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Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2012-13)
Materiale didattico riguardante argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia e Farmacoterapia. Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di Farmacologia e Farmacoterapia. Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile preparazione della materia. Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia. Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma anche se non compresi nel materiale didattico.Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico (presunte stampe delle lezioni) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie.
Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati
Disturbi d’ansia
Ansia fisiologica
Risposta adattativa ad uno stimolo potenzialmente
pericoloso che minaccia il soggetto ed è quindi
indispensabile alla vita
Ansia patologica
Malattia psichiatrica caratterizzata da estrema angoscia e paura persistenti
e immotivate e da alterazioni dello stato emozionale.
Classificazione dei disturbi d’ansia
(su base sintomatica e comportamentale)
Disturbo d’ansia generalizzato (GAD): caratterizzato da una preoccupazione
eccessiva ed ingiustificata che si manifesta per tempi lunghi ed è associata a
tensione motoria, iperattività simpatica ed eccessiva vigilanza
Disturbo da attacco di panico (DAP): caratterizzato da episodi di ansia molto
intensa associati a sintomi somatici quali tachicardia, tachipnea e vertigini
Disturbo post-traumatico da stress (PTSD): si manifesta dopo un evento
traumatico importante ed è caratterizzato da intorpidimento generale, da una
eccessiva reazione agli stimoli improvvisi e da incubi
Disturbo ossessivo-compulsivo (OCD): si manifesta con ossessioni e
compulsioni (comportamenti ripetitivi) ricorrenti abbastanza gravi da interferire
significativamente con la vita ed i comportamenti del soggetto
Fobie sociali o semplici (FS): caratterizzate da una sensazione di paura
ingiustificata, irrazionale e persistente di oggetti o situazioni a cui il soggetto è
esposto che può provocare gravi problemi nell’affrontare la quotidianità.
Frequente comorbidità di ansia con disturbi del tono dell’umore
(depressione) e del sonno!
Eziopatologia dell’ansia
Alterazione dei livelli sinaptici di alcuni neurotrasmettitori: GABA, serotonina,
noradrenalina e dopamina
Ansia
Irritabilità Attenzione Impulsività
Ideazione suicidaria
Umore, Emotività
Funzioni
Cognitive Sonno, Appetito
Funzioni sessuali
Aggressività
Attività psicomotoria
Euforia
Motivazione
Energia
Noradrenalina
Dopamina
Serotonina
Classi di farmaci ansiolitici ed ipnotici
Benzodiazepine, le più impiegate per ansia ed insonnia
Agonisti del recettore 5-HT1A (buspirone), attività ansiolitica con scarsa
sedazione
Barbiturici, ormai obsoleti come ansiolitici/sedativi
Ipnotici non benzodiazepinici (zolpidem, zopiclone, zaleplon), per
l’insonnia transitoria a breve termine
Sedativi antistaminici (difenidramina), soprattutto nel trattamento
dell’insonnia
Antagonisti dei recettori -adrenergici (es. propanololo), per la riduzione dei
sintomi fisici dell’ansia, non hanno effetto sulla componente affettiva
Miscellanea di altri agenti (cloralio idrato, meprobamato e metaqualone)
Anello benzenico condensato con un ciclo diazepinico a 7 atomi
(5 atomi di C e 2 di N), con un sostituto arilico in posizione 5
Comprendono le
principali BDZ
BENZODIAZEPINE: chimica
Meccanismo d’azione
Potenziamento selettivo dell’azione dell’acido -amminobutirrico (GABA)
Effetto mediato da interazione diretta con siti di legame altamente specifici
localizzati a livello di dei recettori GABAA
BENZODIAZEPINE
Trasmissione GABA-ergica
acido--amminobutirrico
(GABA)
Principale neurotrasmettitore inibitorio a livello del
sistema nervoso centrale
Glutammato
Acido glutammico decarbossilasi
(GAD)
RECETTORI per il GABA
Recettore GABAA
• Recettore ionotropico pentamerico
che forma un canale ionico
permeabile allo ione cloro
• media l’inibizione postsinaptica
veloce
• due molecole di GABA si legano alla
subunità e causano l’aumento della
permeabilità del canale al cloro
Iperpolarizzazione e
riduzione della eccitabilità
sinaptica
Recettore GABAB
