majoră, frecvent descrisă în excesul de GC indiferent de sursă.

3. Creşterea şi dezvoltarea. Fiziologic, GC accelerează dezvoltarea şi diferenţierea tisulară în unele organe şi sisteme fetale (creşte producţia de surfactant, promovează dezvoltarea sistemelor enzimatice hepatice etc). În exces însă, GC inhibă creşterea în copilărie prin efect osos şi de inhibare directă a GH şi IGF-1.

4. Sistemul imun. GC influenţează marcat răspunsul imun şi inflamator: scad capacitatea de migrare a celulelor inflamatorii (PMN, monocite, limfocite) la locul injuriei. Inhibă enzime cheie în sinteza de prostaglandine au leucotriene (fosfolipaza A2), eliberarea de IL -1, IL-6 sau TNFα; producţia de anticorpi sau procesarea antigenelor şi determină involuţia şi atrofia timusului.

5. Sistemul cardiovascular. Sub acţiunea GC creşte contractilitatea cardiacă şi debitul cardiac dar şi reactivitarea vasculară la vasoconstrictoare (catecolamine, angiotensină II).

6. Funcţia renală. Acţiunea GC este mediată fie prin receptorii mineralocorticoizi (cu apariţia consecutivă de retenţie sodică, hipokaliemie şi hipertensiune) fie prin receptorii glucocorticoizi (creşterea ratei filtrării glomerulare).

7. SNC. Eucortizolemia menţine un status emoţional normal. Excesul de GC determină într-o primă fază euforie apoi se însoţeşte de depresie, labilitate emoţională marcată şi uneori afectare cognitivă, creşterea apetitului, cu scăderea libidoului şi insomnie.

8. Sistem endocrin: GC scad răspunsul gonadotropilor la GnRH, inhibă GH prin efect hipotalamic dar şi secreţia de insulină. Scad majoritatea proteinelor de legare hormonală (CBG, TBG etc) şi cresc sinteza de epinefrină.

9. Alte efecte. În exces GC determină apariţia ulcerului peptic, cresc presiunea intraoculară, determină formarea de cataractă.

Androgenii CSR au o activitate biologică directă minimă, funcţionând în primul rând ca precursori pentru hormoni androgeni activi: testosteron şi DHT. La bărbaţi excesul de androgeni de sursă corticosuprarenaliană nu are efecte clinice, în schimb înainte de debutul pubertăţii pot determina dezvoltarea prematură a caracterelor sexuale secundare. La femei secreţia excesivă de androgeni din CSR, în sindromul Cushing sau hiperplazia congenitală suprarenaliană determină virilism pilar, acnee.

Clasic, aldosteronul reglează volumul extracelular şi are efect asupra homeostaziei potasiului, determinând la nivel renal retenţie de Na+ şi excreţie de K+.

Pe lîngă aceste efecte, aldosteronul are şi efecte exercitate asupra unor celule nonepiteliale, ce includ expresia unor gene ale colagenului, TGF beta, inhibitorul activatorului plasminogenului tipul 1 sau a unor gene mediatoare ale inflamaţiei. Aceste efecte sunt răspunzătoare de apariţia microangiopatiei, necrozei acute şi fibrozei vasculare, renale, cardiace.

Explorarea funcţională a CSR

Determinări plasmatice specifice sunt folosite atât pentru cortizol cît şi pentru androgenii secretaţi din CSR, în paralel dozarea ACTH plasmatic (vezi și capitolul hipofiza) poate aduce informaţii suplimentare despre axul hipotalamo-hipofizo-CSR.

Cortizolul plasmatic total (care reprezintă atât fracţiunea liberă cât şi cea legată) poate fi măsurat RIA sau HPLC (High performance liquid chromatography), însă utilitatea diagnostică a unei singure valori a concentraţiei cortizolului plasmatic este restrânsă, datorită secreţiei episodice şi bioritmului secreţiei CSR. Cortizolul plasmatic, determinat RIA, se situează între 5-25 μg/dL, la ora 8 dimineaţa iar la ora 10 seara sub 3 μg/dL. În condiţii de stres, boli acute, traumatisme,

6

creşterea estrogenilor din circulaţie (sarcină, contraceptive orale), depresie, alcoolism, afecţiuni renale, cortizolul plasmatic poate fi crescut.

Determinarea cortizolul salivar se poate face prin metode RIA şi exprimă fracţiunea liberă a cortizolului. Concentraţiile acestuia prezintă aceleaşi variaţii diurne, cu valori normale de 5,6 ng/mL (15,4 nmol/L) la 8 dimineaţa şi de aproximativ 1 ng/mL (2.8 nmol/L) la ora 24. Determinarea cortizolului salivar între orele 23 şi 24 s-a dovedit a fi un test cu sensibilitate de 100% şi specificitate ridicată pentru identificarea pacienţiilor cu sindrom Cushing. La ora actuala există chituri folosite în ambulator, saliva recoltată noaptea poate fi păstrată la temperatura camerei cîteva zile.

O altă metodă utilă de diagnostic al excesului de cortizol este determinarea cortizolului liber urinar, din urina colectată în 24 de ore. Dozarea implică metode RIA, HPLC sau spectrometria de masă. Valorile normale, determinate RIA, ale cortizolului liber urinar sunt între 20 şi 90 μg/24 h (50-250 nmol/24 h). Metoda nu poate fi folosită în diagnosticul insuficienţei CSR, o excreţie redusă de cortizol în urină poate fi regăsită la persoane sănătoase.

Folosită des în trecut, dozarea 17-hidroxicorticosteroizilor (17-OHCS), prin metoda colorimetrică Silver Porter, se utilizează destul de rar astăzi. Valorile normale sunt: 3,5-5,5 mg/24 ore la femei și 5-7,5 mg/24 ore la bărbați. 17-OHCS cresc în sindromul Cushing şi prezintă valori scăzute în ICSR, numeroase medicamente (spironolactona, fenitoină, fenobarbital etc) pot interfera cu această metodă, fiind necesară întreruperea lor cu cel puţin o săptămână înainte de colectarea urinei în scop diagnostic.

Testele de supresie cu Dexametazona (DXM) sunt următoarele:1. Testul “overnight”, utilizat ca test screening, pentru evidenţierea hipercortizolismului,

indiferent de cauza: dozarea cortizolului plasmatic la ora 8,00 dimineaţa după administrarea Dexametazonei 1 mg cu o seara înainte. Testul este negativ dacă valorile sunt peste 5 μg/dL (absenţa inhibiţiei). În 2008, Endocrine Society, recomandă coborârea pragului la 1,8 μg/dL şi folosirea a două teste diferite pentru excluderea sindromului Cushing (de exemplu cortizolul salivar la miezul nopţii).

2. Testul de supresie cu DXM 2 mg/zi X 2, cu dozarea cortizolului plasmatic, urinar şi 17 OH corticosteroizilor urinari (17-OHCS). Se administrează 0,5 mg DXM la 6 ore, timp de 2 zile. Un răspuns normal presupune: scăderea valorii cortizolemiei plasmatice (a doua zi după ultima doză de DXM) sub 5 μg/dL (sau 1,8 μg/dL după noile criterii), cortizolul liber urinar în cea de a doua zi de administrare să aibă valori sub 10 μg/24 h iar 17-OHCS sub 2,5 mg/zi. Absenţa inhibiţiei, test negativ, se evidenţiază în toate formele de sindrom Cushing.

3. Testul de supresie cu DXM 8 mg/zi X 2 zile (administrarea a 2 mg DXM la 6 ore) sau DXM 8 mg “overnight” (DXM se administrează în doză unică de 8 mg la ora 23) – se foloseşte pentru a diferenţia boala Cushing de secreţia ectopică de ACTH. În adenomul secretant de ACTH punctul de setare al feed-back-ului cortizol–ACTH este modificat, ceea ce determină păstrarea supresabilităţii ACTH în aceste forme, însă la doze mari de glucocorticoizi (test pozitiv- concentraţia cortizolului plasmatic, a 17 OHCS şi cortizolului liber urinar scad cu peste 50% faţă de valoarea bazală). În formele ectopice, la fel ca în sindromul Cushing de cauză adrenală, secreţia este autonomă şi nu va fi influenţată de dozele mari administrate (test negativ). Din păcate există excepţii de la această regulă şi acest test trebuie interpretat cu precauţie.

Testele de evaluare a rezervei hipofizo-adrenale sunt folosite în scopul determinării capacităţii axului hipofizo-suprarenalian de a răspunde la stres:

1. Testul de stimulare rapidă cu ACTH este folosit atât pentru diagnosticul insuficienţei corticosuprarenaliene (ICSR) primare cât şi a celei secundare. Se administrează Cortrosyn 250 μg, 5 μg sau 1 μg IV sau IM la orice oră, chiar postprandial, dozarea cortizolului plasmatic se face înainte de test (bazal) şi la 30 şi respectiv 60 de minute după injectare. Valoare normală a cortizolului plasmatic după stimulare este de peste 18-20 μg/dL. Administrarea unei doze reduse de ACTH sintetic, de numai 1 μg, deşi încă

7

controversată, tinde să fie considerată cel mai sensibil test de identificare a ICSR, în special la pacienţii postcorticoterapie de lungă durată.

2. Testul de stimulare cu ACTH depot - Cortrosyn depot 1mg IM, cu determinarea cortizolului plasmatic înainte și la 24 de ore după administrare. Nivelul cortizolului plasmatic trebuie să se dubleze la 24 de ore. Proba se poate desfășura și pe parcursul a 2 sau 5 zile în scopul diferențierii formelor secundare, în care cortizolul plasmatic crește progresiv față de cele primare (lipsă de răspuns).

3. Testul la Metyrapon (750 mg la 4 ore în decurs de 24 de ore). Metyraponul blochează sinteza cortizolului prin inhibarea enzimei 11 beta hidroxilaza, efectul fiind de stimulare a secreţiei de ACTH şi de creştere a nivelelor plasmatice de 11 deoxicortizol. Testul se foloseşte în caz de suspiciune a unei secreţii inadecvate de ACTH. Răspunsul normal implică o valoare a cortizolului seric sub 7 µg/dL (172 nmol/L), o valoare a ACTH plasmatic peste 100 pg/mL şi a 11-deoxicortizol ≥ 10 µg/dL (289 nmol/L) la ora 8, a doua zi după administrare. Testul se poate folosi și în sindromul Cushing.

