consideraciones generales de la …webs.ucm.es/info/farmavet/copia de docs originales/tema...

1

CONSIDERACIONES GENERALES DE LA TERAPÉUTICA ANTIPARASITARIA

DESARROLLODELA

INMUNIDAD

CONOCEREL

CICLOVITALDEL

PARÁSITO

REPERCUSIONESINDIRECTAS

Menos evidente

Niveles tolerables

Vacunas ?

Hospedador

Medio ambiente

Infestaciones mixtas

D E F M A M J J A S O N Invierno primavera verano otoño

tratamientotratamiento

Larvas

en hier

ba

Control de la Trichostrongilosis

LUCHA INTEGRADA

Zootécnicas

Manejo

Higio-Sanitarias

Estudios

Epidem

iológico

s

Farmacoló

gicas

Control Biológico

2

Amplio uso de los antiparasitarios

Repercusión de las enfermedades parasitarias

Clínico Productivodecomisos

producción cárnica y lácteapotencial reproducción

piel, lana,...

Zoonótico

Medio ambiental

0

5

10

15

20

25

30

35

antimicrobianos antiparasitarios inmunológicos metabólicos otros

SALICILANILIDAS Y FENOLICOSFosforilización Oxidativa

BENZIMIDAZOLES Y PROBENZIMIDAZOLESββββ- Tubulinas

ISOQUINOLINAS(Prazicuantel)

Permeabilidad al Calcio

ARSENICALESInactivacion Enzimática

DIETIL CARBAMACINAMetabolismo ARA

Inmunidad Hospedador

DIAMFENETIDASMetabolismo Malato

PIPERACINAReceptores GABA

SULFONAMIDAS (Clorsulon)

Metabolismo Glucosa

IMIDAZOTIAZOLESTETRAHIDROPIRIDINASReceptores Nicotínicos

PIRETROIDESCanales de SodioFORMAMIDINAS (amitraz)OctopaminaFENILPIRAZOLES(Fipronilo)ORGANOCLORADOS(GABA)CLORONICOTÍNICOS(imodacloprida)Receptores NicotínicosBENZOILFENIL UREASFormación de QuitinaDERIVADOS DE LAS TRIAZINASDepósito de QuitinaANALOGOS ECDISONA(metopreno)Hormona Juvenil

ORGANOFOSFORADOS YCARBAMATOSAcetilcolinesterasa

LACTONAS MACROCÍCLICAS:avermectinas y milbemicinasCanales de Cl-Glutamato

CESTODOSTREMATODOSNEMATODOSECTOPARASITOS

Mecanismos de acción y dianas farmacológicas

3

ECTOCIDAS

ENDOCIDAS

ANTIHELMÍNTICOS ANTIPROTOZOARIOSENDECTOCIDAS

Activas frente a ectoparásitos y nematodos

Elevada potencia

Amplio margen de seguridad

Perfil farmacocinético adecuado

Lactonas Macrocíclicas

Programa de Cooperación Internacional sobre la Armonización de los Requerimientos Técnicos para el Registro de Medicamentos Veterinarios

Necesidad de Nuevos Antiparasitarios

USO GENERALIZADO

RESISTENCIAS

4

S. avermectilis:IVERMECTINA: mayoría de especiesDORAMECTINA: rumiantes y cerdos

SELAMECTINA: perros y gatosEPRINOMECTINA: ganado lechero

S. aureolacrimosus:MILBEMICINA OXIMA: perros

S. cyanogriseus non cianogenus:MOXIDECTINA: caballos, rumiantes

1O

O

R5

CH3

O R

CH3

OOCH3H

OCH3

OOH

OCH3

AVERMECTINAS

LACTONAS MACROCÍCLICAS

AVERMECTINAS

MILBEMICINAS

Estructura química

PRODUCTOS ORIGINADOS EN LA FERMENTACIÓN DE Streptomices avermectilis

A B

AVM A1 AVM A2

A1b

A2a

A2b

A1a

AVM B1 AVM B2

B1a

B1bB2b

B2a

FermentaciónStreptomices

Streptomices avermectilis

"A" C5-metoxi"B" C5-hidroxi"1" C22 = C23

"2" C23-hidroxi"a" C25-butilo"b" C25-isopropilo

5

Hiperpolarización

Parálisis

Alteraciones de la ingesta

Alteracionesreproductivas

C l-

CANAL CL-GLUC l-

Mecanismos de entrada en el parásito:

ContactoIngestión

Pared muscularFaringe

Cl-

ββββ

ββββ

?

αααα αααα

Lactonas macrocíclicasGlutamato

Locali zaciones del canal ClGlu

+ respuesta inmune del hospedador

Mecanismo de acción

ESPECTRO

NEMATODOS

ARTRÓPODOS

STEPHANURUS

DICTIOCAULUS

HAEMONCHUS

TOXASCARA

Espectro actividad

CESTODOSTREMATODOS

6

TRICHUROIDEATrichuris

Triquinella (sui)*

Capillaria (can, ave)

SPIRUOIDEAThelazia (rum)

Habronema (equ)Draschia (equ)

TRICHOSTRONGYLOIDEAOstertagia (rum)Haemonchus (rum)Hyostrongylus (sui)Cooperia (rum)Nematodirus (rum)Trichostrongylus

ASCARIDOIDEAParascaris (equ)Ascaris (sui)Toxascaris (can, fel)

RHABDITOIDEAStrongyloides

FILAROIDEAOnchocerca (rum, equ)Dirofilaria (can, fel)*

TRICHOSTRONGYLOIDEADyctiocaulus (equ, rum)

METASTRONGYLOIDEAMetastrongylus (sui)Oslerus (can)

STRONGYLOIDEAANCYLOSTOMIDAEBunodtomun (rum)Ancylostoma (can, fel)Uncinaria (can, fel)

STRONGILIDAETriodontophorus (equ)Stephanurus (sui)

Oesophagostomum (rum, sui)Chabertia (rum)Strongylos (equ)Cyathostomas (equ)

RESP

IRATORI

O

CORAZÓN

ESTÓMAGO/S

I.D.

