婦人科がん臨床試験の現状と 今後の世界の動向早期腫瘍減量術interval...
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婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向(杉山徹) 第11回CSPOR・CRCセミナー(2005/9/17~9/18)
使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる 1
杉山 徹岩手医科大学医学部産婦人科
婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向
第11回がん臨床試験のCRCセミナー 08/09/2005
自宅:福岡県久留米市
表層上皮→
原始・発育・成熟卵胞→
間質黄体
卵巣シェーマ上皮性腫瘍(いわゆる卵巣癌)
90%
胚細胞性悪性腫瘍5%
性索間質性腫瘍4%
悪性卵巣腫瘍:組織発生に基づく
閉経後に好発
小学生~高校生
卵巣がんの治療: 2005
手術と化学療法の組み合わせで治療が行われる
1.手術療法:2.化学療法(抗癌剤)3.放射線療法
手術療法 化学療法 が標準的
放射線療法は限局した再発病巣や緩和治療に限定される
卵巣癌の手術療法:3本柱推測された術前診断を確定し、定められた手順に従い、臨床進行期 (FIGO)が決定
される。早期癌ではこの進行期や病理学的所見により術後療法の有無が決定され、進行癌ではさらに腫瘍減量術が行なわれる。
Surgical Staging-腹水(腹腔内洗浄液)細胞診、腹膜擦過細胞診
-骨盤内・大動脈周囲リンパ節郭清術(生検)
基本手術:子宮全摘術+両側付属器切除術+大網切除術
進行癌:腫瘍減量術 - 腹腔内の原発巣・播種巣の切除
子宮
卵巣
骨盤リンパ節
傍大動脈リンパ節
傍大動脈リンパ節転移
大網・腸管膜播種性転移
婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向(杉山徹) 第11回CSPOR・CRCセミナー(2005/9/17~9/18)
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山辺 徹:癌治療Q&A-卵巣癌、子宮体・頸癌 医療ジャーナル社,1995
Ic 期:被膜侵襲・破綻(a) 自然破綻(b) 術中破綻
> 2cm
IIIc 期: (1) 径 2cm 以上の播種
≦ 2cm
II 期(骨盤内蔓延)
III 期(腹腔内蔓延)
(リンパ節転移)
IV 期(遠隔転移)
Ia 期:一側卵巣限局 Ib 期:両側卵巣限局腹腔内細胞診陽性
(1) 洗浄液陽性(2) 腹水陽性
IIc 期:被膜侵襲・破綻(a) 自然破綻(b) 術中破綻
腹腔内細胞診陽性(1) 洗浄液陽性(2) 腹水陽性
II a 期:子宮、 卵管への蔓延 II b 期:その他の骨盤内蔓延
III a 期:顕微鏡的播種 III b 期:径 2 cm 以下の播種 (2) 後腹膜または鼠径リンパ節転移
遠隔転移 胸水細胞診陽性 肝実質転移
I 期(卵巣内限局)
卵巣癌の国際進行期分類
上皮性卵巣癌
上皮性卵巣腫瘍:病理
漿液性嚢胞腺腫 漿液性(嚢胞)腺癌
類内膜腺腫 類内膜腺癌
明細胞腺腫 明細胞腺癌
粘液性嚢胞腺腫 粘液性(嚢胞)腺癌
繊維腺腫(上記の各型) 腺癌繊維腫(上記の各型)
表在性乳頭腫 中胚葉混合性腫瘍
ブンレンナー腫瘍 悪性ブンレンナー腫瘍
移行上皮癌
未分化癌
良性~境界悪性腫瘍 悪性腫瘍
化学療法感受性
化学療法抵抗性
●
●
●
●
進行卵巣癌:腫瘍減量術Optimal Surgery:残存腫瘍径<1cmSuboptimal Surgery:残存腫瘍径>1cm
残存腫瘍径を1cm以下にできれば、化学療法の効果が上がり、予後改善
大規模ランダム化試験での生存期間-Paclitaxel/Carboplatin- この数字どう捉えますか?
nOptimalGOG 158 392 21 57GOG 114 227 23 52AGO-GINECO 269 28 57
SuboptimalGOG 111 184 18 38
Ozols et al. JCO 21, 2003, Markman et al. JCO 2001, du Bois et al PROC ASCO, 2004McGuire et al NEJM 334, 1999
無増悪生存期間
PFS(月) OS(月)全生存期間
初回腫瘍減量手術 (n=426)
micro 81<0.5 cm 56 0.5~1 cm 47
1~2 cm 31> 2.0 cm 34
生存期間中央値(月)
Chi D, et al. SGO (Miami), 2005
Goal=No gross residual‘optimal’ 1cm 以下
術後残存腫瘍径
術後残存腫瘍径を1cm以下にできると
生存期間延長
卵巣がんの治療
プラチナ製剤
パクリタキセル(タキソール®)、ドセタキセル(タキソール®)、イリノテカン(CPT -11:トポテシン®、カンプト®)
*日本で使えない世界標準薬:トポテカン、ドキシル(臨床治験中)
1.手術療法:基本手術+腫瘍減量術(進行癌)2.化学療法(抗癌剤)3.放射線療法
標準的な新規抗癌剤:
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卵巣癌化学療法:EBMに基づく変遷
CPA / ADM
CDDP / ADM / CPA (CAP)
GOG52 (1989)GIGOG (1987)DACOVA (1987)GONO (1986)
CDDP / CPA (CP)
CBDCA / CPA (CP)
CDDP / TXL (TP)
CBDCA / TXL (TC)
CBDCA / TXT (DC)
SWOG (1992)Canada NCI (1992)
GOG111 (1996)European-Canadian OV-10 (2000)
GOG158 (1999 ASCO)AGO (1999 ASCO)
SCOTROC (2001 ASCO)
CBDCA
ICON-2(1998)
GOG47 (1986)
GOG: Gynecologic Oncology GroupGIGOG: Gruppo Interegionale Cooperativo
Oncologico GinecologiaDACOVA: Danish Ovarian Cancer GroupGONO: North West Oncology GroupAWOG: Southwest Oncology GroupAGO: Arbeitsgemeinschaft
Gynaekologische Onkologie (Germany)ICON:International Collaborative
Ovarian NeoplasmSCOTROC:Scottish Randomized
Trial in Ovarian CancerCBDCA / TXL (TJ)
ICON-3(2000)
EBM 卵巣癌治療:2005
1. 初回手術療法(基本手術、staging、腫瘍減量術)
2. 術後化学療法
標準的レジメン
TJ 療法: パクリタキセル175mg/m2/3h + カルボプラチン AUC 5~63週ごと、3~6コース
オプションパクリタキセル 135mg/m2/24h+シスプラチン 75mg/m2 (TP療法)ドセタキセル75mg/m2+カルボプラチン AUC 5 (DJ療法)イリノテカン 60mg/m2 (day 1,8,15)+シスプラチン60mg/m2 (day1)
卵巣癌
化学療法:治療区分
早期がんハイリスク:Ic期、低分化癌、明細胞腺癌
進行がん:オプテイマル(残存なし・1cm以下の残存腫瘍)
進行がんサブオプテイマル(1cm以上の残存腫瘍)
術後補助化学療法3~6コース
術後補助化学療法 6コース
術後寛解化学療法 >6コース+2回目の手術
術前化学療法→手術
早期癌(I 期)
*1 子宮全摘/両付属器/大網切除/リンパ郭清(骨盤・傍大動脈)*2 TJ療法:パクリタキセル(TXL) 175mg/m2+カルボプラチン
(CBDCA) AUC5~6手術による副障害(合併症):進行した癌ですので、広範な腫瘍の摘出により以下の危険があります。
*1 基本術式+Staging Laparotomy
Ia/Ib 期and
高分化癌
-Ic期-明細胞腺癌 (Ia~Ic)-低分化癌
術後補助化学療法*2
経過観察
卵巣がん治療ガイドライン
(3? 6?コース)
Optimal Surgery例:II~IV期
Opt
imal
Sur
gery
*1
術後補助化学療法(6サイクル)
NED *2
PDpersistent
Second-linechemotherapy
SDPD
維持化学療法*3
(地固め化学療法)
