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Christelle VAULOUP-FELLOUS
Service de Virologie – GH Hôpitaux Universitaires Paris-Sud
Claire COLMANT
Service de gynécologie et obstétrique- Hôpital Bicêtre
CMV et grossesse
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Séroprévalence : 45% ( 38-51% ) soit environ 450000 femmes séronégatives
Incidence de la primo-infection pendant la grossesse: 0,5 – 2% => transmission 30-70% (selon le terme)
5400 séroconversions /an
2100 infections congénitales/an dont 1800 asymptomatiques
Le Cytomegalovirus (CMV) en France
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Infections fœtales suite { la primo-infection (post- ou péri-
conceptionnelle) ou suite à une infection secondaire
Infection peu ou asymptomatique
Dépistage systématique non recommandé (ANAES
2004) mais… environ ¼ des femmes enceintes ont une
sérologie CMV en cours de grossesse!
Le Cytomegalovirus (CMV)
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Prévention du CMV Quelles
précautions à prendre?
Lavage fréquent des mains +++
En particulier si vous êtes en contact
avec un jeune enfant et surtout si il
fréquente une collectivité (crèche,
garderie):
- n’utilisez pas pour vous-même ses
ustensiles de repas; abstenez-vous de
« gouter » ses aliments avec la même
cuillère et de sucer sa tétine;
- Évitez les bisous sur la bouche des
enfants;
- N’utilisez pas ses affaires de toilettes
(gant, serviette, brosse à dent);
- Lavez-vous soigneusement les mains
après avoir mouché, changé un
enfant.
Ces précautions s’appliquent aussi à
votre conjoint, et sont à respecter jusqu’à
l’accouchement.
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Prévention…
Prévention par les conseils d’hygiène
=> nb d’infection maternelle/4
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USA, Cannon et al, J Clin Virol 2009
Connaissance et hygiène!
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Contage
Contamination
J0
Signes
cliniques
J15
IgM
J18
IgG
J20
?
? CMV
J10
J15
Au moment des signes cliniques, la sérologie peut être négative
En cas de primo-infection, les IgM apparaissent toujours avant les IgG
Primo-infection maternelle
préC périC T1 T2 T3
Transmission 5% 16% 37% 40% 65%
Risque malformatif
100% 60% 46% 7% 0%
Délai d’apparition des signes echo => jusqu’{ 30 sem après la PI
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Circonstances du diagnostic biologique de l’infection maternelle
Signes cliniques souvent absents et peu spécifiques
Anomalies échographiques +++
Dépistage systématique ?
Mise en évidence du virus, de leurs antigènes ou de leur génome souvent difficile => sérologies
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Sérologie IgG / IgM
IgM - IgG -
Prélèvement trop précoce
ou Pas d’infection
IgM - IgG +
Primo-infection
peu probable
IgM + IgG +
Primo-infection
possible
IgM + IgG -
Primo-infection
probable
Interprétation de la sérologie en cas de signes cliniques
À confirmer par la mesure de l’avidité des IgG
À confirmer par l’apparition des IgG
sur un nouveau plvt dans 5-10 jours
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Définition 1er plvt: IgG – 2ème plvt: IgG + Circonstances - Primo-infection - Discordance en techniques - Variation du titre d’IgG autour du seuil - stimulation
polyclonale non spécifique du système immunitaire - Ac transmis de façon passive
Que signifie une séroconversion?
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Date IgG spécifiques (UI/ml) (seuil: 6 UI/mL)
20.07 Négatif: 2
21.08 Positif: 50
Date IgM spécifiques (seuil: 1) Avidité 20.07 Négatif:0.13 21.08 Négatif: 0.14 74% (forte)
Séroconversion sans IgM = primo-infection?
Primo-infection à CMV? Quelle est votre hypothèse?