4. Testul de hipoglicemie indusă de insulină. Hipoglicemia determină un răspuns central cu eliberarea CRH şi consecutiv a ACTH şi cortizolului. Se administrează 0.05–0.15 U/kg insulină IV cu dozarea glicemiei şi cortizolului plamatic la -30, 0, 30, 60, 90 min. Răspunsul normal presupune o creştere a cortizolului plasmatic >18 μg/dL dacă glicemia scade sub 50 mg/dL.Răspunsul ACTH la stresul indus de hipoglicemie este de peste 100 pg/mL.

5. Testul de stimulare la CRH. Administrarea acestuia intravenos se însoţeşte de creşterea exagerată a ACTH la 45 de minute după injectare în ICSR primară, dar răspunsul este absent în caz de insuficienţă hipofizară. Testul se foloseşte şi în diagnosticul bolii Cushing şi se poate efectua după testul la DXM.

Măsurarea androgenilor suprarenalieni se foloseşte în diagnosticul hiperplaziilor congenitale ale CSR (prin deficite enzimatice), în tumorile CSR şi în evaluarea hirsutismului la femei. La adulţi, concentraţia DHEA seric este de 0.2 -1.3 µg/dL (7 - 31 nmol/L) iar a DHEA sulfat poate ajunge la 470 µg/dL (12 µmol/L). Ambele sunt mult crescute în adenomul sau carcinomul CSR secretant de androgeni şi în următoarele deficite enzimatice însoţite de hiperplazia CSR:

21 hidroxilaza; 11β-hidroxilaza; 3β-hidroxisteroid dehidrogenaza.În schimb, deficitele de SCC, 17α-Hidroxilaza/17,20 liaza se însoţesc de nivele scăzute sau

chiar nedetectabile al androgenilor iar în deficitul de aldosteron sintetază valorile sunt normale. La bărbaţi, măsurarea testosteronului plasmatic nu are o importanţă semnificativă pentru

estimarea funcţiei CSR, deoarece ce mai mare parte a acestui hormon provine din testicul. La femei în schimb, aproximativ 2/3 din testosteronul circulant derivă din precursorii secretaţi la nivel adrenal. Testosteronul seric:

în perioada prepubertară are valori cuprinse între 5- 20 ng/dL (0.17 -0.7 nmol/L); la bărbaţi: 300-1000 ng/dL (10 - 35 nmol/L); la femei: 20-70 ng/dL (0.7- 2.6 nmol/L).

Testosteronul seric are valori ridicare în adenoame sau carcinoame CSR secretante de testosteron şi în deficitele de 21 hidroxilaza şi 11β-hidroxilaza; valorile testosteronului sunt normale în mutaţiile CYP11B2 iar în deficitele 3β-hidroxisteroid dehidrogenaza sau 17α-hidroxilaza sunt foarte mici sau nedetectabile (inclusiv la bărbaţi).

Deşi se foloseşte rar azi, excreţia urinară a 17-cetosteroizilor poate estima secreţia androgenilor adrenali. Valorile normale sunt de 8-10 mg/24h la femei şi de 12-15 mg/24h la bărbaţi. Valori ridicate se suprapun peste cele descrise la determinarea DHEA şi DHEA-S. Dozarea lor, deşi influenţată de numeroase medicamente (spironolactona, acid nalidixic, penicilină etc), poate fi folosită pentru monitorizarea efectului terapiei de substituţie cu glucocorticoizi în hiperplazia CSR, alături de 17 – hidroxiprogesteron. Cea mai frecventă formă de hiperplazie adrenală congenitală, deficitul de 21- hidroxilază, se confirmă paraclinic prin

8

dozarea 17-OH progesteronului care la copii trebuie să fie sub 82 ng/dL (2.5 nmol/L) iar la femei sub 200 ng/dL (6 nmol/L).

Evaluarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron a dobândit o importanţă din ce în ce mai mare în algoritmul de diagnostic al pacientului hipertensiv, hiperaldosteroidismul primar fiind considerat o cauză mai frecventă de HTA decât se estima în trecut.

Renina poate fi măsurată în funcţie de activitatea sa enzimatică (activitatea reninei plasmatice - ARP) cu valori normale între 1,5-2,5 ng/mL/h sau în funcţie de masa sa (concentraţia reninei active) cu valori normale cuprinse între 8 to 35 mU/L. Există numeroşi factori ce pot influenţa aceste nivele:

aportul de sodiu – renina este supresată de dieta hipersodată; vârsta- există o scădere progresivă odată cu înaintarea în vârstă; ritmul circadian – cea mai mare valoare a reninei este dimineaţa; postura – la ridicarea în orostatism are loc eliberarea de renină; medicamente:

o spironolactona, blocatele canalelor de Ca, inhibitorii enzimei de conversie cresc nivelele plasmatice ale reninei plasmatice.

o beta-blocantele, AINS, clonidina, alfametildopa scad renina. În faza luteală şi pe perioada sarcinii, renina are nivele mai crescute.Măsurarea aldosteronului seric se face cu metode RIA, folosind anticorpi cu specificitate

înaltă, pentru evitarea rezultatelor fals negative. Concentraţiile normale sunt între 7-15 ng/dL, în cazul unui aport sodat normal. La fel ca în cazul reninei factorii ce pot influenţa nivelele serice al aldosteronului sunt aportul de sodiu, ritmul circadian, sarcina şi postura.

Excreţie urinară de aldosteron are valori normale între 5 - 19 mcg (14 - 53 nmol)/ 24 ore. Spironolactona trebuie întrerupă cu 6 săptămîni, restul medicaţiei antihipertensive cu 2-4 săptămâni.

9

Sindromul Cushing

Diagnosticul sindromului Cushing presupune trei etape: ridicarea suspiciunii clinice de hipercorticism pe baza semnelor şi simptomelor clinice, documentarea hipersecreţiei de cortizol şi în fine stabilirea exactă a sursei excesului cortizolic, cu localizarea acesteia.

Etiologia sindromului Cushing:I. ACTH dependente:

Adenom hipofizar secretant de ACTH – se foloseşte termenul de boala Cushing, reprezintă 70% din cazurile de sindrom Cushing; apare mai frecvent la femei (raportul femei: bărbați este 8:1).

Tumori secretante de ACTH - secreţia ectopică de ACTH, este răspunzătoare de 15-20% din totalul cazurilor de sindrom Cushing. Apare mai frecvent la bărbați. Provine cel mai des de la nivelul unui carcinom pulmonar cu celule mici dar se poate descrie secreție ectopică de ACTH și în: timom, feocromocitom, tumori pancreatice, carcinoide, CMT. Boala de baza este cea care predomină dpdv al simptomatologiei, semnele clinice de hipercorticism fiind uneori discrete (poate apărea hipopotasemie severă, hiperpigmentare).

Hipersecreție de CRH de origine hipotalamică (boala Itenko- Cushing) Secreţie ectopică paraneoplazică de CRH, rară, în special în tumorile carcinoide.

II. ACTH independent: Tumori benigne (adenoame) ale CSR, determină 10% din totalul cazurilor de

sindrom Cushing, majoritatea fiind tumori încapsulate, cu dimensiuni între 1-6 cm. Sunt monoclonale, apar datorită expresiei inadecvate a receptorilor cuplați cu proteina G.

Carcinoame CSR - formă rară cu o incidenţă de 1-2 cazuri/milion de locuitori/an, exceptând cazurile pediatrice - aproximativ 50% din acestea sunt de tip carcinom CSR. Evoluția este rapidă cu virilizare marcată la femei și hipopotasemie.

Hiperplazia micronodulară a CSR - reprezintă o formă rară de sindrom Cushing cu debut în adolescenţă sau copilărie. Forma primară, pigmentată face parte de obicei din sindromul Carney care asociază şi mixoame, acromegalie, pubertate precoce etc.

Hiperplazia macronodulară a CSR - formă excepțional de rară de sindrom Cushing, determinată de expresia aberantă a unor receptori hormonali (beta-adrenergici, ai GIP – gastric inhibitory peptide, ADH, LH, serotonină etc) sau de mutații genice ( de exemplu subunitatea alfa a proteinei G, menina etc). În cazul expresiei aberante a GIP, ingestia de alimente se însoțește de hipersecreția cortizonică.

Secreție ectopică de cortizol - rară în tumori ovariene sau testiculare.III. Pseudo-Cushing în etilismul cronic sau psihoze depresive majore.

Trebuie subliniat că în practica medicală ce mai frecventă cauză de sindrom Cushing este administrarea exogenă de preparate sintetice de ACTH sau glucocorticoizi sintetici în scop antiinflamator, de obicei pacientul neprezentând afecţinui endocrine (sindrom Cushing iatrogen).

Manifestări cliniceSemnele şi simptomele bolii Cushing sunt reprezentate de simptomatologia excesului de

cortizol şi androgeni. Acestea din urmă cuprind: creşterea în greutate (nu foarte marcată), cu apariţia obezităţii cu distribuţie

caracteristică facio-tronculară (facies în “lună plină”), la nivel abdominal (aspect de “portocală pe scobitori”), interscapular (“ceafă de bizon”), supraclavicular;

oprirea creşterii la copii, tegumente subţiri, atrofice, fragilitate capilară, striuri roşii-violacee (în 50-70 % din

cazuri, apar pe coapse, abdomen, rădăcina membrelor superioare, cu o lățime de peste

10

1 cm), echimoze, ulceraţii cutanante, acnee, hiperemie facială (pletora), infecţii cutanate fungice, vindecarea precară a plăgilor cutanate;

edeme ale membrelor inferioare; hipotrofia, hipotonia şi astenia musculaturii proximale a membrelor (prin hipopotasemie

și reducerea masei musculare); osteopenie sau osteoporoză cu tasări vertebrale sau fracturi patologice, necroză

aseptică de cap femural; hipertensiune sistolo-diastolică sau preponderant diastolică, apare la 2/3 din pacienți,

are valori medii; iritabilitate, agitație, anxietate, tulburări de memorie și cognitive, psihoze maniaco-

depresive, euforie, insomnie, tentative suicidale; hiperpigmentarea şi hipokalemia apar rar (la sub 10% din pacienţi) sau deloc în boala

Cushing, fiind caracteristică secreţiei ectopice de ACTH; la femei datorită hipersecreției androgenice apare amenoree secundară, hirsutism,

virilism pilar (pilozitate excesivă la nivel mentonier, buza superioară, periareolar, linia albă, intermamar, interscapular, coapsă, gambe), hiperseboree, acnee, alopecie, hipertrofie clitoridiană.Se descrie și hipotrofia glandelor mamare, labiilor mici, uterului, OGE feminine.

la bărbați tulburări de dinamică sexuală, ginecomastie; scăderea toleranţei la glucoză sau diabet zaharat tip II; leucocitoză, limfopenie, eozinopenie, scăderea imunităţii şi infecţii frecvente.