Salvage therapy-Chemotherapy-Radiotherapy緩和医療
SDS
*1 実際の臨床では測定可能病変を有さないSuboptimal disease を含む*2 Second-look operation での検索はルーチンではない(臨床試験ベース)*3 PFS延長効果は認められているが OS延長効果は不明(臨床試験ベース)CR: complete response/PR: partial response/SD: stable disease/PD: progressive diseaseSDS: secondary debulking surgeryNED: no evidence of disease (臨床的完全寛解:診察・画像・腫瘍マーカー)
基本
術式
Stag
ing
lapa
roto
my
Prim
ary
debu
lkin
gsu
rger
y
Second-linechemotherapy
卵巣がん治療ガイドライン:進行がん
初回手術で完全摘出あるいは残存腫瘍径が1cm以下
卵巣癌は手術と化学療法の組み合わせで治療
手術療法 化学療法 が標準的
初回手術で約半分は大きな残存腫瘍がのこる
化学療法 手術療法 化学療法
化学療法手術療法 2回目の手術療法 化学療法
術前化学療法(neoadjuvant chemotherapy)
早期腫瘍減量術interval debulking surgeryの意義
interval debulking surgery
interval debulking surgery
*現在、検討されていること
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試験開腹例・Suboptimal例
*1 実際の臨床では4~5cm以上のSuboptimal diseaseを含む*2 通常は3コース(2~5コース)*3 通常は同一レジメンを3コース (SDや奏効が不十分な症例ではsecond-line へ)*4 evidenceない(臨床試験ベース)CR: complete response/PR: partial response/SD: stable disease/PD: progressive diseaseIDS: interval debulking surgery/SDS: secondary debulking surgery
試験開腹*1
大きな残存腫瘍
術前
化学
療法
*2
CRPRSD
PD
2回目の
手術
Second-linechemotherapy
術後化学療法*3
CRPR
SDPD
維持化学療法*4
(地固め化学療法)
SDS Second-linechemotherapy
Salvage therapyChemotherapyRadiotherapy
緩和医療
基本
術式
Stag
ing
lapa
roto
my
Prim
ary
debu
lkin
gsu
rger
y
卵巣がん治療ガイドライン:進行がん
初回手術で1cm以上の残存腫瘍
EORTC:術前化学療法 (close:2005:704pts)
Stage IIIc/IV Ovarian, Peritoneal orFallopian Tube Cancer
Upfront debulking surgery Neoadjuvant P> x3
Interval debulking surgery(optional)
Platinum-based regimen x3 CR/PR/SD
Interval debulking surgery Out of protocol
PD
Platinum-based regimen> x3 Platinum-based regimen> x3
最初に手術 最初に化学療法
2回目の手術 最初の手術
進行卵巣がんの治療
1.化学療法2.手術療法
手術療法
化学療法
が標準的となるかも?
化学療法と手術療法の組み合わせで治療が行われる
腹腔鏡での進行卵巣癌の診断
化学療法
最初から取れそうにない症例に対して、腹腔鏡で
卵巣癌の診断に留め、手術の浸襲をさけて化学療法による
腫瘍減量を先行する
岩手医科大学医学部産婦人科
術前のインフォームド・コンセント (1)-進行卵巣癌の治療-
○基本手術(子宮全摘・両側付属器摘出・大網摘出)
○進行期決定に必要な手技(骨盤内・傍大動脈リンパ節郭清)
○初回腫瘍減量術*
TJ 療法: パクリタキセル175mg/m2/3h + カルボプラチン AUC 5~63~4週ごと、6コース
標準的治療法:
標準的な術後化学療法は?
オプションパクリタキセル 135mg/m2/24h+シスプラチン 75mg/m2 (TP療法)ドセタキセル75mg/m2+カルボプラチン AUC 5 (DJ療法)イリノテカン 60mg/m2 (day 1,8,15)+シスプラチン60mg/m2 (day1)
現時点での治療成績(大まかな予後):5年生存率 III期:20~40%、IV期:20%未満
初回手術療法とは?
初回手術療法→術後化学療法卵巣癌はお腹の中に種を播くように広がり(播種性転移)、腸や腹膜などのお腹の中の臓器としばしば強く癒着します。また、骨盤リンパ節のみならず大動脈周囲リンパ節にもしばしば転移を起こします。
しかし!初回手術(腫瘍減量術)で腫瘍を完全あるいはほぼ取りきれる確率は50%前後です。
この2回目の手術を「早期腫瘍減量術」と言います。
*初回腫瘍減量術の意義:
手術後に行なわれる化学療法(抗癌剤治療)の効果は、術後にお腹の中に取り残した
腫瘍が無い、あるいは大きさ(体積)が小さければ(1cm以下:これを「オプテイマル」と
称します)高まることが科学的に分かっています。このため、お腹中に広がった癌を
できる限りとる手術「腫瘍減量術」が重要なのです。
初回手術で大きな残存腫瘍が残った場合( 「サブオプテイマル」と称します)は、
化学療法を3回(2~4回)行なって、効果があったら、再度、腫瘍減量術を行なって取り残した腫瘍を取ってしまうことで生存期間が延長されることが期待されています。
術前のインフォームド・コンセント (2) -進行卵巣癌の手術-
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手術後大きな腫瘍が残った場合あるいは試験開腹例
化学療法2~4コース
有効例(不変例)
増悪例
IDS
二次的化学療法
化学療法(3~4コース)
80%前後
20%前後
術前のインフォームド・コンセント (2) -進行卵巣癌の手術-
*早期腫瘍減量術 (interval debulking surgery: IDS) とは?:
腹膜、横隔膜、腸や脾臓などと強く癒着し、初回手術で取りきれなかった腫瘍に対して、化学療法を3回(2~4回)行なって、効果があったら(癌が小さくなったら)、再度、2回目の腫瘍減量術を行なって取り残した腫瘍を取ってしまう手術です。
IDSで腫瘍がほとんど摘出できれば(オプテイマル)、初回手術でオプテイマルにできた場合と生存期間はほぼ同じと考えられています。 2回目の手術後には化学療法が引き続き必要です。
確実に腫瘍の摘出(完全摘出ないしオプテイマル)ができるかどうかが生存期間を左右するため、腫瘍を残さず取る最大限の努力が医師には求められます。この手術後、大きな腫瘍が残れば長期生存期間は困難となります。IDSでは、腹膜や横隔膜を剥がしたり、腸を切除したりする確率が高くなり、手術による合併症が高まります。
(不変例)
初回治療が終了後6ヶ月以上経過して、再発が確認された症例
二次的腫瘍減量術SDS 二次的化学療法
術前のインフォームド・コンセント (3) -再発卵巣癌の手術-
*二次的腫瘍減量術 (secondary debulking surgery: SDS) とは?:SDSの本来の役割は再発腫瘍を切除することで生存期間を延長させることです。SDSでは、再発腫瘍の完全
な摘出ができれば生存期間の延長効果があります。術後には化学療法が必要です。
1)初回治療が終了後、少なくとも6ヶ月以上経過して、再発が確認された症例(6ヶ月以内の再発は通常、手術の適応はありません)。
2)切除不能な腹腔外や遠隔再発巣がないこと(PET検査で他に病巣がないことが推察できれば、手術を行なった方がメリットがあるかの判断に役に立ちます)。
3)患者さんが術後に化学療法や放射線療法を行なうことに同意すること、4)元気であること(手術・化学療法に耐えられる)
通常、孤立性病巣あるいは数個の病巣で、術前に完全に取れることが強く考えられる場合に行ないます。また、あまり病巣が大きいと有効性は下がります(再発巣の大きさが10cm以下)。
再発癌は周囲の臓器と強く癒着しているので、腸などの切除が必要になることもしばしばあり、他の手術と同様に手術の合併症の可能性があります。SDS以外の治療法として、すぐ化学療法を行なう方法、再発病巣が限局している場合の放射線照射があります。
どんな患者さんが対象になる?