I.G.

RENAL

NEMATODOS OJOS

Espectro actividad

ARTRÓPODOS

CLASE INSECTA CLASE ARACHNIDA

O. DIPTERA

O.ANOPLURA

OESTRIDAEHypodermaOestrus

GasterophilusDermatobia

MUSCIDAEHaematobia

HIPOBOSCIDAEMalophagus

HaematopinusLinognatusSolenopotes

Damalinia

IXODIDAEBoophilus

SARCOPTIDAESarcoptesNotoedres

Knemidocoptes

DEMODICIDAEDemodex

LAMINISIOPTIDAELaminosioptes

PSOROPTIDADEPsoroptesChorioptesOtodectes

CHEYLETIDAEPsorergatesCheyletiella

DERMANYSSIDAEPneumonyssus

ácarosexcavadores

O.MALLOPHAGA

O.ACARINA

garrapatas

ácarosno excavadores

moscaspiojos

Espectro actividad

7

LIMITACIONES

PARASITOS

Damalinmia spp

Chorioptes sppOtodectes spp

Cooperia spp

Nematodirus spp

Trichuris spp

ESTADÍOS

Estados hipobióticosEstadíos mucosos,...

Adultos

Espectro actividad

CARACTERÍSTICAS BÁSICAS

ABSORCIÓN

DISTRIBUCIÓN

pulmón

grasacorazón

Hígadocorazón

pulmón

riñón

músculo

sangre

cerebro

Tiempo (d)

Conc

entrac

ión (ng/

ml)

ELIMINACIÓN

Metabolismo:�hígado�Grasa: esterificación�Ruminal: 1% metab.

Excreción:�Heces: ++++�orina�Leche: si, excepto eprinomectina

Metabolitospolares Metabolitos

MENOS polaresHÍGADO

GRASAGRASA

Farmacocinética

Rumiantes p.o. adsorción

Unión p.p. 93%

8

CARACTERÍSTICAS BÁSICAS

Factores que influyen en el comportamiento cinético

VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Tiempo (d)

Conc

entrac

ión (ng/

ml)

OralIntrarruminalParenteral

TransdérmicaPour-onSpot-on

Farmacocinética

MetabolitosMENOS polares

HÍGADO

Metabolitos polares(hidroximetilados)

Metabolitos polares(desmetilados) GRASA

IVMrumiantes

suidos

Factores que influyen en el comportamiento cinético

ESPECIE

Farmacocinética

Tiempo (d)

Conc

entrac

ión (ng/

ml)

vaca

perro

Ivermectina (iv)

oveja

PermanenciaPermanencia:•Rumiante>omnívoros/carnívoros>lagomorfos/roedores•Cabras???

9

•TIPO DE LACTONA: •moxidectina= más liposoluble

•FORMULACIONES Y SISTEMAS DE ADMINISTRACIÓN: •Mejora en la aplicación y en la eficacia•Bolos intrarruminales: menor estrés, menores costes

• ¿periodo de supresión?

�� pour-on=vertido dorsal

�� spot-on: vertido puntual

Z. alta densidad

Z. osmótica

IVM + excipiente

Membrana semipermeable

Fluido ruminal

Sistema osmótico- vacuno

faringe

epiglotisesófa

golanzabolos

FACTORES QUE INFLUYEN EN EL COMPORTAMIENTO FARMACOCINÉTICO

MRT (d) Vss (l/kg)