• Recettori metabotropici accoppiati a
proteine Gi pre- e post-sinaptici
• media le azioni inibitorie lente del
GABA
Blocco dei canali al Ca++
voltaggio-dipendenti:
inibizione del rilascio
di neurotrasmettitori
Apertura dei canali al K+:
iperpolarizzazione ed
innalzamento della soglia
di eccitabilità
GABA
A GABA Trasduzione del segnale recettore
Cl -
recettore canale: apertura di un canale al
Agonista selettivo: muscimolo Antagonista selettivo: bicucullina
A GABA Sito di legame del recettore
combinazioni subunità () diversi sottotipi R
– inibizione adenilato ciclasi
apertura di canali al K+ ++ Ca chiusura di canali del
–
–
GABA B
Trasduzione del segnale recettore
GABA B
Sito di legame recettore
Agonista selettivo: L-baclofene Antagonista selettivo: 2-idrossi-baclofene
Recettore accoppiato a proteine Gi
Nel SNC la maggior parte
dei recettori GABA sono
post-sinaptici
Neurone GABAergico Neurone che rilascia un trasmettitore eccitatorio
GABA e recettore GABAA
iperpolarizzazione
post-sinaptica
GABA
Inibizione trasmissione
sinaptica
Influsso di Cl -
Apertura dei canali Cl -
SITI DI LEGAME SPECIFICI PRESENTI SUL GABAA
Potenzia la funzione dei recettori
GABAA ed ha una azione sinergica con i
barbiturici e le benzodiazepine
THDOCorticosterone
Metaboliti del progesterone
(Neurosteroidi)
Facilitano l’interazione del
GABA e delle BZ; hanno anche
attività gabaergica diretta
Potenziano il flusso di
cloro anche in assenza
di GABA
•siti (2) per il GABA (subunità ), cui
si legano anche agonisti (muscimolo)
ed antagonisti (bicucullina)
recettore per le BDZ (tra subunità e )
Antagonizza l’azione
delle benzodiazepine
Le benzodiazepine hanno siti di legame sul recettore GABAA.
L’attivazione del sito di legame delle benzodiazepine facilita
l’interazione del GABA con i propri siti recettoriali
Aumento della frequenza di apertura del
canale in presenza di GABA
Le benzodiazepine modulano positivamente
la trasmissione GABAergica
Meccanismo d’azione
BENZODIAZEPINE
Le BENZODIAZEPINE aumentano la
risposta al GABA, attraverso la
facilitazione dell’apertura dei
canali al cloro attivati dal GABA
per interazione allosterica ad un
sito regolatorio del recettore.
Meccanismo d’azione
BENZODIAZEPINE
‘Modello a due stati’
Gli antagonisti BZ, come flumazenil,
legano il recettore in stato ‘on’ ed ‘off’
Benzodiazepine (BZ)
agonisti
Benzodiazepine (BZ)
Agonisti inversi
Aumento
canale apertura
Recettore BZ
nello stato attivo (on) Recettore BZ
in stato (off)
Aumenta
GABA-recettore
affinità Nessun cambiamento
GABA-receptor
affinità
Meccanismo d’azione delle benzodiazepine GABA BDZ
+
+ +
+
Canale ClC-
Esistono diversi sottotipi di recettori per le BDZ in base
alla isoforma della subunuità (1-6):
BZ1 (ω1): effetto sedativo – ipnotico (Zolpidem e Zaleplon)
BZ2 (ω2) : effetto ansiolitico -anticonvulsivante
BZ3-6 (ω3-6) : centrale e periferico (corteccia surrenale, reni, polmoni, testicoli, fegato)
Interazione allosterica: il legame delle BDZ
aumenta l’affinità del recettore per il GABA
ed aumenta la frequenza di apertura del canale
BENZODIAZEPINE
orale: la più comune; l’insorgenza dell’effetto dipende dalla velocità di assorbimento
intramuscolare: assorbimento meno rapido e completo, probablmente per precipitazione nel sito di inoculazione
rettale: valida alternativa quando non è possibile somministrare per os (es.nei bambini con convulsioni febbrili); raggiungimento dei livelli plasmatici terapeutici molto rapido
endovenosa: consente di avere l’effetto più rapido, indicata quindi per i trattamenti di emergenza ed in anestesia
dopo somministrazione orale è praticamente completo, si differenziano in
base alla velocità di assorbimento che dipende dalla formulazione del farmaco e
dalle proprietà fisico-chimiche della molecola
dopo somministrazione intramuscolare è variabile ed imprevedibile
BENZODIAZEPINE: farmacocinetica
Vie di somministrazione
Assorbimento
elevato legame alle proteine plasmatiche
distribuzione molto rapida (molto lipofile, attraersano facilmente le membrane
biologiche)
la diffusione nei vari tessuti dipende dalla velocità di perfusione
la durata dell’effetto dipende non solo dalla emivita di eliminazione, ma anche dai
fenomeni d ridistribuzione in tutti i tessuti del corpo.