二次的化学療法
放射線療法
手術による副障害(合併症):進行した癌ですので、広範な腫瘍の摘出により以下の危険があります。
1) お腹の中の広範な転移(播種)腫瘍の摘出-大量の出血の可能性:腫瘍の浸潤・転移(強固な癒着)→輸血(自己血の準備)の可能性- 腸管切除の可能性:腫瘍をできるだけ摘出するために数箇所の腸の切除が必要になることがあります。また、人工肛門の可能性もあります。腸の切除・縫合を行った場合、術後は縫合不全がおきていないか、ドレーンをお腹に留置して厳重に観察します。
- 術後腸閉塞の可能性(癒着に伴うもの、麻痺性イレウス)- 尿管の剥離が必要な場合、尿管の損傷や炎症がおこることがあります。
2) 後腹膜リンパ節(骨盤・傍大動脈)への転移(陽性の確率約70%)→リンパ節郭清術(あるいは生検)- リンパ流の途絶による浮腫(下半身)の可能性- 血管損傷の可能性:リンパ節と血管は複雑に交差している
3) 深部静脈血栓・肺塞栓の可能性と予防処置:凝固系の検査が必要。進行癌であることに加え、手術操作を行うことで、血栓ができやすい状態になります。発症すると重症化することが多く、予防が重要です。確実な予防法はありませんが、弾性ストッキングや下肢の血流を良くする器具の装着、リスクの高い方は抗凝固剤の投与(低分子へパリン療法)を行います。血栓症の既往がある場合やすでに血栓がある場合は下大静脈フィルターカテーテルの留置を行います。
術後は早期離床に心がけてください。
術前のインフォームド・コンセント (3) -進行卵巣癌の手術-
GOG 111 長期予後: suboptimal Stage III/IV
卵巣癌患者の全生存期間延長への戦略~初回化学療法の強化
1. New Combinations of Established Agents (新しい併用)
2. Maintenance Therapy (維持化学療法)
3. Intraperitoneal Drug Delivery (腹腔内化学療法)
4. Novel Cytotoxics (新しいCytotoxicな薬剤)
5. Biological Therapies (生物学的治療)
3剤併用療法→TEC2剤併用療法交代療法→topotecan/CBDCA-TJ新しい投与スケジュール
現在の研究の中心:多くの臨床試験
1. AnthracyclinesEpirubicine AGO/GINECO (OVAR-5) ASCO 04 (final)
NSGO/NCIC-C/EORTC ASCO 04Liposomal Doxo GOG/MRC/ANZGOG ongoing
2. Topotecan AGO/GINECO (OVAR-7) ASCO 03 (interim)NCI-C/EORTC/GINECO ongoingGOG/MRC/ANZGOG ongoing
3. Gemcitabine AGO/GINECO/NSGO (OVAR-9) completed 4/04GOG/MRC/ANZGOG (triplet) ongoingGOG/MRC/ANZGOG (doublets) ongoing
初回化学療法の強化:“The 3rd Drug”
3剤併用療法
TJ+αTJ VS
VSTJ TJα
2剤交代療法
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TEC vs. TC (AGO-GINECO: Final Analysis)
Strata:・FIGO IIB-III
+TU < 1 cm
・FIGO IV or TU > 1 cm
・Center
RANDOMIZATION
Paclitaxel 175mg/m2 3 h iv
Carboplatin AUC 5 iv
q 21 x 6
Epirubicin 60mg/m2 iv
Paclitaxel 175mg/m2 3 h iv
Carboplatin AUC 5 iv
q 21 x 6
ASCO, 2004 New Orleans
n=635
n=647
GCIG Trial TEC versus TC : Final Results (AGO-GINECO)TEC TC
●効果 奏効率 73.7% 70.3% p=0.515PFS 18.4mo 17.9mo p=0.334MST 45.8mo 41.0mo p=0.365
●毒性 >G3好中球減少 75.6% 55.5% p<0.0001有熱性好中球減少 5.5% 1.3% p<0.0001>G3血小板減少 17.3% 3.9% p<0.0001>G3悪心 6.9% 3.3% p=0.004>G3嘔吐 6.4% 2.8% p=0.002粘膜炎 1.8% 0.2% p=0.004
ASCO, 2004 New Orleans
TC療法にエピルビシンを加えても、効果(奏効率、生存期間)は変わらず、毒性(血液、悪心・嘔吐、粘膜炎)が増加する. 同時に発表されたNSGO/NCIC-C/EORTCでも同様な結果が報告 →進行卵巣癌の標準的レジメンはTC
RANDOMIZATION
・FIGO StageIIB-IIIIV
・Residuals< 1cm> 1cm
・Center
Paclitaxel 175mg/m2
Carboplatin AUC 5 iv
Paclitaxel 175mg/m2
Carboplatin AUC 5
q 21 x 6
q 21 x 6
Topotecan1.25mg/m2
iv d1-5
q 21 x 4
AGO-GINECO Intergroup Trial Protocol OVAR-7
I Control DoubletPaclitaxel 175 mg/m2 IV (3 hr) D1 x 8 cycles (q 21 days)Carboplatin AUC 6 IV D1
II Gemcitabine TripletPaclitaxel 175 mg/m2 IV (3 hr) x 8 cycles (q 21 days)Carboplatin AUC 5 IV D1Gemcitabine 800 mg/m2/d IV D1,8
III Doxil TripletPaclitaxel 175 mg/m2 IV (3 hr) D1 x 8 cycles (q 21 days)Carboplatin AUC 5 IV D1Doxil 30 mg/m2 IV (every other) D1
Topotecan Doublet (Module B)Paclitaxel 175 mg/m2 IV (3 hr) D1Carboplatin AUC 6 IV D1x 4 cycles (q 21 days)
IV Topotecan Doublet (Module A)Carboplatin AUC 5 IV D3Topotecan 1.25 mg/m2/d IV D1-3x 4 cycles (q21 days)
Gemcitabine Doublet (Module B)Paclitaxel 175 mg/m2 IV (3 hr) D1Carboplatin AUC 6 IV D1x 4 cycles (q 21 days)
IV Gemcitabine Doublet (Module A)Carboplatin AUC 6 IV D8Gemcitabine 1000 mg/m2/d IV D1,8x 4 cycles (q21 days)
Randomization
•Primary Endpoints
•Progression-free Survival (PFI)
•Overall Survival (OS)
•Response Rate (RR)
A Phase III Randomized Trial of Paclitaxel and Carboplatin Versus Triplet or Sequential Doublet Combinations in Patients With Epithelial Ovarian or Primary Peritoneal Carcinoma
Schema for GOG 182
TJ療法をコントロールとして3剤併用(Gem or Doxil)、あるいは2剤でのsequential を同時に比較検討する試験
Chart Review of GOG 182GOG business meeting, San Diego, Jan. 2005
Show the Flag
GOGJ
卵巣癌
– 臨床的完全寛解:画像・腫瘍マーカー正常
– 病理学的完全寛解:セカンドルック手術にて病理学的に悪性
細胞を認めない
維持化学療法 Maintenance Chemotherapy進行卵巣癌は初回治療で「完全寛解」が得られてもその多くは再発する
完全寛解
進行癌の75% が臨床的完全寛解しかし、その75% は再発する
進行癌の40% が病理学的完全寛解しかし、その50% は再発する
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維持化学療法:GOG178
III/IV期癌初回手術+TJ療法(5~6コース)
で完全寛解
RANDOMIZE
Arm Iパクリタキセル
135mg/m2 over 3 hours28日ごと、3回
Arm IIパクリタキセル
135mg/m2 over 3 hours28日ごと、12回
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 12 24 36 48Months on Study
Ove
rall
Surv
ival
.