ivermectina 7.35 3.35

doramectina 9.09 2.92

moxidectina 14.16 13.6

•VIA DE ADMINISTRACIÓN:oralintrarruminalsistémicatransdérmica

Farmacocinética

REACCIONES ADVERSASDERIVADAS DE LA MUERTE DEL PARÁSITO

CANAL RAQUÍDEO

ESÓFAGO

Hipodermosis bovina

NEUROTOXICIDAD

INFLUENCIA DE LAS P-GLUCOPROTEINAS

p-gpIC

F

F

F

F

F

F

Cl-

Zonareceptor

Zonamodulador

Bloq. canalesModuladores canales

EFECTOS SOBRE GABADE MAMÍFEROS

Cl-

AtaxiaTembloresDepresiónPostración

Coma y muerte

Seguridad/efectos adversos

10

AMPLIO MARGEN DE SEGURIDAD

SELECTIVIDAD

CANAL GLUCl NO EXISTE

PASO A TRAVÉS DE BHE ESCASO

CONCENTRACIONES QUE AFECTANLA TRANSMISIÓN GABAÉRGICA

SON MÁS ELEVADAS QUE LAS TERAPÉUTICAS

Vertebrados

Seguridad

EDAD

especie lactona antiparasitario asociado

ivermectina pamoato de pirantelCanina

milbemicinaoxima lufenurón

Bovina ivermectina closurlón

Ovina moxidectinaInmunológico

Clostridium y C.pseudotuberculosis

�Hospedador: Quelónidos y cocodrilianos

Peces y crustáceosAves

Perros pastores: collie�Dosificación

�Estados fisiológicosEdad

GestaciónPeriparto

�Principales asociaciones

Especie Edad

terneros >8 meses

potros >4 meses

cachorros >6 semanas

Consideraciones especiales

11

LACTONASMACROCÍCLICAS

AGUA

ATMÓSFERA

SUELO

fotodegradable

Gran fijaciónDegradación biológicaInsectos coprófagosDegradación de excretas

Seguridad medioambiental

ResistenciasMECANISMOS DE RESISTENCIA

p-gpIC

F

Cl-

Cl-F

F

FCélulas digestivasy del sistema excretor

F

F

P-glucoproteínasCanal GluCl

F

F

TRICHOSTRONGILUS

HAEMONCHUS

COOPERIA

ESPECTRO DE RESISTENCIAS

� R. MULTIGÉNICA

� MUY SEMEJANTE ENTRE NEMATODOS Y ARTRÓPODOS

SUBDOSIS O REITERACION

FENOMENO RESIDUAL

DIFERENCIAS CINETICAS

CARÁCTER INMUNOL. CABRAS

12

DESPARASITACIÓN A INTERVALOS

IVMIVM IVM

DRM DRM

Tiempo (sem)

Fase de exposición al parásito

NEMATOCIDAS










PROTOFILAMENTO DE TUBULINA

DÍMERO DE TUBULINA

MICROTÚBULO

13

N1

N3

2

4

5

6

7

R2

R1

NETOBIMÍN (NTB)

N=C-2(NHCO2CH3)

CH3CH2CH2S

S N=C-2(NHCO2CH3)

NHCOH2OCH3

FEBANTEL (FBT)

S

TIOFANATO (TFN)NHC-NHCO2CH3)

S

NHC-NHCO2CH3)S

R2, : tiazólicos

metilcarbamatos

tiólicos halogenados

R 5, aromáticos (FlBZ, MBZ, LBZ, FBZ, OFZ)

alifáticos (TBZ, CBZ, ABZ, OBZ, PBZ)

Compuestos anfóteros

polvo blanco cristalino, insolubles o ligeramente solubles en agua

un anillo bencénico unido a un anillo imidazólico

BENZIMIDAZOLES

TIAZÓLICOS:tiabendazol (TBZ)cambendazol (CBZ)

METILCARBAMATOSmebendazol (MBZ)flubendazol (FLBZ)ciclobendazol (CIBZ)oxibendazol (OBZ)albendazol (ABZ)albendazol sulfóxido (ABZSO)febendazol (FBZ)

HALOGENADOS:triclabendazol (TCBZ)

PROBENZIMIDAZOLESnetobimin (NTB)tiofanato (TFT)febantel (FBT)

VENTAJAS

♣ amplio espectro♣ seguros para el hospedador♣ activos frente a inmaduros♣ ovicidas♣ eficacia (especie hospedadory dosis)

INCONVENIENTES

♣ baja hidrosolubilidad♣ resistencias

BENZIMIDAZOLES Y PROBENZIMIDAZOLES

14

Mecanismo de acciónInhibición de la polimerización de la tubulina, lo que impide la formación de los microtúbulos;

PROTOFILAMENTO DE TUBULINA

DÍMERO DE TUBULINA

MICROTÚBULO

mamíferos,13 invertebrados 11-15,

αααα y ββββ- tubulina

se unen al dímero de tubulina por el lugar de unión de la colchicina (CLC-site)

Provoca el desenrollado de una pequeña región del monómero de ββββ-tubulina, de forma que, cuando el complejo BZD-tubulina se une al protofilamento, impide la unión de más unidades al extremo de crecimiento, rompiendo el equilibrio de los microtúbulos.

unión específica BZD - CLC-site por radicales cisteinildisposición coplanar

La unión BZD-tubulina debe ser estable y pseudo-irreversible; depende la selectividad de acción sobre los diversos parásitos y frente a los hospedadores

MECANISMO DE ACCIÓN DE BZD Y PRO-BZD

INTESTINOsecreción/absorción

OVARIOmitosis

ÚTEROoviposición

MOTILIDAD

Alteraciones tegumentariase intestinales

Alteraciones reproductivas

Respuesta Inmunitaria

tubulina

BZD

Parásito

hospedador

Inanición

EFECTO ANTIHELMÍNTICO

MECANISMO DE ACCIÓNDE BZD Y PRO-BZD

15

MICROTÚBULOSBZD

CAPTACIÓN DE

GLUCOSA

FUMARATO

REDUCTASA

MECANISMOS NO

CONOCIDOS

DESEQUILIBRIO

BIOQUÍMICO

MOTILIDAD

ALTERADA

PARÁSITO

ENFERMO

EXPULSIÓNMUERTE

SECRECIÓN

DE Ach

Efecto ovicida: capacidad de penetrar en el interior del huevo Depende de hidrofobicidad de las moléculasEfecto larvicida: L1, L2, L3 y L4 No afecta hipobióticos o arrestados. 10-20 veces más potente que el efecto ovicida

Nematodos cestodos trematodos

FBT

FBZ

OFZ

ABZ

RCBZ

NTB

TFT

TCBZ

OTROS MECANISMO DE ACCIÓN

Espectro de actividad

Baja hidrosolubilidad, pobre absorción gastrointestinal y amplio metabolismo

Administración: vía oral (o intrarruminal), en forma de suspensión, pasta o granulados,

(ricobendazol y netobimín, P.O. S.C.).

• En monogástricos, pequeño volumen de su aparato digestivo y rápido tránsito de la ingesta,

•la biodisponibilidad F y MRT muy reducidos. (dosis múltiples)

CARACTERISTICAS FARMACOCINÉTICAS

TIEMPO (h)

CO

NC

EN

TR

AC

IÓN

(mg/

l)

0 10 20 30 40 50 60 700.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

RUMEN

ABOMASO

I.D.

