computational systems biology - home€¦ · apo enzyme inhibited enzyme 3455 3454 6 47/ 6 474 4/5...

19
Lancet II, 445 (1913) “Corpora non agunt nisi fixata” FORCES THAT DETERMINE LIGAND-RECEPTOR INTERACTIONS Favourable forces Unfavourable forces electrostatic interactions hydrogen bonds hydrophobic effect van der Waals interactions desolvation of receptor and ligand loss of translational and rotational entropy loss of internal rotations in ligand (entropic) loss of solvation energy of receptor and ligand (enthalpic) conformational changes in receptor P. G. Strange TiPS 17, 238 (1996) N O CH 3 O H OH Morphine N O CH 3 O OH C H 3 Codeine N N CH 3 Nicotine N O O N H H H H H Strychnine CH 3 N + N + C H 3 C H 3 O OH O H O C H 3 O CH 3 O H d-tubocurarine

Upload: others

Post on 17-Aug-2020

0 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: Computational Systems Biology - Home€¦ · Apo enzyme Inhibited enzyme 3455 3454 6 47/ 6 474 4/5 8 99: Targeted molecular dynamics 3G!2’( ) H ,8 Apo K103N enzyme Inhibited K103N

������������ �������������

���������� ������ ������� ���

������������ � ��������������������� ��������������������� ����

�� ������������ ����� �����

��� ���� ��� ���������

����������

�� ������������������������������������

�������������������� ����� ���������Lancet II, 445 (1913)

“Corpora non agunt nisi fixata”

FORCES THAT DETERMINE LIGAND-RECEPTOR INTERACTIONSFavourable forces

Unfavourable forces

� electrostatic interactions� hydrogen bonds� hydrophobic effect� van der Waals interactions� desolvation of receptor and ligand

� loss of translational and rotational entropy� loss of internal rotations in ligand (entropic)� loss of solvation energy of receptor and ligand (enthalpic)� conformational changes in receptor

P. G. Strange TiPS 17, 238 (1996)

������ ������ ��

N

O

CH3

OHOH

Morphine

N

O

CH3

OOH

CH3

Codeine

N

NCH3

Nicotine

NO

O

N

H

H

H

H

H

Strychnine

CH3

N+

N+

CH3

CH3O

OHO

H

OCH3

O

CH3

OH

d-tubocurarine

Page 2: Computational Systems Biology - Home€¦ · Apo enzyme Inhibited enzyme 3455 3454 6 47/ 6 474 4/5 8 99: Targeted molecular dynamics 3G!2’( ) H ,8 Apo K103N enzyme Inhibited K103N

�ρ−σ−π ���������������� �������������������������������� ����� �����������������

�!�"�����#�$!�%�&��

��������������!�����'('(�)'*(+,

�������������������-����������������.�� ������ ���

�!��!�%�����/�!�#�/!�0 !�0 ����

����� ������!����1*2�)'*(+,

��������!!����������

������������� ����Φ 3�f (C) )���4� # %�������'5(5,

∆Φ 3�f (∆C)

���������� �� 3��f (ai Xi, m) 6�����%��� ������������������

B.a. = µ + Σ aij Xij de novo model (Xij = 1, 0)µ 3 � �������������-!�! ���������������� )%����#�0 ������'*(+,

µ 3�-!�! �������-������ ���������������� )%�&�� # �����'*7',

���������� �� 3�log (1/C) = k1 (XH) + k2 (XE) + k3 (XS) + ε parametric model)"���� # %�&����'*(+,

� � �! " # $ " # " � �% �# & ��! & �' ���( ) & " # *

���������� σ �������� "∆ # ���� ��$� % � ���& �������& �'��� �������& ������� ( �������� '������� ��)������������ �� ���������*)����� ��������� ������������� �������+++

& ���� & �)�� π ��� �� "∆��� , ��� ��$� -,./ ����01+++

������ �� �& �2�������� 3'�1�� �������� # ���1������� �� ��������� ��� �������� 4 ����� 1����������� �������+++

& �� 225 5 5 +�����+��+��2�����+& ��

�������� ��� ����������������������� ���

Page 3: Computational Systems Biology - Home€¦ · Apo enzyme Inhibited enzyme 3455 3454 6 47/ 6 474 4/5 8 99: Targeted molecular dynamics 3G!2’( ) H ,8 Apo K103N enzyme Inhibited K103N

ID Block Block description Desc. No.

