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CÁNCER GINECOLÓGICO BRCA1/2: PARTICULARIDADES DEL TRATAMIENTO

Dr. Pedro Pérez Segura

Sº Oncología Médica

(U. Consejo Genético)

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016

¿DE QUÉ VAMOS A HABLAR?

1.- Cáncer de mama en mujeres BRCA+

a.- Tratamiento Local

b.- Tratamiento Sistémico

3.- Cáncer de Ovario en mujeres BRCA+

a.- Tratamiento Local

b.- Tratamiento Sistémico


Cáncer de mama en mujeres BRCA +


-5% de los cánceres de mama presentan un patrón hereditario

-De ellos, no más de un 50% presentan mutaciones patogénicas en BRCA 1/2

-Riesgo de desarrollar cáncer de mama a lo largo de la vida cercano al 70%

-Características clínicas especiales:

-Edad más joven de aparición

-Carcinogénesis acelerada

-Patrón radiológico “distinto” (RNM)

-Mayor incidencia de cáncer de mama bilateral

-Asociación con cáncer de ovario


-Características histológicas:

-Características clínicas moleculares: - Sobreexpresión ciclina E y p53 - Disminución de la actividad de p27 - Desarrollo genético distinto entre BRCA1 y 2 (fenotipos diferentes) - Mecanismos de inestabilidad genómica similares para BRCA1 y 2 en probable relación con deficiencias en la reparación del DNA a través de recombinación homóloga (implicaciones terapéuticas) - Relación BRCA1 y stem cell mamarias (embriogénesis)

BRCA1 BRCA2 Esporádicos

GRADO 85% 56.5% 38.4%

RRHH+ 30% 70% 65-70%

HER2 12% 12% 25%

Triple negativo 57% 23% 14%

Atchley et al. JCO 2008; Stefansson et al. Br Can Res 2009


Tratamiento Local: Cirugía y Radioterapia


- Cerca de un 75% de las mujeres a las que se diagnostica un cáncer de mama operable se les ofrece cirugía conservadora

- Sin embargo, a las mujeres BRCA + sanas se les ofrece la mastectomía profiláctica como una alternativa al seguimiento clínico (diagnóstico precoz)

-El cáncer de mama BRCA+ presenta unas características “peculiares” que nos plantean, a priori, si debemos proceder a un tratamiento idéntico a las mujeres con cáncer de mama esporádico

- Cuestiones planteadas:

- ¿Debemos tratar quirúrgicamente el cáncer de mama BRCA+ igual que el esporádico?

- ¿Existen datos sobre la “seguridad” de la radioterapia en este grupo de mujeres?


BRCA Y RADIACIONES

-Estudios in vitro sugieren que las células con alteraciones en BRCA presentan una sensibilidad incrementada a las radiaciones ionizantes. (Wang H et al. Cancer Res 2001)

-Datos en linfocitos de mujeres BRCA+ afectas, en comparación con mujeres BRCA+ sanas y controles no portadores sanos, demuestran que tanto las portadoras sanas como afectas presentan un mayor número de cromátides rotas por célula que el grupo control y que está especial sensibilidad no está incrementada con la edad (diferencias significativas). (Beroukas E et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010)

-Estudios clínicos retrospectivos, sin embargo, no han demostrado un incremento en complicaciones derivadas de la radiación. (Gaffney DK, Radiother Oncol 1998; Leong T et al. IJROBP 2000; Pierce LJ et al. JCO 2000; Shanley S et al. Clin Cancer Res 2006)

-Datos de control local


García-Etienne et al. Ann Surg Oncol 2009

INCIDENCIA DE IBTR Y CBC EN MUJERES BRCA+ SOMETIDAS A CIRUGÍA CONSERVADORA


CUESTIONES SIN RESOLVER

- ¿Existe el mismo riesgo de recaída a lo largo del tiempo?

- ¿Realmente podemos hablar de recaídas locales o son 2º tumores?