Explorări de laborator şi paracliniceUna din cele mai mari “încercări” în endocrinologie este reprezentată de stabilirea etiologiei în

sindromul Cushing. Primul pas este documentarea hipercorticismului. Pentru aceasta se folosesc în scop de screening (vezi și explorarea funcțională a CSR):

1. dozarea cortizolului plasmatic la ora 8,00 dimineaţa după administrarea Dexametazonei (DXM) 1 mg cu o seara înainte – testul “overnight”;

2. determinarea cortizolului liber urinar care prezintă valori crescute;3. evidenţierea inversării sau pierderii ritmului circadian al secreţiei cortizonice prin

dozarea cortizolul seric sau salivar la miezul nopţii.Se mai pot folosi: dozarea 17-OHCS, 17 cetosteroizilor urinari, DHEA, DHEA-S.Un algoritm de diagnostic pentru pacienţii la care hipercorticismul a fost documentat este

evidențiat în figura nr. 2. Toate testele reprezentate trebuie interpretate în condiţiile existenţei unui hipercorticism susţinut. Dozarea ACTH se face prin metode RIA sau IRMA (imunoradiometrică), valorile normale ale ACTH plasmatic la 8.00 sunt între 8 şi 52 pg/mL, necesitând dozarea simultană a cortizolului plasmatic pentru o interpretare corectă. ACTH-ul este crescut în formele dependente de ACTH (valori foarte mari în formele paraneoplazice, uneori peste 200 pg/mL) şi scăzut în formele periferice (sub 5 pg/mL).

Diagnosticul de certitudine dar şi stabilirea formei etiologice necesită: Testul de supresie cu DXM 2mg/zi X 2, cu dozarea cortizolemiei şi 17 OH

corticosteroizilor urinari (17-OHCS). Este negativ (valorile cortizolemiei a doua zi nu scad sub 5 μg/dL iar 17-OHCS sub 2,5 mg/zi) în toate formele de sindrom Cushing.

Testul de supresie cu DXM 8mg/zi X 2 zile – se foloseşte pentru a diferenţia boala Cushing de secreţia ectopică de ACTH.

Testul la Metyrapon 750 mg la 4 ore este pozitiv în boala Cushing şi negativ în secreţia ectopică de ACTH.

Testul de stimulare la CRH 1μg/kgcorp – administrarea acestuia intravenos se însoţeşte de creşterea ACTH şi cortizolului plasmatic la 45 de minute după injectare în boala Cushing dar nu şi în celelalte forme. Se poate efectua după testul la DXM.

Cateterizarea sinusurilor pietroase cu dozarea ACTH bazal şi după stimularea cu CRH atât la nivelul sinusurilor cât şi în sângele periferic. Existenţa unui gradient mai mare de

11

2:1 între ACTH din sinusuri şi cel din periferie sau mai mare de 3:1 după administrarea de CRH pledează pentru o sursă hipofizară a secreţiei crescute de ACTH.

În funcţie de rezultatele testelor dinamice sunt efectuate investigaţii imagistice a suprarenalelor (ecografie, scintigrafie cu I131, CT, RMN), a regiunii hipofizo-hipotalamice sau de identificare a tumorii primare (radiografii, CT, RMN, scintigrafie cu In111-octreotid, cateterizare venelor tributare localizării suspicionate).

Alte analize de laborator pot evidenţia creşterea hematocritului, hemoglobinei, mai rar policitemie, leucocitoza, neutrofilie, reducerea limfocitelor şi eozinofilelor atât ca şi procent din totalul leucocitelor dar şi ca număr absolut. Între 10 şi 15% din pacienţi au fie hiperglicemie bazală modificată fie diabet zaharat secundar. Se descrie și hipercolesterolemia, hipernatriemie, hipercalciurie. Alcaloza hipokalemică este caracteristică secreţiei ectopice de ACTH. Densitatea mineral osoasă este scăzută iar radiografiile osoase pot demonstra fracturi patologice.

Figura 2. Teste diagnostice în vederea stabilirii etiologiei hipercoticismului.

Diagnosticul diferenţialÎn primul rând se face cu hipercorticismul reactiv din obezitate, sarcină sau la sportivii de

performanţă. Sindromul Cushing trebuie diferenţiat şi de rezistenţa primară la glucorticorticoizi, de pseudo-Cushing din depresii sau alcoolismul cronic sau de administrarea exogenă de GC. O formă particulară de sindrom Cushing este denumită intermitentă sau episodică, în care reevaluări periodice și investigații specifice pentru localizare sursei hipercorticismului sunt necesare.

Rezistența primară, familială la GC apare datorită mutațiilor în gena receptorului GC cu diminuarea acțiunii cortizolului și creșterea consecutivă a ACTH. Clinic poate fi asimptomatică dar există și forme severe. La femei manifestările clinice sunt de tip hiperandrogenism: hirsutism, acnee, alopecie, bradimenoree, infertilitate și pubertate precoce; la bărbați apare infertilitate sau tulburări de spermatogeneză. Hipertensiunea și alcaloza hipokalemică poate apărea la ambele sexe. Paraclinic, atât ACTH cât și cortizolul sunt crescute. Ultimul nu se suprimă decât la doze mari de DXM. Androgenii adrenali (DHEA, DHEA-S), corticosteronul, DOC au de asemenea valori ridicate datorită stimulării cronice cu ACTH. Corticosuprarenalele sunt de mărime normală sau ușor hiperplazice. Simptomatologia se ameliorează cu doze mari de DXM 0,5-1,5 mg/zi.

12

Evoluţie, complicaţii şi prognosticÎn lipsa tratamentului evoluţia duce la agravare şi deces: complicaţiile cele mai frecvente sunt

cele cardiovasculare datorită hipertensiunii, accidentelor trombembolice. Pot apărea infecţii, fracturi, mai ales la nivelul oaselor late şi vertebrelor, complicaţiile diabetului zaharat steroidic.

În boala Cushing, prognosticul este mult ameliorat în condițiile intervenției chirurgicale hipofizare. În cazul în care se optează pentru adrenalectomie bilaterală (în prezent foarte rar) se poate dezvolta sindromul Nelson – creşterea adenomului hipofizar cu sindrom neuro-oftalmologic secundar extensiei supra- sau paraselare, clinic manifestat prin hiperpigmentare accentuată, iar paraclinic cu valori deosebit de crescute ale ACTH (datorate lipsei feedback-ului negativ al glucorticoizilor).

Prognosticul sindromului Cushing prin adenom CSR este excelent dacă intervenția chirurgicală se efectuează la timp. Postoperator, CSR contralaterală fiind supresată poate fi nevoie de terapie de substituție până la restabilirea funcției adrenale. În carcinoamele CSR, evoluția rapidă determină un prognostic infaust. Un prognostic similar are și secreția ectopică de ACTH, cu excepția tumorilor carcinoide operate la timp.

TratamentBoala Cushing beneficiază de adenomectomie hipofizară selectivă, transsfenoidală (tratament

de elecție) sau de hipofizectomie transsfenoidală (în cazul în care nu s-a evidențiat imagistic un adenom dar cateterizarea sinusurilor pietroase a indicat hipofiza ca sursă a secreției excesive de ACTH). Dacă operaţia nu a reuşit îndepărtarea în totalitate a sursei de ACTH, reintervenţia chirurgicală, radioterpaia convenţională sau radiochirurgia stereotaxică sunt următoarele opţiuni. Ultimele două produc insuficienţă hipofizară în timp. În caz de eșec se indică suprarenalectomie bilaterală chirurgicală (în trecut era prima opțiune terapeutică, chiar înainte de intervenția chirurgicală hipofizară) sau terapie medicamentoasă.

Sindromul Cushing prin secreţie ectopică necesită extirparea tumorii secretante, completată dacă este nevoie de radioterapie și/sau chimioterapie. Poate fi necesară și terapia medicamentoasă cu efect inhibitor al steroidogenezei sau suprarenalectomie.

Tumorile de la nivelul CSR se pretează la adrenalectomie unilaterală prin abord laparoscopic sau convențional (în caz de tumori mari sau suspiciune de carcinom). În aceste situaţii suprarenala contralaterală este de multe ori inhibată datorită secreţiei excesive, autonome tumorale şi pacienţii dezvoltă postoperator insuficienţă CSR. Carcinoamele CSR prezintă de obicei metastaze la momentul diagnosticului și de multe ori nu sunt complet rezecabile.

Hiperplazia nodulară bilaterală necesită suprarenalectomie bilaterală și substituție adecvată pentru tot restul vieții.

Tratamentul medicamentos se indică doar ca tratament adjuvant pâna la intervenţia chirurgicală sau în cazurile inoperabile. Acţionează prin inhibarea diferitelor etape ale steroidogenezei în CSR. Administrarea lor a înlocuit adrenalectomia bilaterală folosită în trecut în formele în care intervenţia la nivel hipofizar nu se însoţea de scăderea hipersecreţiei cortizonice. Se pot folosi:

Ketoconazol, 600-1200 mg/zi – derivat imidazolic antimicotic, prezintă hepatotoxicitate. Inhibă prima etapă de sinteză a cortizolului și 11β hidroxilaza.

