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Classification histopathologique des gliomes et biomarqueurs :
où en est-on en 2016 ? Arnault Tauziède-Espariat
Laboratoire de Neuropathologie
CH Sainte-Anne, Paris
Sommaire
• Gliomes de l’adulte :
– Classification intégrée
– Biomarqueurs essentiels en routine
• Gliomes pédiatriques :
– Astrocytome pilocytique
– Gliomes de la ligne médiane
– Gliomes hémisphériques
Sommaire
• Gliomes de l’adulte :
– Classification intégrée
– Biomarqueurs essentiels en routine
• Gliomes pédiatriques :
– Astrocytome pilocytique
– Gliomes de la ligne médiane
– Gliomes hémisphériques
Évolution de la classification
Classification de l’hôpital Ste-Anne
Classification de l’OMS de 2007
Classification de Haarlem de 2015 Reuss DE et al. Acta Neuropathol. 2015
Diagnostic de gliome intégré
Histopathologie
Immunohistochimie
Moléculaire
GLIOME DIFFUS SANS PEC
IDH1R132H
IDH1/2
• Mutations dans astrocytomes diffus, oligodendrogliomes et GB secondaires
→ intérêt diagnostique
• IDH1 (p.R132H+++++) >>> IDH2
• Détection IHC → recherche des mutants rares en biologie moléculaire si IHC négative
• Meilleur pronostic
Hartmann C et al . Acta Neuropathol 2009
Hartmann C et al . Acta Neuropathol 2010
Sanson M et al . J Clin Oncol 2009
GLIOME DIFFUS SANS PEC
IDH1R132H
POSITIF
GLIOME DIFFUS SANS PEC
IDH1R132H
POSITIF
ATRX
ATRX (Alpha Thalassemia/mental retardation syndrome X-linked)
• Altération → protéine tronquée et perte d’expression
• Intérêt diagnostique : Astrocytomes diffus >>> oligodendrogliomes et GB
Jiao Y et al . Oncotarget 2012
Kannan K et al . Oncotarget 2012
Heaphy CM et al . Science 2011 Liu XY et al . Acta Neuropathol 2012
GLIOME DIFFUS SANS PEC
IDH1R132H
POSITIF
ATRX
PERDU
ASTROCYTOME DIFFUS IDH+/ATRX-/p53+
GLIOME DIFFUS SANS PEC
IDH1R132H
POSITIF
ATRX
INTACT
GLIOME DIFFUS SANS PEC
IDH1R132H
POSITIF
ATRX
INTACT
CODÉLÉTION 1p19q
Délétion 1p Délétion 19q
GLIOME DIFFUS
IDH+/codélété
GLIOME DIFFUS SANS PEC
IDH1R132H
POSITIF
ATRX
INTACT
CODÉLÉTION 1p19q
PRÉSENTE
Co-délétion 1p19q
• Oligodendrogliomes de grades II et III
• IDH mutés
• Exclusive des mutations de TP53 et ATRX
• Meilleur pronostic
• Meilleure chimiosensibilité
Riemenschneider MJ et al. Int J Mol Sci 2009
GLIOME DIFFUS SANS PEC
IDH1R132H
POSITIF
ATRX
INTACT
CODÉLÉTION 1p19q
ABSENTE
! ! Revoir IHC et BM
1p/1q 19p/19q
NÉGATIF
GLIOME DIFFUS SANS PEC
IDH1R132H
NÉGATIF
GLIOME DIFFUS SANS PEC
IDH1R132H
ATRX
NÉGATIF
GLIOME DIFFUS SANS PEC
IDH1R132H
ATRX
INTACT
NÉGATIF
GLIOME DIFFUS SANS PEC
IDH1R132H
ATRX
INTACT
CODÉLÉTION 1p19q
Délétion 1p Délétion 19q
NÉGATIF
GLIOME DIFFUS SANS PEC
IDH1R132H
ATRX
INTACT
CODÉLÉTION 1p19q
PRÉSENTE
Délétion 1p Délétion 19q
p.R172K IDH2
NÉGATIF
GLIOME DIFFUS SANS PEC
IDH1R132H
ATRX
INTACT
CODÉLÉTION 1p19q GLIOME DIFFUS
IDH+/codélété PRÉSENTE
NÉGATIF
GLIOME DIFFUS SANS PEC
IDH1R132H
ATRX
INTACT
CODÉLÉTION 1p19q
ABSENTE GLIOME DIFFUS WT
1p/1q 19p/19q
NÉGATIF
GLIOME DIFFUS SANS PEC
IDH1R132H
ATRX
INTACT
CODÉLÉTION 1p19q
ABSENTE PÉRIPH/PRÉ
GB MOLÉCULAIRE
Gain 7p/perte 10q/hTERT
1p/1q 19p/19q
Fan X et al. Int J Oncol. 2002
Perte du 10q
(58-70%)
Gain du 7p
(65%)
Network C.G.A.R. Nature 2008
Network C.G.A.R. . Nature 2008
Amplification et surexression d’EGFR
(50-70%)
Arita H, et al. Acta Neuropathol. 2013
Mutation de PTEN (70%)
Marqueurs du glioblastome
Inda MM et al. Mol Carcinog. 2003 Inda MM et al. Mol Carcinog. 2003
Altérations du promoteur de hTERT
• Exclusives des altérations d’ATRX
• Associées à un mauvais pronostic en l’absence de mutations IDH
• Associées à un meilleur pronostic en présence de mutations IDH
• Grade IV >> grades II et III
