comprendre une maladie pour comprendre le...
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Comprendre une maladie pour comprendre le cerveau :
Comment la recherche sur l’épilepsie augmente nos connaissances en
neuroscience
Antoine Depaulis Inserm U836
Université Joseph Fourier Equipe : Dynamique des réseaux
synchrones épileptiques
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• Directeur : Pr Claude Feuerstein • 250 chercheurs, cliniciens, ingénieurs et étudiants • 13 équipes de recherche • 5 Plateformes technologiques • Recherche translationnelle • Université Joseph Fourier, Inserm, CHU
Grenoble Institut des Neurosciences
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GIN
Nos objectifs scientifiques Comprendre le cerveau
Développer des thérapies innovantes pour
les maladies du système nerveux
(Alzheimer, Parkinson, épilepsies, cancer,
schizophrénie, etc...)
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• Trafic neuronal et cytosquelette
• Plasticité synaptique
• Neurodégénérescence
• Canaux ioniques
• Interactions neurones-glie
• Dynamique des réseaux neuronaux
Recherche fondamentale ...
GIN
• Maladies neurodégénératives • Maladies mentales • Epilepsies • Tumeurs cérébrales • Maladies neuro-vasculaires • Stress • Pathologies neuromusculaires
… Recherche médicale
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Comprendre le cerveau Pourquoi c’est
malade? (génétique,
neurotransmission, métabolisme,…)
Comment ça fonctionne?
(maturation, plasticité, oscillations, synchronisation,
cognition)
Comment soigner? (molécules-médicament, stimulations, chirurgie,..)
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• 0,6-0,8 % de la population générale
• Plusieurs syndromes différents
• Répétition de crises spontanées
• Différentes expressions cliniques
• Durée : quelques années à vie entière
• Associées à des troubles cognitifs et/ou émotionnels
• Traitement inefficace dans 30% des cas
Les Epilepsies
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Différentes épilepsies… différents circuits…
différents symptomes…
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Différentes épilepsies… différents circuits…
différents symptomes…
Lobe frontal
Lobe temporal
Lobe pariétal
Lobe occipital
Cervelet
Hippocampe
Amygdale
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10 ans
1 ans 1 mois
West
épilepsie de la lecture
CNFB CNB
épilepsie myoclonique
bénigne
épilepsie-absences de l ’enfant
épilepsie-absences de l ’adolescent
paroxysmes ocipitaux
paroxysmes rolandiques
EMJ
grand Mal du réveil
Kojewnikow type 1 et 2 (Rasmussen)
épilepsie myoclonique
sévère
Landau-Kleffner
syndromes topographiques (épilepsies lobaires)
Doose
absences myocloniques
EMP EIP
Lennox-Gastaut
POCS
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Quelques grandes questions d’épileptologues • Où naissent les crises ? • Comment naissent les crises ? • Comment les neurones se synchronisent ? • Comment s’arrêtent les crises ? • Peut-on utiliser ces connaissances pour soigner les patients ? • • •
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Sophie Hamelin Neurologue
Post-doc
Jean-Claude Platel Post-doc
Séverine Stamboulian-Platel Post-doc
Colin Deransart MCU-PH
Fanny Cavarec Doctorante
Antoine Depaulis Directeur
Tanguy Chabrol Technicien
Anne-Marie Laharie Technicienne
Guillaume Jarre Doctorant
+ des cliniciens…
Isabelle Guillemin MCU
Sabine Girod Doctorante
Philippe Kahane Lorella Minotti Cécile Sabourdy Laurent Vercueil
Christophe Heinrich CR CNRS
Equipe 9 : Dynamique des réseaux synchrones
épileptiques
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Nos financements L’équipe Inserm, Université Joseph Fourier, CHU et Direction générale de la Santé, Agence Nationale pour la Recherche, Fond Unique Interministériel, Fondation Française pour la Recherche sur l’Epilepsie, Ligue Française Contre l’Epilepsie, Commission Européenne, CURE (USA) Antoine Depaulis Inserm et Direction générale de la Santé Conseiller pour SynapCell (Grenoble) et GlaxoSmithKline (France)
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Le rêve des neuro-chercheurs!