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Date IgG spécifiques (UI/ml) (seuil: 6 UI/mL)
20.07 Négatif: 1
21.08 Positif: 50 15.09 Positif: 27
Date IgM spécifiques (seuil: 1) Avidité 20.07 Négatif:0.13 21.08 Négatif: 0.14 74% (forte) 15.09 Négatif: 0.13 76% (forte)
Ac transmis de façon passive … comment le prouver?
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Que signifie un titre élevé d’IgG?
Techniques I
Moyenne UI/ml
II
Moyenne UI/mL
III
Moyenne UI/mL
Abbott Architect (6) 79 44 461
Abbott AxSYM (15) - 75 425
Siemens Immulite (1.1) - 4 24
Beckman Access/DXI (15) - 84 456
bioMérieux Vidas (6) 37 29 171
DiaSorin Liaison XL (14) 55 28 164
Roche
Cobas 6000/Elecsys/
Modular (1)
81 4 1129
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Stabilité des anticorps
=> Infection ancienne ?
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Stabilité des anticorps
Pour les infections virales un titre stable d’anticorps ne permet pas d’exclure une primo-
infection récente
05-05-2015 01/06/2015
IgG LXL
IgG VIDAS
IgM
Avidité
Positif 43,1
Négatif <4
Positif 73
Impossible
Positif 47,7
Equivoque 5
Positif 51,6
Faible 18%
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Définition Doublement du titre { 3 semaines d’intervalle Circonstances - Primo-infection - Réinfection, réactivation - Stimulation polyclonale non spécifique du système immunitaire
Augmentation du titre des anticorps
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« Toujours » observée dans les primo-infections récentes Mais également et plus fréquemment suite à : - la persistance des IgM (1 – 6 mois) - une infection secondaire (réinfection ou réactivation)
- une stimulation polyclonale non spécifique du système immunitaire - une réaction croisée (Herpesvirus)
Présence d’IgM spécifiques
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Date
Toxo Seuil G: 10.5
Seuil M:1
Seuil Av: 0.3
CMV Seuil G: 0.6
Seuil M: 30
Seuil Av: 0.3
EBV Seuil EBNA: 20
Seuil VCA G: 20
Seuil VCA M: 40
28-07-05
IgG
IgM
60
2.17
>22
213
EBNA: 140
VCA G: 202
VCA M: >160
21-09-05 IgG
IgM
85.5
O.73
>22
15.3
EBNA: 315
VCA G: 392
VCA M: 14.8
Octobre 2005: Diagnostic de maladie de Lyme
Avidité 0.68 0.45
Stimulation polyclonale non spécifique du système immunitaire
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- Séroconversion - Augmentation du titre des Ac - Présence d’IgM
=> Examens complémentaire : mesure de l’avidité des IgG
fonction de : - l’ancienneté de l’infection - de la technique utilisée - du patient testé - du germe en cause
Conduite { tenir…
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Présence d’IgM et mesure de l’avidité des IgG
5.173 sérum de femme enceinte (1er trimestre)
IgG+ IgM-
2.449
IgG+ IgM+
141 (5,4%)
IgG- IgM-
2.583
Avidité faible
11 (7,8%)
Avidité modérée
18 (12,8%)
Avidité élevée
112 (79,4%)
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0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Av
idit
y In
de
x
Time (days)
Maturation de l’avidité en fonction de la technique
Screening (datation difficile)
Datation
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Av
idit
y I
nd
ex
Time (days)
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Interprétation du dépistage systématique CMV (T1)
IgG- IgG+
IgM+ IgM- Absence d’immunité
(conseil d’hygiène+++) Patiente immunisée; absence de marqueur
de primo-infection récente*
Mesure de l’indice d’avidité des IgG
Avidité élevée Primo-infection > 3 mois*
Avidité faible Primo-infection < 3 mois*
* Résultat à interpréter en fonction du terme de la grossesse
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Interprétation des sérologies en cas d’observation d ’anomalies échographiques
évocatrices d ’une infection virale
Attention! au moment de la constatation des anomalies échographiques, les IgM peuvent avoir disparu
IgG- IgM-
IgG- IgM+
Anomalies
non liées { l’infection
IgG+ IgM-
IgG+ IgM+
Possible infection post-conceptionnelle
Mesure de l ’avidité des IgG
Analyse d’un sérum du début de grossesse
Diagnostic anté-natal
Sérologie IgG / IgM
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Réactivation générale
Réinfection
Infections maternelles secondaires
Réactivation locale
PREVENTION !!!