- ¿Debemos incluir en estos estudios mujeres que se han realizado intervenciones hormonales (ooforectomías profilácticas, tamoxifeno)?

- ¿Deberíamos incluir el tipo de quimioterapia que han recibido estas pacientes como una variable a la hora de analizar los resultados?

- ¿Realmente se les explica a las mujeres BRCA+ que se van a someter a cirugía por cáncer de mama las distintas opciones que tienen?

- ¿Realmente es imposible plantear un ensayo randomizado que compare el tratamiento radical vs conservador en estas mujeres?


Tratamiento Sistémico: Quimioterapia


-Datos obtenidos en linfocitos con mutaciones heterocigotas de BRCA1, demuestran una hipersensibilidad a la exposición a agentes quimioterápicos que causan alquilación o ligamiento cruzado del DNA (CDDP, BCNU)

-Sin embargo, otros trabajos demuestran resistencia a platinos en cánceres BRCA mutados, lo que podría indicar que la vía de la recombinación homóloga podría seguir funcionando debido a una segunda mutación en BRCA.

-Desde un punto de vista clínico, es poca la literatura producida; datos sobre la actividad de cisplatino en BRCA1+ o de la posible mayor actividad de ciclofosfamida o antraciclinas en BRCA2 en comparación con controles esporádicos

-Ensayos en marcha

Trenz K et al. Mutat res 2003; Hoejmakers JH. Nature 2001; Edwards et al. Nature 2008. Gronwald et al. JCO 2009; Byrski T et al. JCO 2009; Kriege M et al. JCO 2009


Tratamiento Sistémico: Hormonoterapia


-No hay datos en ensayos clínicos sobre la actividad de la hormonoterapia en el tratamiento del cáncer de mama BRCA+

-Se extrapolan los datos de la población general

-Datos en tejido mamario normal de mujeres BRCA+ demuestran que el estradiol incrementa la proliferación en el epitelio mamario por encima de la población general y que el tratamiento precoz con tamoxifeno o fulvestran reduce este incremento en todos los grupos.

-Datos en quimioprevención (NSABP-P1) objetivan una reducción del riesgo de cáncer de mama en mujeres BRCA2+ con tamoxifeno similar a la población control (no así BRCA1).

-Otros trabajos parecen demostrar que, en pacientes que se han sometido a OOF, el uso de tamoxifeno no añade más protección frente al cáncer de mama contralateral.

Bramley et al. BJC 2006; King MC et al. JAMA 2001; Gronwald et al. Int J Cancer 2006.


-La incidencia de recaídas locales es mayor en mujeres portadoras (factor pronóstico independiente en análisis multivariable) cuando no se han sometido a ooforectomía (HR 1,99; p=.04)

-Sin embargo, cuando las portadoras se someten a OOF, no hay diferencias en comparación con población control (p=.37)

-En cuanto al cáncer de mama contralateral, el uso de tamoxifeno reduce el riesgo en el grupo de portadores (HR, 0.31; p= .05)

-De manera global, estos resultados sugieren un beneficio en el control local del cáncer de mama en mujeres BRCA+ mediante intervenciones hormonales.


Tratamiento Sistémico: Nuevos Agentes


INHIBIDORES PARP

- PARP (PoliAdenosinRibosaPhosfato): enzima que interviene en la reparación del ADN de cadena simple.

- En las células normales repara roturas de doble cadena.

- En células deficientes en BRCA esta vía no está disponible y la célula acumula daños en el ADN hasta morir por apoptosis.


INHIBIDORES PARP: DESARROLLO CLÍNICO

AZD2281 (KU-0059436)

- Compuesto oral (400 mg/día)

- Fase I completado en pacientes BRCA+ con cánceres metastásicos.

- TLD: náuseas, vómitos y disfunción cognitiva.

- RR: 6 de 11 pacientes con CO BRCA+.

- NEJM julio 2009.