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Les neurones, au coeur du fonctionnement de notre
cerveau
Environ 100 milliards dans le cerveau humain Communication électrique (potentiel d’action) Communication chimique (neurotransmetteurs))
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L’ouverture d’un canal ionique crée un courant électrique
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La synapse : un ménage à trois
500 à 20.000 synapses par neurone Lieu de libération de neurotransmetteurs (glutamate, GABA, acétylcholine, dopamine,…) Lieu d’intégration de l’information
10 fois plus de cellules gliales dans le cerveau Une cellule contacte 100.000 synapses Rôle dans la synchronisation neuronale
100 nm
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1875: Richard Caton : chez l’animal après craniotomie 1912: Vladimir Pravdich-Neminsky : chez l’animal (scalp) 1924: Hans Berger : chez l’homme (scalp)
Un outil d’exploration : l’électroencéphalographie
2012 :EEG haute résolution
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Recueil des activités bioélectriques cérébrales au moyen d’électrodes placées
sur le scalp
• Utilisation en clinique pour diagnostic (épilepsie, sommeil) • Utilisation en recherche sur les modèles animaux • Utilisation en Neurosciences cognitives (homme)
L’électroencéphalographie
Un neurone Plusieurs milliers de neurones
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Enregistrement EEG en profondeur
Localisation d’un foyer épileptique avant chirurgie Localisation des régions impliquées dans cognition
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Epilepsie mésiotemporale
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Epilepsie-absence
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Des modèles animaux pour étudier l’épilepsie
Modèle animal = préparation simplifiée qui permet, chez l’animal dans son intégrité, dans des conditions contrôlées (laboratoire) d’étudier les causes, les mécanismes et le traitement d’une maladie.
Rats
Souris
Souris transgéniques
Singes
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Les règles d’éthique au Grenoble Institut des
Neurosciences • Améliorer les conditions de maintien des animaux
• Réduire le nombre d’animaux au strict nécessaire
• Remplacer, quand c’est possible, le modèle animal par un
modèle « alternatif »
• Utiliser des anesthésiques et analgésiques adaptés
• Responsabiliser et former l’expérimentateur
• Comité d’éthique référencé par le Ministère de la Recherche
• Directives européennes
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Exemple de modèle animal d’épilepsie
Le rat GAERS : modèle génétique d’épilepsie absence
Transposition à l’homme ?
Cortex gauche
Cortex droit
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Chez des patients avec épilepsie absence
Mutation sur le gène codant pour canaux calciques
(CACNA1H)
R1584P
Mutation semblable à celles de patients épileptiques
Chez le rat GAERS
Mutation sur le gène codant pour canaux calciques à bas
seuil (CACNA1H)
Powell et al, 2009
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Le rat GAERS réagit comme l’homme aux médicaments
Antiépileptiques Homme GAERS
Valproate Suppression Suppression
Ethosuccimide Suppression Suppression
Trimethadione Suppression Suppression
Levetiracetam Suppression Suppression
Lamotrigine Suppression Suppression
Carbamazepine Aggravation Aggravation
Phenytoin Aggravation Aggravation
Vigabatrin Aggravation Aggravation
Tiagabine Aggravation Aggravation
Gabapentine Aggravation Aggravation
Prégabalin Aggravation Aggravation
Depaulis & van Luijtelaar, 2005
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Quelques grandes questions d’épileptologues • Où naissent les crises ? • Comment naissent les crises ? • Comment les neurones se synchronisent ? • Comment s’arrêtent les crises ? • Peut-on utiliser ces connaissances pour soigner les patients ? • • •
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IRMf au cours d’une crise d’épilepsie chez le rat GAERS
Rat
Localisation du générateur des crises du GAERS dans le cortex
Imagerie par résonnance magnétique fonctionnelle
Analyse de causalité
Générateur
David et al, 2008
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EEG par multi-électrode et analyse du signal
Bregma
Motor Cortex
S1 cortex
Barrel fields
mm
mm
Localisation du générateur des crises du GAERS dans le cortex
6 mm
4mm
• Matrice de 64 électrodes (25 µm d’épaisseur)
• Positionnement en contact direct avec le cortex
• EEG
• Analyse du signal non-linéaire
Pouyatos et al,
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Origine « focale » des crises d’absence chez
l’homme
Daunizeau et al, 2012 Holmes et al, 2008
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Quelques grandes questions d’épileptologues • Où naissent les crises ?
• Comment naissent les crises ? • Comment les neurones se synchronisent ? • Comment s’arrêtent les crises ? • Peut-on utiliser ces connaissances pour soigner les patients ? • •
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Enregistrement intracellulaire d’un neurone dans le cortex chez le rat
GAERS
Les neurones du cortex sont plus excitables chez le GAERS
Zone d’initiation des crises
Hors zone d’initiation
Animal non épileptique
Polack et al, 2007
Neurone dans zone d’initiation
Neurone hors zone d’initiation
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Les neurones se synchronisent pendant
une oscillation Activité des neurones (potentiel d’action)
EEG
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Les neurones se synchronisent pendant la
décharge épileptique Début Fin
Temps (s)
Fréquence (Hz)
Puissance
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1 sec
Oscillations Gamma
(40-150 Hz)
Les neurones se synchronisent pendant un
processus cognitif
Lachaux et al, 2012
EEG dans gyrus fusiforme (lobe temporal)
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Les crises du bébé GAERS apparaissent progressivement
J15
J20
J25
J30
Adulte
Les neurones du cortex
se synchronisent progressivement au
cours de l’épileptogenèse?
Girod et al, en cours
Nb de décharges
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Quelques grandes questions d’épileptologues • Où naissent les crises ? • Comment naissent les crises ?
• Comment les neurones se synchronisent ?