Metabolizzate principalmente dagli enzimi microsomiali epatici della famiglia del
citocromo P450 (CYP2C19 e CYP3A4) che le convertono in metaboliti più polari
eliminabili attraverso le urine
Fase I.- Modificazione e/o rimozione di alcuni gruppi funzionali
attraverso reazioni di ossidazione, nitroriduzione e idrossilazione
Fase II.- Coniugazione con acido glucuronico; alcune benzodiazepine
vengono coniugate direttamente (durata d’azione più breve)
N.B.: l’età avanzata, alterazioni della funzionalità epatica ed interazioni con
altri farmaci possono alterare il metabolismo di questi farmaci!
BENZODIAZEPINE: farmacocinetica
Distribuzione
Metabolismo
BENZODIAZEPINE: tempo di emivita
Il tempo di emivita (t1/2), cioè l’intervallo di tempo necessario
perché la concentrazione plasmatica di farmaco si dimezzi, è il
parametro farmacocinetico che influenza la scelta di una
determinata benzodiazepina per i vari usi terapeutici
Poiché molte benzodiazepine vengono trasformate in metaboliti attivi
con una emivita plasmatica spesso più lunga del composto d’origine,
nel determinare la durata d’azione di questi farmaci è essenziale
prendere in considerazione anche i relativi metaboliti attivi.
• BDZ a lunga durata d’azione : emivita > 48 h
• BDZ a durata d’azione intermedia : emivita 24-48h
• BDZ a breve durata d’azione : emivita <24 h
• BDZ a durata d’azione brevissima : emivita 1-7 h
Diazepam Flunitrazepam Lorazepam Triazolam
Prazepam Nitrazepam Oxazepam Midazolam
Clordiazepossido Bromazepam Alprazolam Brotizolam
Flurazepam Estazolam Temazepam
Desmetildiazepam Lormatezepam
In base alla emivita di eliminazione vengono classificate in:
BENZODIAZEPINE
Ansiolitici
Ipnotici
Anticonvulsivanti
Rilassanti del muscolo scheletrico
Perdita della coscienza
Tolleranza
Dipendenza
Usi terapeutici delle benzodiazepine
Per indurre anestesia basale – es. diazepam (i.v.)
Per trattare alcune forme di epilessia
Per gli stati d’ansia (da preferire ai barbiturici)
Sonniferi (da preferire ai barbiturici)
Effetti farmacologici delle benzodiazepine
Le benzodiazepine hanno largamente sostituito
i barbiturici come ipnotici, sedativi ed ansiolitici
Indice terapeutico : benzodiazepine >> barbiturici
Preferenza dei pazienti : benzodiazepine >> barbiturici
Indice terapeutico = – es. Dose efficace
Dose letale LD 50
ED 50
Pre-anestesia = sonnolenza e riduzione stato d’ansia
La preanestesia riduce la quantità di anestetici inalatori
necessaria per l’anestesia generale
Anestesia basale
Benzodiazepine
INDICAZIONI TERAPEUTICHE
ANSIA
EPILESSIA E
CONVULSIONI
DISTURBI
NEUROLOGICI
ANESTESIA
INSONNIA
ALCOLISMO
BENZODIAZEPINE
• Farmaci di prima scelta nel trattamento della sindrome da
astinenza alcolica sia per le proprietà sedative, miorilassanti,
anticonvulsivanti, sia per la loro elevata efficacia, maneggevolezza
e sicurezza rispetto ad altre sostanze
• Inefficaci nel trattamento del mantenimento dell’astinenza a lungo
termine
• Nei pazienti con alta funzionalità epatica (evento frequente negli
etilisti cronici) sono da preferire le BDZ ad emivita intermedia.