Fong P. JCO 2006; McCabe N. Cancer Res 2006; Turner N. Nat Rev Cancer 2004; Fong P. JCO 2008.


ACTIVIDAD DE OLAPARIB

PC Fong et al. NEJM Jul 2009


PC Fong et al. NEJM Jul 2009


-Población: Mujers BRCA1/2 con CM avanzado o recurrente incluidas en un fase II con 2 cohortes (cohorte 1: olaparib 400 mg / 12 horas continuo; cohorte 2: olaparib 100 mg / 12 horas continuo)

-Objetivo primario: tasa de respuestas objetivas

-Resultados:


CONCLUSIONES

1.-El cáncer de mama BRCA+ es una entidad diferente al cáncer de mama esporádico.

2.- Los datos sobre tratamiento local son similares que en la población esporádica; pero …

3.- Debemos informar a las pacientes sobre:

- Riesgo incrementado de CM contralateral

- Riesgo incrementado (¿?) de recaída / 2º primarios ipsilaterales

- Posibilidad de combinar tratamiento local con intervenciones hormonales

- Seguimiento intensivo a largo plazo

4.- Hasta la fecha, el tratamiento sistémico no debe modificarse por el hecho de ser portadora de mutación BRCA

5.- INVESTIGACIÓN, INVESTIGACIÓN, INVESTIGACIÓN, ….


Cáncer de Ovario en mujeres BRCA +


Tratamiento Local: Cirugía y Radioterapia


Tratamiento Sistémico: Quimioterapia


TRATAMIENTO

Carcinogénesis

Inestabilidad

genómica TUMOR

Mutación germinal

+

Mutación somática o

silenciación

Pérdida de expresión

de la proteína

Déficit HR

Fenotipo BRCAness

Lee J et al. Annals of Oncology 2014


TRATAMIENTO

Sensibilidad a QT: Platino

Estudio retrospectivo 60 pacientes

* No ET significativo

18 vs 12m

15 vs 9m

7 vs 1.1m* IL

E

8.4 vs 2.9 años

p 0.002

S

G

1ª línea: 95.5% vs 59.1%

OR 14.8 (1.78-100), p 0.002

RC: 81.8% vs 43.2%

2ª línea: 70.6% vs 38.7%

OR 3.8 (3.2-100), p < 0.001

3ª línea: 64.3% vs 8.7%

OR 20 (3.2-100), p < 0.001

TR

Tan D et al. JCO 2008


TRATAMIENTO

Sensibilidad a QT: Antraciclinas

Estudio retrospectivo de 155 pacientes con ca.ovario tratadas con DLP

+/- platino en 2ª o 3ª línea

SLP SG

15.8 vs 8.1 meses, p 0.009

HR 1.66 (1.08-2.55) p 0.02

56.8 vs 22.6 meses, p 0.002

HR 2.07 (1.18-3.6) p 0.01

Safra T et al. Molecular Cancer Therapeutics 2011


56.5% vs 19.5% (p 0.004)

TRATAMIENTO

Sensibilidad a QT: Antraciclinas

*Adams S et al. Gynecol Oncol 2012

**Mantia-Smaldone G et al. Gynecol Oncol 2014

* Estudio retrospectivo: 64 pacientes con ca.ovario recurrente tratadas con DLP

TR

27.1 vs 17 sem (p 0.109) SLE

89.1 vs 48.3 sem (p 0.002) SG

77% vs 17% Platino-R

**


TRATAMIENTO

Estudios retrospectivos ca. ovario platino-resistente* y > 1ª línea**

Sensibilidad a QT: Topotecan

4 vs 4 m, p 0.84 SLP

Figure 2.

Hyman et al. Page 7

Gynecol Oncol. Author manuscript; available in PMC 2013 June 10.