•• En rumiantes condicionado por•Actividad ruminal• Cierre de la gotera reticular• mayor significación clínica en profármacos

• Tipo y calidad de la dieta:

16

DistribuciónBajo Volumen de distribución Baja unión a proteínas plasmáticasPermanencias relativamente cortas para su uso

* excepto el triclabendazol

Metabolismo: + Gastrointestinal: predomina reac. de reducción

+ Hepático:Fase I: oxidaxión/hidroxilaciónFase II: conjugación con

sulfato/glucurónico

CARACTERISTICAS FARMACOCINÉTICAS

tracto gastrointestinal

ABZ* ABZSO* ABZSO2

ABZSO*

ABZSO2

ABZSO*

ABZSO2

hígado plasma

ABZSO*

METABOLISMO DE LOS BZD Y PRO-BZD

tracto gastrointestinal

NTB ABZ* ABZSO* ABZSO2

ABZSO*

ABZSO2

ABZSO*

ABZSO2

hígado plasma

Administración oral Administración SC de ricobendazol (ABZSO)

ABZSO*

p-450 p-450

bilisFMO FMO bilis

Excreción : Bilis (aromáticos y m. conjugados) y Orina (alifáticos y m. hidroxiladoscircuitos entero entéricos

entero hepáticos

17

HospedadorNo presentan toxicidad aguda, con un margen de seguridad elevado(20-30). No mutagénicos ni carcinogénicos. Sí aneugenicidad (cel.

somáticas)

Hepatotoxicidad leve, alt. timo y bazo

Perros = gl. Rojos y Ht

Pueden originar, efectos teratogénicos, lo que ha obligado a prohibir su uso durante el primer tercio de la gestación. (no producen efectos OFZ, OBZ, TCBZ)

Medioambiental:Efectos leves pero permanentes por baja hidrosolubilidad

No anelidos, Si hongos y algunos artrópodos (moscas)

Residuos: 10-28 días carne ; 2-4 leche

Reacciones adversas y toxicidad

Interacciones

Cimetidina (inhibidor de las monoxigenasas hepáticas) + Mebendazol, (a dosis terapéuticas), resulta eficaz frente a parásitos que habitualmente son resistentes, Fenitoína y carbamacepina (inductores enzimáticos) diminuyen los niveles séricos de mebendazol.Algunos benzimidazoles (tiabendazol) pueden actuar como potentes inhibidores de las enzimas microsomales hepáticas de la familia del citocromo P450. (puede alterar niveles de teofilina, dicumarol).

loci de los genes síntesis de β-tubulina (isotipo-1 e isotipo-2) tubulina se une de forma lábil y reversible

1º reducción en los alelos del locus del isotipo-1 con pérdida de sensibilidad al antihelmíntico,

2º delección en el locus del isotipo-2 que confiere un mayor grado de resistencia. (> nº poblaciones parásitos resistentes).

Resistencias

18

BZD + Dietilcarbamacina: ampliar el espectro infestaciones larvas filaria.BZD + Prazicuantel (+ pamoato de pirantel): mejorar eficacia frente a cestodos.BZD + Niclosamida: En animales de producción, se pueden encontrar las siguientes combinaciones:BZD + Closantel: aumentar el espectro frente a trematodos.TCBZ + Levamisol: completar el espectro trematocida del BZD con el efecto nematocida del levamisol.

Asociaciones

OTROS NEMATOCIDAS

• ORGANOFOSFORADOS:– Bóvidos– Équidos– Suidos– Canidos

• TRICLORFÓN• DICLORVÓS• HALOXON• NAFTALOFOS• FENTIÓN• CUMAFÓS• CRUFOMATE• CLORFENVINFÓS• DIAZINÓN

MECANISMO DE ACCIÓN

INHIBICIÓN IRREVERSIBLE DE LA AChE

19

ORGANOFOSFORADOS

Espectro que cubre para caballo, cerdo y perro es satisfactorio, En rumiantes es limitado, más eficaz en parásitos de cuajar e intestino delgado muy poco en intestino grueso (oesophagostomun, chabertia..)

Eficacia General

Diferente susceptibilidad de AchE (hospedador diferentes especies parasitarias) Ej. Haloxón

haemonchus forma complejo irreversibleascaridos menos sensibles nematodirus y oesophagostomun a penas son sensibles.

La baja toxicidad en el hospedador se basa en esta baja susceptibilidad.

Contraindicaciones

No tratar animales con otros fármacos inhibidores de AchE(Eserina, prostigmina), pesticidas, carbamatos o relajantes musculares (succinil colina)

20

IMIDAZOTIAZOLES

TETRAMISOL

LEVAMISOL

BUTAMISOL

MECANISMO DE ACCIÓN:• AGONISTA NICOTÍNICO• INHIBIDORES DE LA AchE• INHIBICIÓN DE LA FUMARATO REDUCTASA

ESPECTRO DE ACTIVIDAD:• ADULTICIDA• LARVICIDA • NO OVICIDA • NO CESTOCIDA NI TREMATOCIDA

AGONISTAS NICOTÍNICOS

1.

2.