Usate in alcuni disturbi neurologici ove sia necessario il
controllo della ipertonia o della spasticità muscolare
ALCOLISMO
DISTURBI NEUROLOGICI
BDZ A BREVISSIMA DURATA D’AZIONE t1/2 1-7 ore
• TRIAZOLAM
• MIDAZOLAM
• ZOLPIDEM
• ipnotico molto potente soprattutto nelle insonnie da
addormentamento, non si accumula; gravi dosi
possono causare gravi alterazioni della memoria e
stati confusionali (ritirato in Gran Bretagna e altri
paesi)
HALCION®
IPNOVEL®
• ipnotico, non è una BDZ, ma è un farmaco a breve
durata che agisce in modo analogo AMBIEN®
• ipnotico, usato come anestetico endovenoso, utile
per indurre sedazione nei bambini per os, il suo
impiego è limitato alle strutture ospedaliere
BDZ A BREVE DURATA D’AZIONE t1/2 < 24 ore
• LORAZEPAM
• OXAZEPAM
• ALPRAZOLAM • LORMETAZEPAM
• ansiolitico, ipnotico; presenta un minimo accumulo
nell’organismo, grazie alla presenza di due atomi di
cloro è il più potente dei suoi analoghi strutturali TAVOR®,
LORANS®,
CONTROL®
LIBRIUM®
RELIBERAN®
• ansiolitico nella depressione e negli attacchi di
panico ALPRAZIG®
VALEANS ®
• ansiolitico, indicato negli anziani per l’assenza di
fenomeni di accumulo
• ansiolitico, ipnotico NOCTAMID®
ERGOCALM ®
BDZ A DURATA D’AZIONE INTERMEDIA t1/2 24-48 ore
• FLUNITRAZEPAM
• NITRAZEPAM
• BROMAZEPAM
• CLONAZEPAM
• ipno-inducente e anestetico, presenta
fenomeni di accumulo ed induce un marcato
rilassamento muscolare; impiegato come
farmaco d’abuso da tossicodipendenti e alcolisti
• ipno-inducente, anticomiziale nei bambini con
spasmi infantili
DARKENE®
VALSERA®
ROIPNOL®
MOGADON®
• ansiolitico, in disturbi ossessivo-compulsivi COMPENDIUM ®
LEXOTAN®
• agonista parziale, in passato usato
nell’epilessia, oggi in attacchi di panico, disturbi
ossessivo-compulsivi, in associazione con i
neurolettici per la schizofrenia
RIVOTRIL®
BDZ A LUNGA DURATA D’AZIONE t1/2 > 24 ore
• DIAZEPAM
• CLORDIAZEPOSSIDO
• FLURAZEPAM
• ampio spettro d’azione (ansiolitico,ipnotico-sedativo,
anticonvulsivante, miorilassante) per via ev o rettale è
usato nei trattamenti nei trattamenti d’emergenza di
attacchi epilettici acuti, specie in età pediatrica
• ansiolitco, miorilassante
ALISEUM®
ANSIOLIN®
VALIUM®
VATRAN®
LIBRIUM®
RELIBERAN®
• ansiolitico, ipnotico long-action presenta gravi
problemi di accumulo nei trattamenti prolungati con
comparsa di effetti residui sgradevoli
DALADORM ®
FELISON ®
REMDUE ®
VALDORM ®
EFFETTI COLLATERALI
Effetti indesiderati che si manifestano durante il normale uso terapeutico
(sonnolenza, confusione, amnesia e ridotto coordinamento motorio)
Le BDZ aumentano in modo additivo gli effetti depressivi di altri farmaci e dell’alcol
(alterazione delle prestazioni lavorative e della capacità di guida)
Effetti tossici da sovradosaggio acuto:
• sonno prolungato, senza una seria depressione
delle funzioni respiratorie e cardiovascolari;
• in presenza di altri depressori del SNC,
soprattutto alcol, possono causare una grave,
potenzialmente mortale, depressione respiratoria
Un sovradosaggio acuto di BDZ è comunque considerevolmente meno
pericoloso della maggioranza degli altri farmaci ansiolitici/ipnotici!
BENZODIAZEPINE
Tolleranza e dipendenza
Tolleranza
Graduale aumento della dose necessaria per produrre l’effetto richiesto
(Probabilmente dovuta a modificazioni recettoriali)
Dipendenza
Dopo interruzione di un
trattamento di settimane o mesi
Aumento dei sintomi
d’ansia, tremore e vertigini
SINDROME DA ASTINENZA
(più lenta a svilupparsi di quella dei
barbiturici, per la maggior emivita
plasmatica dei principi attivi)
Triazolam (emivita brevissima) comparsa di segni da astinenza già dopo
poche ore, persino dopo singola dose
American Psyhiatric Association
Raccomanda un uso intermittente
di BDZ per ridurre il rischio di
svilluppare dipendenza e ne
sconsiglia l’utilizzo in pazienti con
storia di abuso di alcol o altri farmaci
BENZODIAZEPINE
EFFETTI COLLATERALI
Attenzione alla somministrazione cronica!
