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CONFERENCIA
¿Qué rol juega la disglucemia y la albuminuria en la enfermedad renal hoy?
Alicia Elbert (Buenos Aires) Secretario: Bioq. Esp. Eduardo Luis Paesani
Dra. Alicia E. Elbert
MÉDICA NEFRÓLOGA
ESPECIALIZADA EN DIABETES
PSICODRAMATISTA PEDAGÓGICA
DIRECTORA DE C.E.R.E.H.A
Centro de Enfermedad Renales e Hipertensión Arterial
Alicia Elbert
CEREHA
POBLACIÓN GENERAL
¿DISGLUCEMIA?
¿Realizar diagnóstico?
Con ayuno y/o prueba de tolerancia a la glucosa (PTOG) o HbA1c
ENFERMEDAD RENAL
¿DISGLUCEMIA?
Alicia Elbert
CEREHA
DISGLUCEMIA POBLACIÓN GENERAL
Según IDF (International Diabetes Federation) 2015 en el mundo :
La DM NO diagnosticada es de 174 millones o ~ 45.8%
DM NO Diagnosticada 1.5 a 3 la mortalidad vs población
AACE/ACE Diabetes Guidelines, Endocr Pract. 2015;21 ;(Suppl 1)
Diabetes Care January 2015 38:S8-S16
GLUCEMIA (mg/dL) AYUNO PTOG 120 MINUTOS
HbA1c (%)
NORMAL ADA 100 140 < 5.7
NORMAL OMS 110 140 ------
ALTERADA AYUNO ADA 100 < 126
5.7 – 6.4 ALTERADA AYUNO OMS 110 < 126
TOLERANCIA ALTERADA 140 < 200
DIABETES MELLITUS 126 200 6.5
O CON SÍNTOMAS + GLUCEMIA AL AZAR 200 mg/dL
En 2035 se prevé un de DM que alcanzara a una cifra de 591.9 millones
con diferentes incidencias según etnia, edad y género.
En 2035 en América Central y del Sur la DM un 60%
2014 murieron 5.1 millones por DM
Alicia Elbert
CEREHA
La prevalencia de “TOLERANCIA ALTERADA DE LA GLUCOSA ” es de 340 MILLONES.
“PRE DIABETES” aumenta 5 a 6 veces el riesgo absoluto de DM 2
GAA ó TAG aumenta 4% la incidencia anual de DM
GAA más TAG aumenta 10% la incidencia anual DM
El riesgo cardiovascular varia según los estudios consideren edad, GAA o TAG
LA ALTA PREVALENCIA DE “PRE DIABETES” O “ DM NO DIAGNÓSTICADA”, JERARQUIZA ESTA TEMÁTICA
COMO UNA IMPORTANTE PROBLEMÁTICA DE LA SALUD PÚBLICA.
25 M Personas con DM
prevalencia
8.1%
AMÉRICA CENTRAL Y SUR 27.4% No diagnosticada
Argentina Prevalencia DM 10 %
Alicia Elbert
CEREHA
NO DEBERÍAMOS USAR EL TÉRMINO “PREDIABETES”
SINO
“POBLACIÓN EN RIESGO PARA DIABETES”
POBLACIÓN GENERAL
DIABETES
¿PREDIABETES?
¿Quién tiene riesgo de DM?
¿Cómo detectar la Pre DM?
¿Para qué?
Alicia Elbert
CEREHA
INICIAR DETECCIÓN A LOS 45 AÑOS/SIN RIESGO
Repetir cada 3 años (según situación inicial y riesgos)
EN TODO ADULTO IMC 25 Kg//m2 con factor de riesgo adicional:
Sedentario
Familiar relacionado de primer grado con diabetes
Etnias de alto riesgo
GAA ó TAG ó HbA1c 5.7-6.4%
Gestante de mas de 4000 kg o diabetes gestacional
Hipertensión (tratamiento o 140-90 mmHg)
HDL < 35mg/dL y/o Triglicérido > 250mg/dL
Síndrome ovárico poliquístico
Insulinoresistencia (acantosis nigricans)
Historia de ECV
¿Quién tiene
riesgo de DM?
Alicia Elbert
CEREHA
¿Cómo detectar
Pre DM?
AYUNO PTOG HbA1C HbA1C
ADA 100 - 125 mg/dL SÍ SÍ
OMS 110 - 125 mg/dL preferente
AACE: SÍ SÍ SÍ PreDM 5.5 % solo screening
IDF: 110 - 125 mg/dL SÍ
Canadien Diabetes Association SÍ Solo con riesgo
Australian Diabetes Society 100 - 125 mg/dL SÍ
Sociedad Argentina Diabetes 110 - 125 mg/dL SÍ NO aconseja su uso
¿Por qué hay discusión en los criterios?