1 constitutional descriptors 48

2 topological descriptors 1193 walk and path counts 474 connectivity indices 335 information indices 476 2D autocorrelations 967 edge adjacency indices 1078 BCUT descriptors 649 topological charge indices 21

10 eigenvalue-based indices 44

11 Randic molecular profiles 41

12 geometrical descriptors 7413 RDF descriptors 15014 3D-MoRSE descriptors 16015 WHIM descriptors 9916 GETAWAY descriptors 19717 functional group counts 15218 atom-centred fragments 120

19 charge descriptors 1420 molecular properties 29

+ ����, - ��� �

• Measured as Water / Octanol Partition Coefficient (P).

• log P > 0 : lipid phaselog P < 0 : water phase

Log PA = Log[A]1-octanol

[A]water

6�& 0��'��07��8 �������

Page 4: Computational Systems Biology - Home€¦ · Apo enzyme Inhibited enzyme 3455 3454 6 47/ 6 474 4/5 8 99: Targeted molecular dynamics 3G!2’( ) H ,8 Apo K103N enzyme Inhibited K103N
Page 5: Computational Systems Biology - Home€¦ · Apo enzyme Inhibited enzyme 3455 3454 6 47/ 6 474 4/5 8 99: Targeted molecular dynamics 3G!2’( ) H ,8 Apo K103N enzyme Inhibited K103N

� ������� ���''�����������������& ���& �� ���������'��& ������ ��� � �'��� �)�� ������� ��� +

� ������� ���''�����������������& ���& �� ���������'��& ������ ����'��� �)�� ������� ��� +�

3& ��� 9� ����/ ����������/ ��''���������:

3����� � ���'�� 9� ���

;8 ������� � ���'�� 9� ���

������ ��� � ���'�� 9� ���

8

'

,)�=

−=�

� ���

8

'

� ,)�=

−=�

����� ���

8

'

� ,)�=

−=�

������ ���

��

�� −≡−≡= '8

9� :����;� ������������<�� ����������� ������;��-��� -� ��=���$��>����

���� ?��� �������� �������������9

�!�/! "�������

�� ��� ��������������������������

9�������� @�������� �:��� � ������� �������>���.6��� ;���������! A�����

<��������������������9

�! "���� #�$!��! B���

���� �������� ������!����������

9�������� � �������� %�� �������� )���%�,!�'! ������������������

�� ����������� �������������������9

�!�<! ��������;;;��<!��! ��������� #�/!�<! ����

�� ��� ��������������"�"��������

9��� ������<��� �� ���������� -� �������� ���� �����������������9

�!��!�A��>���!�$! ���-������%!�@����#��! 0 � �

�� �� � ������!������������"�

NN

N N

S

N

N

N

N

<+= >? +@�A

<+? >B +��A

<+:>? +@�A

� �� ��� & ���� & ��� '�����-� ���& �������

Page 6: Computational Systems Biology - Home€¦ · Apo enzyme Inhibited enzyme 3455 3454 6 47/ 6 474 4/5 8 99: Targeted molecular dynamics 3G!2’( ) H ,8 Apo K103N enzyme Inhibited K103N

� & ��������������������� �������������)������������

C������ ������& ��@�� ��������� @� ��� �� "/ �� ��$

�=�D �D

D�

!������������ �

99

�<���

; � −=−�D

E�D

�D�:�D

�DF����.����� �

G

�;

��������

� ��� ��

NON-BONDING TERMS 3-;��;� � ;% / ;��( ���@� >�� ����C�

H ������ ���� ��'������� ���� ��& � ��������� ���� ����)����������� ����

H ����������� ��������������������� ����������������������� �� ���

H ���� ��� �����'�� ����� ��� ������� ��������'�����& ������� ������������� �� �& � ���� ��� � ����� ���� �������& �������� ������

H�������� '� ��������& � ������ ��& ������� ��I� � ���� ���������� �& ������� �������)��������� �� ����

H ���)���& ����'>��������������� ����������)����� ��'��& ����������'� ������

���� J � ��& ��� ���� � � �� � ��� � �

Page 7: Computational Systems Biology - Home€¦ · Apo enzyme Inhibited enzyme 3455 3454 6 47/ 6 474 4/5 8 99: Targeted molecular dynamics 3G!2’( ) H ,8 Apo K103N enzyme Inhibited K103N

� �� ���,����� )������/ �� ������# ��)���� K ����

6� ��������'����& ������� ��������'�5 ���������� ���� ������ ��������� )����������� ���� �@� �� ���������7

��� � � �� � � � � � � ��<!L = ><�!:�"�= = ? $http://www.moldiscovery.com/

/ �� �� ����"@� >�$� �� ���& ��

�� ���9� ����

,.�

/ ����� �� �

,����������

�� �� 3)���M�� N GN . � � �

G��

/ ����>��������,.� ������

Differences

(PRESS)

Compoundsexcluded

Groups ofcrossvalidation

OriginalTable

Derivationof a model

� �������

" � �. � �

$ ����� ��

" � �. � �

Prediction of excludedcompounds

Predictive Residual Sum of Squares

Page 8: Computational Systems Biology - Home€¦ · Apo enzyme Inhibited enzyme 3455 3454 6 47/ 6 474 4/5 8 99: Targeted molecular dynamics 3G!2’( ) H ,8 Apo K103N enzyme Inhibited K103N

��

� �����,C��� ),C�D�),)

�<�� '

8

=−

=�

=

���

���

−−

−=��

8

8

8

,C�D��)C�D�),

C��� ),,C�D�),)':

,��'������

� ������� ���������'�;��������,����������

/ ����������/ ��''����������/ ����>4 �������

% # " ' �% �� ( " �) & " #� ���������

> / ����������������

> � ������� & ������& ������ ���������� ��

> .�0��' @� ���� ��� �����'�������

> ���� �����8 ����������� �� �� ��������9� ����

> / ���������� ��'� ���������� �� )� ������

> C���9� ��������� ������' ������ �''����

> C���9� ��������� ������'�& ��������)������

/ ' 0) & " #��������

> � �8�� ������

> % � ���������� �� )� ��������

> @� ���� ��� �����'������������� ���

> ���� ��� ���)� �� & ����� ���� ���� ���@�

> ;������'����� ���)� ��������

> ���������� ������' ������ �''�����

> ���������� ������'�& ��������)������

# +�-+ # ������ �� � �� �� � ���� ! " � � # �" ��

�� � $ % � � � &� $ � #�' �� �� ( ( )�*' &�$ �#�"�= = @$

% # " ' �% �� ( " �) & " #��������

> � �� ������ ����� ���

> % � )�����������'����������9� ����

> % � ���������������

> � � �8�� ����������� ��8 ������������5 ��& ����

> ���� ������ ����*�� ������� �� �9� ����

> � ��'� ����'����������� ��� ���� )� �& �����''������� �� �& ��������������9� ����

> % � 5 ���& ������'� �������������������

> � �� ���� �� �'��������� ���)���

/ ' 0) & " #� ���������

> � ��� ��� ������������ �

> � )�����������'���������� �� )� ��� ���

> � � �� ������� �� ��� ������������ ��)����

> � �''��� �������8 �� ����������� ��8 ������������

> ���� ��������� �� ��� ��� ����*�� �� ���9� ����

> .����� ��'� ����'��������'�����& �����''��������)����� �� �& ��������������9� ����

> � ����D� ��)��� ����������������

> � �� �'��������� ���)��� ������������& �'��5 ��

# +�-+ # ������ �� � �� �� � ���� ! " � � # �" ��

�� � $ % � � � &� $ � #�' �� �� ( ( )�*' &�$ �#�"�= = @$http://www.moldiscovery.com/

�.� ( % ��.� ( % �

Page 9: Computational Systems Biology - Home€¦ · Apo enzyme Inhibited enzyme 3455 3454 6 47/ 6 474 4/5 8 99: Targeted molecular dynamics 3G!2’( ) H ,8 Apo K103N enzyme Inhibited K103N

MODEL

UPDATEDMODEL

Training set Test set3D-QSAR

Predictions

Comparisons

interpretation synthesis

evaluation

,) .�.�)������ ;;;; +−=∆

+�.