Metyrapon, 2-4 g/zi, blochează 11 β hidroxilaza, poate determina creșterea DOC și HTA sau accentuarea hirsutismului la femei.

Aminoglutetimid (250 mg X3/zi), are efect anticonvulsionant, mai puțin toxic, blochează 20,22 desmolaza.

o,p '-DDD; Mitotan 3–6 g/zi: compus citotoxic, efectuează o adevărată suprarenalectomie chimică, efectul se instalează lent și se însoțește de numeroase reacții adverse: intoleranță gastrică, manifestări neurologice (ataxie, confuzie).

Trilostane (200–1000 mg/zi), inhibă 3 β OH-steroid-dehidrogenaza, puțin eficient în boala Cushing dar folosit în hiperaldosteroidism.

Ciproheptadina (24 mg/zi) se folosește în forma hipotalamică.

13

Etomidatul (administra IV în doze 0.3 mg/kg/oră) un anestezic imidazolic, inhibă 11 β hidroxilaza.

Este de preferat asocierea a două sau mai multe medicamente (de exemplu Ketoconazol, Metyrapon și Aminoglutetimid) care acționează sinergic cu reacții adverse mai reduse la doze individuale mai mici. Induc ICSR și necesită tratament substitutiv gluco- și mineralocorticoid. Se mai pot folosi antagoniști ai receptorilor de GC – Mifepriston – cu efect antiprogestativ, în doze de 400 mg/zi.

Insuficienţa corticosuprarenală (ICSR) cronică

Termenul de ICSR primară apare ca urmare a incapacităţii CSR de a produce gluco- şi mineralocorticoizi iar cel de ICSR secundară sau terțiară apare ca urmare a secreţiei inadecvate a ACTH, respectiv CRH, fiind afectată doar secreţia glucocorticoizilor.

EtiopatogenieICSR primară este denumită boala Addison şi poate avea una din următoarele cauze a căror

prevalenţă s-a schimbat în decursul timpului: Autoimună: este răspunzătoare de 70% din cazurile de ICSR, apare sub formă sporadică

sau în contextul unuia din cele două sindroame pluriglandulare autoimune:o Tipul I sau “autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy

syndrome” (APECED) – este o boala transmisă autozomal recesiv, cu debut în copilărie care asociază ICSR primară, hipoparatiroidism, candidoză, displazie ectodermală dar uneori şi diabet zaharat tipul I, insuficienţă gonadală primară, boală celiacă sau tiroidită autoimună.

o Tipul II, sau sindromul Schmidt cu o prevalenţă mai crescută decât tipul I, afectează mai ales sexul feminin, asociază ICSR primară, tiroidită cronică autoimună, diabet zaharat tipul I, insuficienţă ovariană, vitiligo, hipofizită autoimună şi anemie pernicioasă dar uneori şi purpură trombocitopenică, artrită reumatoidă, poliserozită etc

Infecţioasă - în tuberculoză, infecţia cu HIV, citomegalovirus sau fungi (histoplasmosis, cryptococcus). CSR în infecţiile tbc şi fungice apar mărite de volum şi uneori calcificate, în aceste afecţiuni tratamentul etiologic poate avea efect direct asupra sintezei (ketoconazol) sau metabolismului cortizolic (rifampicina) şi pot declanşa o criză adrenală la pacienţii cu rezerve insuficiente.

Hemoragică - cauzată de tromboza venelor adrenale, determină infarctizarea glandelor CSR şi instalarea ICSR acute. Apare mai ales în condiţii de septicemie meningococică (sindromul Waterhouse-Friderichsen), dar poate apărea şi în contextul unor septicemii cu alţi germeni precum Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae sau Staphylococcus aureus. Factorii de risc majori sunt terapia cu anticoagulante, trombocitopenia indusă de heparină dar şi stările de hipercoagulabilitate, cum sunt diferite coagulopatii sau sindromul anticorpilor antifosfolipidici.

Metastatică – ale unor tumori primare pulmonare, mamare, gastrice sau de colon. Infiltrativă – amiloidoză, hemocromatoză Postchirurgicală – adrenalectomie bilaterală Medicamentoasă - acţionează prin:

o inhibarea biosintezei cortizolului: ketoconazol, etomidat (agent anestezic), metirapon, suramin (folosit în tratamentul unor parazitoze), aminoglutetimid;

o accelerarea metabolizării cortizolului: barbituricele, rifampicina, fenitoina. Adrenoleucodistrofia şi adrenomieloneuropatia – boală heterozomal recesivă legată de X,

cu expresie fenotipică variabilă. Determină demielinizare SNC, disfuncţie cognitivă, posibilă progresie spre demenţă. Cauza o reprezintă creşterea plasmatică excesivă a acizilor graşi cu lanţ foarte lung (very long chain fatty acids - VLCFAs).

14

Hipoplazia adrenală congenitală – poate fi datorată unor mutaţii în una din genele:o DAX-1 situată pe cromzomul X (codifică un membru al unei superfamilii de receptori

hormonali nucleari, cu expresie la nivel CSR, gonadal și hipotalamic). ICSR se asociază cu hipogonadism hipogonadotrop.

o SF-1 (codifică un factor de transcripţie cu rol esenţial în steroidogeneză, ce stimulează expresia genei DAX-1, aceasta la rândul său are efect de tip represor asupra SF-1).

Sindromul rezistenţei la ACTH sau deficitul familial de glucocorticoizi este o boală rară, autozomal recesivă, în care secreţia de GC şi androgeni nu este stimulată de ACTH.

Sindromul Allgrove asociază ICSR datorită rezistenţei la ACTH, acalazia cardiei și absența lacrimilor, uneori și retard mental.

Dintre cauzele ICSR secundare cea mai frecventă este administrarea exogenă, pe o perioada îndelungată (ce depăşeşte 3 săptămâni) de doze mari de GC exogeni (peste 30 mg hidrocortizon/zi sau echivalent) pentru diverse afecţiuni reumatologice, sistemice şi sistarea bruscă a acestei terapii.

Un concept relativ nou dar cu multiple implicaţii în terapia intensivă este acela al ICSR funcţionale apărută în condiţiile unui unui afecţiuni acute, deosebit de severe, la un pacient cu ax hipofizo-adrenal normal. Greu de definit biochimic şi neelucidat pe deplin dpdv fiziopatologic, această formă de ICSR, netratată corespunzător este responsabilă de apariţia decesului la pacienţii cu patologie acută severă.

Celelalte cauze de ICSR secundară și terțiară sunt descrise în capitolul “Insuficienţa hipofizară”.

Manifestări cliniceICSR primară cronică se manifestă atât prin deficit de mineralocorticoizi cît şi de

glucocorticoizi, sistemul renină-angiotensină-aldosteron fiind intact în ICSR secundară. Astfel apar diferenţe în primul rând în ceea ce priveşte balanţa hidrică şi salină între cele două tipuri de ICSR, primară și respectiv centrală. Hiperpigmentaţia – melanodermia – determinată de creșterea compensatorie a CRH-POMC-ACTH este descrisă doar în boala Addison. Regiunile afectate sunt în primul rând cele expuse la lumina solară, cicatrici recente dar şi axile, areolă mamară şi mamelon, crestele palmare şi la nivelul mucoaselor (bucală, anală, vaginală). Se poate asocia cu vitiligo daca apare în context imun.

Alte semne clinice sugestive pentru ICSR sunt pierderea în greutate, hipotensiunea (cu valori ale TA sistolice < 110 mmHg), zgomote cardiace estompate, bradicardie, calcificări auriculare, tegumente uscate (deshidratare extracelulară) şi pruriginoase, căderea părului axilar şi pubian.

Dintre simptomele ICSR descriem: astenie marcată, slăbiciune musculară, fatigabilitate avînd caracter progresiv, la nivel gastrointestinal: anorexie, dureri abdominale, diaree sau constipaţie, greţuri,

vărsături, tendință la colaps, ingestie crescută de sare, dureri musculare şi articulare, bradimenoree sau amenoree secundară la femei, scăderea libido-ului la ambele sexe

cauzată de afectarea hipofizară sau de aspectul consumptiv al bolii, uneori în formele netratate pot apărea depresii, tulburări de memorie şi chiar psihoze.

Modul de prezentare al unei ICSR depinde de forma clinică, severitatea şi de rapiditatea instalării acesteia. Formele secundare sau terţiare de ICSR diferă de cea primară prin:

absenţa hiperpigmentării, hiponatriemia poate fi descrisă dar hiperpotasemia este rară, nu apare deshidratarea şi hipotensiunea este mai puţin severă, tulburările gastro intestinale sunt mai rare, în ICSR secundară hipoglicemia (manifestată prin senzație de slăbiciune, tremor,

transpirații, cefalee, amețeli) se descrie frecvent.Explorări de laborator şi paraclinice

15

Anomaliile electrolitice manifestate prin hiponatriemie, hiperkalemie şi hipercalcemie sunt constante în ICSR primară şi absente în cea secundară. La acestea se pot asocia azotemia, eozinofilia, neutropenie, limfocitoză relativă şi anemia normocromă, normocitară. Hipoglicemia bazală este rară la adulţi în absenţa unor infecţii, a consumului exagerat de alcool dar reprezintă un semn constat în ICSR a copilului.

Un capitol aparte îl reprezintă diagnosticul de certitudine al ICSR şi stabilirea exactă a etiologiei care se realizează prin testele de stimulare şi evaluare a rezervei hipofizo-adrenale descrise în capitolul „Explorarea funcţională a CSR”.

Figura nr. 3. Algoritm de diagnostic etiologic în ICSR

Cortizolul plasmatic, determinat RIA, cu valori normale de 5-25 μg/dL, la ora 8 dimineaţa, poate fi scăzut.

ACTH este crescut în forma primară și are valori normale sau scăzute în formele centrale.

Testul de stimulare rapidă cu ACTH (Cortrosyn 250 μg, 5 μg sau 1μg IV sau IM) cu dozarea cortizolului plasmatic înainte de test (bazal) şi la 30 şi respectiv 60 de minute după injectare. Valoare normală a cortizolului plasmatic după stimulare este de peste 18-20 μg/dL.