Alicia Elbert
CEREHA
MEDICIÓN VALOR PREVALENCIA PRE- DIABETES %
GAA mg/dl 100 - 125 26.2
GAA mg/dl 110 - 125 7
TAG mg/dl 144 - 199 13.7
HbA1c % 5.7 - 6.4 14.2
VARIA EDAD, SEXO, ETNIA
% GAA HbA1c TAG TOTAL HOMBRE MUJER
3 + (3.2)
+ + + 3.2 3.1 3.2
2+ (11.2)
+ + 5.1 6.4 3.8
+ + 4.8 5.6 4.1
+ + 1.3 0.9 1.6
1+ (22.4)
+ 13.2 17.9 8.7
+ 4.7 3.9 5.5
+ 4.5 3.1 5.8
DC 2011;34:387-391
Gran Discordancia
LOS TAG TIENEN %
GAA 100 58.2
GAA 110 23.4
HbA1c 32.2
GAA100+HbA1c 67.1
3.2
DECODE n 1517 con DM
40% glucemia basal
31% PTOG
28% por ambos criterios
13,2
4,7
4,5
¿Por qué hay discordancia?
DISCORDANCIA ENTRE LOS MÉTODOS DE DOSAJE DE “PRE DM2
NANHES 2005-2008 n 3627 18 años sin diabetes
Alicia Elbert
CEREHA
GAA TAG HbA1c
RESISTENCIA HEPÁTICA AUMENTA ---
PROMEDIO DE GLUCEMIA
RESISTENCIA PERIFÉRICA --- AUMENTA
SECRECIÓN INSULINA
PRIMER PICO DISMINUYE DISMINUYE
SEGUNDO PICO --- DISMINUYE
DI= INSULINA SECRECIÓN X SENSIBILIDAD INSULINA
DISMINUYE DISMINUYE
GIP --- DISMINUYE
GLP-1 AUMENTA ---
GLUCAGON AUMENTA AUMENTA
HAY DISCORDANCIA PORQUE REPRESENTAN
POBLACIONES DE DIFERENTE MOMENTO DE LA EVOLUCIÓN DM
AUMENTA ---
--- AUMENTA
DISMINUYE DISMINUYE
--- DISMINUYE
--- DISMINUYE
AUMENTA ---
Med Clin N Am 2011;95:327-339 DC2009;32(2):S151-S156 Current Diabetes Reports2009;9:193-199
¿Para qué detectarlas?
Alicia Elbert
CEREHA
INCIDENCIA ANUAL DE DIABETES MELLITUS
RR (IC) DIFERENTES TRABAJOS1
OTROS %
GAA AISLADA 4.66 (2.47 – 6.85) 6.1 – 9.20 6.10
TAG AISLADA 5.52 (3.13 - 7.91) 4.4 – 6.40 7.00
GAA + TAG 12.13 (4.27 – 20.0) 10 - 15.0 14.0
1LANCET 2006;368:1096-1105
Diabetes Research and Clinical
Practice 2007;78:305-312
GAA AISLADA 109 126 TAG AISLADO 140 200
n 29475 epidemiológico (cohorte randomizado)
GAA + TAG 12.13 (4.27 – 20.0) 10 - 15.0 14.0
¿Para qué detectarlas?
Para prevenir la Diabetes
Mellitus
Para diagnosticar la DM
desconocida
Realizar tratamiento intensivo en etapa precoz,
mejorando la relación costo / beneficio
El diagnóstico precoz permite
complicaciones
Alicia Elbert
CEREHA
ENFERMEDAD RENAL
DISGLUCEMIA
¿Cuál es la relación entre de disglucemia en la ER?
→ Se publicaron escasos trabajos evaluando disglucemia en enfermedad renal
→ Se han descripto la DM: Postdiálisis (Nodad New Onset of Diabetes After Dialysis) Post-trasplante (NODAT New Onset of Diabetes After Trasplant)
→ No es claro el impacto de la “pre DM” sobre la morbimortalidad en ERC
¿Deberíamos Jerarquizar su
detección?
Alicia Elbert
CEREHA
32.9
17.1
11.8
24.2
MDRD
p 0.001
p 0.001
%
% disglucemia
ajustado por edad –sexo- raza/ etnia
Prevalencia de ER estadio 3-4
o estadio 1-2 con microalbuminuria
NANHES 1999-2006 DISGLUCEMIA 20 años glucemia de ayuno- PREVALENCIA en ER (15-59ml/min/1.73m2 ; hombre y mujer microalbuminuria : ACR 17 mg/g and 25 mg/g, and macroalbuminuria ACR 250 and 355 mg/g)
Clin J AmSocNephrol 2010;5:673-682 Alicia Elbert
CEREHA
n 8188
DM 826
DM
no diagnosticada 299
Prediabetes 2272
Sin DM 4791
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
estadio 1
estadio 2
estadio 3A
estadio 3B
estadio 4-
-
Diabetes Diabetes Prediabetes NO diabetes
No diagnosticada
n826 n299 n2272 n4791
39.6
(33.6-45.1)
41.7%
(34.5-49.2)
17.7%
(15.6-20.1)
10.6%
(9.4-11.9)
p 0.001
Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:673-682
Prevalencia del estado de disglucemia en población ERC no ajustada
definido por ecuación MDRD ó microalbuminuria
¿Cómo detectar la disglucemia
en ERC?
NANHES 1999-2006 DISGLUCEMIA 20 años glucemia de ayuno- PREVALENCIA en ER
Alicia Elbert
CEREHA
ESTUDIO “PRE DM” EN 91 PACIENTES con Estadíos 3 - 4 -5 ( 15 - 60 mL/min/1.73m2).