SWOG9701 (GOG178): MaintenancePaclitaxel x3 months(n = 112) 8 events
Paclitaxel x12 months(n = 110) 9 events Adjusted Cox analysis
p = 0.070 (one-sided)
→ Cross-over eliminates any chance of meaningful survival data
維持化学療法:Consolidation Strategies
Not Effective Prolongs PFS Studies Ongoing
May Prolong PFSIP CDDP(-SLL)
WART
Prolonged CDDP ( 6 vs 12) MSK IP consolidationPaclitaxel ( 6 vs 12)
Altretamine (SWOG)
IFN-alpha
Non-cross resistant(Topotecan)
High Dose (GINECO)Radiolabeled Ab HMFG1IP (SMART), IP P32
Ovarex (intent to treat)
IP Gem/CDDP (+SLL)
Ovarex (selected population)
ACA 125 Vaccine
Other Radiolabeled MoAbs
Other vaccines
VEGF-TRAP,Bevacizumab, PTK
TXL or poly-glutamated TXL (CT-2103 ) or observation
多くの試験があるが、全生存期間の延長効果を示したものはない
Advanced Ovarian Cancer: Consolidation
Monthly TXLFor 12 mo
NO15%
65%
SGO Industry Symposium, 会場でのアンケート、Miami, 2005
PolyglutamatedTXL(Clinical trial) その他
13%8%
その他: weekly TXL for 6moweekly topotecan for 6moweekly docetaxelip radioimmunotherapy
腹腔内化学療法
• 腹膜播種
• 腹腔内化学療法は理想的な投与経路?
GOG #104SWOG #8501
Ovarian cancerStage IIIStratify:< 0.5 cm> 0.5-2 cm
RANDOMIZE
Cisplatin 100 mg/m2 IVCyclophosphamide 600 mg/m2 IVq 21 days x 6
Cisplatin 100 mg/m2 IPCyclophosphamide600 mg/m2 IVq 21 days x 6
Second lookLaparotomy
婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向(杉山徹) 第11回CSPOR・CRCセミナー(2005/9/17~9/18)
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GOG #114
Ovarian cancerStage III< 1.0 cm
RANDOMIZE
Cisplatin 75 mg/m2 IVPaclitaxel 135 mg/m2 IV
q 21 days x 6
Carboplatin AUC=9 x 2 IVthen
Cisplatin 100 mg/m2 IPPaclitaxel 135 mg/m2 IV
q 21 days x 6
Second lookLaparotomy
Cisplatin 75 mg/m2 IVCyclophosphamide
750mg/m2 IVq 21 days x 6
GOG 172
Ovarian cancerOptimal (<1cm) Stage IIIStratify:Gross residualPlanned 2nd look
RANDOMIZE
BRCA AnalysisDNA Banking
Paclitaxel 135 mg/m2/24hCisplatin 75 mg/m2
q 21 days x 6
Paclitaxel 135 mg/m2/24hCisplatin 100 mg/m2 IP D2Paclitaxel 60 mg/m2 IP D8q 21 days x 6
Second lookLaparotomy(if chosen)
腹腔内化学療法
IP vs IV Trials
57.448.720.719.4392400GOG158
216352
2722.822235227
GOG114 P=.05P=.01
IPIVIPIVIPIV
IV carbIV cisIV
carbIV cisIV carbIV cis
P=.01P=.0129
66.949.520
23.818.3205210GOG172
P=.0220
4941--267279GOG104
%IncMedian OS
%IncMedian PFSNStudy
Proposed JGOG TrialIc-IV 期
上皮性卵巣癌(明細胞癌を除く)
Paclitaxel 175 mg/m2 IVCarboplatin AUC 6 IV
Q21, 6-8 Cycles
Paclitaxel 175 mg/m2 IVCarboplatin AUC 6 IP
Q21, 6-8 Cycles
Randomization
Primary Endpoint: PFSSecondary Endpoint: OS, QOL
IP化学療法が standard care と
なりにくい理由
理由
– 毒性が強い
– リザーバーの留置の問題
– 面倒
– ランダム化ができるか?いつ?
NCI Clinical AlertOptimalに減量できた進行卵巣がんに対しては、IP chemotherapy を標準治療とすべきである。
リザーバー
GOG172などの結果を知った上で、腹腔内化学療法が
標準的と思いますか?
YES
NO21%*
79%
SGO Industry Symposium, 会場でのアンケート、Miami, 2005
* Gynecologic Oncologistに限ると18%
婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向(杉山徹) 第11回CSPOR・CRCセミナー(2005/9/17~9/18)
使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる 9
● 再度、ipとconsolidationに関するアンケートが必要● 婦人科腫瘍学会時(和歌山)に
ip と consolidationに関したJGOGオープンデイスカッション開催へ
次の新規試験は!
腹腔内化学療法or 維持化学療法 ?Most promisingは?
丸尾 猛
Ip がivに対するリスクの上乗せ+手間がsurvival gainに見合うか?Maintenanceでは?→会員のcommunityを求めて「公開討論会」
司会:杉山徹Ipの立場から:藤原恵一
維持化療の立場から:伊藤公彦
From Evidence-Based Medicineto Evidence-Generating Medicine
Evidence を“作り出す”こと
臨床試験を行うこと
臨床試験:Clinical Trials科学的根拠に基づく医療を目指して:本邦からの標準的治療法の発信
Key words: 迅速・質
JGOG 3016 Phase III Study Design
上皮性卵巣癌、卵管癌、腹膜癌FIGO stage II-IV
上皮性卵巣癌、卵管癌、腹膜癌FIGO stage II-IV
A群:標準治療(tri-weekly TJ)群paclitaxel 180mg/m2, day 1carboplatin AUC 6.0, day 1every 21 days for 6-9 cycles
A群:標準治療(tri-weekly TJ)群paclitaxel 180mg/m2, day 1carboplatin AUC 6.0, day 1every 21 days for 6-9 cycles
B群:試験治療(weekly TJ)群paclitaxel 80mg/m2, day 1,8,15carboplatin AUC 6.0, day 1every 21 days for 6-9 cycles
B群:試験治療(weekly TJ)群paclitaxel 80mg/m2, day 1,8,15carboplatin AUC 6.0, day 1every 21 days for 6-9 cycles
ランダム割付残存病変:<1cm vs.>1cm
FIGO stage:II vs. III vs. IV組織型:明細胞腺癌/粘液性腺癌 vs. 漿液性腺癌/その他
Primary endpoint: Progression-free survival
2006/3/4 目標達成
JGOG 3016: Tri-weekly TJ vs weekly TJ
症例集積状況
0
100
200
300
400
500
600
2003
年5月
2003
年9月
2004
年1月
2004
年5月
2004
年9月
2005
年1月
2005
年5月
2005
年9月
2006
年1月
2006
年5月
Actual
Projected
目標症例数を600に変更
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使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる 10
臨床試験:Clinical Trials
1. 臨床試験そのものを適切に計画・実施
2. データを適切に集積・解析
科学的根拠に基づく医療を目指して:標準的治療法
データを評価し、正しく有効性と安全性に関する情報を
把握することが大切
臨床試験:必要な組織
データ管理・統計解析データマネージャー、生物統計家、コンピュータ技術者
(支援部門)
各種委員会倫理委員会・モニタリング委員会・効果安全性委員会・監査委員会など
(第三者的監視部門)
臨床研究者グループ医師・リサーチナース・CRC
(診療・研究の主体)
スポンサー(企業・国)
¥
最低限必要なインフラ
科学的根拠に基づく医療を目指して:標準的治療法
皆の意識改革が臨床試験を変える!