Testul de stimulare cu ACTH depot - Cortrosyn depot 1mg IM cu determinarea cortizolului plasmatic înainte și la 24 de ore după administrare. Nivelul cortizolului plasmatic trebuie să se dubleze la 24 de ore.

Testul la Metyrapon (750 mg la 4 ore în decurs de 24 de ore). Testul de hipoglicemie indusă de insulină. Testul de stimulare la CRH.

Dacă etiologia autoimună este suspicionată, în unele laboratoare pot fi determinaţi autoanticorpii împotriva unor enzime implicate în steroidogeneză - un titru crescut al autoanticorpiilor anti 21 hidroxilaza, este evidenţiat la aproximativ 60-75% din cei cu ICSR primară

16

autoimună, forma sporadică sau apărută în contextul sindromului pluriglandular autoimun tipul I sau II.

Radiografia abdominală şi examenul CT al lojelor suprarenaliene poate pune în evidenţă calcificări şi creşterea volumului CSR (în infecţii, boli infiltrative, metastaze sau hemoragii ale CSR) sau atrofia lor (ICSR secundară).

Apar modificări EKG specifice disfuncţiilor electrolitice: hipovoltaj, ax QRS verticalizat, iar în hiperpotasemie: iniţial undă T înaltă şi scurtarea intervalului QT urmată de alungirea intervalului PR. Lărgirea complexului QRS apare în formele severe.

Diagnostic diferenţial Astenia trebuie diferențiată de miastenia gravis, psihastenie.Hiperpigmentarea din ICSR primară trebuie diferenţiată de melanodermia de altă cauză:

constituţională, gravidică, actinică, din afecţiuni renale cu insuficienţă renală dar şi cu hemocromatoza, porfiria, intoxicaţia cu metale grele (Ag, Pb, Hg).

Tulburările gastrointestinale impun diagnosticul diferenţial de boala ulceroasă gastro-duodenală, gastrite, tulburări de comportament alimentar, anorexia nervosa.

Hipotensiunea şi hipoglicemia pot apărea în deficitul izolat de GH. Scăderea ponderală apare şi hipertiroidii, tumori maligne, afecţiuni hematologice.

Evoluţie, complicaţii şi prognostic În trecut, cea mai frecventă cauză de ICSR, era diseminarea unei tuberculoze pulmonare, care

determina decesul în maxim doi ani de la debut în absenţa tratamentului substitutiv gluco- şi mineralocorticoid. La ora actuală etiologia predominantă este afectarea autoimună, al cărei prognostic în condiţiile unui tratament adecvat este excelent, fără a fi afectată speranţa de viaţă.

ICSR autoimună se dezvoltă gradat, în patru etape, titrul autoanticorpilor, în special anti-CYP21A2 se corelează cu gradul disfuncţiei adrenale. Cele patru etape sunt:

1. creşterea reninei plasmatice, cu aldosteron normal sau cu valori scăzute;2. răspunsul inadecat al cortizolului la testele de stimulare cu ACTH;3. creşterea ACTH plasmatic bazal cu menţinerea cortizolului bazal în limite normale;4. scăderea cortizolului plasmatic bazal.

Un prognostic infaust păstrează însă forma acută a ICSR, criza addisoniană, în special cea apărută în urma unor hemoragii adrenale.

Supradozarea tratamentului substitutiv poate determina apariţia semnelor clinice de hipercorticism şi a osteoporozei cu riscul corespunzător de fractură la traumatisme minore.

TratamentMăsurile generale sunt reprezentate de evitarea eforturilor fizice și psihice mari, alimentație

echilibrată, hipersodată, cu multe lichide și un aport de vitamine corespunzător.În formele cronice se pot folosi următoarele preparate: cu durată scurtă de acţiune: Hidrocortizon administrat peroral în 2-3 prize, de exemplu

dimineaţa 15-20 mg şi după-amiaza 5-10 mg (se evită administarea înainte de culcare deoarece poate provoca insomnie). Este de preferat, deoarece mimează cel mai bine bioritmul secreţiei normale cortizonice şi au efect mineralocorticoid. Doza la copii este de 15-25 mg/m2/zi, administrate PO.

cu durată lungă de acţiune: Prednison 5-7,5 mg/ zi, Prednisolon 5 mg/zi sau Dexametazona 0,5-0,75 mg/zi administrate în doză unică dimineaţa. La acestea apare mai frecvent supradozarea dar se folosesc la pacienţii cu complianţă redusă la administrări multiple zilnice.

cu efect mineralocorticoid – se folosesc în combinaţie cu primele, cel mai folosit preparat este Fludrocortizonul (Astonin sau Florinef), cu doze cuprinse între 0,05-0,2 mg/zi, aportul de sare fiind liber.

cu efect androgen –administrarea lor este controversată în ICSR, sunt indicate la femei, în cazul în care persistă astenia, indispoziţia sub tratamentul substitutiv glucocorticoid corect.

17

Preparatele de DHEA sunt considerate suplimente alimentare, pot fi folosite în doze de 25-50 mg/zi.

Este obligatorie educarea corespunzătoare a pacienţilor în vederea creşterii dozelor terapiei de substituţie glucocorticoidă în situaţii de stres (infecţios, traumatic, chirurgical sau psihologic). În cazul unor afecţiuni uşoare dozele obişnuite pot fi crescute de 2-3 ori pentru trei zile. Dacă situaţia nu se îmbunătăţeşte pacientul trebuie să se prezinte la medic.

În cazul unor traumatisme mai severe pacientul poate recurge la administrarea IM a DXM 4 mg până la intervenţia serviciilor de urgenţă. Este indicat purtarea unei brăţări de avertizare asupra bolii şi disponibilitatea unor seringi gata preparate pentru injectarea IM.

Procedurile medicale uşoare, efectuate în ambulator, în anestezie locală, nu necesită de obicei suplimentarea dozelor uzuale. Pentru intervenţii chirurgicale sau proceduri ce implică un stres moderat, se administrează HHS, IV în doze de 50 mg de 2-3 ori/zi (prima doza, odată cu premedicaţia) iar pentru procedurile în anestezie generală, de severitate crescută, HHS 100 mg la 8 ore cu reducerea dozelor de îndată ce starea clinică permite.

Pacientele cu ICSR, aflate în tratament substitutiv, pot rămâne însărcinate, creşterea dozelor fiind necesară de obicei numai în ultimul trimestru de sarcină şi pe perioada travaliului cînd va fi necesară şi administrarea de preparate parenterale.

Monitorizarea terapiei de substituţie se face în primul rând pe criterii clince, urmărindu-se dispariţia simptomatologiei determinată de deficitul de gluco- şi mineralocorticoizi. Unii autori indica în ICSR primară, dozarea ACTH plasmatic bazal, ca indicator de terapie eficientă. O valoare redusă este sugestivă pentru supradozare. Cortizolul liber urinar nu se foloseşte pentru monitorizarea terapiei de substituţie.

Pentru monitorizarea terapiei cu mineralocorticoizi se indică măsurarea TA în poziţie ortostatică şi clinostatică, efectuarea ionogramei şi dozarea activităţii reninei plasmatice.

Insuficiența corticosuprarenaliană acută

Reprezintă o urgență medicală. La copii și în special la nou-născuți, sindromul pierderii de sare poate apărea și în tulburările genetice ale steroidogenezei care generează hiperplazie adrenală congenitală. La adulţi ICSR acută se poate dezvolta în una din următoarele situaţii:

pacient cu rezerve adrenale scăzute, nediagnosticat care a suferit o infecţie severă, traumatism sau alt stres major;

întreruperea bruscă a unei corticoterapii de lungă durată şi decompensarea unei ICSR secundare;

apoplexia sau infarctul hipofizar; pacient cu ICSR cronică cu vărăsturi, diaree sau la care în condiţiile unui stres acut nu s-

a suplimentat adecvat terapia corticosteroidiană, hemoragie adrenală bilaterală.

Criza adrenală se manifestă clinic prin: hipotensiune marcată, deshidratare şi instalarea şocului hipovolemic nejustificate de

severitatea bolii curente, dureri abdominale care mimează un abdomen acut, febră datorată infecţiilor sau deficitului hormonal per se, confuzie, apatie, instalarea comei şi a decesului în lipsa tratamentului adecvat.

Paraclinic hiponatriemia și hiperkalemia severă se asociază cu hipoglicemie, acidoză, limfocitoză și eozinofilie.

În formele acute tratamentul trebuie instituit deîndată ce se suspicionează diagnosticul. Se urmăreşte corectarea deshidratării, hipovolemiei şi dezechilibrelor electrolitice; administrarea de glucorticoizi; măsuri generale suportive şi tratamentul afecţiuniilor precipitante sau coexistente. Primul gest este instalarea unei perfuzii endovenoase cu un ac mare (19 G) şi recoltarea de sânge (pentru biochimie, ionogramă, cortizol plasmatic, ACTH, renină fără a se aştepta rezultatele), urmată de:

18

administrarea de soluţii izotone NaCl 0,9% (1-3 litri/24 h) la care se poate adăuga în funcţie de glicemie soluţie de Dextroză sau Glucoză 5%.

Hidrocortizon hemisuccinat (HHS) 100 mg sau Dexametazona 4 mg, se administrează intravenos la 6 ore în prima zi sau până la îmbunătăţirea stării clinice cînd doza se poate reduce la 50 mg de HHS la 6 ore.

Administrarea parenterală de HHS se va inlocui treptat, în decursul a 4-5 zile, cu preparate administrate oral, dacă starea clinică perminte.

Odată cu aceasta, în ICSR primară va fi necesară introducerea preparatelor cu efect mineralocorticoid (Dezoxicorticosteron acetat-10 mg IM sau Fludrocortizon 0,1 mg per oral la oprirea soluţiei saline).

În caz de febră persistentă sau daca se suspicionează o infecţie sunt introduse antibiotice.

Hiperplazia congenitală adrenală (CAH –congenital adrenal hyperplasia)

Cunoscute și sub denumirea de sindroame adreno-genitale, CAH reprezintă de fapt un grup de afecţiuni ereditare, transmise autozomal recesiv, determinate de mutaţii inactivatoare ale genelor ce codifică enzime implicate în steroidogeneză. Scăderea sintezei de cortizol şi/sau mineralocorticoizi va determina prin feedback negativ creşterea marcată a ACTH şi hiperplazia CSR. În tabelul nr 2 sunt prezentate principalele trăsături clinice şi paraclinice ale celor 6 defecte enzimatice ce determină CAH.