• Comment s’arrêtent les crises ? • Peut-on utiliser ces connaissances pour soigner les patients ? • • •
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Les neurones se synchronisent par leurs
interconnexions ?
Neurones pyramidaux Interneurones 6 couches corticales
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Largeur: 52 µm Espacement: 200 µm Dose : 200 Gy
4 à 12 interlacements
Cresyl
Serduc et al., 2010
Des microfaisceaux pour désynchroniser les neurones European Synchrotron Radiation
Facilities, Grenoble
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Irradiation du générateur de crises par microfaisceaux
(contrôles)
Comportement des rats
1 semaine après irradiation
Pouyatos et al, 2012
IRM
2 semaines après irradiation
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L’irradiation par microfaisceaux du générateur réduit les crises d’épilepsie chez le rat GAERS
Pouyatos et al, 2012
Semaines
Durée cumulée de crises (s)
Activité d’un neurone après irradiation
Avant Après
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Quelques grandes questions d’épileptologues • Où naissent les crises ? • Comment naissent les crises ? • Comment les neurones se synchronisent ?
• Comment s’arrêtent les crises ? • Peut-on utiliser ces connaissances pour soigner les patients ? • • •
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Initiation
Propagation
Contrôle ?
Hypothèse d’un circuit d’arrêt des crises
Cortex Hippocampus Thalamus
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noyau caudé
putamen+
=striatum
globus pallidus- externe- interne
substance noire- compacte- réticulée
noyausubthalamique
Homme
striatum (dorsal)
noyau accumbens
pallidum ventral
globus pallidus
substance noire - compacte - réticulée
noyau subthalamique
noyau entopédonculaire
Rat
Les ganglions de la base
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GABA
Glutamate
Dopamine
Substance noire reticulée
Noyau Subthalamic
Striatum
Globus pallidus
Substance noire
compacte
Le circuit des ganglions de la base et l’épilepsie
Générateurs de crises
Cortex Thalamus Hippocampe Amygdale
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Paz et al., J Neurosci, 2007
Striatum
GP
STN
Substance noire
Thalamus
Striatum
Cortex
STN
SNR
Ventromedial Thalamus
Le circuit des ganglions de la base change d’activité en fin
de crise
Cortex
LFP
Intracell.
Intracell.
Extracell.
Extracell.
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L’inhibition de la sortie des ganglions de la base
bloque les crises
Inhibition (kynurenate)
Inhibition Contrôle
Substance noire
Thalamus ventromedial
Cortex (focus) Paz et al, 2007
Cortex
Thalamus
Substance noire
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Cortex Striatum
GP
NST
Substance noire
Thal.
Suppression des crises
Aggravation des crises
Les circuits des ganglions de la base contrôlent les circuits
générateurs de crises
Deransart et Depaulis, 2002
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Quelques grandes questions d’épileptologues • Où naissent les crises ? • Comment naissent les crises ? • Comment les neurones se synchronisent ? • Comment s’arrêtent les crises ?
• Peut-on utiliser ces connaissances pour soigner les patients ?
• • •
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La stimulation intracérébrale profonde
• Maladie de Parkinson • Tremblements • Douleurs • Dystonie • Troubles
obsessionnels compulsifs
• …
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Cx R
Cx L
5s
400µV
Inférieur au seuil Seuil
Stimulation Stimulation
Vercueil et al, 1998; Feddersen et al, 2007
Intensité seuil de stimulation (µA)
200
150
100
50
0 Suppression des crises
Effets secondaires
*
Striatum Cortex
Thalamus
Substance noire
La stimulation de la sortie des ganglions de la base
bloque les crises d’épilepsie
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total status sommeil
Chabardés et al., 2002
600
400
0
200
Pre-op 6 12 18 24 mois
Crises/mois
La stimulation (130 Hz) de la sortie des ganglions de la
base bloque les crises d’épilepsie chez l’homme
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Stimulation intracérébrale profonde « asservie »
Saillet et al, 2009
Striatum
Somatosensory Cortex
Thalamus
Substantia nigra
Stimulation
Détection
Bilateral 2 sec 60 Hz
Module BIOMEA64
MODULE OF ACQUISITION AND STIMULATION
PC – COMMAND SOFTWARE
ASIC AGNES Measure – stimulation
64 channels
BioMEA
Coll. CEA-LETI, Grenoble
Détection des crises
Stimulation (2 s)
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Saillet et al, 2012
La stimulation asservie bloque les crises du rat
GAERS pendant 24h
% suppression
Temps (h)
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Conclusions • Utilisation d’un modèle animal prédictif • Crise d’épilepsie = oscillations
synchrones de milliers de neurones • Rôle des interneurones dans la
synchronisation de ces oscillations • Existence de circuits de contrôle des
oscillations synchrones • Applications thérapeutiques
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Deux rendez-vous en 2013! • Le 11 février : Journée européenne
des épilepsies (CHU, GIN)
• 11-15 mars : Semaine du cerveau