classificazione dei trattamenti chemioterapici e...
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Classificazione
dei trattamenti
chemioterapici e
principali effetti
collaterali
Alessandra Modena
Oncologia Medica
Direttore: Dott. S. Gori
Ospedale Sacro Cuore Don Calabria, Negrar
28 maggio 2018
CRESCITA TUMORALE E DIAGNOSI
1012
109
tempo
1cm = 30 duplicazioni)
Fase di crescita prediagnostica
Fase diagnostica e terapeutica
Morte
Nu
me
ro d
i c
ellu
le t
um
ora
li
1061mm = 20 duplicazioni
108 0,5 cm = 27 duplicazioni
40 duplicazioni
IL PROCESSO DI DUPLICAZIONE TUMORALE
Malignanttransformation 2 cancer
cells
Doubling 4 cells
Doubling
8 cells
Doubling
16 cells
106 cells(20 doublings)undetectable
109 cells (30 doublings)lump appears
1012 cells (40 doublings –1kg)
41 – 43doublings
— Death
Terapia medica dei tumori
chirurgia
Stadi precoci
chemioterapianeoadiuvante o
primaria
chirurgia
Stadi localmente avanzati
chemioterapiadella malattia metastatica
radioterapia chirurgia
Stadi avanzati
+/-
chemioterapiaadiuvante
guarigioneprolungamento
della sopravvivenza
operabilitàGuarigione ?
prolungamento della sopravvivenza
prolungamento della sopravvivenza
palliazione
Triangolo chemioterapico
OSPITE
TUMORE FARMACO
TERAPIA
CHEMIORESISTENZA
INTERAZIONI FARMACO-TUMORE
INTERAZIONIOSPITE-TUMORE
INTERAZIONIFARMACO-OSPITE
Dose, Efficacia e Tossicità dei chemioterapici
Relling and Dervieux, Nature Reviews, 2001
Indice terapeutico
(benefici/effetti collaterali)
basso
Dihydrofluororeductase
METOTREXATE
FH2 FH4
dUMP + N5-10 methylene FH4
Purine
Nucleotides
dTMP
Thymidylate Synthetase
F dUMP
1. ANTIMETABOLITI = sostanze che inibiscono la sintesi degli acidi
nucleici tramite analogia strutturale con metaboliti
essenziali impiegati dalla cellula per la sintesi di
molecule chiave nell’omeostasi cellulare, in
particolare DNA e RNA
• Analoghi dell’acido folico
• Analoghi delle Purine = competono con adenina e guanina per la biosintesi
degli acidi nucleici e sono in grado di provocare
rotture nelle catene di DNA
• Analoghi delle Pirimidine = vengono incorporate in DNA e RNA generando
molecule “fraudolente” di acidi nucleici
Pole of mitotic
spindle
Soluble tubulin
dimers
Fragments of
nuclear membrane
Taxoids
promote assembly
prevent disassembly
Vinca alkaloids
prevent spindle formation
Mitosis: Premetaphase
2. INIBITORI DEL FUSO MITOTICO
• Vincristina
• Vinblastina
• Vindesina
• Vinorelbina
• Paclitaxel (Taxolo)
• Docetaxel (Taxotere)
• Nab-paclitaxel
Alcaloidi della Vinca
Vinca alkaloids (Indols)
from Vinca rosea
(Catharantus roseus)
MadagaskarPerivinkle
NH
N
HO
MeO2C
MeON
R
N
H OCOMe
CO2Me
OH
R=-Me: Vinblastin, Velbe®R=-CHO: Vinkristin, Vincristine®
NH
N
MeO2C
MeON
CH3
N
H OCOMe
CO2Me
OH
Vinorelbine, Navelbine®
• Sono sostanze di origine vegetale o loro derivati semisintetici.
• Hanno la caratteristica di legarsi con la tubulina (unità strutturale elementare dei
microtubuli), interferendo con la sintesi e la funzione dei microtubuli e bloccando
pertanto la formazione del fuso mitotico bloccano la polimerizzazione dei
microtubuli
Taxani
First isolated from bark of Western / Pacific yew (Taxus brevifolia)
NIH screening of plant extracts 1960s composti di origine vegetale.