Manifestări clinice Spectrul manifestărilor clinice depinde de enzima deficitară care este responsabilă, pe de o

parte, de blocajul în sinteza unor corticosteroizi, pe de altă parte, de excesul acelora spre care este deviata sinteza hormonilor steroidieni de secreţia mult crescută de ACTH. Există forme clasice în care deficitul enzimatic este complet sau foarte sever și forme non clasice, de obicei cu debut tardiv și severitate mai redusă.

Cea mai frecventă (determină 90% din totalul CAH) este deficitul de 21-hidroxilaza, cu o prevalenţă de 1:15 000, urmată apoi de deficitul de 11β-hidroxilază, 1:100 000 de noi născuți.

Deficitul de 21-Hidroxilaza are trei fenotipuri distincte în funcţie de gradul deficitului enzimatic:

forma virilizantă asociată cu pierdere de sare. Este forma cea mai severă determinată de un deficit enzimatic marcat. Clinic se manifestă după cea de-a cincea zi de la naștere, cu pierderi electrolitice şi de fluide, hiponatriemie, hiperpotasemie, acidoză, deshidratare şi colaps vascular în final. La aceasta se adaugă ambiguitatea organelor genitale externe (OGE) la sexul feminin (cariotip 46,XX) care poate să se manifeste, de exemplu cu persistenţa sinusului urogenital (orificiu perineal unic pentru vagin și uretră), labioscrot şi hipertrofie clitoridiană – figura 4 grad Prader 3. Virilizarea de intensitate variabilă a OGE feminine a primit numele de pseudohermafroditism feminin, termen care tinde să fie înlocuit cu cel de 46,XX DSD (disorders of sex development). La băieţi poate apărea macrogenitosomie la naştere.

19

Enzima deficitară

Trăsături

StAR 3β-HSD 17α-Hidroxilaza 21-Hidroxilaza 11β-Hidroxilaza

Aldosterone sintetaza

Ambiguitatea OGE

Prezentă la ♂, Prezentă la ♂,Discretă la ♀

Prezentă la ♂ Prezentă la ♀ Prezentă la ♀ Nu

ICSR acută ++ + - + rară Pierdere de sare

Glucocorticoizi scăzuţi scăzuţi scăzuţi scăzuţi scăzuţi normal

Mineralocorticoizi scăzuţi scăzuţi scăzuţi scăzuţi crescuţi scăzuţi

Androgeni scăzuţi Crescuţi la ♀, scăzuţi la ♂.

scăzuţi crescuţi crescuţi normal

Metaboliţi intermediari ↑

- DHEA, 17-delta-5OH pregnenolone.

DOC, corticosteron

17-OH progesteronul

DOC, 11deoxicortizol

Corticosteron ± 18-hidroxi-

corticosterone

TA scăzută scăzută crescută scăzută crescută scăzută

Ionograma Na+ ↓ ; K + ↑ Na+ ↓ ; K + ↑ Na+↑; K +↓ Na+ ↓ ; K + ↑ Na+ ↑ ; K + ↓ Na+ ↓ ; K + ↑

Tabel nr 2. Diferite tipuri de CAH şi principalele trăsături fenotipice şi hormonale

20

forma simplă virilizantă, prezentă la naştere – semană cu prima însă datorită unei activităţi enzimatice suficiente nu se asociază cu sindromul pierderii de sare. Atât la sexul feminin cît și la cel masculin, în ambele forme, dacă tratamentul nu se instituie la timp se poate declanșa pubertate precoce, la băieți de tip izosexual (apariția pilozității, dezvoltarea musculaturii, creștere staturală dar închiderea prematură a cartilajelor) și de tip heterosexual la fete (accentuarea virilizării, acnee dar fără aparița țesutului mamar sau a menstrelor). Talia finală este compromisă la ambele sexe în aceste cazuri.

forma virilizantă, cu debut tardiv apare la adult sau în adolescenţă, cu virilizare (dezvoltare musculară, îngroşarea vocii, clitoromegalie), hirsutism, acnee, amenoree secundară, infertilitate. Se estimează că este răspunzătoare de aproximativ 5-8% din cazurile de hiperandrogenism la sexul feminin.

Alte manifestări clinice în CAH sunt: hipertensiunea arterială, cu manifestare din copilărie, apare în deficitele de 11β-

hidroxilază (asociat virilizării), dar în general după vârsta de 6 ani şi 17α-hidroxilază, (fără virilizare dar cu amenoree primară și absența caracterelor sexuale secundare la ambele sexe, defectul fiind prezent și la nivel gonadal).

Virilizare incompletă sau absența virilizării la sexul masculin, cu OGE ambigue și cariotip 46,XY, a fost denumit pseudohemafroditism masculin, termen care tinde să fie înlocuit cu cel de 46,XY DSD. Apare în deficitul proteinei StAR (hiperplazia lipoidică a suprarenalei, la nivel celular acumulare masivă de colesterol; întreaga steroidogeneză din CSR și gonade este compromisă, cu prognostic sever), dar și în cel al enzimei 3β-hidroxisteroid dehidrogenaza (prin exces de DHEA, androgen slab incapabil să masculinizeze complet fătul 46,XY dar care care la fete e responsabil de o ușoară virilizare) sau în deficitul de 17α-hidroxilază.

Figura 4. Sistemul de stadializare a virilizării OGE- elaborat de Prader (1954). Prader 0 – OGE feminine; Prader 1- Hipertrofia clitorisului; Prader 2 –

Clitoromegalie, fuziune labială parţială; Prader 3 – Fuziune labioscrotală completă, sinus urogenital, clitoris falic; Prader 4 – fenotip masculin, micropenis, hipospadias perioneoscrotal + criptorhidie,

Prader 5 - OGE masculine, criptorhidie.

Explorări de laborator şi paracliniceÎn CAH se constată creşterea steroizilor din “amonte” de enzima deficitară şi scăderea pînă

la a fi nedetectabili a steroizilor din “aval” de blocajul enzimatic – vezi tabelul 2. Specificitatea dozărilor plasmatice creşte prin raportarea concentraţiilor steroizilor din amonte faţă de cei din aval, în unele cazuri fiind necesară şi utilizarea probei de stimulare cu ACTH sau a supresiei cu DXM.

În CAH prin deficit de 21- hidroxilaza, dozarea 17-OH progesteronului bazal uneori este suficientă, forma clasică cu pierdere de sare se însoţeşte de valori crescute ale acestora – uneori peste 3500 ng/dL (105 nmol/L), valori peste 200 ng/dL sunt sugestive pentru forma cu debut tardiv. În aceste forme poate fi nevoie de proba de stimulare cu ACTH 250 μg [la 60 de minute, 17-OH progesteronul ≥ 1000 ng/dL (≥ 30 nmol/L)]. Investigațiile paraclinice vor fi completate de ecografia abdominală (evidenţiază hipertrofia CSR) și de identificarea mutaţiilor în gena CYP21A2 (genotipizare), fiind una din anomaliile genetice cu o corelație înaltă genotip-fenotip. Valori crescute au şi DHEA, DHEA-S, testosteronul, progesteronul 17-cetosteroizii urinari.

0 1 2 3 4 5

21

În unele ţări este disponibil testul screening al nou născuţilor pentru această afecţiune prin dozarea 17-OH progesteronului dintr-o picătură uscată de sînge. Testarea prenatală este de asemenea folosită în cazul identificării unui cuplu de purtători (heterozigoţi) pentru gena mutantă.

Pacienţii cu sindromul pierderii de sare au nivele scăzute ale aldosteronului, 11-deoxicorticosteronului şi valori crescute ale activităţii reninei plasmatice.

Diagnosticul diferenţialSindromul pierderii de sare trebuie diferenţiat de alte cauze de ICSR (secundară, terţiară,

primară). Ambiguitatea OGE impune efectuarea cariotipului şi diagnosticul diferenţial în funcţie de

acesta cu celelalte tipuri de afecţiuni ale dezvoltării şi diferenţierii sexuale. O clasificare recentă a acestora (European Society of Paediatric Endocrinology, 2006), cu revizuirea nomenclaturii cuprinde următoarele entităţi:

46,XX DSD (disorder of sex development)o Tulburari ale dezvoltarii ovariene:

Ovotestis DSD-cu vechea denumire de hermafroditism adevărat; DSD testicular: duplicatia genei SOX9 sau translocaţia genei SRY; Disgenezie gonadala 46,XX.

o Sindroame determinate de excesul de androgeni- CAH - deficitul de 21-hidroxilaza, 11 beta- hidroxilaza, 3-betahidroxisteroid

dehidrogenază Deficitul de P-450 aromataza, denumită şi estrogen sintetaza Exces de androgeni de sursă maternă: aport exogen, tumori secretante:

ovariene, luteom 46,XY DSD

o Tulburari ale dezvoltarii testiculare Disgenezie orhitica pura (sdr.Swyer); Disgenezie gonadala (orhitica) partiala (mutaţii WT1, SOX9, SF-1); Sindroamele de regresie testiculară.

o Tulburari ale biosintezei si actiunii androgenilor Defecte ale biosintezei androgenilor – defictul de 17-hidroxisteroid

dehidrogenaza, 5-alfa reductaza, StAR, 3 beta-hidroxisteroiddehidrogenaza, 17,20 liaza, hipoplazia celuleor Leydig;

Defecte ale activitatii androgenilor – sindromul de rezistenţă totală sau parţială la acţiunea androgenilor;

Defecte ale receptorului pentru LH; Defecte ale AMH si AMH-R (hormonul antimullerian şi respectiv receptorul

său) DSD ce afectează cromozomii sexuali:

o Sindromul Turner cu toate variantele sale genotipiceo Sindromul Klinefelter şi sindromul 47,XYYo Disgenezie gonadală mixtă: 46,XX/46,XY sau 45,X/46,XY.