SIN DIABETES , HIPERTENSOS Edad 57.417.1años. (34 F/57H)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20 18,7
7,7
15,4
GAA TAG GAA/TAG
TAG TOLERANCIA
NORMAL p
Estadio 3/4/5 11/3/7 22/22/26 ns
Creatinina 4.43.6 5.03.7 ns
Hipertensión 14 (66%) 22 (31.4%) 0.004
Hipertrigliceridemia 18 (85.7%) 30 (42.0%) 0.001
Glucemia 110 mg/dl 8 (38%) 5 (7,1%) 0.001
SENSIBILIDAD GA 66% VS PTOG 45%
PTOG ESPECIFICIDAD 88%
PTOG PREDICTOR POSITIVO 66%
PTOG PREDICTOR NEGATIVO 75%
Rev Diabet Stud 2011;8:276-281
CONCLUSIÓN:
Las alteraciones de la glucemia y la IR son frecuentes en IRC
41.8% tenían “PRE DIABETES, tenían más triglicéridos y hipertensión
SE RECOMIENDA SU DETECCIÓN
Disg
lu
ce
mia
%
Alicia Elbert
CEREHA
45 PACIENTES SIN DIABETES Estadíos 4-5 (15-30 mL/min/1.73m2)
DM:ADA (19F/26 H) Edad 66.516.8años
Se midió peso talla cintura IMC glucosa PTOG péptido C lípidos HTO HbA1c
Glucemia normal
en Ayuna
47%
Glucemia alterada
de Ayuno
53%
TAG 38% DM 5% TAG 33% DM 21%
PRUEBA DE TOLERANCIA A LA GLUCOSA ANORMAL NORMAL p
Edad (años) 7113.6 6018.8 0.03
HbA1c % 5.60.5 5.20.3 0.02
Colesterol total mg/dL 19337.7 169.844.9 0.03
Presión pulso mmHg 63.414.5 52.397 0.0001
Cardiopatía isquémica 28% 5% 0.05
Nefrología 2007;27(1):30-37
CONCLUSIÓN:
La glucemia de ayuna no predice la PTOG alterada
La PTOG puede ser útil en IRC para detectar “PREDIABETES”Y DIABETES”
Especialmente en los IRC con 65años, dislipemia, HbA1c 5.2% presión de pulso.
Con PTOG Con PTOG
Alicia Elbert
CEREHA
Se realizó 2 PTOG (n74) Se realizó 2 PTOG (n74) En pacientes con glucemia de ayuno <110 mg/dl En pacientes con glucemia de ayuno <110 mg/dl
* p0.001 vs Normal. HOMA ns
J Renal Nutrition 2006;16(4):300-303
PACIENTES Glucemia de Ayuno
mg/dL Glucemia 120 min
mg/dL
Insulina
UI/ml HOMA QUICKI
Normal (n54) 76 ± 6.8 99 ± 23.7 7.9 ± 5 1.44 ± 0.9 0.370.04
TAG (n15) 78 ± 11.9 157 ± 12.8 * 8.7 ± 6.3 1.68 ± 1.2 0.370.04
Diabetes (n5) 88 ± 5.4 204 ± 17.8 * 10.1 ± 7.9 1.84 ± 2.0 0.370.05
EN AYUNO 100 ó 110?
PTOG a todos o a los GAA?
¿HbA1c?
SE DEBERÍA EVALUAR PACIENTES EN HEMODIÁLISIS
LA PRESENCIA DE GAA/TAG O DM NO DIÁGNOSTICADA
Aplicando Nuevo Criterio de Diagnóstico
Alicia Elbert
CEREHA
74 pacientes en hemodiálisis con glucemia 110 mg/dl en ayuna
0
5
10
15
20
25
GAA TAG DIABETES
n5 n15 n5
DIS
GLU
CE
MIA
(%
)
6.7 6.7
20
TAG (n1) DM2 (n3)
CONCLUSIÓN
NO hubo concordancia de la GAA y TAG
La prevalencia disglucemia 33.7%, TAG 20 %
Detección NUEVOS CASO DE DM 6.7%
J Renal Nutrition 2006;16(4):300-303
(New Onset of Diabetes After Dialysis)
Prevalencia de GAA, TAG y DM2 en Pacientes en HD Aplicando
Nuevo Criterio de Diagnóstico
2010 ¿NODAD?
Alicia Elbert
CEREHA
Se detectó DM en 3853 (n 55.487 sin diabetes previa)
AmJNephrol2010;31:239-246
NODAD (New Onset of Diabetes After Dialysis)
Datos de USRDS 135.047 (DM 43%)
18-80 años, HbA1c 6% Seguimiento 3 años
Formulario Medical Evidence Forms y Medicare Institutional Claim Forms
0
2
4
64,6
5,7
1año 2año 3año
Preva
le
nc
ia
N
OD
AD
en
3
a
ño
s
5,6
Incidencia Total 20 /1000 pacientes/año - prevalencia 7.6% Incidencia población general US 6.5 /1000 personas - prevalencia 4.7% en igual período Cohorte n 444 HbA1c 6% prediálisis: 6.8% tuvo NODAD – seguimiento 4.7 2.6 meses
Presentar
NODAD
riesgo de
mortalidad
CEREHA
6,7 % NODAD
Alicia Elbert
CEREHA
NODAD DM 2
PREEXISTENTE NO DM
MUERTE % 49.2 50.6 41.4
CAUSA DE MUERTE %
CARDIOVASCULAR 50.7 54.2 48.4
INFECCIOSA 15.8 15.1 13.6
OTROS 33.5 30.7 38
Diferencia de muerte entre grupos p 0.001
AmJNephrol2010;31:239-246
Luego de 90 días de inicio de HD
Se evaluó la sobrevida de NODAD (52%) y DM (52%) vs NoDM (58%) -p 0.001
NODAD HR MUERTE: 1.2 (95%IC) 1.14 - 1.25
CONCLUSIÓN:
Se observa en la data de URSDS que
la NODAD es un “Contribuyente importante ”
en el aumento de la morbimortalidad en HD
¿deberíamos detectarla?