Mecanism ≈ Vinca alkaloids, different binding sites bloccano depolimerizzazione della tubulina
R1 = -Ph, R2 = -COMe: Palitaxel, Taxol®R1 = -OBut, R2 = -H: Dodetaxel, Taxotere® Semisynthetic
O
O
HO
OH
R2
OO
HO
O
O
HO
NH
OR1
O
O
Epipodofillotossine
From Podophyllum peltarum
May apple
O
OO
OH
OMeMeO
O
Etoposide
O
OO
HO
HO
O
O
O
OMe
OMeMeO
OH
O
Podophyllotoxin
• Inizialmente catalogati tra i cosiddetti «veleni del fuso» per la loro capacità di reagire con
la tubulina.
• In realtà la loro azione citotossica dipende dall’azione sulla topoisomerasi II (=enzima
chiave per il mantenimento della funzione fisiologica del DNA consentendo la rottura e la
riunificazione del DNA durante la lettura del codice genetico).
STABILIZES ENZYME-DNA COMPLEX
DOUBLE-STRAND BREAKS
EpipodophyllotoxinsTopoisomerase II
1. AGENTI ALCHILANTI = reagiscono direttamente con DNA, alterandone
l’integrità strutturale e funzionale tramite
l’inserimento di gruppi alchilici all’interno del
DNA stesso reazione di alchilazione
rottura dei filamenti del DNA inibizione della
sintesi di DNA, RNA e proteine.
• Mostarde azotate (ciclofosfamide, ifosfamide,
melfalan)
• Nitrosouree (fotemustina,
carmustina, lomustina,
streptozotocina)
• Alcansolfonati (busulfan)
• Aziridine (tio-TEPA)
DNA strand
Replication
impaired
PtPt
2. DERIVATI DEL PLATINO = complessi di coordinazione del platino a
struttura planare che intercalano il DNA,
deteminando la formazione di legami
crociati intra- e inter-filamento con
conseguente rottura del DNA per sua
alterazione conformazionale
• Cisplatino
• Carboplatino
• Oxaliplatino
3. CAMPTOTECINE = agiscono inibendo la topoisomerase I
N
N
O
O
OOH
Camptothecin, toxic, Lead comp.
N
N
O
O
OOH
HO
N
N
N
O
O
OOH
O
N O
N
Topotecano Irinotecano
First isolated Camptotheca
acuminata
(Chinese tree)
• La topoisomerasi I è un enzima che si
lega covalentemente alla doppia elica
di DNA, tagliandone un singolo
filamento. La sua funzione biologica
consiste nell’allentare la torsione della
doppia elica del DNA, passaggio
indispensabile per la corretta lettura e
trascrizione del codice genetico.
• Le camptotecine si legano al
complesso DNA-topoisomerasi I
impedendo il distacco dell’enzima e la
ricongiunzione delle estremità del
filamento inizialmente tagliato
frammentazione completa della doppia
elica del DNA durante la fase di
replicazione.
4. ANTRACICLINE = esplicano la loro azione sul DNA a vari livelli
• Sono in grado di produrre tagli nel DNA mono- e bi-catenario mediante la
produzione di radicali liberi e l’interazione con la topoisomerasi II.
• Hanno azione intercalante tra le catene di DNA e alterano la sintesi dell’RNA.
TOSSICITA’ dei chemioterapici
MIDOLLO OSSEO EMATOPOIETICO •Leucopenia, immunodepressione,
infezione
•Piastrinopenia
•Anemia
MUCOSA GASTRO-INTESTINALE •Stomatite
•Enterite arigenerativa
•Colite mucosa-membranosa
•Diarrea
•Nausea e vomito
CUTE ED ANNESSI CUTANEI •Alopecia
•Sindrome palmo-plantare
GONADI •Amenorrea, azoospermia
Principali tipi di tossicità dei chemioterapici
Ematologica* Gastrointestinale** Cutanea***
Alchilanti Metotrexato Alchilanti
Composti di coordinazione del platino Doxorubicina Metotrexato
Metotrexato Epirubicina Doxorubicina
Gemcitabina Camptotecina Epirubicina
Antibiotici**** Vincristina
Etoposide Vinblastina
Taxani Vindesina
Vinorelbina
*mielosoppressione; **mucosite, ***alopecia, ****bleomicina esclusa
Altre tossicità dei chemioterapici
Farmaco Effetto tossico
Ciclofosfamide Cistite emorragica
Sindrome da inappropriata secrezione
dell’ormone antidiuretico
Cisplatino Nefrotossicità
Neurotossicità/Ototossicità
Nausea/vomito
Metotrexato Nefrotossicità
Doxorubicina Cardiomiopatia
Vincristina Neurotossicità
Tossicità ematologica (G3-4) di alcuni schemi di
chemioterapia
Anemia Neutropenia Trombocitopenia
FEC 100 1% 25% n.d.