Virilsmul pilar şi hirsutismul dezvoltate la femeia adultă (din deficitul de 21 hidroxilaza cu debut tardiv) trebuie diferenţiate de alte cauze:

Sindromul de ovare polichistice (ce mai frecventă cauză); Idiopatic; Ingestie de preparate cu efect andorgen; Tumori ovariene sau CSR secretante de androgeni.

Evoluţie, complicaţii şi prognosticÎn lipsa tratamentului prognosticul în special în formele cu pierdere de sare şi ICSR este prost,

decesul producându-se în primele săptămâni postnatal, sau în cazul în care nu sunt suplimentate corespunzător dozele de glucocorticoizi în condiţii de stres acut, traumatisme, intervenţii

22

chirurgicale. Prognosticul depinde de complianţa la tratament, avînd în vedere că acesta necesită administrare zilnică. Una dintre complicaţiile cele mai frecvente este supradozarea care va determina efectele secundare de tip hipercorticism, manifestate la copii prin afectarea taliei finale, osteoporoza, creştere în greutate etc.

Bărbaţii cu CAH prin deficit de 21 hidroxilază pot avea resturi testiculare, afectarea speramtogenezei şi infertilitate. Femeile cu CAH indiferent de forma pot avea cicluri anovulatorii şi capacitate reproductivă scăzută. Expunerea prenatală la doze mari de androgeni va influența comportamentul acestor fete încă din copilărie (vor avea preocupări tipic masculine) iar la adolescente și femeile adulte se descrie un comportament mai agresiv comparativ cu cele neafectate.

TratamentObiectivul tratamentului îl constituie blocarea sintezei excesive de androgeni prin supresia

ACTH, concomitent cu substituţia adecvată a glucocorticoizilor şi dacă sunt deficitari şi a mineralocorticoizilor.

Tratamentul CAH prin defictit de 21 hidroxilază presupune mai multe etape: Prenatal – deşi controversat este disponibil în centre specializate, sub supraveghere

medicală şi după informare adecvată a riscurilor şi beneficiilor. Este indicat în situaţia în care ambii părinţi sunt heterozigoţi şi trebuie început foarte precoce, deoarece virilizarea OGE la sexul feminin poate începe încă de la 4 săptămâni. Genotipizarea după biopsie corionică nu este disponibilă decît în jurul vârstei gestaţionale de 8-10 săptămâni, de aceea tratamentul se începe fără a şti dacă fătul va fi afectat. Se administrează DXM la mamă, (20 micrograme/kgcorp/zi), pe toată perioada sarcinii, numai dacă diagnosticul molecular va confirma CAH la fătul de sex feminin.

Neonatal şi în perioada copilăriei– în cazul apariţiei crizei adrenale, tratamentul este descris la ICSR acută. La copii se foloseşte, pentru substituţie, Hidrocortizon în doze de 20-25 mg/m2 cu creşterea corespunzătoare a dozelor în condiţii de stres, traumatisme etc. În formele de pierdere de sare se administrează şi Fludrocortizon în doze ajustate în funcţie de ionogramă (0,05-0,2 mg/zi) cu suplimente de clorură de sodiu 1-3 g, adăugate în alimentaţie. Monitorizarea se face prin dozarea 17-hidroxiprogesteronului, androstendionului, şi ARP dar şi prin urmărirea velocităţii creşterii şi a ratei de maturizare scheletică la intervale de 4 -12 luni.

O schemă terapeutică nouă se află în curs de evaluare: o combinaţie de flutamid (un antiandrogen), testolactona (inhibă aromatizarea androgenilor în estrogeni – aceștia fiind responsabili de stimularea închiderii premature a cartilajelor de creştere), hidrocortizon şi fludrocortizon în doze mult mai reduse.

Intervenţia chirurgicală pentru corecţia ambiguităţii OGE – este controversată atât dpdv al momentului oportun cât şi al procedurii în sine. Se efectuează vaginoplastie şi clitoroplastie numai la fetiţe cu ambiguitate stadiu 3-5 Prader.

La adulţi se preferă administrarea DXM 0,25-0,75 mg sau prednisonului 5-7,5 mg/zi în doză unică, seara înainte de culcare. Monitorizarea terapiei se face prin dozarea 17-hidroxiprogesteronului, DHEA sulfat, androstendionului, testosteronului şi 17-cetosteroizilor. Pentru cei cu deficit minerolcorticoid concomitent se continuă tratamentul cu Fludrocortizon iar dozarea ARP, monitorizarea TA şi a ionogramei se face periodic.

Formele cu debut tardiv, avînd la femei o simptomatologie greu de distins de sindromul de ovare polichistice, beneficiază de tratament cu anticoncepţionale orale pentru bradimenoree şi cu antiandrogeni (ciproteron acetat) pentru virilizare şi hirsutism. Tratamentul cu glucorticoizi administraţi seara se indică la femei numai în caz de cicluri menstruale anovulatorii, atunci când se doreşte o sarcină iar la bărbaţi în caz de tulburări de spermatogeneză şi infertilitate.

23

Hiperaldosteroidismul primar (HAP)

În trecut, diagnosticul de hiperaldosteroidism primar se suspiciona numai în contextul unei hipertensiuni asociată cu hipopotasemie. La ora actuală se estimează că aproximativ 5-13% din totalul pacienţilor cu HTA, au ARP scăzute în contextul unei excreţii crescute de aldosteron şi mulţi dintre ei prezintă valori normale ale ionogramei. Apare frecvent la femei între 30 și 50 de ani.

EtiopatogenieClasificarea cauzelor de HTA asociată cu aldosteron crescut şi ARP scăzută cuprinde:

Adenom secretant de aldosteron – boala Conn, în 30% din cazuri (în trecut se credea că este responsabil de 60-70% din totalul cazurilor de HAP), mai frecvent în suprarenala stângă. Tumora este în general de volum redus (sub 3 cm), formată din celule glomerulare, parțial autonome, în sensul păstrării ritmului circadian de secreție al aldosteronului dar fără răspuns la angiotensina II.

Hiperplazie adrenală bilaterală idiopatică – 60% din cazuri; mecanism incomplet elucidat posibilă creșterea sensibilității zonei glomerulare la angiotensina II.

Hiperplazie adrenală primară unilaterală - 2% din cazuri; Carcinom adrenocortical producător de aldosteron - <1% din cazuri, tumoră voluminoasă

(peste 6 cm), cu metastaze la distanță; Hiperaldosteroidism familial:

o Tipul I - remediabil (supresibil) la administrarea de glucocorticoizi, <1%, se transmite autozomal dominant, apare datorită unei recombinări omoloage nealelice între gena CYP11B2 (aldosteron sintetaza) și gena CYP11B1 (11β-hidroxilaza) cu formarea unei gene hibride. Astfel aldosteron-sintetaza are activitate ecopică în zona fasciculată și este controlată de ACTH.

o Tipul II, <2%, fie adenom secretant de aldosteron, fie hiperplazie adrenală bilaterală apărute în context familial ;

Adenom/carcinom ectopic secretant de aldosteron (renal sau ovarian), extrem de rar <0,1% din cazuri.Indiferent de etiologie, creșterea aldosteronului determină reabsorbție de sodiu cu

creșterea conținutului de sodiu circulant și intracelular, concomitent cu creșterea reabsorbției de apă, depleție potasică ce antrenează secreție renală crescută a ionilor de hidrogen, creșterea bicarbonaților plasmatici și alcaloză. Excreția crescută de magneziu și alcaloza sunt responsabile de crizele de tetanie. În mod caracteristic apare supresia sistemului renina-angiotensină.

Manifestări clinicePacienţii sunt de obicei între 30 şi 60 de ani cu HTA sistolo-diastolicvă (semn constant)

având valori medii de 160-180/110-120 mmHg, de multe ori considerată rezistentă la tratament (nu se obţin scăderi semnificative ale TA la administrarea dozelor standard a 3 antihipertensive, inclusiv un diuretic ).

La pacienţii cu hipopotasemie pot apărea următoarele semne clinice: Astenie, slăbiciune musculare, uneori cu aspect miasteniform, Tetanie acută cu parestezii faciale și crampe musculare, Cefalee, Palpitaţii (extrasistole ventriculare), Poliurie, polidipsie, nicturie- prin rezistență la acțiunea ADH și în timp instalarea

nefropatiei kaliopenice (cu leziuni degenerative arteriolare și ale tubilor proximali), Paralizie periodică este rară cu excepţia populaţiilor asiatice.Edemele nu sunt prezente la aceşti pacienţi, deşi există retenţie hidrică şi de sodiu, datorită

fenomenului de “scăpare” descris la mecansimul de acţiune al aldosteronului.Hipertrofia ventriculară stângă este de obicei descrisă.

Explorări paraclinice şi de laborator

24

În formele clasice regăsim: Hipopotasemia- recoltarea trebuie să se efectueze în condițiile unei diete normosodate,

fără garou și cu medicația diuretică, în special spironolactona întreruptă cu 3 săptămâni înainte.

Hiperkaliurie – peste 30 mEq/24 h, cu raport Na/K urinar scăzut. Hipernatriemie – poate lipsi, Na poate fi normal sau doar moderat crescut. Hipomagneziemie. Hipercloremie.Un aspect demn de subliniat este inconstanţa evidenţierii hipopotasemiei la pacienţii cu

HAP. Normokaliemia nu trebuie să constituie un criteriu de excludere al acestui diagnostic. În anul 2008, Endocrine Society, a elaborat ghiduri de diagnostic, stabilind principalele categorii de pacienţi hipertensivi la care trebuie exclus HAP:

HTA instalată la persoane tinere, sau cu istoric familial de HTA la vârste tinere; HTA asociată unui incidentalom suprarenalian; HTA asociată cu hipopotasemie spontană sau indusă de doze mici de diuretice; HTA severă (TA sistolică >160 mmHg sau TA diastolică >100 mmHg) sau rezistentă la

tratament; HTA şi istoric familial (rude de grad I) de HAP.Investigarea paraclinică în HAP trebuie făcută în mai multe etape: prima se referă la găsirea

cazurilor prin dozarea concomitentă a activității reninei plasmatice (ARP) şi a concentraţiei alosteronului plasamatic (CAP), urmate la nevoie de testele de confirmare şi de cele de stabilire a subtipului etiopatogenic.