Na+Na+

Na+

Na+

UNC-29UNC-38

UNC-29

UNC-38

LEV-1Na+

despolarización parálisis espástica

AchAch

OTRAS CARACTERÍSTICAS:

• FARMACOCINÉTICA (V/O; S/C; P/C)

• RESISTENCIAS (Cruzadas con Tetrahidropirimidinas)

• TOXICIDAD (Équidos)

USOS TERAPÉUTICOS:

• INDICACIONES:– Nematodos G-I y pulmonares – Especialmente, Ancilostomas y Trichuris

• CONTRAINDICACIONES:– No asociar con cloramfenicol.– No utilizar en A. de producción láctea ni gestantes

IMIDAZOTIAZOLES

Levamisol más de 50 metabolitos, oxidación del anillo imidazólico, parahidroxilación del anillo fenólico y oxidación del átomo de azufre. Se excretan por orina

21

PIRANTEL

MORANTEL

OXANTEL

MECANISMO DE ACCIÓN:BLOQUEO NEUROMUSCULAR IRREVERSIBLE Y DESPOLARIZANTE

ESPECTRO DE ACTIVIDAD:• ADULTICIDA• NO OVICIDA• NO LARVICIDA

• CESTOCIDA• NO TREMATOCIDA

TETRAHIDROPIRIMIDINAS

USOS TERAPÉUTICOS:NEMATODOS GASTROINTESTINALES:• SOLUCIONES O POLVOS:

– PAMOATO Y TARTRATO– CITRATO

• BOLOS INTRARUMINALES:– TARTRATO.

CONTRAINDICACIONES:• ADMINISTRACIÓN ENDOVENOSA• ASOCIACIÓN CON FÁRMACOS DE MECANISMO

DE ACCIÓN SIMILAR

TETRAHIDROPIRIMIDINAS

22

DERIVADOS PIPERAZÍNICOS: Piperazina

PIPERAZINA:• Adipato• Cloruro• Citrato• Fosfato• Sulfato

ESPECTRO DE ACTIVIDAD:NEMATODOS GI:• Ascaris• Vermes nodulares

Hiperpolarización

Parálisis Flácida

Cl- AGONISTAS GABAérgicosCl-

Cl-

Grandes Nematodos Intestinales

MECANISMO DE ACCIÓNAGONISTA GABA-érgico(Potenciación en medios ricos en CO2)

TOXICIDAD:• NEUROTOXICIDAD AGUDA (Temblores

musculares, ataxia y transtornos del comportamiento):

– Perros– Gatos

• GASTROINTESTINAL (Timpanismo ydiarrea transitoria):

– Rumiantes– Cerdos

DERIVADOS PIPERAZÍNICOS: Piperazina

USOS TERAPÉUTICOS:AvesPerros y gatosCerdosCaballos

23

MECANISMOS DE ACCIÓN:• FILARIAS:

– BLOQUEO DE LA SÍNTESIS DE ENDOPERÓXIDOS CÍCLICOS:

LTA4LTC4PGI2PGE2

– AUMENTO DE LA RESPUESTA INMUNE:Adhesión endotelialActividad citotóxica de plaquetas y granulocitosInmovilización de microfilarias

• RESTO DE NEMATODOS:– Similar al resto de los derivados piperazínicos

DERIVADOS PIPERAZÍNICOS: DietilcarbamazinaDEC

OTROS NEMATOCIDAS

• FENOTIAZINAS:– Rumiantes– Équidos– Aves– No Cerdos– Perros y gatos– Hombre

• n-BUTIL CLORURO:– Ascaris– Anquilostomas

24











Metabolismo Glucosa








BENZIMIDAZOLES Y PROBENZIMIDAZOLES

ββββ- Tubulinas

ISOQUINOLINAS(Prazicuantel)Permeabilidad al Calcio

CESTOCIDAS

CONSIDERACIONES GENERALES:• TRATAMIENTO DE PARÁSITOS ADULTOS:

– Tenicidas y tenífugos– Eliminación completa del parásito– Evaluación de la terapia (2-3 semanas)

• TRATAMIENTO DE LARVAS:– Cisticercosis– Hidatidosis

• CONTROL DE HOSPEDADORES INTERMEDIARIOS DE VIDA LIBRE:

– Piojos y pulgas– Roedores y lagomorfos– Ácaros del suelo

25

CESTOCIDAS

FÁRMACOS CESTOCIDAS:• COMPUESTOS INORGÁNICOS:

– Estaño– Arseniato de plomo

• COMPUESTOS ORGÁNICOS:� NATURALES:

– Cucurbitina– Kamala– Àc. Filícico– Arecolina

� SINTÉTICOS:– Praziquantel– Epsiprantel– Benzimidazoles– Otros

Amplio espectro: cestodos y trematodos.

Derivado pirazin-isoquinolínicoCentro racémicoSolo el isómero R tiene actividad antiparasitaria

HOMEOSTASIS DEL CALCIO

MECANISMO DE ACCIÓN:

• INCREMENTO EN LA PERMEABILIDAD

AL Ca2+

• VACUOLIZACIÓN DEL TEGUMENTO

CESTOCIDAS: PRAZIQUANTEL

Epsiprantel es pirazino-benzacepinaaprobada exclusivamente para su uso como cestocidapor vía oral.

26

Ca++ tegumento Ca++ musculatura

Vacualización— ampollas visibles Ruptura del tegumento

Exposición de antígenos del parásito↓↓↓↓ Fijación mucosa intestinal h.Alteración metabólica

Rápido efecto

MUERTE: PARÁLISIS + RESPUEST INMUNE + EFECTO METABÓLICO

MODIFICADORES DE LA PERMEABILIDAD DE MEMBRANAPRAZIQUANTELCa++

Ca++Ca++ Ca++Ca++

Na+

Ca++

Na+

Ca++

Ca ++

SERCA

SERCAR.S.

Doblemembrana

Sangre del hospedador

Tegumento

Membrana simple

Músculo

Músculo

NúcleoDéposito Ca++

-IP3Déposito Ca++

-Ca++

Célula Subtegumentaria

1

11

432

6

5 Ca++

Ca++ citosólico

. . . . ..

. . .. . .

. . .. . .. . .. . .. . .. . .