�.

;% ;�;3C/ � �( ��/ ( � ,.;O ��( �� �3C( %

)������

�:�M�!+L �P�9:�M�!+? =� � ;,���M�!+E�� � ;,�8�M��+!L

�:�M�!+? ? P�9:�M�!+? B� � ;,���M�!+EB� � ;,�8�M��+:@

� �� M�@:� �: M��E

�!��E��>���!����������!��!�A��>�#�%!�@���

����� ������!�����51(�)'**5,

.����������������������

� *&�+ �&%�, �' ��- ��&� ��. �/

Page 10: Computational Systems Biology - Home€¦ · Apo enzyme Inhibited enzyme 3455 3454 6 47/ 6 474 4/5 8 99: Targeted molecular dynamics 3G!2’( ) H ,8 Apo K103N enzyme Inhibited K103N

���� � �� �� �� � � � � �� �� �

�� � � �( ��

" ������� ����� �. ��������� �������! ��1 �

���� � �� �� ��� � � �� ���� �� �� � �� � ��

�� 2 " �

" ������� ����� �. ���������� ���������

,�;� C/ 3C( % � ����������������

� ( � ;.�4 �.C� �3C( %

� ( � ;.�� ;�C4 �3C( %

;% ;�N �/ �./ � .�3C( % ��% � �,��3C3C( % C% �2�

� �3�CO �,�;3�;�3� ;% 3

�;�C% ;� ;% 3�� 3�;

� ( � ;..C% �,-�� ;

� �)�� ������� ����"�$

� � �)�� ����������".$

� "� .$���� ��8��

� ��'�����"� .$���� ��8��

�� � ��� ����� ���

� � �� � ��� � �� � �� ��� ��� �

∆� �M�;.��Q ";.R�;�$ ������������ �������

�#$% ��

&

� +�='

����� ��� �M�

� ��* �( ' )

� $ � ( $ �� �&

� �' )%# �#�

��� � �

> �����>��������> ���� �������'����� ��� ����"#* ' � / )��" $> �������� �)���

�' &�' )

0 � ' #&

�1 ! ' � #�

��0��

�:�M�!+L = P�9:�M�!+? !� � ;,���M�!+? :� � ;,�8�M�!+L @

�:�M�!+= !P�9:�M�!+? @� � ;,���M�!+E=� � ;,�8�M�!+B =

� �� M�@:� �: M��E

�!��E��>���!����������!��!�A��>�#�%!�@���

����� ������!�����51(�)'**5,

/ ( � GC% ;�������

�#$% ��

&

� +�='

Page 11: Computational Systems Biology - Home€¦ · Apo enzyme Inhibited enzyme 3455 3454 6 47/ 6 474 4/5 8 99: Targeted molecular dynamics 3G!2’( ) H ,8 Apo K103N enzyme Inhibited K103N

��M�<L

�:�M�!+= �P�9:�M�!+L �� � ;,���M�!+EE

Page 12: Computational Systems Biology - Home€¦ · Apo enzyme Inhibited enzyme 3455 3454 6 47/ 6 474 4/5 8 99: Targeted molecular dynamics 3G!2’( ) H ,8 Apo K103N enzyme Inhibited K103N

-���0�� ��& ������� '����2 ' �&� $ / ' *&� �' ! &$ & $ ( � �*! #�F�!