NIH

-PA

Au

thor M

anu

scrip

tN

IH-P

A A

uth

or M

an

uscrip

tN

IH-P

A A

uth

or M

an

uscrip

t

2.5 vs 1.7 m, p 0.057 SLP

*Hyman D et al. Gynecol Oncol. 2011

**Safra T et al. International Journal of Gynecological Cancer 2014

** *


TRATAMIENTO

Estudio retrospectivo en ca. ovario BRCA mutado > 1ª línea

Sensibilidad a QT

Safra T et al. International Journal of Gynecological Cancer 2014

GEMCITABINA (+ platino)

SLP 7 vs 3 m, p 0.001

HR 1.9 (1.1-3.1, p 0.02) SLP

5 vs 6 m, p 0.58 Monoterapia

3 vs 4 m, p 0.4 Con Platino

TAXANOS


TRATAMIENTO

Estudio retrospectivo en 264 mujeres con mutación en BRCA1 en

tratamiento con DLP +/- Trabectedina

Sensibilidad a QT: Trabectedina

Monk B et al. Annals of oncology 2014

SLP SG 13.5 vs 5.5 meses

HR 0.22, p 0.002

23.8 vs 12.5 meses

HR 0.41, P 0.0086


TRATAMIENTO

Estudio retrospectivo sobre 189 pacientes con expresión aberrante

en BRCA 1 en el estudio GOG-172

Sensibilidad a QT: Intraperitoneal

Lesnock J et al. bRITISH journal of Cancer 2013

SLP SG 13.5 vs 5.5 meses p 0.054 84 vs 47 meses, p 0.0002


Tratamiento Sistémico: Nuevos Agentes


TRATAMIENTO

Inhibidores de la PARP

Walsh C. Gynecologic Oncology 2015

MUERTE

CELULAR


TRATAMIENTO

Inhibidores de la PARP: Olaparib

SLP 11.2 vs 4.6 meses

HR 0.18 (0.1-0.31) p < 0.001

Ledermann J et al. Lancet Oncology 2014

Análisis secundario del EC fase II randomizado en recaída platino-sensible

N= 135 pacientes con

mutación en BRCA (96

germinal) Olaparib

Placebo

1:1 Mantenimiento

en recaída

platino-S

SG 34.9 vs 31.9 meses

HR 0.73 (0.45-1.17) p 0.19


EMA

Tratamiento de mantenimiento en monoterapia en pacientes con

cáncer de ovario epitelial seroso de alto grado con mutación en

BRCA germinal o somática, en recaída platino sensible con

respuesta parcial o completa tras quimioterapia basada en

platino.

FDA

Tratamiento en monoterapia en pacientes con mutación germinal

en BRCA y cáncer de ovario tratado con 3 o más líneas de

tratamiento.

TRATAMIENTO



TRATAMIENTO


Oza et al. Lancet Oncol 2015

EC fase II randomizado

Ca. ovario seroso

Platino-S (ILP>6m)

< 3 líneas previas

OBJ PPAL: SLP

Carboplatino AUC 4

Paclitaxel 175 mg/m2

Olaparib 200mg/12h d 1-10 N= 162

Carboplatino AUC 6

Paclitaxel 175 mg/m2

1:

1

Olaparib 400mg/12h d

OBJ 2º: SG

* Estratificado por ILP, nº líneas


SLP

TRATAMIENTO


Oza et al. Lancet Oncol 2015

Población general BRCA mutado

12.2 vs 9.6 meses

HR 0.51 (0.34-0.77) p 0.012

NA vs 9.7 meses

HR 0.21 (0.08-0.55) p 0.0015


4. Tratamiento

•Las mutaciones en BRCA producen una mayor sensibilidad a los agentes que dañan el ADN Mejor pronóstico

•Letalidad selectiva de las células tumorales con alteración en el HR mediante los inhibidores de la PARP

•No olvidar las pacientes con fenotipo BRCAness

50% de T. serosos de alto grado presentan disregulación en la vía de HR

CONCLUSIONES Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016

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