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0. 1año 2año 3año
Pro
bab
ilid
ad a
cum
ula
de
so
bre
vid
a
Año de inicio de HD
NoDM
NODAD
DIABETES
NODAD (New Onset of Diabetes After Dialysis)
p 0.001
Porqué disglucemia
en ERC
Alicia Elbert
CEREHA
UREMIA
Úrico
Acidosis
Anemia
Alteración
¿Gip / Glp-1?
Aumento receptores de PGA
Aumentó estrés oxidativo
ACTIVACIÓN SRAA
INSULINO
DEFICIENCIA
Catabolismo Insulina
Hiperinsulinismo
INSULINO
RESISTENCIA
ALTERACIONES
LIPÍDICAS
VLDL LDL HDL ApoB
ApoC-III ApoA-1 lp(a)
LA PTH
VITAMINA D
INSULINO
DEFICIENCIA
INSULINO
RESISTENCIA
ALTERACIONES
ADIPO/CITOQUINAS
Leptina adiponectina IL-6
resistina TNF IL-1
ALTERACIONES
HORMONALES
IGF-1 GH ; Glucagon
Cortisol ;cortisona/cortisol
Testosterona ; estradiol ; LH
FSH Prolactina
ANEMIA
Eritropoyetina
ACTIVACIÓN SRAA
¿La ERC deberia ser
considerada un
riesgo para
disglucemia
Alicia Elbert
CEREHA
¿Qué otros factores
favorecen la
diabetes trasplante
Transplantation. 2010 ; 90(8): 861–866.
Síndrome metabólico score
Pre
vale
nci
a N
OD
AT%
p 0.001
HR 1.34 (1.20-1.50)
EDAD: HR 1.34
AFRICANO: HR 1.34
PREDNISONA: HR 1.18
Multivariable
HDL 1.37(1.01-1.85) p0.042
ASOCIACIÓN DE SÍNDROME METABÓLICO Y NODAT
n 640- 57.2% síndrome metabólico pre trasplante
26.4%(6 meses)
31.4% (1 año)
46.3%( 5 año)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
1 2 3 4 5
24.2%
29.3% 31.0%
73.7%
34.8%
CONCLUSION
NODAT con n de componentes SM
Alicia Elbert
CEREHA
Diabetes Care 36:1406–1412, 2013
Am J Transplant 2003;3:178-185
NDT2011;26;1396-1401
Diabetologia 2011;54:1341-1349
Pre-trasplante Post-trasplante
Sin DM ¿? Incidencia acumulada
1 año15-30%
Incidencia acumulada
Luego de un 1 año 4-6 %
Trasplante
La prevalencia de DM POSTRANSPLANTE
9.1%(3 meses) - 16% (1 año) - 24%(3 años) - (n11659)
15.9% (3meses) - 22.1%(6meses) - 23.4% (1año) (n377)
HR 1.54 (p:0.006) cualquier muerte
y
CV HR 1.8 (0.023) vs PTOG normal
¿Qué factores
considerar
para NODAT ?
Am J Transplant 2003;3:178-185 NDT2011;26;1396-1401 Diabetologia 2011;54:1341-1349
PotencialmentePotencialmente modificablesmodificables Hepatitis C CMV Pre Trasplante IGF - TAG Proteinuria Hipomagnesemia
ModificablesModificables Tacrolimus Ciclosporina Corticoides mTor inhibidores Anti CD25(atc. m) OBESIDAD SÍNDROME METABÓLICO
No modificablesNo modificables Edad 40- 45 Sexo masculino¿? Familiar DM HLA A30-B27-B42 HLA mismatch Historia rechazo agudo Donante cadavérico Donante hombre Poli quísticos
Alicia Elbert
CEREHA
CONCLUSIONES
La ERC es generadora de alteraciones del metabolismo de la glucosa, predispone
a “PRE DM” por factores clásicos y no clásicos (vitamina D, PTH, etc.)
Alicia Elbert
CEREHA
Desconocemos su prevalencia e incidencia en nuestro país en diferentes
Estadios de ERC 1- 2 – 3 – 4 – 5
Modalidades de tratamiento NODAD, NODAT……… peritoneal ¿?