TAC 4% 66% 2%
PEB n.d. 59% (G4) 14%
CMF classico n.d. 78% 4%
GemOx (pancreas) 6% 20% 14%
FOLFOX-4 (adiuvante) 1% 41% 2%
FOLFOXIRI 3% 50% 2%
EOX 9% 28% 5%
DCF 18% 82% 8%
M-VAC 18% 82% 21%
Carboplatino e paclitaxel 6% 37% 13%
Cisplatino e vinorelbina (ad.) 14% 85% 3%
Topotecan 42% 89% 58%
Neutropenia indotta da chemioterapia
(numero di neutrofili/mm3)
• La neutropenia raramente dà una neutropenia febbrile
• Il rischio per il paziente dipende dal GRADO, ma soprattutto dalla DURATA
della neutropenia febbrile
GRADO GRAVITA’ SCALA NATIONAL CANCER INSTITUTE
SCALA WHO
0 Nessuna >2000 >1500
1 Lieve 1500-2000 1000-1500
2 Moderata 1000-1500 750-999
3 Severa 500-1000 500-749
4 Rischio per la vita < 500 < 500
NEUTROPENIA FEBBRILE
(NF) =
concomitanza di
neutropenia G4 (N<500/ml)
e la temperatura ascellare
>38.5°C per una durata
superiore ad un’ora
TRATTAMENTO-CORRELATI
•Pregresso episodio di neutropenia severa con simili chemioterapie•Tipo di chemioterapia•Relative dose intensity (rdi) pianificata >80%•Persistente neutropenia (<1000/mmc) o linfocitopenia•Pregressi trattamenti chemioterapici•Concomitante e pregressa radioterapia sul midollo osseo•Mucositi•Diarrea (da irinotecan, da busulfano)
PAZIENTE-CORRELATO
•Età >65 anni•Basso Performance status (ECOG>2)•Scarso livello nutrizionale•Ferite aperte•Infezioni tessutali attive•Comorbidità (malattie cardiovascolari, BPCO, malattie epatiche, diabete, anemia)
PATOLOGIA-CORRELATO
•Invasione midollare•Malattia avanzata
G-CSF può essere utilizzato
PROFILASSI PRIMARIA della Neutropenia
PROFILASSI SECONDARIA della Neutropenia
TERAPIA della Neutropenia
Somministrazione di G-CSF dopo chemioterapia, ma prima della comparsa della neutropenia
Somministrazione di G-CSF dopo chemioterapia in un paziente cheha già avuto un episodio di FN in precedente ciclo chemioterapico
Sindrome palmo-plantare
SI ASSOCIA O E’ PRECEDUTA DA PARESTESIE
E’ ACCOMPAGNATA DA IPERCHERATOSI E DESQUAMAZIONE CHE POSSONO EVOLVERE IN
VESCICHE, DOVUTE AD ALTERAZIONI DELLA MATURAZIONE CELLULARE E DIFFERENZIAZIONE
CHERATINOCITICA E A FENOMENI INFIAMMATORI
UREA E CREME SALICILATE UTILI APPLICATE DURANTE LA NOTTE (CON BENDAGGIO DI
CALZE/COTONE)
SPESSO NECESSARIA LA RIDUZIONE DI DOSE CHE PREVIENE LA RICOMPARSA DELLA
REAZIONE DOPO LA RIPRESA DEL TRATTAMENTO
SI VERIFICA IN CIRCA IL 30% DEI PZ IN TRATTAMENTO CON CAPECITABINA