卵巣癌委員会:オープンデイスカッション
プロトコールは公募性:- GOG スタイルのコンセプトシートの作成- 採択されたコンセプトは、発案者が Study Chair として
プロトコール(案)作成を行ない、Web上あるいは学会時に
オープン形式で、会員により最終決定される
全施設特定施設Phase I グループOther:
参加施設※
<クリックして記入。この項はコンセプトが承認された場合、統計学者によって再検討されます.>見込まれる必要症例数
<クリックして記入>試験方法(1600字程度)
<クリックして記入.>適格条件および除外条件
<クリックして記入 >背景と根拠(1600字程度)
PHASE: I II III その他: <カテゴリーを記入>試験のPhase
<username@maildomain>EMAIL
<クリックしてFAX番号を記入>FAX
<クリックして電話番号を記入>電話番号
<クリックして住所を記入>所属機関住所
<クリックして氏名を記入>申請者
コメント: カテゴリーは最終的にプロトコール委員会で変更される場合があります。
Primary Secondary 子宮体癌子宮頸癌卵巣癌外陰癌その他 <Insert Committee>
カテゴリー
<クリックしてタイトルを記入>コンセプトタイトル
NPO 婦人科悪性腫瘍化学療法研究機構Japanese Gynecologic Oncology Group
プロトコール
コンセプト
務
JGOG
他の地方グループJKTBSGSGKCOG
WJGOGTGCU
Intergroup Study
婦人科腫瘍:地方組織の集約と国内協調
JCOG
JCOG
婦人科腫瘍学会
JKTBSGSGKCOGWJGOGTGCU
癌治
グローバリゼーション
GOG Japan
GOGUSA
EORTCAGO
GINECOGEICONSGO
etc
GCIG
GCIG:Gynecologic Cancer Intergroup
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使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる 11
GOG Japan: Structure
GOG運営委員会委員長 河野一郎
アドバイザー 塚本直樹
婦人科がん化学療法共同研究会JGOG
会長 野田起一郎
Membership Committee
紀川純三藤原恵一勝俣範之
Audit Committee勝俣範之藤原恵一青谷恵利子
Cervix Committe
斎藤俊章渡部 洋安達 進
Corpus Committee
寒河江悟清水敬生進 伸幸
Ovary Committee
杉山 徹紀川純三磯西成治
Protocol Committee委員全員
Pathology Committee
加来恒寿(九州大学)森谷卓也(東北大学)
Radiaton Committee手島昭樹(大阪大学)戸板孝文(琉球大学)
GOG JapanPI 波多江正紀Co-PI 藤原恵一
Gynecologic Oncology GroupUSA
ProtocolCommittee
GOGJGOG 加入事務手続き
• GOG Application記入と付随書類の提出
• 各施設のIRB をOffice of Human Protection (OHRP) に登録
• Federalwide Assurance (FWA) Number の取得
• NCI Investigator Number の取得
• GOG Roster の提出
• GOG Web Menu Accountの取得
1.Tumor Case Load From 2.Investigator(婦人科、病理、放射線治療医全員) のCurriculum Vitae
- Intent to Participate Letter- All Investigators
- Department Chairmen (婦人科、病理、放射線治療医全員)および施設責任者3.Support Letter from
GOG International Provisional MemberGOGJ
GOG: Per Capita Accrual• 一例あたり施設に支払われる症例登録料
– Study Dependent : 約 $1,500 - $ 3,000• 使い道の指定
– Data Management– Travel Expense
• GOG Japanの受け皿– JGOGにおいて運用 (GOGの監査あり)
• GOG関連 臨床試験のData Management• 総会出席用旅費
GOG Membership Requirement• 最低登録症例数の確保
– 90%以上が適格例であること
– 90%以上が完全例であること
• データマネージメント– Audit時に85%以上の正確性が確保されていること
– 常に85%以上のデータが記入されていること
• 年2回のBusiness Meeting に参加
• Informed Consent Content Audit Form• Quality Assurance Review Form
(University Hospital of Brooklyn 産婦人科医局にて)
GOG Audit Program
GOG Audit 川崎医科大学 August 16, 2004
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GOG Audit 鹿児島市立病院 August 17, 2004
GOG-Japanは何を目指しているのか!!
GOG-Japan Audit :慶応義塾大学
GOG-JapanFull Memberに昇格
GOGJ GOG Protocol Progress for GOG Japan(5/30/05 → 7/10/05)
2→219→211934
103
11/20/2000187
2→212→1540206
2/4/20049917
0→5488→49450028
69/11/1998175
2→2193→20122420
66/14/1999174
80→84657→664500+17
39/28/1998171
Accrual GOGJAccrued
TargetAccrual
PointPer Capita
MembershipActivatedProtocol #
Temporally Closed
第1回卵巣癌会議 6月12日(盛岡)
臨床試験を正しく理解し、促進を図りましょう「地方からの発信」 研究者の意識改革へ
全国と地方での今と将来JGOG,JCOG,JKTB,STB,SGSG,KCOG,WJGOG,TGCU
第1回卵巣癌会議 H16 6月 盛岡
婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向(杉山徹) 第11回CSPOR・CRCセミナー(2005/9/17~9/18)
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国際化の中の日本:GOG-JapanとGOG, GCIG
第1回卵巣癌会議 H16 6月 盛岡
GOG Japan PI GOG Japan GCIG 委員
自分の体、病気のことを知ってから治療を受けましょう.患者-医師と一体となって治療推進:臨床試験の啓蒙
第2回卵巣癌会議 参加者170名、6月4日(倉敷)
「地方からの発信」
第2回卵巣癌会議 6月4日(倉敷)第2回卵巣癌会議 6月4日(倉敷)第3回卵巣癌会議は、6月17日(鹿児島)
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盛岡市 石割桜 4月17日ちゃぐちゃぐ馬っ子 2004年6月12日
International Gynecologic Cancer Society: Invited Lecture
主張せねば!苦節10年、やっと世界が動く.
Numberof Pts
明細胞腺癌
漿液性腺癌
27
109
2 (7.4)
30 (27.5)
Response (%)
CR PR NC PD
1 (3.7)
49 (45.0)
2 (7.4)
10 (9.2)
22 (81.5)
20 (18.3)
11.1
72.5
ResponseRate (%)
p < 0.001Sugiyama T, et al. Cancer 2000; 88:2584-2589
従来のプラチナ併用療法 (CP or CAP療法) の効果-明細胞腺癌 vs 漿液性腺癌
現在の標準的レジメンTJ療法は明細胞癌に有効か?