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Evolution des sérologies et infections secondaires à CMV
SA 8 11 14 18 23 26 31 34 36
Anomalies écho +++
IgG 6.5 5.6 6.1 7.0 7.3 7.7 7.8 8.7 stables
IgM <8.0 <8.0 <8.0 <8.0 <8.0 <8.0 <8.0 <8.0 négatives
Avidité 0.53 0.49 0.42 0.48 0.59 0.48 0.60 0.48 fortes
PCR < 150 <150 <150 17138 14450 8579 <150 <150 LA +++
SA 16 20 23 29 32 32 32
Anomalies écho +++
IgG 13.3 >22 21.1 19.2 16.5 16.2
IgM 13.6 14.9 8.8 <8.0 <8.0 <8.0
Avidité 0.41 0.29 0.28 0.45 0.35 0.45 fortes
PCR 8334 14365 12659 10525 13773 8249 LA +++/IMG
SA 5 10 15 19 24 26 + 2
IgG 9.00 9.40 9.30 10.10 7.5 10.9 12.9 stables
IgM <8.0 <8.0 <8.0 <8.0 <8.0 8.7 <8.0 négatives
Avidité 0.68 fortes
PCR <150 <150 <150 <150 <150 Virurie + chez 1 jumeau
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• Dépistage ? => virurie mensuelle systématique => non
• Contage ? => éventuellement
• Signe cliniques ? => pauvre
• Profession à risque?
• Augmentation du titre des Ac? => peu fiable
• Présence d’IgM spécifiques ? => peu fiable
Diagnostic biologique non fiable A ne PAS réaliser en pratique
Diagnostic de l’infection maternelle secondaire
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Les infections maternelles secondaires à CMV sont à risque de foetopathie…. => En attendant des marqueurs biologiques maternels fiables: 1/ ne pas être influencé par les marqueurs sérologiques 2/ se fier aux signes échographiques
Confirmation sérologique maternelle (IgG +) Amniocentèse pour confirmation du diagnostic Evaluation du pronostic (échographie)
3/ proposer un diagnostic néo-natal au moindre doute
Ce que l’on peut faire en pratique
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Diagnostic anténatal
2 situations
Suivi échographique réalisé dans le cadre d’une primoinfection maternelle avérée
Atteinte fœtale échographique dépistée de manière fortuite avec patiente présentant des IgG+
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0.5 à 2% des naissances
(4 à 16000 / an)
90% asymptomatiques 10% symptomatiques
Normaux
(90%)
Troubles auditifs
Uni ou bilatéraux
Appareillable
(10%)
60%
séquelles
10%
Normaux
30%
Décès
Infection congénital à CMV
Pronostic
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Transmission materno foetale
préC périC T1 T2 T3
Transmission 5% 16% 37% 40% 65%
Risque malformatif
100% 60% 46% 7% 0%
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• Mise en évidence du génome dans le LA (PCR)
• Specificité > 95%
• Sensibilité > 95% Ponction de LA au moins 6 semaines après primo-infection
maternelle et à partir de la 21ème SA
Si PLA - fœtus non atteint Si PLA + fœtus atteint PLA risque de 0,5 à 1% de fausses couche
Comment confirmer la transmission
fœtale
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Valeur de l’échographie pour le diagnostic d’infection à CMV
Sensibilité faible de l’écho
VPP très médiocre sans
amniocentèse…
Nombreux signes peu
spécifiques: RCIU, intestin
hyperéchogènes,
ventriculomégalies
VPP ↑ si amnio +
Valeur pronostic forte des
signes cérébraux et de
l’évolutivité dans le temps
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Valeur de l’échographie pour prédire une infection asymptomatique:
Toutes les fœtopathies étaient consécutives { une infection maternelle < 14SA et étaient significatives sur le plan échographique
Picone et al, Prenat Diagn 2013
Risque de séquelles en cas d’échographie et d’IRM normales => troubles auditifs
Lipitz et al., Ultrasound Obstet Gynecol 2013
Sensibilité Spécificité VPP VPN
100% 88.2% 82.6% 100%
Echographie et infection symptomatique
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Intérêt de l’IRM cérébrale fœtale
Rassure +++ en cas d’IRM et d’écho normale
Facilite l’examen cérébral en cas de difficultés techniques
Favorise l’exploration du développement cortical cérébral
Inquiétudes et incertitudes devant les anomalies de signal de la SB (valeur pronostique??)