Labussière M et al . Br J Cancer 2014
Labussière M et al . Br J Cancer 2014
NÉGATIF
GLIOME DIFFUS SANS PEC
IDH1R132H
ATRX
PERDU
NÉGATIF
GLIOME DIFFUS SANS PEC
IDH1R132H
ATRX
PERDU
VARIANTS RARES IDH1/2
ASTROCYTOME DIFFUS IDH+/ATRX-/p53+
NÉGATIF
GLIOME DIFFUS SANS PEC
IDH1R132H
ATRX
PERDU
VARIANTS RARES IDH1/2
POSITIF
p.R172K IDH2
NÉGATIF
GLIOME DIFFUS SANS PEC
IDH1R132H
ATRX
PERDU
VARIANTS RARES IDH1/2
NÉGATIF
! ! Revoir IHC et BM
GLIOME DIFFUS SANS PEC
IDH1R132H
POSITIF
ATRX
INTACT
NÉGATIF
ATRX
INTACT PERDU
En attente résultats de biologie moléculaire : codélétion 1p19q, variants rares IDH1/2, gain 7p, perte 10q, hTERT
GLIOME DIFFUS NOS
Arbre diagnostique
Gliome diffus IDH WT
Gliome diffus de phénotype oligodendroglial non codélété 1p19q, avec perte d’ATRX
Moins bon pronostic
Les nouveautés de la classification
Disparition des entités « oligoastrocytome »,
« glioblastome à composante oligodendrogliale » et « gliomatosis cerebri »
Classification intégrée et pronostic
Pire pronostic
Meilleur
pronostic
Gliomes diffus IDH+/codélétés
hTERT+
Astrocytomes diffus
IDH+/ATRX-/p53+
Glioblastomes WT
AIII/périphérie GB/pré-GB ???
Glioblastomes Gain 7p/perte 10q/ hTERT+
Conclusion : gliomes des adultes
• Classification intégrée
• Biomarqueurs essentiels en routine : – GFAP, Olig2 – IDH1R132H – ATRX
• Collaboration avec biologie moléculaire :
– Co-délétion 1p19q (CGH array, FISH) – Mutations minoritaires IDH1/2 – Mutations du promoteur hTERT – Gain du 7p (CGH array, FISH) – Perte du 10q (CGH array, FISH)
Sommaire
• Gliomes de l’adulte :
– Classification intégrée
– Biomarqueurs essentiels en routine
• Gliomes pédiatriques :
– Astrocytome pilocytique
– Gliomes de la ligne médiane
– Gliomes hémisphériques
Astrocytome pilocytique
Jones D et al. Nat Genet. 2013 Zhang et al. Nat Genet. 2013
Altération de la voie des MAP Kinases fusion KIAA1549:BRAF+++
Collins VP et al. Acta Neuropathol. 2015
Valeur diagnostique de KIAA1549-BRAF
Fusion KIAA1549- BRAF
Mutation BRAF p.V600E
D Jones et al. Cell Mol Life Sci. 2013
Valeur pronostique controversée mais probablement aucune
NF1
Gliomes infiltrants du tronc cérébral
• Forme la plus grave des gliomes (médiane survie 9 mois) • Définition clinico-radiologique :
– Symptômes rapides (< 2 mois) reposant sur une triade : 1. Atteinte des paires crâniennes 2. Atteinte des voies longues 3. Syndrome cérébelleux
– Atteinte radiologique de plus de 50% de la protubérance
Gliomes liés aux histones
Mutations p.K27M de H3F3A et de HIST1H3B
• Gliomes diffus de haut grade (le plus souvent glioblastomes)
• Ligne médiane (thalamus, tronc cérébral et moelle)
Mutations p.G34R/V du gène H3F3A
• Plus rares
• Gliomes diffus hémisphériques de l’enfant
Triméthylation Forme mutée K27M
Gliomes mutés G34R/V H3F3A Age moyen : 18 ans Pronostic défavorable (OS= 22 mois) Histo : GBM peu différencié ou PNET-like avec rares grandes cellules Profil IHC /moléculaire : - Perte d’Olig2 (100 %) - surexpression de p53 (90 %) - Perte d’ATRX (95 %)
Gliomes mutés IDH1/2 Age moyen : 16 ans Pronostic plus favorable (5 ans OS= 25%) Profil IHC /moléculaire : - Marquage nucléaire IDH1R132H - Surexpression de p53 (14%) - Rareté de la co-délétion 1p19q (6%)
Conclusion : gliomes pédiatriques
• Astrocytome pilocytique : voie des MAP Kinases, disparition de l’entité atypique
• Gliomes de la ligne médiane : p.K27M HIST1H3B et H3F3A
• Gliomes hémisphériques : chevauchement moléculaire des tumeurs de l’enfant (H3F3A p.G34R/V)/adultes (IDH1/2)
• Biomarqueurs essentiels en routine : – GFAP, Olig2 – IDH1R132H – H3K27M, H3K27me3
• Collaboration avec biologie moléculaire : mutations
minoritaires HIST1H3B et H3F3A