Histology No/pts CR PR SD PD RR(%)
漿液性腺癌 75 32 29 9 5 81類内膜腺癌 18 8 8 1 1 89粘液性腺癌 8 0 1 2 5 13
その他 8 4 2 0 2 75計 120 45 41 13 21 72
Enomoto T. et al. (ASCO 2003 Chicago)
明細胞腺癌 11 1 1 1 8 18
漿液性
類内膜性
粘液性
明細胞性
漿液性
類内膜性
粘液性
明細胞性
(1998) (2002)
FIGO(世界) 日本
6% 19%
卵巣癌の組織型
GCIG Study
RA
ND
OM
IZA
TIO
N TJPaclitaxel 175 mg/m2 (d1)Carboplatin AUC5~6 (d1)
Every 3 wk x 6
-CPT-11/CDDPCPT-11 60 mg/m2 (d1, 8, 15)Cisplatin 60 mg/m2 (d1)
Every 4 wk x 6Primary endpoint: PFS, OSSecondary endpoint: Clinical response
toxicity
First-line chemotherapy
-Clear Cell Ca-Stage IC~IV
Clear Cell Carcinoma:Phase III Study
JGOG、GOG、NCI-Canada、UK、Scotland、Austria、Korea(KGOG)
224 patients in each arm, and 450 total
Salvage ChemotherapyEffect of Platinum-Free Interval
0
10
20
30
40
50
60
Interval From Previous Treatment(Mos)
ResponseRate(%)
< 5 Mos5-12 Mos12-24 Mos>24 Mos
12
33
59
McGuire 2002, ASCO
27
婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向(杉山徹) 第11回CSPOR・CRCセミナー(2005/9/17~9/18)
使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる 15
卵巣癌再発
前化学療法
6 か月以上初回と同一の化学療法
緩和医療
salvage chemotherapy
有り
前化学療法から再発までの期間
その他
治療
6 か月以下
その他、プラチナ併用療法
再発卵巣癌の治療フローチャート
プラチナ製剤感受性腫瘍の治療においては,原則的に初回化学療法と同一レジメンを用いた化学療法あるいはプラチナ製剤とタキサン製剤の併用療法が推奨される(Ⅱ,A).
ICON 4: Design (ASCO 2003)1.再発卵巣・腹膜癌2.プラチナ製剤を用いた化学療法後3.無治療期間> 6mo (MRC/AGO), >12mo IRFMN
(Italy)
RANDOMISE
従来までのプラチナ製剤を用いた
化学療法後 パクリタキセル/ カルボプラチン
Sensitive Relapse
Ovarian CarcinomaHazard ratio = 0.82
(95% CI 0.69 - 0.97; p = 0.023)Absolute difference at 2 years = 7%
(50% to 57%; 95% CI 1% to 12%)
Patients at riskPac-Plat 392 306 167 96 43Plat 410 295 150 68 33
0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0
0 1 2 3 4Years from randomisation
Prop
ortio
n al
ive
Pac-PlatPlat
ICON 4: Overall Survivalプラチナ感受性再発癌患者に対する
Gemcitabin/Carboplatin : Phase III(ASCO 2004 New Orleans)
Sensitive relapse (TFI>6mo)
● 効果:奏効率 GC 47.2% vs C 30.9% (p=0.0016)PFS GC 8.6mo vs C 5.8mo (p=0.0031)
● 毒性:血液毒性はGCが有意に高率であったが、
有熱性好中球減少・感染は差がなく、神経毒性は
低頻度(GC 1.1%)であった。
AGO OVAR,NCIC CTG,EORTC GCG
Gem/CBDCA (GC) vs CBDCA (C)
化学療法感受性再発癌
• プラチナ併用療法での再治療
• 期待奏効率 >60%, 生存期間 20+ months
– 化学療法感受性を有する患者での治療は緩和
治療ではない→ゴールは生存期間の延長!
1. Paclitaxel/Carboplatin (ICON 4)2. Docetaxel/Carboplatin3. CPT-11/Platinum4. Other conventional platinum combination5. Clinical Study of developing drug
Recommendation in Japan:Platinum (carboplatin)-combinations
卵巣癌再発
前化学療法
6 か月以上初回と同一の化学療法
緩和医療
salvage chemotherapy
有り
前化学療法から再発までの期間
その他
治療
6 か月以下
その他
再発卵巣癌の治療フローチャート3
salvage chemotherapy (Ⅲ,C):プラチナ製剤抵抗性再発卵巣癌に対する各種化学療法剤の有効性については第2相試験による奏効率の報告
にとどまる.有効性が報告され,保険適応を有するのはパクリタキセル,ドセタキセル,イリノテカンなどである.
婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向(杉山徹) 第11回CSPOR・CRCセミナー(2005/9/17~9/18)
使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる 16
● Topo-I Inhibitors● Irinotecan 5/29 (17%) JCO 21:291, 2003
6/26 (23%) ASCO 2003
●Topotecan 11/59 (19%)● Docetaxel 43/155 (28%) EJC 33:2167, 1997
7/30 (23%) JCO18:2733,2000
● Weekly paclitaxel 13/51 (25%) JCO 20: 2365, 2002
● Oral etoposide 17/69 (25%)8/25 (32%)
● Gemcitabine 3/22 (14%)● Doxil 9/51 (18%)
Refractory disease: Effective drugs in the World
Phase II: single arm study
● approval in Japan
We should select one or two drugs among these drugs
1. Gemcitabine 9%
2. Topotecan 42%
3. Docetaxel 8%
4. Liposomal Doxorubicin 30%
5. Oral etoposide 2%
6. Other 9%
65歳婦人.初回手術+TJ療法後、5ヶ月での再発
何を選択する? アメリカ婦人科腫瘍学会(San Diego) 会場での答えの分布
DoxilはJGOGにて臨床治験中、 Topotecanもそれに準じる形で施行中
Doxil進捗グラフ2nd-line resistant及び3rd-line
0
10
20
30
40
50
60
1/1/05 3/1/05 5/1/05 7/1/05 9/1/05 11/1/05
予定期間
症例数
目標症例数
実績症例数
12/31/05
2nd-line sensitive
0
5
10
15
20
1/1/05 3/1/05 5/1/05 7/1/05 9/1/05 11/1/05
予定期間
症例数
目標症例数
実績症例数
NK211(ハイカムチン)後期第Ⅱ相試験の進捗状況
<2005年9月2日現在> 登録例数:56例 主治医判定PR以上:10例
目標症例数に対する達成度
15 6
9
16
21
2527
29
37
43
48
5356
0 0 1 1 1 1 1 24 5 5 5
810
0
10
20
30
40
50
60
70
80
例数
3.4
1
系列4
系列5
2004年 2005年 2006年7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3
解析可能症例
71例奏効例数目標
18例
Topotecan進捗グラフ
化学療法抵抗性患者
初回化学療法薬と交差耐性を有さない薬剤の選択
期待奏効率 12-32%, 生存期間 8+ months
1. Weekly CPT-11-based regimen2. Weekly Paclitaxel3. Docetaxel4. Clinical Study of developing drugs (Topotecan,
Liposomal Doxorubicin)
Recommendation in Japan
Salvage Chemotherapyの目的- 再発卵巣癌は治癒困難な癌である-
しかし、消化器癌・肺癌と比べると生存期間は長い(肝転移などの血行性転移が少ない)
臨床試験への協力(新薬開発)
緩和医療(best palliation)症状の改善QOLの改善
病状増悪を遅らせる
生存期間の延長
スライド 91
杉山2 杉山, 2004/09/06
婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向(杉山徹) 第11回CSPOR・CRCセミナー(2005/9/17~9/18)
使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる 17
Placebo-Controlled Phase III Trial ofConcurrent vs Extended Bevacizumab(GOG 0218)
Arm 1: TJ+プラセボ→プラセボ
Arm 3/: TJ+BV →BV
Arm 2: TJ+BV →プラセボ
3週毎、6コース
Burger RA et al, Proc ASCO 2:457s [#5009],2005
FIGO Stages III/IV, Suboptimal Ovarian & Primary Peritoneal Carcinoma
Randomization-15 Months Therapy
TJ: paclitaxel 175mg/m2/CBDCA AUC=6BV:bevacizumab 15mg/kg (2コース目から投与開始)
プラチナ/タキサン-Resistant: CPT-11
○ CPT-11 100mg/m2 (days 1,8,15) q 4week○ 26pts○ Median cycles 3 (1-4)○ Response Rate 23% (1 CR/5 PR) ○ SD Rate 35% (9/26)
○ 増悪までの期間: 15 weeks● Toxicity: 白血球減少 >Grade 3: 2 (8%)
貧血 > Grade 4: 1 (4%)下痢> Grade 2: 9 (35%)
> Grade 3: 3 (12%)
ASCO 2003 Matsumoto et al (National Cancer Center in Japan)
RR+ SD Rate: 58%
CPT-11/oral etoposide in Recurrent Ovarian Cancer: Clinical Response
1
CR PR SD PD Response Rate (%) *
10 13 4 11 / 28 (39.3)