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Prise en charge maternelle
Primo-infection péri/post-conceptionnelle confirmée par l’avidité/un labo de référence
Suivi échographique mensuel
Anomalies
Échographiques
Evaluation
du pronostic
> 21SA et au moins 6
semaines après la primo-
infection
Amniocentèse
PCR CMV négative PCR CMV positive
Suivi physio
Suivi écho /15 jours
Échographies
normales
IRM 32/34 SA
Dépistage néo-natal Suivi pédiatrique
Pas d’amniocentèse
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Aspects échographiques d’une infection congénitale à CMV
Atteintes cérébrales => conditionnent la sévérité du pronostic
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Microcéphalie
PC<3ème P
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Ventriculomégalie
Dr J SAADA
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Calcifications: périventriculaires ou parenchymateuses
Dr C GAREL
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Pseudo-kyste de la corne occipitale:
lésion de porencéphalie
Dr O PICONE
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Image en « candélabre »: calcifications de la paroi des vaisseaux thalamiques
Dr G CHAMBON
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Atteinte cérébelleuse: hypoplasie et calcifications
Dr G CHAMBON
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Défaut d’operculation de la vallée sylvienne:
28 SA: CMV 28 SA: témoin
Dr C GAREL
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IRM cérébrale
Aide au diagnostic
surtout pour les troubles
de la gyration et anomalies
de signal de la substance
blanche
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Aspects échographiques d’une infection congénitale à CMV
Atteintes extra-cérébrales => pronostic incertain
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RCIU
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Cardiomégalie, épanchement des séreuses
Dr G CHAMBON
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Hépatomégalie
Dr G CHAMBON
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Calcifications hépatiques
Dr C GAREL
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Hyperéchogénicité intestinale
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Placenta épais
Dr G CHAMBON
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Conditions
Les signes échographiques peuvent faire évoquer une atteinte par le CMV
La mère est IgG+
recherche du CMV par PCR sur LA
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Prise en charge maternelle Anomalies échographiques
IgG CMV positives
Evaluation
du pronostic
à l’échographie
Amniocentèse
PCR CMV négative PCR CMV positive
+/- IRM 32/34 SA
+/- PSF
Dépistage néo-natal Suivi pédiatrique
Pas d’amniocentèse
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Pronostic
Signes cérébraux et PCR sur LA +
Pronostic réservé = 10% symptomatique
Risque troubles dev psychomoteur
Signes extracérébraux et PCR sur LA+
Pronostic incertain = 10% symptomatique
Parfois aide au pronostic avec PSF (thrombopénie, cytolyse hépatique, dosage de la B2microglobuline)
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Possibilités thérapeutiques maternelles
Valaciclovir Diminue la CV dans le sang fœtal Évalué chez fœtus ayant déj{ des anomalies écho
Immunoglobulines
Traitement de l’infection fœtale Prévention de la transmission materno-foetale
NON VALIDES
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Indications du diagnostic néo-natal
Infection maternelle péri- ou post-conceptionnelle quel que soit le terme même si DPN réalisé et quel que soit le résultat
Signes échographiques ou cliniques à la naissance (y compris RCIU isolé modéré)
Dépistage systématique ? (selon critère OMS: oui)