/! B���F��=���! 6�������%! @������!�! A��>� �!�! 0� � # /! <��-���=��

������ ���� +G� 5*G2.5*'7)8GG',

Selected energy contributions in the

best COMBINE model

training set

prediction set

’ Phe172Trp mutant enzyme

” Trp175Tyr mutant enzyme

new substrate + Phe172Trp mutant enzyme

������������ ���������������������������������

��������������������������������������� ���������

���� � �!�������

Martín-Santamaría, S.; Muñoz-Muriedas, J.; Luque, F.J.; Gago, F. J. Med. Chem. 47, 4471-4482 (2004)

N

NH2

H

+6

8

N

NH2

H

+6

8

N

H

NH2

+3

9

�E�������� ? �& � �����

N

N

H

X

+

1

3

? ���& ����9� ��*������B ���<>���& � �����������

Page 13: Computational Systems Biology - Home€¦ · Apo enzyme Inhibited enzyme 3455 3454 6 47/ 6 474 4/5 8 99: Targeted molecular dynamics 3G!2’( ) H ,8 Apo K103N enzyme Inhibited K103N

3������

-� �����

� �& ����9� ��*������

� ������ K ������)���� ����������������)���

/ ����>����������'��& ��/ ( � GC% ;������ ��: M�!+? E��� � ;,�M�!+? L ������ ����

��M�@B

% �����*���,.� ���''��������"������ K ��$

Page 14: Computational Systems Biology - Home€¦ · Apo enzyme Inhibited enzyme 3455 3454 6 47/ 6 474 4/5 8 99: Targeted molecular dynamics 3G!2’( ) H ,8 Apo K103N enzyme Inhibited K103N

% �����*���,.� ���''��������"������������$ ,����������)�����H��'��& ��/ ( � GC% ;������ �� � ;,�M�!+= @������ ����

H�������= >����>��:�@�<>����& ����������� ����������

Chemometrical Identification of Mutations in HIV-1 Reverse Transcriptase Conferring Resistance or Enhanced

Sensitivity to Arylsulfonylbenzonitriles

������������� �*>G������J��������������� � � ������� ��� ��� � ��� ��� � �� �� � �� ���:E"= $ �:? �L >:? �= �":!!<$

�: M�!+= B P�9: M�!+L = P�� � ;, M�!+<!�"@�,/ $

��M�:B

�: M�!+= B = ����9: M�!+L B � "�M�:? P�<�,/ $

N �L �/ �� ����� M���5 �����''�����

4 �!E� �� ����� M����������''�����

% ��>�� ��)�� ���������

Page 15: Computational Systems Biology - Home€¦ · Apo enzyme Inhibited enzyme 3455 3454 6 47/ 6 474 4/5 8 99: Targeted molecular dynamics 3G!2’( ) H ,8 Apo K103N enzyme Inhibited K103N

Apo enzyme Inhibited enzyme

3 45 5

3 45 46 47 /

6 47 4

�4/ 5

8 9 9 :

Targeted molecular dynamics

��3�G!2�'( � )��� H ���� ,8

Apo K103N enzyme Inhibited K103N enzyme

� �������������& ��)�����'���������������& ����0�����.���!@��� -C4 >����������������� ������ �����& ��� �& ��������������� ��������������� ������

������� �*>G��������+P������+�6� �������������& ��)�����'���������������& ����0�����.���!@��� -C4 >����������������� ������ �����& ��� �& ��������������� ��������������� ������7 ��� � � ������� ��� ��� � ��� ��� � �� �� � �� ���:E"<? $ ��B @L E>�B @L ? �9 7 7 ; �

3��������� ������'��& �����>5 ���& ��������>���>�9� ������ ������"����$��'�����& �����������& ������ ��������� ��� ������� ��������& ����'����������� ��� ����

"'�������������M !+B �0������>� A>:$

������������'��& ������������ ��� �

��� ����� ���'���5 �>�3��� ����� ���'���# �!@% ��3

0.5_250ps

0

50

100

150

200

250

300

350

400

1 51 101 151 201

0.5

0

50

100

150

200

250

300

350

400

1 51 101 151 201 251 301 351 401 451 501

0.5_750ps

0

50

100

150

200

250

300

350

400

1 51 101 151 201 251 301 351 401 451 501 551 601 651 701

0.5_1ns

0

50

100

150

200

250

300

350

400

1 51 101 151 201 251 301 351 401 451 501 551 601 651 701 751 801 851 901 951

9 < 7 ��� < 7 7 ���

= < 7 ��� 47 7 7 ���

> �? �7 @< �> ���A��

—3 45 5 ��B � —3 45 5 ��6 47 / ( ����������� —3 45 4��B � —3 45 4��6 47 / ( �

�����" �$ �����" �$

�����" �$ �����" �$

Page 16: Computational Systems Biology - Home€¦ · Apo enzyme Inhibited enzyme 3455 3454 6 47/ 6 474 4/5 8 99: Targeted molecular dynamics 3G!2’( ) H ,8 Apo K103N enzyme Inhibited K103N