•*intent to treat (Including the effects by CA125)
CPT-11 60~70 mg/m2(day 1,15)+ etoposide 50 mg/body (day 1-21)
CR/PR+SDRate (%)*
24 / 28 (82.1)
久留米大学・岩手医科大学共同解析
March 3, 2005
Toxicity Grade 4 Neutropenia: 11/28 (35.7%)Grade 2~4 Diarrhea : 4/28 (14.3%)
CPT-11 combination
化学療法抵抗性患者
Nishio et al ASCO 2005: JCOGでの独立した試験が始まる
マーカー再発*
GOG 198R
AN
DO
MIZ
AT
ION
Tamoxifen 10mg BID QD
Thalidomide 200~400mgQD HS escalating weekly
Primary endpoint: Clinical Progression(Recurrence-free survival)
CA125 >100U/ml
* 治療後、正常になっていたCA125が、上昇し、再発と考えられるが画像診断にて再発腫瘍が検出できない状態(CA125正常値<35)
再発の早期診断・早期治療が予後改善に有効か?
進行卵巣癌で初回治療後に臨床的完全寛解(画像診断、正常CA125)
CA125値が正常値の2倍以上EORTC Data Center に連絡
登録
Randomisationby EORTC Data Center
患者に知らせ、すぐ治療開始臨床的再発(画像で腫瘍検出)まで
患者に知らせず、経過観察
Primary endpoint: Overall survivalSecondary endpoints: PFS/QOL
EORTC 55955
Endpoints
臨床的再発(画像にて検出)マーカー再発(CA125上昇) vs First-linePlatinum-based
doublet (TC~DC)tripplet
Sequentinal approachsingledoublet
Consolidation
Second-line
Key Word: 臨床試験
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使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる 18
盛岡冷麺
お腹減った?もう少しがまん! Endometrial Carcinoma
Agent Pts RR
Doxorubicin 298 27%Epirubicin 27 26%Cisplatin 86 29%Carboplatin 52 31%Paclitaxel 47 36%
Chemotherapy: Active Agents (>15% RR)
子宮体癌
ADM
ADM+CPA
vs
GOG48
GOG trials進行・再発子宮体癌 Endometrial Carcinoma
Locoregional disease• Low-risk disease: surgery
• Intermediate-risk disease: surgery + pelvic radiation
• High-risk disease: surgery + chemotherapy
Disease Categories に基づいた治療
Disseminated disease: chemotherapy: Advanced/Recurrent
Endometrial Carcinoma
Regimen I (AP) Doxorubicin 60 mg/m2Cisplatin 50 mg/m2
Regimen II (TAP) Doxorubicin 45 mg/m2 d1Cisplatin 50 mg/m2 d1Paclitaxel 160 mg/m2/3h d2 G-CSF 5mcg/kg days 3-12
GOG Protocol 177: Regimens
Regimen II requires G-CSF
Fleming GF et al. JCO 22:2159-2166, 2004
Every 3 weeks
Advanced/Recurrent
Pro
port
ion S
urv
ivin
g
0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0
Months on Study0 12 24 36 48
Treatment Group Alive Dead Total AP 19 110 129
Alive Dead Total
TAP 37 97 134
GOG 177: Survival By Treatment
P=0.037
Advanced/Recurrent
婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向(杉山徹) 第11回CSPOR・CRCセミナー(2005/9/17~9/18)
使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる 19
GOG-209: SchemaAdvanced, Recurrent Endometrial Cancer
Adriamycin 45 mg/m2 day 1Cisplatin 50 mg/m2 day 1
Paclitaxel 160 mg/m2 24 hour day 2G-CSF 5 mcg/kg days 3-12
Q 21 days x 7
Carboplatin AUC 6 Paclitaxel 175 mg/m2 3 hr
Q 21 days x 7
Planned accrual: 900 patients/795 failures60 monthsHR: 1.20 for Carbo/paclitaxel armOpened: 8-25-03
Advanced/Recurrent
GOG-189
Stage III & IV, RecurrentAny histology
RANDOMIZE
Chemotherapy• Doxorubicin 45 mg/m2
• Cisplatin 50 mg/m2
• Paclitaxel (3 hr) 160 mg/m2
Hormones• Megace 80 po BID• Tamoxifen 20 BID• Alternating 3 wks
PROGRESSION
Cross-over
G-CSF on day3, for10days
Advanced/Recurrent
Endometrial CarcinomaClassification of Disease Categories
● Locoregional disease• Low-risk disease: stage IA grades 1-2
• Intermediate-risk disease: all other stage I, stage II
• High-risk disease: all stage III and IVA
● Disseminated disease: stage IVB or recurrentTAP+G-CSF か TJ (GOGの方向性)ホルモン剤 (Tamoxifen、黄体ホルモン剤)
Endometrial Carcinoma
局所進行癌
• Low-risk disease: surgery
• Intermediate-risk disease: surgery + pelvic radiation
• High-risk disease: surgery + chemotherapy
Disease Categories に基づいた治療
転移性癌: chemotherapy: Advanced/RecurrentTAP+G-CSF か TJ (GOGの方向性)ホルモン剤 (黄体ホルモン剤、
Tamoxifen、)
The rate and prognosis of each group (presumed value)
FIGO annual report 2001Report of Japan Society of Ob/Gyn
Low risk early stage
Intermediate riskearly stage
AdvancedHigh risk
Distant meta. 0 50 1005 year survival rate (%)
24
391
80
54
17
30
43
八重樫
Recurrence Risk: DefinitionsLow-risk factors for
Recurrence:– No myometrial
invasion– Grade 1– No suspicious
cytology
High-risk factors for Recurrence (in order):– Paraortic and pelvic
node involvement– Adnexal involvement
and/or positive cytology
Statistical Hazard’s model for Recurrence based on GOG #33
婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向(杉山徹) 第11回CSPOR・CRCセミナー(2005/9/17~9/18)
使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる 20
Intermediate Risk: Defining the Target
Author
AaldersFanningPiverCarey OrrMacLeodKuceraElliotMorrow (GOG)Creutzberg (PORTEC)
Definition
Clinical IIC, G3, IIIC, G3, IIIC, G3, II IC or G3IC or G3, IIIB G2-3, IC G3IB,C or G3IB,C or G3, IIClinical IB, G2-3, IC G1-2
GOG-99: Intermediate Endometrial Cancer
No Adjuvant Therapy (NAT)
Whole Pelvic Radiation (XRT)5040 cGy
• Surgically staged• IB, IC all grades• II (occult)• Surgical adequacy
Open: 1987Closed: 1995Accrual: 392 pts (evaluable) Keys, et al. Gynecol Oncol 92:744, 2004
Ran
dom
izat
ion
Intermediate Risk: GOG-99
HR: 0.86 (90% CI: 0.57 - 1.29)P = 0.557Median F/U: 68 mos
Keys Gynecol Oncol 92:744, 2004
Endometrial Carcinoma
-Low-risk disease: surgery-Intermediate-risk disease: surgery + pelvic
radiation-High-risk disease: surgery + chemotherapy
カテゴリーに基づいた治療
局所進行癌
III期:付属器転移、リンパ節転移、 腹腔内細胞診陽性IVa期:膀胱・直腸粘膜浸潤
Endometrial Carcinoma
– Stage III (adnexal, serosal, vaginal or pelvic/PA node involvement or positive peritoneal cytology), stage IVA (bladder/rectal mucosa)
– Surgery: relapse rates of >50%– Management: resection of gross disease, radiation
to involved areas, systemic therapy?