10

98

7

12

Ca++

ALTERACIÓN DE LA HOMEOSTASIA DEL CALCIO

Parálisis espástica

CESTOCIDAS: PRAZIQUANTEL

FARMACOCINÉTICA:

• BUENA ABSORCIÓN TRAS ADMÓN V/O; S/C; I/M• ↑↑↑↑ perros, peor en rumiantes (32%) y en cerdos (5%)

• mejor administrar con comida: HIDRATOS DE CARBONO/ GRASA

• DISTRIBUCIÓN COMPLETA (Atraviesa BHE eficaz frente a cenurosis))

• Vd elevados >2 l/kg favorece la eficacia• Elevada Unión p.p. 70%• I.M. altas concentraciones hígado y riñón

• METABOLISMO HEPÁTICO RÁPIDO • 1er paso 90% aprox cit. p 450 (3A4)• mono y bi hidroxilados (4OHPZQ)

• EXCRECIÓN RENALmuy rápida: permanencias cortas (mínimos residuos)

• leche

27

Cimetidina, 17- α-etinilestradiol, defenhidramina, ketoconazol o miconazol incrementa las concentraciones plasmáticas de PZQ.

Dexametasona, bicarbonato sódico, cloroquina, carbamazepina, rifampicina (CYP 2C9, 2C19 y 3A4) o fenobarbital disminuye la biodisponibilidad

La administración conjunta de PZQ y albendazolincrementa de forma importante el AUC de este último fármaco.

PZQ con zumo de uvas mejora de forma importante su eficacia, ya que el zumo de uva produce la inhibición de la enzima CYP 3A4

Interacciones medicamentosas:

SEGURIDAD

Amplio margen de seguridad

No mutagénicos ni carcinogénicos ¿clastogénicos?

No afecta la reproducción

Eliminación muy rápida

NO LMR (ANEXO II)

SI en gestantes

3 13

2400

0

500

1000

1500

2000

2500

DTmin Dtmax DL50

SEGURIDAD:

• PERROS Y GATOS (Vómitos y depresión)• NO EMBRIOTÓXICO NI TERATOGÉNICO

28

ESPECTRO DE ACTIVIDAD

DOSIS:Generalmente, una dosis única es efectiva

COMBINACIONESpara ampliar el espectroPirantel/febantel/mebendazol/lactonas macrocíclicas

CONTRAINDICACIONES: razas de perros rastreadoras o sabuesos en administración parenteralcachorros (perros<4 sem; gatos<6 semprecaución en pinzones y en peces como las coridoras por su sensibilidad.

• Excelente: adultos de cestodos• Bueno frente a estadios larvarios de cestodos• Puede ser efectivo frente a todas las especies de trematodos(Schistomidae).

FARMACOCINÉTICA:

• MALA ABSORCIÓN• NO SE METABOLIZA • ELIMINACIÓN POR HECES

SIMILITUD CON PRAZIQUANTEL:• ESTRUCTURA QUÍMICA

• MECANISMO DE ACCIÓN

• SEGURIDAD

USOS TERAPÉUTICOS:• FORMAS MADURAS (99-100%)• FORMAS LARVARIAS (90-95%)

– Perros y gatos (5-7,5 mg/kg)

CESTOCIDAS: EPSIPRANTEL

SÓLO DE LOCALIZACIÓN GASTROINTESTINAL

Dipylidium caninumTaenia pisiformisEchinococcus granulosus

29

CESTOCIDAS: BENZIMIDAZOLES

FORMAS LARVARIAS:

• FENBENDAZOL (vacas y roedores)

• CAMBENDAZOL (vacas)

• MEBENDAZOL (rumiantes, cerdos, conejos y roedores)

• FLUBENDAZOL (cerdos)

NINGUNO ES ACTIVO FRENTE A Dipylidium caninum

FORMAS ADULTAS:

• MEBENDAZOL

• FENBENDAZOL

• OXFENDAZOL

• ALBENDAZOL

CESTOCIDAS: OTROS

OTROS CESTOCIDAS ORGÁNICOS SINTÉTICOS:• BUNAMIDINA:

– Perros y gatos– Pequeños rumiantes

• NICLOSAMIDA:–Perros y gatos

• DICLOROFENO:– Perros y gatos– Ovejas– Combinado con nematocidas

. HEXACLOROFENO:

– Perros– Rumiantes– Aves

• RESORANTEL:– Rumiantes

• BITIONOL:– Perros y gatos– Rumiantes– Aves

30











Metabolismo Glucosa







CONSIDERACIONES GENERALES AL TRATAMIENTO DE TREMATODOSIS(FASCIOLOSIS)

Fasciolas >10 sem

Fasciolas <8-10 sem

↑↑↑↑↑↑↑↑ [ parénquima hepático/conductos biliares]

↑↑↑↑↑↑↑↑ [ plasmáticas]

Hospedadores intermediarios

31

TREMATOCIDAS

PRINCIPALES ENFERMEDADES:

• FASCIOLOSIS

• PARAMFISTOMOSIS

• PARAGONIMOSIS

TREMATOCIDAS ADULTOS:

• IONÓFOROS PROTÓNICOS

• SULFONAMIDAS

• BENZIMIDAZOLES

TREMATOCIDAS INMADUROS

• DIAMFENETIDA

TREMATOCIDAS: IONÓFOROS PROTÓNICOS

• FENOLES SUSTITUÍDOS:– NITROXINIL – NICLOFOLÁN – NICLOSAMIDA

• SALICILANILIDAS:– RAFOXANIDA– CLOSANTEL– OXICLOZANIDA

MECANISMO DE ACCIÓN:• INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE ATP

