CONTROLLO ORMONALE DEL METABOLISMO GLUCIDICO DA PARTE DI GLUCAGONE, ADRENALINA E INSULINA

QUESTI ORMONI REGOLANO IL FLUSSO DEI METABOLITI NELLA GLICOLISI, NELLA GLICOGENO-SINTESI, NELLA

GLIGENO-LISI E NELLA GLUCONEOGENESI.

AGISCONO IN FUNZIONE DELLA CONCENTRAZIONE PLASMATICA DI GLUCOSIO (GLUCAGONE, INSULINA), O DI

STIMOLI NERVOSI (ADRENALINA).

stimola la GLICOGENOLISI

muscolare stimola la

GLUCONEOGENESI epatica

Concentrazioni plasmatiche di glucosio inferiori a quelle normali (~ 5 mM)

Produzione e secrezione di glucagone da parte del

pancreas (cellule α)

Recettori epatici associati a proteine Gs

stimola la GLICOGENOLISI epatica

Inibisce la secrezione di insulina da parte del

pancreas (cellule β)

INNALZAMENTO DELLA GLICEMIA

Condizioni di stress fisico, mentale o emotivo: stimolazione nervosa

Produzione e secrezione di adrenalina da parte della

midollare surrenale

Recettori su vari tessuti, muscolo ricco di recettori β

associati a proteine Gs

Stimola la GLUCONEOGENESI

renale

Digiuno prolungato

Incremento della GLICOLISI e produzione

di ATP nel muscolo

Nelle cellule muscolari stimolate dall’adrenalina è attiva la glicolisi

Negli epatociti stimolati dal glucagone la glicolisi è inibita.

NEL FEGATO: IL GLUCOSIO 1-P CONVERTITO IN GLUCOSIO 6-P VIENE DEFOSFORILATO E RILASCIATO NEL CIRCOLO EMATICO.

NEL MUSCOLO: NON ESISTE LA G6P-FOSFATASI, IL GLUCOSIO 1-P CONVERTITO IN GLUCOSIO 6-P ED E’ INDIRIZZATO VERSO IL FLUSSO GLICOLITICO PER PRODURREATP E FAR FRONTE ALLE ESIGENZE DELLE CELLULE MUSCOLARI

+ PPi

Proteine G stimolatorie

GDP

GTP

Il segnale è trasmesso al 2° messaggero e amplificato attraverso una cascata di

fosforilazioni

Effetto dell’insulina sul metabolismo glucidico:

a) Inibizione secrezione di glucagoneb) Captazione del glucosio plasmatico

(attiva i trasportatori di membrana nei tessuti insulino-sensibili)

c) Attivazione della esochinasid) Accumulo di glucosio sottoforma di

glicogeno (epatico e muscolare)e) Attivazione della glicolisif) Inibizione della gluconeogenesi.

Concentrazioni plasmatiche di glucosio superiori a quelle normali

(~ 5 mM)

Produzione e secrezione di insulina da parte del pancreas (cellule β)

Recettore tirosin-chinasico: formato da 2 dimeri che si associano in seguito al legame con l’insulina e si autofosforilano. Il recettore attivato fosforila a sua volta diverse proteine citosoliche (IRS = substrati del recettore insulinico)

varie cascate di fosforilazione/defosforilazione

Uno degli IRS è la FOSFATIDIL-INOSITOLO 3’-CHINASI (PI3’-K)che produce FOSFATIDIL-INOSITOLO 3,4,5-TRIFOSFATO (PIP3)

È il 2° messaggero intracellulare responsabile del controllo del metabolismo glucidico da

parte dell’insulina

Sono attivate diverse cascate di eventi cellulari

+ PPi

- OHAttivata dalla fosforilazione e dal legame con il Ca2+ Glicogeno

Defosforilata inattiva

Proteine G stimolatorie

GDP

GTP

Ca2+

Glicogeno

Fosforilataattiva

fosforila e INIBISCE la PROTEINA FOSFATASI-1 (PP1) che è inibita anche dal legame con l’inibitore I-1

fosforila e INIBISCE

Controllo del metabolismo del glicogeno da parte del glucagone/adrenalina:

Attivazione della cascata di fosforilazione mediata da Gs – cAMP – PKA

Fosforilazione della FOSFORILASI CHINASI

Fosforilazione della GLICOGENO FOSFORILASIAttiva nella forma a fosforilata

Degradazione del glicogeno

Fosforilazione della

PROTEINA FOSFATASI-1 (PP1)(inibita anche dal legame con l’inibitore I-1)

ATTIVATA

Fosforilazione della GLICOGENO SINTASI(Fosforilata sequenzialmente da varie chinasi, tra cui la principale è la glicogeno sintasi chinasi 3 (GSK3))

Inattiva nella forma fosforilata

Inattiva nella forma fosforilata

Forma fosforilata inattiva

Forma defosforilata

attiva

Attivata la proteina fosfatasi-1 (PP1)

Inibisce per defosforilazione la

Fosforilasi chinasi e la Glicogeno fosforilasi

GSK-3 inattiva

Fosforila e inibisce la GSK-3

(GSK-3)

2) Controllo a breve termine sulla glicolisi/gluconeogenesi: PIRUVATO CHINASI

Sotto controllo ormonale negli epatociti e nelle cellule intestinali dei mammiferi

È fosforilata e INIBITA dalla PKA, attivata a sua volta dal glucagone in risposta a una

bassa [glucosio] ematica

È defosforilata e ATTIVATA da una proteina fosfatasi stimolata

dall’insulina in risposta a un’alta [glucosio] ematica

Favorita la glicolisi

Favorita la gluconeogenesi epatica.

1) Controllo a lungo termine (espressione dei geni codificanti gli enzimi glicolitici e gluconeogenici).FOSFOENOLPIRUVATO CARBOSSICHINASI (PEPCK)

Regolata positivamente dal glucagone che ne induce la trascrizione genica favorendo la gluconeogenesi (digiuno prolungato).

L’insulina riduce la velocità di sintesi della PEPCK,spegne la gluconeogenesi

Controllo ormonale della gluconeogenesiGlucagone: attiva la gluconeogenesi e inibisce la glicolisi

Insulina: attiva la glicolisi e inibisce la gluconeogenesi

Una delle due vie deve prevalere sull’altra altrimenti avremmo un ciclo futile. Quale delle due prevale è determinato regolando l’attività dei due enzimi:Fosfofruttochinasi 1 (PFK1)Fruttosio 1,6-bisfosfatasi (FBPasi-1)

Il MODULATORE che agisce è il FRUTTOSIO 2,6-BISFOSFATO

glicolisi

gluconeogenesi

Fruttosio 1,6-bisfosfatasi 1

H

β-D-Fruttosio 1,6-bisfosfato(F1,6P)

FosfoFrutto-chinasi 1

Attiva la PFK-1Inibisce la FBPasi-1Incrementa la glicolisi

3) Controllo a breve termine sulla glicolisi: 2a tappa irreversibile della gluconeogenesi e della glicolisi

Il fruttosio 2,6-bisfosfato è prodotto dall’azione di un enzima bifunzionale: PFK-2/FBPasi-2

Quando l’enzima è fosforilato è attiva la funzione fosfatasica (FBPasi-2)

si riduce il livello di fruttosio 2,6-bisfosfato

Quando l’enzima è defosforilato è attiva la funzione chinasica (PFK-2)

aumenta il livello di fruttosio 2,6-bisfosfato

Punto critico del controllo ormonale della gluconeogenesi è la fosforilazione/defosforilazione dell’enzima bifunzionale PFK2/FBPasi2

La PKA attivata dal glucagone fosforila PFK2/FBPasi2 attivando la fosfatasi: la

gluconeogenesi è stimolata.

Fruttosio 2,6-bisfosfato

La PFK-1 non è stimolata

Fruttosio 6-fosfato

L’insulina attiva una fosfatasi che mantiene defosforilato PFK2/FBPasi2 e attiva la chinasi:

la gluconeogenesi è inibita

Fruttosio 6-fosfato

Fruttosio 2,6-bisfosfato

PFK-1+ attiva

Accelera la glicolisi