High-Risk Disease: Management
GOG-122: Schema
III/IV期癌残存腫瘍径≤ 2 cmAny histologyNode sampling required if not
otherwise III/IVScalene node sampling for
PAN (+)
RANDOMIZE
化学療法:APDoxorubicin 60 mg/m2 x 8 (420 mg/m2 max) Cisplatin 50 mg/m2 x 8, q21-day cycles
全腹部照射-Open Field AP-PA-30 Gy x 20 fractions (150 cGy/d) WAR-15 Gy x 8 fractions to pelvis ± PAN-PAN XRT if nodes positive or if not sampled
Endpoints• Primary: PFS (Powered to detect a 33% decrease in Hazard)• Secondary: OS, Toxicity, QOL (not reported)
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Pro
port
ion S
urv
ivin
g
0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0
Months on Study0 12 24 36 48 60
Treatment Group Alive Dead Total WAI 82 120 202
Alive Dead Total
AP 104 90 194
GOG 122: Survival JGOG2033: 試験デザイン
全骨盤部照射(WPI) 45-50Gy
1.8~2.0Gy/日×5日/週、 (9~10Gy/週)
4~6週間
化学療法:CAP療法
CPA(シクロホスファミド) 333mg/m2
DXR(ドキソルビシン) 40mg/m2
CDDP(シスプラチン) 50mg/m2
4週毎、3コース以上
対象:
手術 [TAH/BSO]
術後の残存病変なし
子宮筋層への浸潤>1/2
75歳未満
Sagae S et al, Proc ASCO 23:455s [#5002],2005
Overall Survival
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5
years
Sur
viva
l rat
e (%
)
1
2
WPI 161 24 185 85.9%
Log-Rank Test p=0.496
Alive Failed Total 5ys rate
CAP 167 21 188 87.1%
Hazard Ratio Confidence Interval0.69 0.38 - 1.26
WPI vs CAP
JGOG 2033:術後high risk:全骨盤照射(WPI) vs 化学療法 (CAP)Sagae et al. ASCO Oral Session, 2005
Progression-Free Survival of High Intermediate Risk(stageⅡ -Ⅲa cytology(+))
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5
years
Surv
ival
rate
(%)
12
Log-Rank Test p=0.058
Alive Failed Total 5ys rate WPI 22 11 33 64.2% CAP 35 6 41 84.5%
ASCO Oral Session, 2005
術後、ハイリスク症例:全骨盤照射(WPI) vs 化学療法 (CAP)
Stage III/IV Endometrium: Current GOG Study # 184
Pelvic+/-PA NodeRT
RANDOMIZED
APx6DXR 45mg/m2 +CDDP50mg/m2 + G-CSF 5mcg/kg days 2-11
TAPx6DXR 45mg/m2 +CDDP50mg/m2 + TXL 160mg/m2/3hr +G-CSF 5mcg/kg days 3-12
Stage III/IV< 2 cm Resid
TAH/BSODebulking
Contemporary Issues in Endometrial Cancer Care
■ Surgical Stagingリンパ節郭清術は必要か?どんな症例?
■ 術後補助療法
進行癌(ハイリスク)
再発癌に対する治療
“Intermediate” リスク●
●
■
●
●
化学療法?レジメンは?
放射線?ホルモン治療?
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Advanced or Recurrent Endometrial Cancer
With Measurable Lesions
DPDocetaxel 70mg/m2
Cisplaitn 60mg/m2
q 3wks for 6-9 cycles
RandomizationStratification
Previous Taxen UsePrevious Radiation Therapy on Target Lesion
Primary Endpoint:Response Rate
Secondary Endopoint:ToxicityFeasibilityProgression-free Survival
DJDocetaxel 70mg/m2
Carboplatin AUC=6 q 3wks for 6-9 cycles
TJPaclitaxel 180mg/m2
Carboplatin AUC=6 q 3wks for 6-9 cycles
>6 Mo Chemo>4 Wk RT
JGOG2041
Phase I study of paclitaxel , doxorubicin and carboplatin
combination therapy for endometrial cancer.
T. Sugiyama, H. Omi, J. Kigawa, M. Hatae, M. Suzuki, H. Tsuda; Iwate Medical University, Morioka, Japan; Tottori
University, Yonago, Japan; Kagoshima City Hospital, Kagoshima, Japan; Jichi Medical School, Utsunomiya,
Japan; Osaka City General Hospital, Osaka, Japan.
ASCO 2005 Poster
353535404045
ADM(mg/m2)
444455
120135150150150150
123456
CBDCA(AUC)
TXL(mg/m2)
Level
TAC: Phase I Study JGOG Proposal
JGOG 2041 からの推奨レジメン(TJ,DJ or DP)
TAC
TAH/BSO+SurgicalSatging
Intermediate/high risk AP
Memorial Sloan Kettering Cancer Center: Prof Barakat
Endometrial adenocarcinoma or uterine sarcoma
Clinical stage I., IIA
Grade 1, 2, 3
RANDOMIZE
LAVH/BSO + pelvic & para-aortic LND
GOG LAP-2 Protocol
TAH/BSO + pelvic & para-aortic LND
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腹腔鏡手術
5 mm trocar
5 mm trocar
Laparoscope10/12 mm
trocar
10/12 mm trocar
Insufflation sites
日本で早急に検討せねばならないこと
日本で早急に検討せねば!婦人科腫瘍への腹腔鏡の導入が立ち遅れている.婦人科腫瘍学会できちんとした教育が必要である(私見)
腫瘍医の育成:学生教育こそが原点
Mercer University School of Medicine, Macon, Georgia
謝辞:CSPOR:大橋靖雄先生、渡辺亨先生JGOG:植木實先生
そして聴衆の皆様に深謝致します。