(no selectivo)• DISMINUCIÓN DEL pH TEGUMENTARIO

(selectivo)

32

MECANISMO DE ACCIÓNDE LOS IONÓFOROS PROTÓNICOS

e-

H+

H+

H+

H+ADP+P

ATP

Membrana mitocondrialexterna

Membrana mitocondrialinterna

ATP-sintetasa

Cade

na de

tran

sporte

elec

trón

ico

mitocondria

Desacopladores de la fosforilación oxidativa

e-

H+

H+

H+

ADP+P

ATP-sintetasa

Cade

na de

tran

sporte

elec

trón

ico

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+H+

H+

H+

H+H+

H+

H+

H+

H+

RafoxanidaRafoxanida

ClosantelClosantel

IONIONÓÓFOROS FOROS PROTPROTÓÓNICOSNICOS

MECANISMO DE ACCIÓNDE LOS IONÓFOROS

33

Metabolito glucuronoconjugado activoExcreta bilis

TREMATODOS CESTODOS

NITROXINIL*RAFOXAMIDA*OXICLONAZIDACLOSANTEL*

HEXACLOROFENO

DICLOROFENOLNICLOSAMIDA

IONÓFOROS PROTÓNICOS CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS

Alta unión a proteínas plasmáticas

Larga permanenciaAlta eficacia frente aparásitos HEMATÓFAGOS

Amplios intervalos de dosificación

*: nematodos

Baja absorción oralAltas concentraciones g.i.

SEGURIDAD: Trematodos: margen de seguridad mayor en las salicilanilidas (closantel y oxiclozanida).Nitroxinil: tiñe de amarillo leche y lana, ↓↓↓↓prod lácteaCestodos: baja toxicidad

ESPECTRO DE ACCIÓN

BITIONOL: (Glutation STransferasa)Perros y gatosRumiantes 50-90 mg/kgAves ( 0’2-0’9 g/kg)

Pobre absorción PO, > concentracion en bilis.

CESTOCIDAS / TREMATOCIDASIONOFOROS PROTONICOS

. HEXACLOROFENO:

– Perros 10-25 mg/kg– Rumiantes– Aves (30-60 mg/kg)

Insoluble en aguaEficaz formas maduras (a partir de 12 semanas) de F. Hepática y F. Giganticalas inmaduras pueden verse afectadas si están en bilis,.Farmacocinética: vía oral y SCconjugación con glucorónicoExcrecion biliarSeguridad: MT estrechoLa toxicidad: excitabilidad o depresión, trastornos visuales, vómito, leucocitosis y proteinuria..

. RESORANTEL:

– Rumiantes Moniezia sppThysaniezia giardi y Avitellinaspp Paramphistomum spp–Metabolismo rápido. Poco tóxico

34


• FENOLES SUSTITUÍDOS:– NITROXINIL – NICLOFOLÁN – NICLOSAMIDA

• SALICILANILIDAS:– RAFOXANIDA– CLOSANTEL– OXICLOZANIDA

F. MADURA F. INMADURA PARAMFISTOMA CESTODOS NEMATODOS

XXX XX - X XXXXX - XX X -XXX - XX X -

XXX XX XX - XX

XXX - - - XXXXX XX - - XX

ESPECTRO DE ACTIVIDAD

distrofia en hígado y la presencia de exudado en

el glomérulo renal

Seguridad:vía oral (MS=1,5), y SC o IM (MS=2,5-3). se puede

dar a vacas gestantes o enfermas

fiebre, taquipnea, salivación y en algunas ocasiones muerte

Seguridad: MT pequeñoataxia, sedación, postración,

hipernea, taquicardia e incremento del metabolismo

con hipertermia. no es teratógenonicarcinogénico.

tiñe de amarillo la lana o el pelo.

Baja absorción POActúa en la luz GIEscasa toxicidad

Se metaboliza en parte en CRR a metabolitos activos.

Con soluciones salinas provocan cierre GR y se incrementa su

toxicidad. Se excreta en leche

Farmacocinética: PO (las bacterias del rumen lo

metabolizan) SC o IM, sal hidrosoluble N-etilglucosamina

Unión p.p. 97-98%Poco metabolizado.

Excreción por orina y heces leche.

insoluble en agua perros y gatos (100-150 mg/Kg), vaca: 50 mg/Kg;Oveja y cabra 100 mg/Kg).

análogo nitro-sustituido del hexaclorofeno

2,7 mg/kg formas adultas y 8 mg/kg F.DE 4 semanas.

insoluble en agua, Dosis: 10 mg/kg

NICLOSAMIDANICLOFOLAN NITROXINIL

FENOLES SUSTITUIDOS

Bi- y Tri-bromsalanosBIFENOLICOS30-60 mg/kg ,

BROMSALANOS

35


Seguridad: bien tolerado No afecta reproducción

Ceguera por deg retiniana y deg axonal nervio ópticoElevacion de AST, ALT y

ALP. Creat, Urea…Teratógeno.

Seguridad: Neurotoxicidad y cataratas en perros

Inapetencia, diarrea y alt oculares Rumiantes

Seguridad: efectos adversos SNC y digestivo (depresión, diarrea,

inapetencia,..). No es mutagénico ni

carcinogénico .

Farmacocinética: PO, SC. Unión p.p. 97 %

No metaboliza en CRR.SÍ EN HÍGADO

Bajo Cl Alta permanencia.Excreción por heces

Farmacocinética: PO, IR SC. Unión p.p. 97 %

No metaboliza en CRR. Bajo Cl Alta permanencia.

Residuos en tejidos

Farmacocinética: PO, altas concentraciones en hígado, riñón

e intestino. Unión p.p. 99%

Se metaboliza ampliamente conjugándose con glucurónico.