No hay evidencias sobre cual es:
El mejor método para la detección de “PRE DM” ó DM desconocida en ER
La PTOG parece ser el “indicador” más sensible
Es probable que se trate de un subgrupo con alto riesgo de
morbimortalidad lo que sugiere la importancia de su detección
Clinical Science (2013) 124, 139–152
Micro macro
Albuminuria albuminuria insuf iciencia renal
Normal GAA/TAG Diabetes tipo 2
Nú
me
ro y
fu
nc
ion
es
d
el ri
ñó
nN
úm
ero
y fu
nc
ion
es
de
la
cé
lula
HIPERTROFIA E HIPERFILTRACIÓN
GLOMERULAR
HIPERTROFIA Y PROLIFERACIÓN
DE LAS CÉLULAS PANCREÁTICAS
INFLAMACIÓN
INFLAMACIÓN
GLOMERULOESCLEROSIS
FIBROSIS INTERSTICIAL
PÉRDIDA DE LAS CÉLULAS
FIBROSIS DEL ISLOTE
SIMILITUD ENTRE EL DESARROLLO
DE LA DIABETES Y LA NEFROPATIA POR DIABETES
ALICIA ELBERTCEREHA
El desafío en ambos casos es detectar marcadores
que permitan predecir su aparición…………………..
ENFERMEDAD RENAL POR DIABETES
¿ES LA ALBUMINURIA MARCADOR PRECOZ?
¿QUÉ CAMBIO DE LA HISTORIA DE LA NEFROPATÍA POR DM?
ENFERMEDAD RENAL POR DIABETES
¿Nuevos biomarcadores?
Alicia Elbert
CEREHA
Inicio 2 5 10 20 30
de la diabetes años
+ DISLIPEMIA
HIPERTENSIÓN NON DIPPER
HIPERTROFIA
HIPER FILTRACIÓN
10 29 30 299 300 301 1000 2000 mg/g
PROTEINURIA MICROALBUMINURIA
NEFROPATÍA
INCIPIENTE
NEFROPATÍA
CLÍNICA
I
N
S
U
F
I
C
I
E
N
C
I
A
R
E
N
A
L
PROGRESIVA
DE LA FUNCIÓN RENAL
D
I
A
B
E
T
E
S
CATEGORIAS EXCRECIÓN
mg/24 HORAS RELACIÓN mg/g
ALBUMINURIA /CREATININURIA DENOMINACIÓN ALBUMINURIA
mg/24 horas
A1 30 30 Normal 10 ó
levemente aumentada 10-29
A2 30 - 300 30 - 300 Moderadamente aumentado
A3 300 300 Severamente aumentado
Normal 10
Alicia Elbert
CEREHA
Sin nefropatía
Albuminuria 30-300 mg/g
Albuminuria 300 mg/g
Creatinina muy elevada
ó Terapia de remplazo
2.0%
1.9% a 2.2%
2.8%
2.5% a 3.2%
2.3%
1.5% a 3.0%
1.4%
1.3% a 1.5%
3.0%
2.6% a 3.4%
4.6%
3.6% a 5.7%
19.2%
14.0% a 24.4%
M
U
E
R
T
E
Kidney Int 2003;63:225-232
¿Qué significa
la albuminuria ?
¿Cuál es su
valor
Significativo
de riesgo?
Alicia Elbert
CEREHA
ALBUMINURIA mg / 24 h 0 – 10 10.1- 20 20.1- 30
n 359 131 109
Progresaron Mi % 25.3 47.3 85.3
Mi final mg / 24 horas 66 124 162 255 606 563
Riesgo de desarrollar Mi % 2.34 12.36
OR cardiovascular (IC) 1.9 ( 0.8- 2.5) 9.8 ( 6.7-12.3)
p= 0.0001p= 0.0001
p= 0.001p= 0.001 p= 0.05 ( II vs I )p= 0.05 ( II vs I )
p= 0.05 ( III vs II )p= 0.05 ( III vs II )
SEGUIMIENTO 8.9 SEGUIMIENTO 8.9 1.3 años1.3 años
DIABETES RESEARCH CLINICAL PRACTICE 2000DIABETES RESEARCH CLINICAL PRACTICE 2000
Pacientes con diabetes tipo 2 ( n 599 ) normotensos normoalbuminuricos
LA ALBUMINURIA ES UN VALOR DE RIESGO CONTINUÓ QUE SE INICIA EN
LOS RANGOS POR DEBAJO DE 30 mg/24 HS
Alicia Elbert
CEREHA
ESTUDIO ADVANCE
Riesgo de muerte CV por albuminuria
Hazard Ratio (IC 95%)
macro 5.0
2.0
1.0
0.7
3.0
4.0
Albuminuria (g/mg alcanzada al final del estudio
300 30 3
p para la tendencia0.006
micro normo
¿En qué otra
patología puede
esta presente?
Alicia Elbert
CEREHA
Diabetes Care 2014;37:867–875
Estado inflamatorio
del estrés oxidativo
y ON
Esteato hepatitis
no alcohólica
Síndrome
metabólico Infección
Enfermedad
reumática
Hipertensión
respuesta ON
Hiperlipemia Obesidad
Tolerancia
Alterada de la glucosa
Bacteriana
viral
Artritis
reumatoidea
Enfermedades del
colágeno -vascular
Gota
MICROALBUMINURIA
DEBEMOS AMPLIAR EL ESPECTRO DE LA ALBUMINURIA EN OTROS ROLES
COMO INDICADOR DE INFLAMACIÓN
RESUMIENDO…….