:+B �± !+? <B +<�± !+<=,�� "'�������$

!+!�E�± !+!!@!+!@? �I !+!!:��3,

!+!@:�I !+!�B!+!:= �I !+!�<;��� ����� "3� / >�:B $

!+�<�± !+!E<!+!!<�I !+!!:;'� ����*

!+!!<�I !+!!�!+!!B �I !+!!�/ �� ������"�2�B <= $

!+<@�± !+!@B!+!�? �± !+!!L�� ���8�����"K L E? $

!+!!? �± !+!!!B!+!!:�± !+!!�,;33�"� � # >!? E$

!+L @�± !+E:!+!@E�± !+!�<3& ����)�8�������"� / >? L �$

:+��± !+:�!+!B = �± !+!��;��� ������"� # / ><<:$

L +B �I !+B ?!+L B �I !+!L B3� �( >�@3

? +!�± !+:L!+:B �± !+!L B� ��� ������

≥ �!!+@= �I !+!L B% �� �� ���

6 47 / (8 ���0 ��������

� ������� ��� �"µ� $ �'�-C4 >���3������''������% % �3C�

G�*���������+�":!!<$

B !S ���& �)����� �������������������� �� ������������������9� ����������& �)��������)�����-C4 >���3 )� B !S +�3�� ���2 ����� �" ���$�/ T"�����$�P������)������� )����� �U@-V�3,+

6 47 /

( 47 /

N

N NHO

CH3CH3

NN

Br

NH2

3 45 5

3 45 5

7 �7 ����� →→ 9 < 7 �9 < 7 ����� →→ 9 : 7 �9 : 7 ����� →→ < 7 7 �< 7 7 �����

7 �7 ����� →→ 9 < 7 �9 < 7 ����� →→ 9 : 7 �9 : 7 ����� →→ < 7 7 �< 7 7 �����

ETRAVIRINE

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

1 51 101 151 201 251 301 351 401 451

rmsd

(Å)

time (ps)0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500

# �!@% �-C4 >���3 )�0)���

5 ���>�� � -C4 >���3 )�0)���

% �����.�� ����� , ������0B ��� , ���� 0����0�� �������. �� �������������� � , �������� ��� ����

� ��. ����� �B �

� ��. ����� �6 47 / ( �

������� �*>G��������+P�G�*������F+P������+�63& �������� ���)�����'����������������& ���''�����'��& ��.���!@��� �� ������������>�� ���������-C4 Q����������������� ������& �)��������� �����)���������������� �� ������������ ������7��� � � ������� ��� ��� � ��� ��� � �� �� � �� ���:? ":!$ �? B ? !>? B ? L �9 7 7 < �

C�& �)���W� ��������������� �������� � ��� ��,�����������/ �� ����������� �)X�����

Tolrestat

N

COOH

S

CF3

H3CO

O

NHHN

O

OF

Sorbinil

NN

COOH

O

S

N

CF3

Zopolrestat

N

N

COOH

O

Zenarestat

Cl O

F

Br

J�<�" J�<"J�<�K

J�<K

@������� ������ ����� ���-���� ��� ��������

���-��� %������

Page 17: Computational Systems Biology - Home€¦ · Apo enzyme Inhibited enzyme 3455 3454 6 47/ 6 474 4/5 8 99: Targeted molecular dynamics 3G!2’( ) H ,8 Apo K103N enzyme Inhibited K103N

� ���& ����������� ��� ������ ����� ���� ��������� �� ������'�% �����-� �������������� ���� C�& �)������G��������� �����% �� ���,���� ��

de la Fuente, J.A.; Manzanaro, S.; G. de Quesada, T.; Reymundo, I.; Luengo, S.M.; Gago, F. J. Med. Chem. 46: 5208-5221 (2003)

OOH OH

Br

BrBr

BrBr

Br

1

OOR1 OR1

R2

BrR3

BrBr

Br

2 R1=R3=H, R2=Br3 R1=CH3, R2=H, R3=Br

3� ���

.�� @!!