Excreción por heces (procedente de bilis), y en menor medida por

orina. por leche .

insoluble en agua, Dosis: 5-15 mg/kg

Dosis 5-15 mg/kg P.O. 3 mg/kg parenteral

insoluble en agua, Dosis: 10-15 mg/kg

CLOSANTELRAFOXANIDAOXYCLOZANIDASALICILANILIDAS

CLORSULÓN: Inhiben las enzimas 3-fosfoglicerato quinasa y la fosfoglicerato mutasa

Fasciolosis adultas

DIANFENETIDA:Metabolismo del malatoFasciolas inmaduras

TREMATOCIDAS que AFECTAN TREMATOCIDAS que AFECTAN EL METABOLISMO EL METABOLISMO

ENERGENERGÉÉTICO DEL PARTICO DEL PARÁÁSITOSITO

36

TREMATOCIDAS: SULFONAMIDAS

CLORSULÓN

MECANISMO DE ACCIÓN: METABOLISMO DE LA GLUCOSA

• INHIBICIÓN DE FOSFOGLICERATO-CINASA• INHIBICIÓN DE FOSFOGLICERATO-MUTASA

ESPECTRO DE ACTIVIDAD:• FASCIOLAS:

– Adultas– Inmaduras <8 SEM 4xDosis>

• PARAMFISTOMOSIS (Pobre)• OTROS FASCIOLOIDESFARMACOCINÉTICA:

• V/O; I/M; S/C (con ivermectina)• UNIÓN A G.R.• SEMIVIDA CORTA:

– P.S. leche = 3 d– P.S. Carne = 8 d

• eliminación rápida• no teratógeno

MECANISMO DE ACCIÓNDEL CLORSULÓN

Necrosis en célulasDigestivas

37

TREMATOCIDAS: SULFONAMIDAS

CLORSULÓN

MECANISMO DE ACCIÓN: METABOLISMO DE LA GLUCOSA

• INHIBICIÓN DE FOSFOGLICERATO-CINASA• INHIBICIÓN DE FOSFOGLICERATO-MUTASA

ESPECTRO DE ACTIVIDAD:• FASCIOLAS:

– Adultas– Inmaduras <8 SEM 4xDosis>

• PARAMFISTOMOSIS (Pobre)• OTROS FASCIOLOIDES

Baja toxicidadInocuo en reproductoresNo teratógeno, ni carcinógeno

0

20

40

60

80

100

120

140

160

T1/2B (H) AUC

OVEJA CABRA

FARMACOCINÉTICA DEL CLORSULÓN

0 50 100 150

EFI

CA

CIA

(%)

La absorción oral es relativamente buena y varía con las especies. La eliminación relativamente lenta:

Metabolismo escaso: Excretado vía renal sin transformar (>95%)

≠ ovejas y cabras

cabras

ovejas

3,5 mg/kg

V/O; I/M; S/C (con ivermectina• UNIÓN A G.R.• SEMIVIDA :

– P.S. leche = 3 d– P.S. Carne = 8 d

38

DIANFENETIDADIANFENETIDA

hospedadorhospedador

parasitoparasito

Disminución de la motilidad a largo plazo

muerteinanición Alteraciones

en el tegumento

malato

Alta concentración en parénquima hepático y en vías biliaresBajas Cp

METABOLITOS AMINICOSACTIVOS

Leucina y uridina

Síntesis de ARN

Síntesis de proteínas

Fasciolas

Fasciolas

inmaduras

inmaduras

DESACILASAS

DIANFENETIDADIANFENETIDA

TREMATOCIDAS: DIAMFENETIDAPROFARMACO (DAMD)

INTERFIERE EL MET.GLUCOLÍTICO• AUMENTA CONCENTRACIONES DE MALATO

Mono aminaDiamina

TREMATOCIDAS: DIAMFENETIDAPROFARMACO (DAMD)

MECANISMO DE ACCIÓN: METABOLISMO DEL MALATO• INTERFIERE EL METABOLISMO GLUCOLÍTICO• AUMENTA CONCENTRACIONES DE MALATO

• OVEJAS - Solo Diamfenetida (100 mg/kg)• CABRAS - Asociado con Rafoxanida

FARMACOCINÉTICA: DAMD (metabolito diacetilado amina de dianfenetidaV/O (absorción)

HÍGADO (parénquima: metabolito activo) no en conduct os biliaresHÍGADO (parénquima: metabolito inactivo

VÍAS BILIARES (excreción)

39

ESPECTRO DE ACCIÓN DE LA DIANFENETIDA

TRATAMIENTO DE LAS FORMAS INMADURAS DE FASCIOLA.

Espectro de actividad: las fases más jóvenes de F. hepatica, su actividad disminuye con el envejecimiento del parásito.

0102030405060708090

100

1sem 7sem 10sem 12sem

eficacia (%)

no teratógeno• pérdida de lana• combinación con ionóforos

TREMATOCIDAS: BENZIMIDAZOLES

ABZ, NTB, RCBZ:• FASCIOLA ADULTA

FBZ:• TREMATODOS RUMINALES• TREMATODOS HEMÁTICOS• TREMATODOS PANCREÁTICOS

TCBZ:• FASCIOLA ADULTA• FASCIOLA INMADURA• OTROS FASCIOLOIDES

• OVEJAS: 10 mg/kg• CABRAS: 5 mg/kg - Solo TCBZ• VACAS: 12 mg/kg - Asociado con FBZ• CABALLO: 12 mg/kg

consideraciones generales de la …webs.ucm.es/info/farmavet/copia de docs originales/tema...

Documents