BDZ ad emivita breve
ed intermedia
N.B.: la rapida eliminazione dopo sospensione del trattamento può portare ad una
rapida recrudescenza dei sintomi ( rebound) fenomeni di astinenza!
accumulo di breve entità; scomparsa
completa del farmaco dopo interruzione
del trattamento
BDZ ad emivita lunga
maggiore accumulo; alla
sospensione, i composti attivi
(farmaco e metaboliti) sono eliminati
più lentamente, con conseguente
riduzione/scomparsa degli effetti
rebound.
BENZODIAZEPINE
Trattamento della sindrome da astinenza
1. Somministrazione di una BDZ a lunga durata d’azione, es.
clordiazepossido (50 mg, 3 volte al dì per 5 giorni) o lorazepam (2 mg, 3
volte al dì per 5 giorni), riducendone gradualmente le dosi in un periodo
di tempo lungo mesi
2. Somministrazione di flumazenil per il trattamento dei sintomi di
astinenza persistenti dopo sospensione di BDZ a lunga durata d’azione
3. Manifestazioni ansiose durante il divezzamento si possono trattare con
un ansiolitico non benzodiazepinico, es buspirone.
N.B.: Per BDZ a lunga durata d’azione, la sindrome da astinenza si può
manifestare anche dopo 7 giorni dalla sospensione del trattamento
FLUMAZENIL
Antagonista competitivo delle BDZ a
livello del loro sito di legame sul GABAA
(MAZICON®, ROMAZICON®, ANEXATE®)
vomito ed agitazione psicomotoria, vertigini;
in associazione a farmaci antidepressivi convulsioni ed alterazione del
sistema cardiocircolatorio
Usato per via endovenosa in pazienti
comatosi per sovradosaggio di BDZ
(rapida distribuzione ed insorgenza
dell’effetto, che scompare dopo 2 ore) o
per risveglio da anestesia indotta da BDZ
Usi terapeutici
Reazioni avverse:
Ansiolitici non benzodiazepinici
Buspirone
Effetti collaterali: nausea, vertigini, cefalea ed irrequietezza
Agonista parziale dei recettori 5-HT1A
Comparsa degli effetti dopo
giorni o settimane dall’inizio
del trattamento (Terapie a lungo termine)
Trattamento del disturbo
d’ansia generalizzato (GAD):
Non causa tolleranza e sindrome da astinenza!
Ipnotici non benzodiazepinici
Potenziano l’attività
GABAergica mediante
interazione con il recettore
per le benzodiazepine
Preferenziale affinità per i
recettori GABAA con subunità 1
(i quali mediano l’effetto
sedativo-ipnotico)
Attività sedativo ipnotica a dosi
inferiori a quelle necessarie per
ottenere l’effetto anticonvulsivante e
miorilassante
Assorbimento ed eliminazione
rapidissimi
Scarsa tendenza
a indurre tolleranza
Vantaggi:
Imovane®, Nenia ®
Stilnox ®
Sonata®, Zerene®
BARBITURICI
SEDAZIONE, RIDUZIONE DELL’ANSIA (effetto IPNOTICO-SEDATIVO, ANSIOLITICO)
RIDUZIONE ECCITABILITA’ NEURONALE A LIVELLO CORTICALE (effetto ANTIEPILETTICO)
ANESTESIA GENERALE (effetto ANESTETICO)
ACIDO BARBITURICO ACIDO MALONICO UREA
Deprimono in modo reversibile e non selettivo l’attività del SNC e il
tono della muscolatura scheletrica, della muscolatura liscia e del
miocardio, determinando:
Classificazione dei barbiturici
PENTOBARBITALE TIOPENTALE FENOBARBITALE BARBITALE
A BREVE DURATA D’AZIONE (o AZIONE ULTRABREVE):
usati per indurre anestesia generale (TIOPENTALE)
A DURATA D’AZIONE INTERMEDIA:
usati come ipnotici
A LUNGA DURATA D’AZIONE
usati come anticonvulsivanti (FENOBARBITALE)
• la ramificazione delle catene laterali (in rosso) aggiunte all’anello base dell’acido barbiturico
aumentano la potenza e riducono la durata
- Aumentano e mimano le azioni del GABA al
complesso recettoriale GABAA.
- Riducono la velocità di dissociazione del
GABA .
- Aumentano il tempo di apertura del canale
del cloro attivato dal GABA.
- A concentrazioni più elevate, attivano
direttamente il canale al cloro anche in
assenza di GABA, determinando “l’anestesia
da barbiturici."