Dozări hormonale:1. Aldosteronul plasmatic. Condiții de recoltare: regim normosodat, adăugarea 1 g sare/zi

cu 4 zile înainte de recoltare; medicaţia ce trebuie obligatoriu întreruptă cu 6 săptămâni înainte de dozare fiind spironolactona sau alţi antagonişi ai receptorului aldosteronului. Restul medicației antihipertensive necesită 2 de preferat 4 săptămâni de întrerupere. Se pot folosi doar medicamente ce nu influențează sistemul renină-angiotensină/aldosteron (prazosin, guanetidină). Nivelul seric al potasiului trebuie să fie normal deoarece hipopotasemia reduce secreția de aldosteron. Valorile normale dimineața sunt între 7-15 ng/dl, cele crescute confirmă hiperaldosteroidismul dar nu diferențiază cel primar, de cel secundar.

2. 18-hidroxicorticosteronul poate diferenția adenomul de hiperplazie (în primul valorile sunt mult crescute, peste 100 ng%).

3. Aldosteronul urinar sau metaboliții acestuia în special aldosteron 18-glucuronid (valori normale sub 20 μg/24h).

4. ARP este scăzută și nu crește după administrarea de diuretice. Valori normale 1,5-2,5 ng/mL/h respectiv după stimulare 6-8 ng/mL/h.

5. Cel mai bun test screening pentru HAP este dozarea concomitentă a CAP şi ARP şi calcularea raportului dintre cele două. Recoltarea se face dimineaţa între orele 8 şi 10. Inhibitorii enzimei de conversie pot determina creşterea ARP la pacienţii cu HAP de aceea o valoare nesupreasată a acesteia în condiţiile medicaţiei respective NU exclude un HAP. Valorile normale ale raportului CAP/ARP trebuie determinate de fiecare laborator în parte, în funcţie de limita de detecţie a ARP (de obicei sub 0,1 ng/mL/oră). Valoriile medii ale CAP/ARP la pacienţii cu HTA esenţială sunt cuprinse între 4 şi 10, comparativ cu valori de 30-50 la majoritatea celor cu HAP. Deoarece ARP este scăzută la un număr important de pacienţi cu HTA esenţială, CAP >15 ng/dL (416 pmol/L) constituie un criteriu suplimentar de diagnostic în HAP.

Testele de confirmare sunt necesare şi pun în evidenţă secreţia inadevată a aldosteronului; raportul CAP/ARP nu este considerat test diagnostic ci doar de screening. Testele se supresie sunt:

25

Testul oral de încărcare cu sare: - se efectuează numai după controlul adecvat al HTA şi hipoK+ - timp de trei zile se administrează dietă hipersodată, este necesară administrarea a 5000 mg Na (12,8 g NaCl), iar în a treia zi se recoltează urina/24 de ore şi ionograma urinară (Na urinar trebuie să fie > 200 mEq iar aldosteronul urinar peste 12 mg/24 ore pentru a dovedi o secreţie autonomă a aldosteronului)

Testul de infuzie salină intravenoasă – doi litri de soluţie de NaCl 0.9% se administrează intravenos cu ajutorul unui infuzomat pe o perioadă de 4 ore, cu monitorizarea TA şi frecvenţei cardiace. După 4 ore se determină CAP, care la persoanele normale scade sub 5 ng/dL iar în caz de HAP rămân la valori ridicate de peste 10 ng/dL. În formele idiopatice (hiperplaziile bilaterale) pot fi regăsite uneori valori între 5 - 10 ng/dL.

Testul de supresie cu Fludrocortizon se foloseşte rar la ora actuală. Testul la Captopril. La 2 ore după administrarea a 25 mg de Captopril, CAP se reduce în

hiperplaziile adrenale și la persoanele normale în timp ce în sindromul Conn nu se modifică.Testele de stimulare folosesc depleția volemică indusă de diuretice (80 mg de Furosemid)

sau mai frecvent testul postural (4-8 ore de ortostatism). La persoanele normale sau în hiperplazii, CAP crește după ortostatism prelungit în schimb în adenomul secretant de aldosteron, CAP scade.

Testele de stabilire a etiopatogeniei HAP, ultima etapă de diagnostic, implică în primul rând efectuarea examenului CT abdominal, ţintit pe glandele suprarenale, acesta având o sensibilitate crescută faţă de explorarea RMN. Adenomul secretant de aldosteron este o formaţiune hipodensă cu diametrul de peste 1 cm, bine delimitată.

Se poate utiliza și ecografia abdominală sau scintigrafia cu I131- colesterol. Nu întotdeauna este uşor de diferenţiat un adenom unic, care beneficiază de tratament chirurgical de o hiperplazie idiopatică uni sau bilaterală la care tratamentul chirugical nu aduce nici un beneficiu. Testul care se impune în astfel de situaţii este cateterizarea venelor adrenale şi dozarea bilaterală a CAP şi cortizolului, stabilirea raportului sau corecţiei aldosteron/cortizol şi compararea valorilor obţinute din cele două vene. Un raport mai mare de 4:1 sugerează o secreţie unilaterală.

Diagnosticul diferenţial HAP trebuie diferenţiat de formele de hiperaldosteroidism secundar care prezintă o ARP

crescută, mecanismul fiziopatologic este diferit iar contextul clinic sprijină diagnosticul: Insuficienţă cardiacă congestivă; Hipertensiunea renovasculară (raportul PAC/PRA <10) ; HTA malignă; Tratamente diuretice prelungite asociate cu dietă hiposodată; Feocromocitomul HTA de sarcină sau indusă de contraceptive Coarctaţia de aortă

Dacă atât ARP cât şi CAP sunt reduse, se suspicionează un exces de mineralocorticoizi slabi (în general precursori ai aldosteronului) sau un exces de cortizol care astfel ajunge să stimuleze receptorii mineralocorticoizi.

Reprezintă de obicei forme rare: CAH prin deficit de 11β-Hidroxilaza (asociază virilizare) sau 17α-Hidroxilaza (cu

hipogonadism asociat); Aport exogen de mineralocorticoizi; Tumori secretante de DOC; Rezistenţa primară la cortizol; Sindromul Liddle – apărut ca urmare a activării constitutive a canalelor de Na+ amilorid-

sensibile de la nivelul celulelor epiteliale. Se prezintă clinic similar cu HAP. Hipokaliemia nu răspunde la spironolactonă ci numai la Triamteren sau Amilorid (inhibă specific canalele de Na+) ;

Pseudohipoaldosteroidismul tipul I – rezistenţă generalizată la acţiunea aldosteronului;

26

Excesul aparent de mineralocorticoizi – deficitul de 11β-hidroxisteroid dehidrogenaza (11βHSD-2) fie ereditară, fie dobândită (prin ingestie de licorice sau carbenoxolonă). Enzima 11βHSD-2 inactivează cortizolul la nivel renal, transformândul în cortizon. Creșterea marcată a raportului cortizol/cortizon este responsabilă de legarea cortizolului de receptorii de tip mineralocorticoid. În forma dobândită, enzima este inhibată de ingestia crescută de acid glicirizinic (compus aflat în lemnul dulce – folosit ca îndulcitor în bomboane, gumă de mestecat sau băuturi răcoritoare) sau în carbenoxolonă.

Sindromul Cushing:o Exces exogen de GC,o ACTH dependent, adenom hipofizar sau secreţie ectopică de ACTH,o ACTH independent ( prin hiperplazie uni sau bilaterală CSR),

Evoluţie, complicaţii şi prognosticSecreţia excesivă de aldosteron se asociază cu creşterea riscului cardiovascular prin

hipertrofie ventriculară stângă, infarct miocardic şi accidente vasculare cerebrale. Complicaţiile bolii hipertensive în sine sunt de asmenea prezente în lipsa tratamentului.

TratamentObiectivele tratamentului HAP includ normalizarea aldosteronului, corectarea

hipopotasemiei şi normalizarea TA. Se face individualizat, în funcţie de cauza apariţiei secreţiei excesive de aldosteron:

Adrenalectomie unilaterală în caz de adenom secretant sau de hiperplazie adrenală unilaterală – se practică de obicei laparoscopic.

Tratamentul medicamentos este indicat în formele bilaterale, idiopatice dar şi în formele unilaterale, dacă intervenţia chirurgicală este contraindicată sau refuzată de pacient:

o Blocanţii receptorilor mineralocorticoizi sunt de elecţie: Sprinololactona în doze de 200- 400 mg/zi ca doze de atac apoi 50-100 mg/zi (poate da reacţii adverse de tip ginecomastie, scăderea libidoului şi tulburări de erecţie la bărbaţi și tulburări de ciclu menstrual la femei), necesită monitorizarea frecventă a ionogramei şi creatininei în primele 4-6 săptămâni de tratament; Eplerenona, un alt antagonist mineralocorticoid se administrează în doze de 2 X25 mg/zi

o Diureticele care economisesc potasiul (amilorid 2X 5-15 mg/zi sau triamteren) pot avea un efect benefic asupra hipopotasemiei şi TA dar NU sunt considerate medicamente de prima linie în HAP, deoarece nu scad secreţia crescută de aldosteron, cu efectele detrimentale cardiovasculare descrise. La acestea se pot asocia diuretice tiazide în doze mici 12,5- 50 mg hidroclotiazidă pentru reducerea hipervolemiei

o Pentru controlul TA se folosesc inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei: Enalapril sau Captopril (25-50 mg/zi) reduc și secreția de aldosteron. Se pot asocia și blocante ale canalelor de CA (Nifedipin, Amlodipin)

o Restricţia de sodiu (sub 100 mEq/zi), exerciţiile regulate, evitarea creşterii în greutate, a consumului exagerat de alcool şi fumatului contribuie la succesul terapiei farmacologice.

În HAP familial remediabil la administrarea glucocorticoizilor – se indică terapia cu hidrocortizon sau dexametazona – în dozele minime eficiente pentru remedierea HTA . De obicei se foloseşte Hidrocortizon 10-12 mg/m2.

În formele maligne se folosește Cisplatinul sau Trilostanul.

27