Alicia Elbert
CEREHA
AUMENTA SU PREVALENCIA CON LA EDAD; EN POBLACIÓN GENERAL; HTA; DM.
ALBUMINURIA
ES UN FACTOR DE RIESGO DE ENFERMEDAD MICRO Y MACRO VASCULAR
ES UN MARCADOR DE LESIÓN RENAL EN LA NEFROPATÍA POR DIABETES
SU RIESGO ES CONTÍNUO
en todo los grupos evaluados diabetes, HTA, población general
SU TRATAMIENTO MODIFICA LA EVOLUCIÓN MICRO Y MACROVASCULAR
¿Porqué
lesiona?
Alicia Elbert
CEREHA
CÉLULA
TUBULAR
AJKD2003;41:2:336AJKD2003;41:2:336--342342
TÚBULOTÚBULO
INTERSTICIO
AlbuminuriaAlbuminuria
Albuminuria Albuminuria --
unido componentesunido componentes
InmunoglobulinasInmunoglobulinas
Cadena liviana IGCadena liviana IG
TransferinaTransferina
ApotransferinaApotransferina
CitoquinasCitoquinas
Factores decrecimientoFactores decrecimiento
ComplementoComplemento
Etc ????Etc ????
vaso
macrofago
macrofago
MCP-1
Rantes
IL-8
Fractalkine
Complemento
Componentes
Quimiotácticos
Lípidos
TGF
ET-1
Transformación
Epitelial-mesenquimática
fibroblastos
matriz
linfocitos
lisosomaslisosomas
ALBUMINURIA
lisosomaslisosomas
lisosomaslisosomas
¿Es un
marcador
precoz?
Alicia Elbert
CEREHA
Inicio 2 5 10 20 30
de la diabetes años
D
I
A
B
E
T
E
S
+ DISLIPEMIA
HIPERTENSIÓNNON DIPPER
HIPERTROFIA
HIPER
FILTRACIÓN
10 29 30 299 300 301 1000 2000 mg/g
PROTEINURIAMICROALBUMINURIA
NEFROPATÍA
INCIPIENTE
NEFROPATÍA
CLÍNICA
PROGRESIVA
DE LA FUNCIÓN RENAL
I
N
S
U
F
I
C
I
E
N
C
I
A
R
E
N
A
L
PROGRESIVA
DE LA FUNCIÓN RENAL
¿? ¿?
¿Si regresamos
a la clínica que
observamos ?
Alicia Elbert
CEREHA
NORMO
MICRO
MACRO
1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 Clinic DCCT/EDIC NANHES Clinic UKPDS DEMAND JDDM NEPHRON NDR RIACE NDR NANHES
USA USA USA Australia UK Global Japon Australia Suec ia Italia Suecia USA
2003 2010 2003 2004 2006 2006 2009 2009 2011 2011 2013 2013
105 89 171 109 1132 2546 506 920 407 2959 16 322 575
%
Caramori Kramer MacIsaac RetnakaranMolitch Parving Yokoyama
Thomas Afghahi Penno Afghahi Mottl K I 2014 ;86(1):50-57
¿Esto puede ser por diabetes?
DIABETES MELLITUS Prevalencia de albuminuria con IRC (filtrado 60 ml/min/1.73m2)
Alicia Elbert
CEREHA
< 60 ml/min/1.73m2
No sostenido
< 60 ml/min/1.73m2
sostenido
50%
24%
Normoalbuminuria
Microalbuminuria
macroalbuminuria
Po
rce
nta
je (
%) 42%
8%
16%
61%
DCCT PREVALENCIA DE ERC Y ALBUMINURIA
¿Cuál es entonces
la primera
alteración?
Alicia Elbert
CEREHA
Inicio 2 5 10 20 30
de la diabetes años
D
I
A
B
E
T
E
S
+ DISLIPEMIA
HIPERTENSIÓNNON DIPPER
HIPERTROFIA
HIPER
FILTRACIÓN
10 29 30 299 300 301 1000 2000 mg/g
PROTEINURIAMICROALBUMINURIA
NEFROPATÍA
INCIPIENTE
NEFROPATÍA
CLÍNICA
PROGRESIVA
DE LA FUNCIÓN RENAL
I
N
S
U
F
I
C
I
E
N
C
I
A
R
E
N
A
L
PROGRESIVA
DE LA FUNCIÓN RENAL
¿? ¿?
HIPERTROFIA
HIPER
FILTRACION
¿Si regresamos
a la clínica que
observamos ?
Alicia Elbert
CEREHA
HIPERFILTRADO
2 DS sobre el valor de acuerdo sexo y edad
Diabetes Metabolism 2015;41:5-17
¿Esto puede juegar
un rol en la
progresión?