Meccanismo d’azione
I BARBITURICI potenziano e/o prolungano la trasmissione GABAergica con meccanismo diretto
BARBITURICI
Effetti acuti dei barbiturici
Ansiolitici
Ipnotici
Anticonvulsanti
Rilassanti del muscolo scheletrico
Analgesici (bassa efficacia – anche iperalgesia)
Effetti sul sistema nervoso autonomo
– es. depressione respiratoria – mediante
un effetto sul centro del respiro
(principale causa di morte da sovradosaggio)
Perdita di coscienza
(Molti effetti sono simili a quelli prodotti dalle benzodiazepine)
Effetti causati da somministrazioni ripetute di barbiturici
Tolleranza
dipendenza
Induzione degli enzimi “microsomiali” epatici
Usi terapeutici dei barbiturici
Per mantenere l’anestesia – es. tiopentale (i.v.) + N O
Per indurre anestesia – es. tiopentale (i.v.)
2
Trattamento di alcune forme di epilessia – es. fenobarbitale
Negli stati d’ansia (obsoleto)
Sonniferi (obsoleto)
Meccanismo d’azione dei barbiturici
Azione non specifica tipo anestetici generali
Azione specifica struttura-dipendente
Usi clinici
nel trattamento dell’epilessia
per indurre anestesia
come ipnotici e sedativi OBSOLETI:
poco sicuri
in dosi molto elevate,
sostituiti dalle BDZ
BDZ
BARBITURICI
BARBITURICI
Farmacocinetica
• somministrati per os sono rapidamente assorbiti
• l’esordio dell’effetto è rapido: 1-3 sec. per via parenterale (anestetici)
10-60 min. per via os o rettale
• attraversano la BEE e la placenta
• metabolizzati a livello epatico
• escreti a livello renale in forma coniugata (tranne il fenobarbitale)
BARBITURICI
BARBITURICI
• interagiscono con altri deprimenti centrali causando
depressione (effetto sinergico con etanolo)
• potenti induttori di enzimi microsomiali, in particolare del
citocromo P450, modificano il metabolismo di diversi farmaci
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
- possono causare TOLLERANZA e DIPENDENZA (la cessazione
improvvisa può causare convulsioni, devono essere sostituiti con BDZ a
lunga durata d’azione e deve essere ridotto gradualmente il dosaggio)
TOLLERANZA E DIPENDENZA
Intossicazione acuta
COMA,DEPRESSIONE RESPIRATORIA E
CARDIOVASCOLARE FINO A MORTE
I barbiturici non sono più usati come IPNOTICI e SEDATIVI
BARBITURICI
La dose letale è 10 volte superiore la dose ipnotica,
ma si riduce insieme ad alcool e farmaci deprimenti
LUMINAL®
• in commercio dal 1912
• efficace nelle EPILESSIE PARZIALI E TONICO CLONICHE
• rispetto agli altri barbiturici è in grado di esercitare un’attività massima a dosi
inferiori a quelle utilizzate nell’ipnosi (più sicuro)
PRIMIDONE è un precursore del fenobarbitale usato nell’epilessia
acido 5-fenil-5-etilbarbiturico
FENOBARBITALE
Farmacocinetica
• 1,5-3,5 mg/Kg/die
• assorbimento lento ma completo, il 50% è legato alle proteine plasmatiche
• circa il 25% viene escreto intatto nelle urine, il resto è metabolizzato dagli enzimi
microsomiali epatici. Tutti i derivati sono inattivi
• è un induttore enzimatico, aumenta il metabolismo di molti farmaci
(steroidi, contraccetivi orali, warfarin, antidepressivi triciclici)
FENOBARBITALE
Sedazione, anemia megaloblastica, lieve ipersensibilità, osteomalacia.
Determina iperattività e irritabilità nei bambini, confusione e agitazione negli anziani
Effeti indesiderati
Il sovradosaggio può causare coma,
arresto respiratorio e cardiocircolatorio
TIOPENTALE PENTHOTAL®
• è l’unico barbiturico che riveste importanza nell’ANESTESIA
• somministrato per via e.v., rapida comparsa effetto
• lentamente metabolizzato si accumula nel grasso corporeo, può determinare
effetti prolungati se somministrato ripetutamente (il risveglio sarà molto lento)
• per il 70% è legato alle proteine plasmatiche, tale frazione è inferiore in caso di
malnutrizione o malattie epatiche o renali così da ridurre la dose per indurre
anestesia
può causare depressioni
cardiovascolari e respiratorie