controle do ciclo celular e a carcinogênese · referências •almeida, vera lúcia de et al....
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Controle do ciclo celular e a Controle do ciclo celular e a carcinogênesecarcinogênese
Jenifer Carolina RodaIngrid Fatima Zattoni
Relembrando: O Ciclo CelularRelembrando: O Ciclo Celular
• Composto basicamente por 4 fases:- G1- S- G2- G2- M
Pontos de ChecagemPontos de Checagem
• Garantem a transição de uma fase a outra sem que haja erros.• Sinalização para que o ciclo seja interrompido• Oncogenes e antioncogenes.• Oncogenes e antioncogenes.
Ponto de Checagem em G1Ponto de Checagem em G1
• Controla a passagem de G1 para S.
• Ciclina/CDK e proteínas Rb são responsáveis pela continuidade do ciclo.pela continuidade do ciclo.
• Detecta erros no DNA.
• Proteína p53 libera fator p21.
• Inativação do complexo ciclina/CDK.
• Permanência da célula em G1.
• Mutações no gene p53.
Fase SFase S
• Controle da duplicação de DNA.
• Metilações no material genético já replicado.
• MPF (Fator promotor de mitose) inativado até o
final de G2.
Fase G2Fase G2
• Ação da p53.
• Inativação do complexo ciclina/CDK
responsável pela entrada na fase M.
• Cinetócoros ligados a uma cromátide irmã e a
um microtúbulo.
• Segregação.
• Cinetócoros não ligados ou
tensão inadequada geram sinais
que impedem a mitose.
A Segregação normal:A Segregação normal:
• Início pela ativação de CDK1, que vai
desencadear processos característicos da
mitose.mitose.
• Ativação do APC (anaphase promoting
complex) ao final da metáfase por cdc20.
• Inibidores da anáfase degradados (M-Ciclina)
• Finalização da mitose.
Funcionamento do CheckpointFuncionamento do Checkpoint
• Proteínas MAD (mitotic arrest deficient)
acoplam-se a cinetócoros não ligados.
• Associação de MAD a proteínas BUB (budding
uninhibited by benzimidazole) inativam cdc20
• APC inativado por déficit de cdc20.
Erros no checkpointErros no checkpoint
• Mutações nos genes que codificam MAD, BUB,
APC
• Inatividade de MAD
• Resultado: segregação errônea das cromátides
irmãs
Carcinogênese Carcinogênese -- definiçãodefinição
• Crescimento autônomo das células que não respondem ao controle celular.respondem ao controle celular.
CarcinogêneseCarcinogênese -- definiçãodefinição
• Alterações principais:
� Aumento da proliferação.
� Perda da diferenciação.
� Angiogênese local.
� Capacidade de invasão.
Carcinogênese Carcinogênese –– aspectos molecularesaspectos moleculares
1. Protoncogenes;
2. Genes supressores de tumores;2. Genes supressores de tumores;
3. Regulação do ciclo celular.
1) Protoncogenes1) Protoncogenes
• Genes cujos produtos regulam o ciclo celular
Mutação
Protoncogene
Proteína normal
Oncogene
Proteína anormal
1) Protoncogenes1) Protoncogenes
• Receptores de fatores de crescimento superexpressos ou mutados.
� Família do receptor EGF - produção anormal de receptor, passagem de sinal independente da ligação do fator de crescimento.
• Síntese de fatores de crescimento.
� Formação de um circuito autócrino.
1) Protoncogenes1) Protoncogenes
• Codificação de proteínas transdutoras de sinais alteradas.
� Proteínas RAS.
• Membro das famílias das proteínas G.
• Mutações interferem na hidrólise do GTP.
2) Genes supressores de tumores2) Genes supressores de tumores
• Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento.
� Gene supressor de tumor RB.
• Função: controle do ciclo celular na transição da fase G1 para S.
• Outras proteínas podem impedir a hipofosforilação.
2) Genes supressores de tumores2) Genes supressores de tumores
� Gene supressor de tumor p53
• Função: ativação da quiescência celular, senescência • Função: ativação da quiescência celular, senescência celular e apoptose.
• Quando mutado, perde a capacidade de de ativação de genes específicos.
3) Regulação do ciclo celular3) Regulação do ciclo celular
• Fatores de transcrição nuclear.
� Conseqüência do aumento de transdutores de sinal.� Conseqüência do aumento de transdutores de sinal.
� Proteína MYC – ativada ao receber sinal para divisão.• Função: ativar as quinases dependentes de ciclinas
(CDKs) e reprimir a expressão os inibidores de CDK’s.
• Superexpressão ocorre por uma translocação.
EpidemiologiaEpidemiologia
• Terceira causa de morte no mundo (6,0 milhões de mortes/ ano).
• No Brasil, segunda causa de morte (dados de 2002).
ReferênciasReferências
• WARD, L. S. Entendendo o processo molecular da tumorigênese. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologi a. Vol. 46, n. 4. São Paulo, 2002. Disponível em: <http://www.scielo.br/pdf/abem/v46n4/12790.pdf>. Acesso em: <http://www.scielo.br/pdf/abem/v46n4/12790.pdf>. Acesso em: 16/10/2010.
•
• DIAS, E. M. Checkpoint (Adaptação do texto de Niara Oliveira). Genética – Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre. Disponível em: <http://genetica.ufcspa.edu.br/biomedic/seminarios%20monitores/checkpoint.PDF>. Acesso em 17/10/2010.
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ReferênciasReferências
• PASCHOAL, A. S.; OSS, D.A. Ciclo Celular – Estudo Dirigido. Genética – Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre. Disponível em: < http://genetica.ufcspa.edu.br/biomedic/seminarios%20monitores/texhttp://genetica.ufcspa.edu.br/biomedic/seminarios%20monitores/texto_ciclocelular_2007.PDF>. Acesso em: 17/10/2010.
• ALBERTS, B.; BRAY, D.; HOPKIN, K.; JOHNSON, A.; LEWIS, J.; RAFF, M.; ROBERTS, K.; WALTER, P. Fundamentos de BiologiaCelular. 2. Ed. Porto Alegre, RS: Artmed, 2006. pp. 637 – 656 e pp. 726 – 738.
ReferênciasReferências
• ALMEIDA, Vera Lúcia de et al. Câncer e agentes antineoplásicosciclo-celular específicos e ciclo-celular não espec íficos que interagem com o DNA : uma introdução . Quím. Nova [online]. 2005, vol.28, n.1, pp. 118-129. Disponível em: 2005, vol.28, n.1, pp. 118-129. Disponível em: http://www.scielo.br/pdf/qn/v28n1/23048.pdf
• OLIVEIRA, Paula A. et al. Chemical carcinogenesis . An. Acad. Bras. Ciênc. [online]. 2007, vol.79, n.4, pp. 593-616. Disponível em: http://www.scielo.br/pdf/aabc/v79n4/a04v79n4.pdf