Alicia Elbert
CEREHA
Forest Plot study investigo la asociación entre hiperfiltrado y progresión N° estudios 10
Test de heterogeneity X2=17.15 p=0.05 I2 48 (95%IC 0-75)% test para Z=2.39 p=0.02
Autores
progresión NO progresión
OR (IC95%) OR (IC95%)
Peso
relativo
(%)HF/NoHF(n)% HF/NoHF(n)%
Hiperfiltrado reduce riesgo de ND Hiperfiltrado aumenta el riesgo de ND
Diabetologia 2009;52:691-697
LOS DM1 CON MAYOR FILTRADO TIENEN 2.7 DE PROGRESAR A NEFROPATIA INCIPIENTE
sin embargo si se compara los que progresan vs no progresan hay mucha heterogeneidad
LA ALBUMINURIA NO ES UNA SEÑAL PRECOZ
¿ ES SIEMPRE PROGRESIVA?
Alicia Elbert
CEREHA
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Tabaei Perkins Hovind Steinke de Boer Gaede Araki Yamada
2001 2003 2004 2005 2011 2004 2005 2005
n micro 16 386 79 22 325 151 21 6 94
12 1 1 1 1 2 2 2
Inc
ide
nc
ia a
cu
mu
lad
a (
%)
Progresa a macro
Sin cambios
Remisión a normo
Remisión relacionada bloqueo RAS
REGRESIÓN
41% (21-64)
Progresión
24%(11-36)
KI 2010;77:57-64 DC2001;24:1560-6
NEJM2003;348:2285-93
NDT2004;19:2784-8 DC2005;28:2733-8
Diabetes2005;54:2983-7
Diabetes2005;54:2164-71
ClinJAmSocNephrol2007;2:461-9
Kidney Int (2014) 86, 50–57
¿ALBUMINURIA REMISIÓN / REGRESIÓN O PROGRESIÓN?
La albuminuria
NO es precoz
NÍ progresiva
¿……….?
Alicia Elbert
CEREHA
Fil
trad
o e
sti
mad
o
Fil
trad
o e
sti
mad
o
Fil
trad
o e
sti
mad
o
Años seguimiento Años seguimiento Años seguimiento
Ejemplo de trayectoria en pacientes con DM1 y proteinuria
n 240 60ml/min seguimiento 5-18años - 50% estables a pesar HTA mal control; el resto 3.5%/año
Variabilidad intraindividual 40%
Variabilidad de ensayos 40%
Variabilidad en la expresión
(concentración, relación creatinina,tiempo de recolección)
Falsos positivos
Fiebre, infección urinaria ,IC, HTA, glucemia,
ejercicio, flujo vaginal, hemturia .etc
Niveles
se relacionan con mayor caída del FG
Discordancia
entre por tratamiento y eventos (Ontarget)
Mayor limitación poco sensible
50 o más % tiene FG sin albuminuria
¿PORQUÉ CAE LA FUNCIÓN ANTES DE LA ALBUMINURIA?
RESUMIENDO ¿ALBUMINURIA?
Alicia Elbert
CEREHA
VASO
SANGUÍNEO
TÚBULO
PROXIMAL
ESPACIO
URINARIO
ANTES DEL DE LA PROTEINURIA
International Journal Nephrology Renovascular Disease 2014;7:107-115
¿QUÉ LESIONA?
17estradiol
circulante
-
Colágeno I/IV
FIBROSIS
GLUCEMIA
LDLox CD36
Hierro
Angiotensinógeno
RAS
AII
FLUJO
O2
-
PGA
ON
RPGA
ADMA
ON
-
-
FLUJO
GLUCOSURIA
SGLT2
SGLT1
TGF-
Lípidos oxidados
Glucosa- PGA ROS
Arresto celular
Apoptosis
Alicia Elbert
CEREHA
KI2011(4) ;79:464-470
SECOND JOSLIN KIDNEY STUDY – DIABETES MELLITUS 1
363 Normoalbuminuria 296 Microalbuminuria 38 SIN DM Mi (más hombres, edad y HbA1c) – seguimiento 2 años
Progresaron 37 (12.5%)
Estable 188 (63.5%)
Regresaron 71 (24%)
296 Mi
2 2 - 3.3 3.4 - 5.6 5.71 U/g cr
39
16
Re
gre
sió
n d
e m
ic
ro
(%
)
NAG
(N-acetil - d-Glucosaminidasa)
p=0.0009
0
5
10
15
20
25
30
35
40
29 29 - 60 1 - 132 132 ng/g cr
36
18
Re
gre
sió
n d
e m
ic
ro
(%
)
KIM (Kidney Injury molecule 1)
p=0.023
BAJOS NIVELES DE KIM Y NAG SE ASOCIARON A REGRESION DE ALBUMINURIA A LOS DOS AÑOS
DICHA REGRESIÓN FUE INDEPENDIENTE CONTROL GLUCÉMICO –TA- IECA
39 36
JERARQUIZANDO EL ROL DE LA LESIÓN TUBULAR TEMPRANA
16 18
Alicia Elbert
CEREHA
QUE LA ALBUMINURIA E INSUFICIENCIA RENAL
SON SECUENCIAL Y ………….. PROGRESIVA
QUE LA ALBUMINURIA Y INSUFICIENCIA RENAL
SON COMPLEMENTARIAS Y NO SIEMPRE PROGRESIVA
DEBERIAMOS CAMBIAR ENTONCES …………………… EL CONCEPTO
POR………………..