/ ��:= L

,& ��::

3& ���@

% �� ,R

OOH OH

BrBr

Br Br

BrBr

OOH OH

BrH

Br Br

BrBr

IC50 = 6.4 I 1.1 µM

IC50 = 25%

,���� �)��W��;������.�)��6��9� ����/ �� � ������7

� �����'����6� ������;��& ��7

Page 18: Computational Systems Biology - Home€¦ · Apo enzyme Inhibited enzyme 3455 3454 6 47/ 6 474 4/5 8 99: Targeted molecular dynamics 3G!2’( ) H ,8 Apo K103N enzyme Inhibited K103N

Estado

AEstado

B

∆G1

Σ∆Gi (ruta 1) = Σ∆Gi (ruta 2) = Σ∆Gi (ruta 3)

∆G2 ∆GN-1λ3λ2 λN-1

(λ1) (λN)

∆G1 ∆G2 ∆GN-1λ3λ2 λN-1

∆G1 ∆G2 ∆GN-1λ3λ2 λN-1

G(λ) = � k T ln ∆(λ)

∆GBA + ∆GAB = 0

,���� �)��W��;������.�)�� / ��������������������

� .����������)������� ��'� ���W����������������������� �����������9� ��������������)������'�����������)���������)���������������)����∆����������� ���������������� �+

� � ������ �����������'�������������� ��������������������X��������� � ��������������������������& ������������� ��8 ����W�+

������������������

��

������������������

��

∆G1

∆G2

∆G3 ∆G4

������

���

������

���

∆G1

∆G2

∆G3 ∆G4

∆∆G = ∆G2 – ∆G1 = ∆G4 – ∆G3

hALR2:NADP+ + 1

hALR2:NADP+ + 2

hALR2:NADP+:1

hALR2:NADP+:2

∆Gbinding(1)

∆Gbinding(2)

∆G3 ∆G4

OOH OH

BrBr

Br Br

BrBr

OOH OH

BrH

Br Br

BrBr

IC50 = 6.4 I 1.1 µM

IC50 = 25%

5.90 " 0.04 kcal mol-1

-5.83 " 0.04 kcal mol-1

3.60 " 0.52 kcal mol-1

-4.33 " 0.52 kcal mol-1∆∆∆∆∆∆∆∆C ? �4@< 7 �" 7 @/ 7 �> ������04

�����%����� �����!��� ���� ���# +()8+,��28G5.288'��$%%&!

'��&()

���&)* ���(&&

��+$$,-.

'/.

�$%�0

� % ���D���������

� �����;+P�.�����K +P�3�����/ +P�.���� 8���+P�C5 ���� +P�C�& �)�& ����+P�G���� ��/ +P������+ 6� ����� ����������������'��� ����������C� ���������)����������� ���� ������5 ��& ��� ���& ���� ������� ��� ��>���� ��� ���������& � �7 �! � � ! �� �! <L "��$ @? = E>@L !? �9 7 7 < �

Page 19: Computational Systems Biology - Home€¦ · Apo enzyme Inhibited enzyme 3455 3454 6 47/ 6 474 4/5 8 99: Targeted molecular dynamics 3G!2’( ) H ,8 Apo K103N enzyme Inhibited K103N

������"� 3CB ? �2�C�����)$ ��������� ������� ������������������������ �

��������������������� ����

NN

N

N

N N

H

N

O

H

CH3

CH3

d

��� � �����������������������������������

a

� ������ ����

N

N N

H

��� ��� ���������������

b

N

N

N N

H

N R1

O

H

c

�� �� ����������������� �

������������������������� ���������

� ������

N

N

N N

H

N R1

O

H

CH3

������������ �������������

,�;� % 3�� ��,( ����4 ( �

;>��� [email protected]