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Sang (IgM) : NON : sens < 50 % Urines (PCR) : sensibilité/spécificité ≈ 100% si prélèvement effectué dans les 15 jours qui suivent la naissance Salive (PCR) : sensibilité ≈ 100% spécificité < 100% (allaitement) => si positif à confirmer impérativement par PCR sur les urines
Diagnostic viral néo-natal
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Indications du diagnostic post-natal
Déficit auditif ou neurologique diagnostiqué dans les premières années de vie
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Guthrie (PCR) : sensibilité + /spécificité+++ possible plusieurs mois/années après la naissance Evaluation prospective dans population à haut risque (vs PCR urines) : - sensibilité > 95% - spécificité ≈ 99% Evaluation rétrospective chez enfants avec un déficit auditif: 9,3% PCR CMV +
Diagnostic viral post-natal
Leruez-Ville, Clin Infect Dis, 2011
Avettant-Fenoël, J Pediatr, 2013
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Prise en charge néo-natale
Primo-infection péri/post-conceptionnelle maternelle
RCIU/microcéphalie… Signes de fœtopathie à CMV
10%
FO, OEA, PEA, ETF, NFS, BH
Pas d’atteinte
Tous les examens N
PCR CMV salive/urines positive
Surdité 8%
Choriorétinite 6%
QI<70: 13%
90%
Atteinte systémique Thrombopénie, hépatosplénomagalie, ictère
Surdité 50-60%
Choriorétinite 14%
QI<70: 70%
Traitement discutable/discuté
Suivi jusqu’à 6 ans: ORL, ophtalmo et développement
Atteinte SNC Microcéphalie, kystes et calcifications,
OEA et/ou FO patho
Surdité > 70%
Choriorétinite ?
QI<70: > 70%
Traitement
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En bref… Seroconversion ≠ primo-infection
Signification d’un titre élevé => aucune
IgM positives ≠ primo-infection => avidité
Titres stables d’IgG ≠ infection ancienne
Ne jamais interpréter des sérologies qui n’auraient pas été faites avec la même technique
Signes échographiques nécessitant une expertise
Au moment de la constatation d’anomalies écho, les IgM peuvent avoir disparu
Apport de l’IRM pour l’examen du cerveau
Ne pas hésiter à rechercher des sérums antérieurs (autres sérologies, bHCG, dépistage de la trisomie…)
Difficulté pronostique en cas de signes extra-cérébraux
Diagnostic sérologique de l’infection secondaire: pas fiable !!
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C’est la principale cause de retard mental et de déficit auditif
L’information sur les mesures d’hygiène doit être donnée
aux femmes enceintes
Diagnostic biologique fiable et peu couteux (primo-infection) - Diagnostic pré- et postnatal très
fiable Importance du dialogue clinico-biologique
Conclusion
Merci de votre attention
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DU
Pathologies infectieuses de la femme enceinte,
du fœtus, et du nouveau-né
L’objectif de ce DU est de réunir au sein d’un cadre multidisciplinaire, les professionnels ayant un domaine
d’expertise sur cette thématique, en vue d’assurer aux acteurs de santé, impliqués dans la prise en charge des
infections de la femme enceinte du fœtus et du nouveau-né, une formation portant sur :
* Les bases physiopathologiques, et les particularités des infections bactériennes, virales et
parasitaires dans ces populations
* Les données épidémiologiques les plus récentes
* Les outils diagnostiques disponibles (imagerie et biologie)
* Les moyens de prévention
* Les aspects thérapeutiques
Enseignement clinico-biologique ouvert aux gynécologues-obstétriciens, pédiatres, généralistes, biologistes,
échographistes, sages-femmes, internes, infirmières et techniciens de laboratoire.
Points forts :
6h de séances interactives de cas clinico-biologiques
Possibilité d’enseignements à distance (vidéo et audio)