NO PODEMOS CONTINUAR CON LA CLASIFICACIÓN
NEFROPATIA INCIPIENTE- CLÍNICA- IRC
DEBEMOS ADAPTAR LA CLASIFICACION A LA CLASIFICACION
ACTUAL DE ENFERMEDAD RENAL
Alicia Elbert
CEREHA
F
I
L
T
R
A
D
O
Riesgo relativo
por filtrado y albuminuria
KDIGO 2009
Albuminuria mg/g
A1 A2 A3
normal y
alto Normal alto
Muy alto y
nefrótico
10 10-29 30-
299 300-1999 2000
G1 Alto y
optimo
105
90-104
G2 Medio 75-89
60-74
G3a Medio-
moderado 45-59
G3b Medio-severo 30-44
G4 Severo 15-29
G5 Falla renal 15
KI 2011;80:17-28
Alicia Elbert
CEREHA
0 500 1000 1500
2000
1500
1000
500
0
Membrana basal glomerular (nM)
Grosor
Me
mb
ran
a b
as
al t
ub
ula
r (
nM
)
Gro
so
r
Relación entre Membrana basal tubular y glomerular
Normotensos hipertensos con DM 1
r=0.67 p 0.001
4.0
3.0
2.0
1.0
1.0 2.0 3.0 4.0
Índice de fibrosis intersticial
Índ
ice
de
ex
pa
ns
ión
me
san
gia
l
Correlacion entre indice de expansión mesangial
y fibrosis intersticial
En pacientes con DM 1 (r =0.80 p 0.0005)
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Rango
normal
Volumen relativo intersticial
0 10 20 30 40
Cre
atin
in
a m
g/d
l
J Clin Invest 1984;74:1143-1155
Pathol Res Pract 1980;167:204-216
KI1991;39:464-475
KI 1999;56:1627-1637
NO HAY DUDA QUE EL TÚBULO SE LESIONA ASÍ COMO EL GLOMÉRULO
Si volvemos a la clinica………………………………………
HIPERGLUCEMIA - DISLIPEMIA
PGA
AII
PKC
NADPH
OXIDASA ROS
DAÑO GLOMERULAR
Albuminuria- adiponectina
Transferrina - Ceruloplasmina
Laminina –
Marcadores podocito
DAÑO TUBULAR
NGAL,NAG,KIM-1,RBP4,
l-FABP, H-FABP,
12 MICROGLOBULINA
RETINOL BINDING PROTEÍNAS
FIBROSIS COLÁGENO IV
TGF--BMP-7
INFLAMACIÓN
MCP-1, IL-6, IL-18
TNF- CD-40
STRESS OXIDATIVO
PENTOSIDINE--8-OHdG
4 HIDOXI2-NONENAL
3NITROTIROSINA PEPTIDO
Lesión
glomerular
Lesión
tubular
ESTRÉS OXIDATIVO
INFLAMACION
FIBROSIS
Advances inChronic Kidney Disease2014;21(3)318-326
¿CUÁL DE ESTOS MARCADORES ES ÚTIL EN LA CLÍNICA……HOY?
Alicia Elbert
CEREHA
MARCADOR MUESTRA TIPO (N) DATOS DESTACADOS REFERENCIA
KIM -1
sangre 1(124) Con proteinuria predice FG (5-15) Sabbisetti
orina 1(63) Se asocia a FG No independiente Albuminuria Nielsen
orina 2(978) Kim/creat asociado a FG no aporta sobre Alb/creat Conway
NAGL
Sangre/orina 1(50) antes MI correlaciona HbA1c y albuminuria Lacquaniti
orina 1(63) Asocia a FG no independiente albuminuria Nielsen
sangre/ orina 2(140) No correlaciona FG Chou
L-FABP
orina 1(1549) l-FABP/creat predijo progresión ND No mejor aLB/creat Panduru
orina 1(277) Predijo progresión albuminuria y muerte Nielsen
orina 1(63) No predijo FG Nielsen
orina 2(618) Se asoció el tercilo superior con FG 50% o 30ml/min Chou
UN MARCADOR DEBE SER:
Nephrology 2010;15:609-616
International journal of Nephrology and Renovascular Disease 2014:7:361-381
CONCLUSIÓN MARCADORES TUBULARES: SON FÁCILES DE MEDIR
PERO NO PARECEN TODAVIA SER SIGNIFICATIVO SUS APORTES
SOBRE LOS MARCADORES EXISTENTES
Fácilmente medible y reproducible
Indicador sensible de lesión y de respuesta al tratamiento
Costo /beneficiosos
Fácil de interpretar
Aditivo a la información de los factores clínicos convencionales
Aplicable a diferentes edades razas y sexo
Alicia Elbert
CEREHA
Am J Kidney Dis 2014;64(4)510-533
Clin Exp Nephrol 2014;18:571-583
Advances in chronic Kidney Disease 2014;21(#)318-326
CONCLUSION
Se detectaron varios marcadores
pero la albuminuria y el filtrado son
todavía a pesar de sus limitaciones
los “gold standard” para categorizar la ER
fenotipo
Genoma transcriptoma proteoma metaboloma
enzimas
DNA RNA Proteínas proteína metabolitos
MEDIO AMBIENTE
EN UN
FUTURO…
……..
Gracias …………. Alicia Elbert
CEREHA